EA024102B1 - Гуанидиновые соединения, полезные для предотвращения и/или лечения диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна - Google Patents

Гуанидиновые соединения, полезные для предотвращения и/или лечения диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна Download PDF

Info

Publication number
EA024102B1
EA024102B1 EA201391315A EA201391315A EA024102B1 EA 024102 B1 EA024102 B1 EA 024102B1 EA 201391315 A EA201391315 A EA 201391315A EA 201391315 A EA201391315 A EA 201391315A EA 024102 B1 EA024102 B1 EA 024102B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
lower alkyl
substituted
group
oxo
compound
Prior art date
Application number
EA201391315A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391315A1 (ru
Inventor
Коусеи Йосихара
Дайсуке Судзуки
Сусуму Ямаки
Хиройоси Ямада
Хисаси Михара
Норио Секи
Original Assignee
Астеллас Фарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астеллас Фарма Инк. filed Critical Астеллас Фарма Инк.
Publication of EA201391315A1 publication Critical patent/EA201391315A1/ru
Publication of EA024102B1 publication Critical patent/EA024102B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Изобретение относится к гуанидиновому соединению, пригодному в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, в частности фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения связанных с VAP-1 заболеваний. Проведены интенсивные исследования соединения с ингибирующей VAP-1 активностью и в результате выявлено, что соединение или его соль по настоящему изобретению демонстрируют превосходную ингибирующую VAP-1 активность и пригодны для предотвращения и/или лечения связанных с VAP-1-заболеваний, в частности диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна, таким образом осуществляя настоящее изобретение. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, в частности фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения связанных с VAP-1-заболеваний, содержащей соединение или его соль по настоящему изобретению и эксципиент.

Description

Настоящее изобретение относится к гуанидиновому соединению, пригодному в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, в частности фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения связанных с сосудистым адгезивным белком 1 (далее в настоящем документе сокращаемым как УАР-1) заболеваний, в частности диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна. Предшествующий уровень техники УАР-1 представляет собой аминооксидазу (чувствительную к семикарбазидам аминооксидазу, 88АО), в большом количестве присутствующую в плазме человека (непатентный документ 1), и демонстрирует значительно увеличенную экспрессию в сосудистом эндотелии и гладких мышцах сосудов в областях воспаления. Хотя физиологическая роль УАР-1 до недавнего времени не была выяснена, в 1998 году клонировали ген УАР-1, и были опубликованы данные о том, что УАР-1 является мембранным белком, регулирующим роллинг и миграцию лимфоцитов и ΝΚ клеток в качестве молекулы адгезии с контролем экспрессии воспалительными цитокинами. Хотя амин, действующий в качестве субстрата, неизвестен, полагают, что он представляет собой метиламин, образуемый в любой области живущего организма. Также известно, что важными факторами активности адгезии являются пероксид водорода и альдегиды, продуцируемые вследствие аминооксидазной активности в молекуле.
Последняя публикация продемонстрировала, что ферментативная активность УАР-1 в плазме увеличивается у пациентов с сахарным диабетом любого из типа I или типа II и увеличение особенно заметно у пациентов с сахарным диабетом, страдающих осложнениями в виде ретинопатии (непатентные документы 2 и 3).
Кроме того, были опубликованы данные о том, что УАР-1 связан со следующими заболеваниями:
(1) цирроз, эссенциальная стабилизированная гипертензия, сахарный диабет и артроз (патентные документы 1 и 2);
(2) повреждение эндотелия (при сахарном диабете, атеросклерозе и гипертензии), сердечнососудистые заболевания, связанные с сахарным диабетом и уремией, боль, связанная с подагрой и артритом, и ретинопатия (у пациентов с сахарным диабетом) (патентный документ 3);
(3) воспалительные заболевания или состояния (соединительной ткани) (ревматоидный артрит, анкилозирующый спондилит, псориатическый артрит и остеоартрит или дегенеративное заболевание суставов, синдром Рейтера, синдром Шегрена, синдром Бехчета, рецидивирующая полихондрия, системная красная волчанка, дискоидная красная волчанка, системный склероз, эозинофильный фасцит, полимиозит, дерматомиозит, ревматическая полимиалгия, васкулит, височный артериит, узелковый периартериит, гранулематоз Вегенера, смешанное заболевание соединительной ткани и юношеский ревматоидный артрит); желудочно-кишечные воспалительные заболевания или состояния [болезнь Крона, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника (спастическая толстая кишка), фиброзные состояния печени, воспаление слизистой рта (стоматит и рецидивирующий афтозный стоматит]; воспалительные заболевания или состояния центральной нервной системы (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и ишемияреперфузионное повреждение, связанные с ишемическим инсультом); легочные воспалительные заболевания или состояния (астма, респираторный дистресс-синдром взрослых и хроническое обструктивное заболевание легких); (хронические) кожные воспалительные заболевания или состояния (псориаз, аллергические повреждения, красный плоский лишай, розовый лишай, контактный дерматит, атопический дерматит и красный волосистый питириаз); заболевания, связанные с метаболизмом углеводов (сахарный диабет и осложнения сахарного диабета), включая микрососудистые и макрососудистые заболевания (атеросклероз, сосудистые ретинопатии, ретинопатия, нефропатия, нефротический синдром и нейропатия (полинейропатия, мононейропатии и автономная нейропатия), язвы стоп, нарушения суставов и повышенный риск инфекции); заболевания, связанные с нарушениями дифференцировкой или функционированием адипоцитов или функционированием гладкомышечных клеток (атеросклероз и ожирение); сосудистые заболевания [атероматозный атеросклероз, неатероматозный атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, включая инфаркт миокарда и окклюзию периферических артерий, болезнь и феномен Рейно и облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера)]; хронический артрит; воспалительные заболевания кишечника и кожный дерматоз (патентные документы 4-6 и непатентные документы 4 и 5);
(4) сахарный диабет (патентный документ 7);
(5) опосредованные 88АО осложнения [сахарный диабет (инсулинозависимый сахарный диабет (ΙΌΌΜ) и неинсулинозависимый сахарный диабет (ΝΙΌΌΜ)) и сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, стенокардия, инсульты, ампутации, слепота и почечная недостаточность)] и отек желтого пятна (например, диабетический и недиабетический отек желтого пятна) (патентные документы 8 и 9); и (6) гепатит, трансплантация и т.п.
Таким образом, соединения, действующие на фермент УАР-1, можно использовать в качестве средства для предотвращения и/или лечения описанных выше заболеваний.
С другой стороны, в патентном документе 9 описано, что ингибирующей УАР-1 активностью обладает соединение, представленное формулой (А).
- 1 024102 где Ζ представляет собой
(Для понимания других символов в формуле следует обратиться к соответствующим патентным публикациям).
Кроме того, в патентном документе 10 описано, что ингибирующей УАР-1 активностью обладает соединение, представленное формулой (В)
И—N Н
ΝΗ
А в *· (в) (Для понимания символов в формуле следует обратиться к соответствующим патентным публикациям).
В патентном документе 11 описано, что соединение, представленное формулой (С), обладает ингибирующей УАР-1 активностью и эффективно в применениях для лечения связанных с УАР-1 заболеваний, в частности отека желтого пятна:
(С) где Ζ представляет собой чА1’ или (Для понимания других символов в формуле следует обратиться к соответствующим патентным публикациям).
Кроме того, в патентном документе 12 описано, что ингибирующей УАР-1 активностью обладает соединение, представленное формулой (Ό)
где Ό представляет собой -ΝΡ3 и Е представляет собой необязательно замещенную аминогруппу. (Для понимания других символов следует обратиться к соответствующим патентным публикациям).
В патентном документе 13 описано, что ингибирующей УАР-1 активностью обладает соединение, представленное формулой (Е) Н!_й_х_у_г (Е) где X представляет собой двухвалентный остаток, получаемый из необязательно замещенного тиазола;
Ζ представляет собой А-Β-Ό-Ε, А представляет собой двухвалентный остаток, получаемый из необязательно замещенного бензола или двухвалентный остаток, получаемый из необязательно замещенного тиофена, В представляет собой -(СНД^КЛСО-, Ό представляет собой -ΝΚ3 и Е представляет собой необязательно замещенную аминогруппу.
(Для понимания других символов следует обратиться к соответствующим патентным публикациям).
В патентном документе 14 описано, что соединение, представленное формулой (Р), обладает активностью агониста в отношении ОРК.119 и, таким образом, пригодно, например, для лечения сахарного диабета или т.п.:
(Для понимания символов в формуле следует обратиться к соответствующей патентной публикации).
- 2 024102
В патентном документе 15 описано, что соединение, представленное формулой (С), обладает активностью агониста в отношении СРК119 и, таким образом, пригодно, например, для лечения сахарного диабета или т.п.:
к3
К1—А1к-^А^-^В^—а—(о) к4 (Для понимания символов в формуле следует обратиться к соответствующей патентной публикации).
В патентном документе 16, который представляет собой патентную заявку, опубликованную после даты подачи заявки, которая составляет основание приоритета заявки на данное изобретение, описано, что соединение, представленное формулой (Н), обладает активностью УАР-1:
Патентные документы.
Патентный документ 1: 1Р-Л-61-239891.
Патентный документ 2: патент США № 4888283.
Патентный документ 3: Брошюра международной публикации νθ 93/23023.
Патентный документ 4: Брошюра международной публикации νθ 02/02090.
Патентный документ 5: Брошюра международной публикации νθ 02/02541.
Патентный документ 6: Публикация патентной заявки США № 2002/0173521.
Патентный документ 7: Брошюра международной публикации νθ 02/38152.
Патентный документ 8: Брошюра международной публикации νθ 02/38153.
Патентный документ 9: Брошюра международной публикации νθ 04/067521.
Патентный документ 10: Брошюра международной публикации νθ 06/011631.
Патентный документ 11: Брошюра международной публикации νθ 04/087138.
Патентный документ 12: Брошюра международной публикации νθ 09/145360.
Патентный документ 13: Брошюра международной публикации νθ 09/096609.
Патентный документ 14: Брошюра международной публикации νθ 08/025800.
Патентный документ 15: Брошюра международной публикации νθ 08/070692.
Патентный документ 16: Брошюра международной публикации νθ 11/034078.
Непатентные документы.
Непатентный документ 1: 1 №ига1 Тгапкт, νοί. 114, рр. 747-749, 2007.
Непатентный документ 2: П1аЬе1о1од1а, νοί. 42, р. 233-237, 1999.
Непатентный документ 3: 01аЬеОс Мебюше, νοί. 16, р. 514-521, 1999.
Непатентный документ 4: П1аЬе1о1од1а, νοί. 40, р. 1243-1250, 1997.
Непатентный документ 5: 1 №ига1 Тгапкт, νοί. 114, р. 841-843, 2007.
Описание изобретения
Задачи, подлежащие решению посредством изобретения Настоящее изобретение относится к соединению, пригодному в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, в частности фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения связанных с УАР-1-заболеваний.
Средства решения задач
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования соединения с ингибирующей УАР-1 активностью, и в результате они выявили, что соединение, выбранное из группы, состоящей из
2-фтор-3-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]бензилкарбамимидоилкарбамата,
2- фтор-3-[2 -(3 -метоксиазетидин-1 -ил)пиримидин-5 -ил] бензилкарбамимидоилкарбамата,
3- {2-[(1 -ацетилпилеридин-4 -ил)метокси] пиримидин-5 -ил } -2 -фторбензилкарбамимидоилкарбамата и 3-(2-{[1-(циклопропилкарбонил)пиперидин-4-ил]метокси}пиримидин-5-ил)фторбензилкарбамимидоилкарбамата, или его соль демонстрируют превосходную ингибирующую УАР-1 активность и пригодны для предотвращения и/или лечения связанных с УАР-1-заболеваний, в частности диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна, таким образом осуществляя настоящее изобретение.
- 3 024102
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из
2-фтор-3-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]бензилкарбамимидоилкарбамата,
2- фтор-3-[2 -(3 -метоксиазетидин-1 -ил)пиримидин-5 -ил] бензилкарбамимидоилкарбамата,
3- {2-[(1 -ацетилпиперидин-4-ил)метокси] пиримидин-5 -ил} -2-фторбензилкарбамимидоилкарбамата и
3-(2-{[1-(циклопропилкарбонил)пиперидин-4-ил]метокси}пиримидин-5-ил)-2фторбензилкарбамимидоилкарбамата или его соли и фармацевтической композиции, содержащей соединение, выбранное из группы, состоящей из
2-фтор-3-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]бензилкарбамимидоилкарбамата,
2- фтор-3-[2 -(3 -метоксиазетидин-1 -ил)пиримидин-5 -ил] бензилкарбамимидоилкарбамата,
3- {2-[(1 -ацетилпиперидин-4-ил)метокси] пиримидин-5 -ил} -2-фторбензилкарбамимидоилкарбамата и
3-(2-{[1-(циклопропилкарбонил)пиперидин-4-ил]метокси}пиримидин-5-ил)-2фторбензилкарбамимидоилкарбамата или его соль и эксципиент.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей вышеуказанное соединение или его соль и эксципиент.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в частности фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения связанных с УАР-1-заболеваний, в частности диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна, содержащей вышеуказанное соединение или его соль и эксципиент.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению вышеуказанного соединения или его соли для получения фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения связанных с УАР-1-заболеваний, в частности диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна, применения вышеуказанного соединения или его соли для предотвращения и/или лечения связанных с УАР-1 заболеваний, в частности диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна, вышеуказанному соединению или его соли для предотвращения и/или лечения связанных с УАР-1заболеваний, в частности диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна, и к способу предотвращения и/или лечения связанных с УАР-1-заболеваний, в частности диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна, включающему введение пациенту эффективного количества вышеуказанного соединения или его соли.
Эффекты изобретения
Соединение формулы (I) или его соль обладают ингибирующим УАР-1 действием, и их можно использовать в качестве средства для предотвращения и/или лечения связанных с УАР-1-заболеваний:
где А представляет собой арил, который может быть замещенным, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;
К1, К2, К3 и К4 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, галоген или низший алкил, который может быть замещенным;
Е представляет собой одинарную связь или низший алкилен, который может быть замещенным;
С представляет собой одинарную связь, О, ΝΗ или Ы(низший алкил, который может быть замещенным);
представляет собой одинарную связь или низший алкилен, который может быть замещенным;
Ь представляет собой О, ΝΗ или ^низший алкил, который может быть замещенным); и представляет собой одинарную связь, О, ΝΗ, ^низший алкил, который может быть замещенным), §О2 или низший алкилен, который может быть замещенным;
У представляет собой одинарную связь, О, ΝΗ, ^низший алкил, который может быть замещенным) или низший алкилен, который может быть замещенным;
представляет собой одинарную связь, 8О. 8О2 или низший алкилен, который может быть замещенным;
X представляет собой Н, ΟΗ, ΝΗ2, низший алкил, который может быть замещенным, О-(низший алкил, который может быть замещенным), ΝΗ (низший алкил, который может быть замещенным), Жнизший алкил, который может быть замещенным)2, ХП-ЗО^низший алкил, который может быть замещенным), ^низший алкил, который может быть замещенным), -§О2-(низший алкил, который может быть замещенным), циклоалкил, который может быть замещенным, О-(циклоалкил, который может быть замещенным), циклоалкенил, который может быть замещенным, арил, который может быть замещенным, О-(арил, который может быть замещенным), гетероциклическую группу, которая может быть за- 4 024102 мещенной, или О-(гетероциклическая группа, которая может быть замещенной).
Кроме того, если не указано иначе, в случае, когда символы химических формул в настоящем описании также используют в других химических формулах, одни и те же символы имеют те же значения.
Кроме того, связанные с УАР-1-заболевания относятся к заболеваниям, выбранным из группы, состоящей из:
(1) цирроза, эссенциальной стабилизированной гипертензии, сахарного диабета и артроза;
(2) повреждения эндотелия (при сахарном диабете, атеросклерозе и гипертензии), сердечнососудистых заболеваний, связанных с сахарным диабетом и уремией, боли, связанной с подагрой и артритом, и ретинопатии (у пациентов с сахарным диабетом);
(3) воспалительных заболеваний или состояний (соединительной ткани) (ревматоидный артрит, анкилозирующый спондилит, псориатическый артрит и остеоартрит или дегенеративное заболевание суставов, синдром Рейтера, синдром Шегрена, синдром Бехчета, рецидивирующая полихондрия, системная красная волчанка, дискоидная красная волчанка, системный склероз, эозинофильный фасцит, полимиозит, дерматомиозит, ревматическая полимиалгия, васкулит, височный артериит, узелковый периартериит, гранулематоз Вегенера, смешанное заболевание соединительной ткани и юношеский ревматоидный артрит); желудочно-кишечных воспалительных заболеваний или состояний [болезнь Крона, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника (спастическая толстая кишка), фиброзные состояния печени, воспаление слизистой рта (стоматит и рецидивирующий афтозный стоматит]; воспалительных заболеваний или состояний центральной нервной системы (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и ишемияреперфузионное повреждение, связанные с ишемическим инсультом); легочных воспалительных заболеваний или состояний (астма, респираторный дистресс-синдром взрослых и хроническое обструктивное заболевание легких); (хронических) кожных воспалительных заболеваний или состояний (псориаз, аллергические повреждения, красный плоский лишай, розовый лишай, контактный дерматит, атопический дерматит и красный волосистый питириаз); заболеваний, связанных с метаболизмом углеводов (сахарный диабет и осложнения сахарного диабета), включая микрососудистые и макрососудистые заболевания (атеросклероз, сосудистые ретинопатии, ретинопатия, нефропатия, нефротический синдром и нейропатия (полинейропатия, мононейропатии и автономная нейропатия), язвы стоп, нарушения суставов и повышенный риск инфекции); заболеваний, связанных с нарушениями дифференцировкой или функционированием адипоцитов или функционированием гладкомышечных клеток (атеросклероз и ожирение); сосудистых заболеваний [атероматозный атеросклероз, неатероматозный атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, включая инфаркт миокарда и окклюзию периферических артерий, болезнь и феномен Рейно и облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера)]; хронического артрита; воспалительных заболеваний кишечника и кожного дерматоза;
(4) сахарного диабета;
(5) опосредованных §§АО осложнений [сахарный диабет (инсулинозависимый сахарный диабет (ΙΌΌΜ) и неинсулинозависимый сахарный диабет (ΝΙΌΌΜ)) и сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, стенокардия, инсульты, ампутации, слепота и почечная недостаточность)], отека желтого пятна (например, диабетический и недиабетический отек желтого пятна);
(6) гепатита и трансплантации.
Варианты осуществления изобретения
Далее в настоящем документе будет подробно описано настоящее изобретение.
В настоящем описании низший алкил относится к неразветвленному или разветвленному алкилу с количеством атомов углерода от 1 до 6 (что далее в настоящем документе просто обозначают как С1-6), например метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, изобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, н-пентилу, н-гексилу или т.п. В другом варианте осуществления он представляет собой С1-4алкил, а в другом вариант осуществления - С1-3алкил.
Низший алкенил относится к неразветвленному или разветвленному С2-6алкенилу, например винилу, пропенилу, бутенилу, пентенилу, 1-метилвинилу, 1-метил-2-пропенилу, 1,3-бутадиенилу, 1,3-пентадиенилу или т.п. В другом варианте осуществления он представляет собой С2-4алкенил, а в другом варианте осуществления - С2-3алкенил.
Низший алкилен относится к неразветвленному или разветвленному С1-6алкилену, например метилену, диметилену, триметилену или т.п. В другом варианте осуществления он представляет собой С1-4алкилен, а в другом варианте осуществления - С^алкилен.
Циклоалкил относится к С3-ю насыщенной углеводородной циклической группе, которая может содержать мостик. Она представляет собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил или т.п. В другом варианте осуществления она представляет собой С3-8циклоалкил, а в другом варианте осуществления - С3-6циклоалкил.
Циклоалкенил относится к С3-юненасыщенной углеводородной циклической группе, не содержащей ароматической углеводородной циклической группы. Она представляет собой, например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил или т.п. В другом варианте осуществления она представляет собой С3-8циклоалкенил, а в другом варианте осуществления С3-6циклоалкенил.
- 5 024102
Арил относится к Сб-14ароматической углеводородной циклической группе, от моноциклической до трициклической, и включает циклическую группу, конденсированную с С5-8циклоалкеном по его участку двойной связи. Она представляет собой, например, фенил, нафтил, 5-тетрагидронафтил,
4-инденил, 1-флуоренил или т.п. В другом варианте осуществления она представляет собой фенил.
Гетероцикл означает циклическую группу, выбранную из ί) моноциклического гетероцикла с количеством членов от 3 до 8, а в другом варианте осуществления с количеством членов от 5 до 7, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и ίί) от би- до трициклического гетероцикла, содержащего от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, сформированного посредством конденсации циклов указанного моноциклического гетероцикла с одним или двумя циклами, выбранными из группы, состоящей из моноциклического гетероцикла, бензольного кольца, С5-8циклоалкана и С5-8циклоалкена. Кольцевой атом, сера или азот могут быть окислены с формированием оксида или диоксида.
Примеры гетероциклической группы включают следующие варианты осуществления.
(1) Моноциклические насыщенные гетероциклические группы:
(a) группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота, например азепанил, диазепанил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиразолидинил, пиперазинил, азоканил, гексаметиленимино, гомопиперазинил и т.п.;
(b) группы, содержащие от 1 до 3 атомов азота и от 1 до 2 атомов серы и/или от 1 до 2 атомов кислорода, например тиоморфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, морфолинил, оксазепанил и т.п.;
(c) группы, содержащие от 1 до 2 атомов серы, например тетрагидротиопиранил и т.п.;
(й) группы, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 2 атомов кислорода, например оксатиоланил и т.п.;
(е) группы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода, например оксиранил, оксетанил, диксоланил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил и т.п.
(2) Моноциклические ненасыщенные гетероциклические группы:
(a) группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота, например пирролил, 2-пирролинил, имидазолил,
2- имидазолинил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил, триазинил, дигидротриазинил, азепинил и т.п.;
(b) группы, содержащие от 1 до 3 атомов азота и от 1 до 2 атомов серы и/или 1 до 2 атомы кислорода, например тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, дигидротиазинил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазинил и т.п.;
(c) группы, содержащие от 1 до 2 атомов серы, например тиенил, тиепинил, дигидродитиопиранил, дигидродитионил, 2Н-тиопиранил и т.п.;
(й) группы, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 2 атомов кислорода, например дигидроксатиопиранил и т.п.;
(е) группы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода, например фурил, дигидрофурил, пиранил, 2Н-пиранил, оксэпинил, диоксолил и т.п.
(3) Конденсированные полициклические насыщенные гетероциклические группы:
(a) группы, содержащие от 1 до 5 атомов азота, например хинуклидинил, 7-азабицикло[2.2.1]гептил,
3- азабицикло[3.2.2]нонанил и т.п.;
(b) группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота и от 1 до 3 атомов серы и/или от 1 до 3 атомов кислорода, например тритиадиазаинденил, диоксолоимидазолидинил и т.п.;
(c) группы, содержащие от 1 до 3 атомов серы и/или от 1 до 3 атомов кислорода, например 2,б-диоксабицикло[3.2.2]окт-7-ил и т.п.
(4) Конденсированные полициклические ненасыщенные гетероциклические группы:
(a) группы, содержащие от 1 до 5 атомов азота, например индолил, изоиндолил, индолинил, индолидинил, бензоимидазолил, дигидробензоимидазолил, тетрагидробензоимидазолил, хинолил, тетрагидрохинолил, изохинолил, тетрагидроизохинолил, индазолил, имидазопиридил, дигидроимидазопиридил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил, карбазолил, акридинил, хиноксалинил, дигидрохиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, фталазинил, дигидроиндазолил, бензопиримидинил, нафтиридинил, хиназолинил, ционнолинил, пиридопирролидинил, триазолопиперидинил, 9,10-дигидроакридин и т.п.;
(b) группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота и от 1 до 3 атомов серы и/или от 1 до 3 атомов кислорода, например бензотиазолил, дигидробензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазотиазолил, имидазотиадиазолил, бензоксазолил, дигидробензоксазолил, дигидробензоксадинил, бензоксадиазолил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, тиазолопиперидинил, 5,б-дигидро-4Н-пирроло[3,4-й][1,3]тиазол-2-ил, 10Н-фенотиазин и т.п.;
(c) группы, содержащие от 1 до 3 атомов серы, например бензотиенил, бензодитиопиранил, хроманил, дибензо[Ь,й]тиенил и т.п.;
(й) группы, содержащие от 1 до 3 атомов серы и от 1 до 3 атомов кислорода, например бензоксатиопиранил, феноксазинил и т.п.;
(е) группы, содержащие от 1 до 3 атомов кислорода, например бензодиоксолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, изобензофуранил, хроманил, хроменил, изохроменил, дибензо[Ь,б]фуранил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, ксантенил и т.п.
и т.д.
Кроме того, гетероциклическая группа в (1)-(4) выше описана как одновалентная группа, но она в некоторых случаях может представлять собой двухвалентную группу или группу более высокой валентности.
Гетероциклическая группа включает бициклическую гетероциклическую группу со спиросвязью или гетероциклическую группу с мостиковой структурой, и она может представлять собой, например, циклическую группу, как представлено ниже.
Моноциклическая гетероциклическая группа относится к гетероциклической группе с одной кольцевой структурой, не конденсированной с другими кольцами, как в (1) и (2) в гетероциклических группах выше.
Моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа относится к гетероциклической группе, которая является насыщенной, как в (1) в моноциклических гетероциклических группах выше.
Азотсодержащая гетероциклическая группа относится к группе, содержащей по меньшей мере один атом азота, как в (1)(а), (1)(Ь), (2)(а), (2)(Ь), (3)(а), (3)(Ь), (4)(а), (4)(Ь) и т.п. в гетероциклах выше.
Азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа относится к группе, содержащей по меньшей мере один атом азота, как в (1)(а), (1)(Ь), (2)(а), (2)(Ь) и т.п. в моноциклических гетероциклических группах выше.
Азотсодержащая моноциклическая ненасыщенная гетероциклическая группа относится к ненасыщенной гетероциклической группе, как в (2)(а), (2)(Ь) и т.п. в азотсодержащих моноциклических гетероциклических группах выше.
Азотсодержащая моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа относится к насыщенной гетероциклической группе, как в (1)(а), (1)(Ь) и т.п. в азотсодержащих моноциклических гетероциклических группах выше.
Галоген означает Р, С1, Вг или I.
В настоящем описании выражение который может быть замещенным представляет собой отсутствие замещения или замещение заместителями в количестве от 1 до 5. Кроме того, если присутствует множество заместителей, заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
Примеры приемлемого заместителя, применяемого в настоящем описании, включают группы, приведенные в (а)-(п) ниже, которые могут представлять собой химически приемлемые группы. Кроме того, в другом варианте осуществления заместители могут представлять собой группы, приведенные в (а)-(т) ниже:
(a) галоген;
(b) ОН, О-(низший алкил) (где низший алкил может быть замещен ОН, СООН, СОО-(низший алкил), О-(низший алкил), арил, гетероциклической группой(ами) (где гетероциклическая группа может быть замещена ОН, циклоалкилом или низшим алкилом, который может быть замещен оксо (=О)), О-(гетероциклическая группа) или О-(арил) (где арил может быть замещен О-(низший алкил)); в другом варианте осуществления - ОН, О-(низший алкил) (где низший алкил может быть замещен СООН, СОО-(низший алкил), О-(низший алкил) или арил) или О-(арил) (где арил может быть замещен О-(низший алкил)); а в другом варианте осуществления - ОН, О-(низший алкил) или О-(арил); а в другом дополнительном варианте осуществления - ОН или О-(низший алкил);
(c) аминогруппа, которая может быть замещена одной или двумя из низших алкильных групп (где низший алкил может быть замещен одним или несколькими оксо (=О), ОН, О-(низший алкил) или арилами), §О2-низший алкил, циклоалкилов, арилов (где арил может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил)) или гетероциклических групп или нитро; в другом варианте осуществления - аминогруппа, которая может быть замещена одним или двумя из низших алкильных групп (где низший алкил может быть замещен одним или несколькими оксо (=О), ОН, О-(низший алкил) или арилами), §О2-низший алкил, арилов (где арил может быть замещен СООН) или гетероциклических групп или нитро; в другом варианте осуществления - аминогруппа, которая может быть замещена одной или двумя из низших алкильных групп, §О2-низший алкил, арилов или гетероциклических групп или нитро;
(ά) СНО, СО-(низший алкил) (где низший алкил может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О)), СО-(циклоалкил) (где циклоалкил может быть замещен ОН), СО-(арил), СО-(гетероциклическая группа) (где гетероциклическая группа может быть замещена О-(низший алкил)) или циано; а в другом варианте осуществления - СНО, СО-(низший алкил), СО-(циклоалкил), СО-(арил),
- 7 024102
СО-(гетероциклическая группа) или циано;
(е) арил или циклоалкил; кроме того, эта группа может быть замещена галогеном, ОН, СООН, СОО-(низший алкил, который может быть замещен арилом), низшим алкилом (где низший алкил может быть замещен гетероциклической группой(ами), которая может быть замещена оксо (=О), ОН, О-(низший алкил), СООН, СОО-(низший алкил) или оксо (=О)), О-(низший алкил) (где низший алкил может быть замещен гетероциклической группой(ами)), аминогруппой, которая может быть замещена одной или двумя низшими алкильными группами (где низший алкил может быть замещен одной или несколькими оксо (=О) группой (ми)), ПН§О2-(низший алкил) или §О2-(низший алкил); а в другом варианте осуществления группа может быть замещена СООН, низшим алкилом (где низший алкил может быть замещен гетероциклической группой(ами), которая может быть замещена оксо (=О), ОН или СООН), О-(низший алкил) (где низший алкил может быть замещен гетероциклической группой(ами)), аминогруппой, которая может быть замещена одной или двумя низшими алкильными группами (где низший алкил может быть замещен одной или несколькими оксо (=О) группой(ми)), ЬН§О2-(низший алкил) или §О2-(низший алкил);
(ί) гетероциклическая группа(ы); а в другом варианте осуществления - моноциклическая гетероциклическая группа(ы); кроме того, эти гетероциклическая группа и моноциклическая гетероциклическая группа могут быть замещены галогеном, ОН, оксо (=О), низшим алкилом (где низший алкил может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О)), О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О)), арилом (где арил может быть замещен галогеном или СООН), ЬНСО(низший алкил) или гетероциклической группой(ами) (где гетероциклическая группа может быть замещена СООН или О-(низший алкил)); а в другом варианте осуществления группы могут быть замещены галогеном, ОН, оксо (=О), низшим алкилом (где низший алкил может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О)), О-(низший алкил), арилом (где арил может быть замещен галогеном или СООН), ННСО-(низший алкил) или гетероциклической группой(ами) (где гетероциклическая группа может быть замещена СООН, О-(низший алкил));
(д) СООН или СОО-(низший алкил); кроме того, низший алкил в СОО-(низший алкил) может быть замещен арилом;
(й) СОЬН2 или СОЫН-(низший алкил, который может быть замещен ОН), СОЫ-(низший алкил)2; в другом варианте осуществления - СОПН2, СОЬН-(низший алкил), или СОЫ-(низший алкил)2;
(ί) О-СО-(низший алкил) или О-СОО-(низший алкил);
(ί) оксо (=О);
(k) §О-(низший алкил) (где низший алкил может быть замещен О-(низший алкил)), §О-(циклоалкил), 8О-(гетероциклическая группа), 8О-(арил), §О2-(низший алкил) (где низший алкил может быть замещен О-(низший алкил)), §О2-(циклоалкил), §О2-(гетероциклическая группа), §О2-(арил) или сульфамоилом, который может быть замещен одной или двумя низшими алкильными группами; в другом варианте осуществления - §О-(низший алкил), §О-(циклоалкил), §О-(гетероцикл), §О-(арил), §О2-(низший алкил), §О2-(циклоалкил), §О2-(гетероциклическая группа), §О2-(арил) или сульфамоил, который может быть замещен одной или двумя низшими алкильными группами.
(l) §О2-ЬН2. §О2-ЬН (низший алкил) или §О2-Ы(низший алкил)2;
(т) низшая алкильная группа(ы), каждая из которых может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из заместителей, приведенных в (а)-(к) выше, или низшая алкенильная группа(ы), каждая из которых может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из заместителей, приведенных в (а)-(к) выше; в другом варианте осуществления - низшая алкильная группа(ы), которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из заместителей, приведенных в (а)-(к) выше;
(п) низшая алкильная группа(ы), каждая из которых может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из заместителей, приведенных в (а)-(1) выше, или низшая алкенильная группа(ы), каждая из которых может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из заместителей, приведенных в (а)-(1) выше; в другом варианте осуществления - низшая алкильная группа(ы), которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из заместителей, приведенных в (а)-(1) выше.
Примеры приемлемого заместителя арила, который может быть замещенным, и гетероциклической группы, которая может быть замещенной в А, включают группы, примеры которых приведены в (а)-(п) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (а)-(т), а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (Ь), (с) и (т), а в другом дополнительном варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (Ь) и (с).
Примеры приемлемого заместителя низшего алкила, который может быть замещенным в К1, К2, К3, и К4, включают группы, примеры которых приведены в (а)-(п) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (а)-(т), а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (а) и (т).
Примеры приемлемого заместителя низшего алкилена, который может быть замещенным в Е и 1, включают группы, примеры которых приведены в (а)-(п) выше, в другом варианте осуществления груп- 8 024102 пы, примеры которых приведены в (а)-(т), а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (]).
Примеры приемлемого заместителя низшего алкила, который может быть замещенным в С, включают группы, примеры которых приведены в (а)-(п) выше, а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (а)-(т).
Примеры приемлемого заместителя низшего алкила, который может быть замещенным в Ь, включают группы, примеры которых приведены в (а)-(п) выше, а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (а)-(т).
Примеры приемлемого заместителя низшего алкилена, который может быть замещенным в и, V, и включают группы, примеры которых приведены в (а)-(п) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (а)-(т), а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (]).
Примеры приемлемого заместителя низшего алкила, который может быть замещенным в и и V, включают группы, примеры которых приведены в (а)-(п) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (а)-(т), а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (Ь) и (с).
Примеры приемлемого заместителя низшего алкила, который может быть замещенным в X, включают группы, примеры которых приведены в (а)-(п) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (а)-(т), а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (а).
Примеры приемлемого заместителя циклоалкила, который может быть замещенным в X, включают группы, примеры которых приведены в (а)-(п) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (а)-(т), а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (Ь).
Примеры приемлемого заместителя циклоалкенила, который может быть замещенным в X, включают группы, примеры которых приведены в (а)-(п) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (а)-(т), а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (Ь).
Примеры приемлемого заместителя арила, который может быть замещенным в X, включают группы, примеры которых приведены в (а)-(п) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (а)-(т), а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (Ь), (£), и (1).
Примеры приемлемого заместителя гетероциклической группы, которая может быть замещенной в X, включают группы, примеры которых приведены в (а)-(п) выше, а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (а)-(т).
Примеры приемлемого заместителя низшего алкила, который может быть замещенным в К011, КО12, и К121, К122, К123, К131, К', К2. К143, К151, К152, К153 и К' включают группы, примеры которых приведены в (а)-(п) выше, а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (а)-(т).
Примеры приемлемого заместителя низшего алкила, который может быть замещенным в КТ11, КТ12, КТ13, КТ21, КТ22, КТ23, КТ31, КТ41, КТ42, КТ43, КТ51, КТ52, КТ53, КТ61, КТ62 и КТ63, включают группы, примеры которых приведены в (а)-(п) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (а)-(т), а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (Ь), (с), (е), (ί), (д) и (]).
Т11 Т12
Примеры приемлемого заместителя циклоалкила, который может быть замещенным в К , К , КТ13, КТ21, КТ22, КТ23, КТ31, КТ41, КТ42, КТ43, КТ51, КТ52, КТ53, КТ61, КТ62 и КТ63, включают группы, примеры которых приведены в (а)-(п) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (а)-(т), а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (т). Примеры приемлемого заместителя арила, который может быть замещенным в КТ11, КТ К Т рТ21 рТ22 рТ23 К Т31, КТ41, КТ42, КТ43, КТ51, КТ52, КТ53, КТ
КТ62 и кТ63, включают группы, примеры которых приведены в (а)-(п) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (а)-(т), а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (а), (д) и (т).
Примеры приемлемого заместителя гетероциклической группы, которая может быть замещенной в КТ11, КТ12, КТ13, КТ21, КТ22, КТ23, КТ31, КТ41, КТ42, КТ43, КТ51, КТ52, КТ53, КТ61, КТ62 и КТ63, включают группы, примеры которых приведены в (а)-(п) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (а)-(т) выше, а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (а), (Ь), (й), (д) и (т).
- 9 024102
В другом варианте воплощения формулы (I) предоставлено соединение, представленное формулой (I'), или его соль:
где А представляет собой арил, который может быть замещенным, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;
К1, К2, К3 и К4 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н галоген или низший алкил, который может быть замещенным;
Е представляет собой одинарную связь или низший алкилен, который может быть замещенным;
С представляет собой одинарную связь, О, ΝΗ или Ы(низший алкил, который может быть замещенным);
представляет собой одинарную связь или низший алкилен, который может быть замещенным;
Ь представляет собой О, ΝΗ или Ы(низший алкил, который может быть замещенным); и представляет собой одинарную связь, О, ΝΗ, Ы(низший алкил, который может быть замещенным), §О2 или низший алкилен, который может быть замещенным;
V представляет собой одинарную связь, О, ΝΗ, Ы(низший алкил, который может быть замещенным) или низший алкилен, который может быть замещенным;
представляет собой одинарную связь, §О2 или низший алкилен, который может быть замещенным; и
X представляет собой Н, ΟΗ, ΝΗ2, низший алкил, который может быть замещенным, О-(низший алкил, который может быть замещенным), ХИ(низший алкил, который может быть замещенным), Ы(низший алкил, который может быть замещенным)2, циклоалкил, который может быть замещенным, О-(циклоалкил, который может быть замещенным), арил, который может быть замещенным, О-(арил, который может быть замещенным), гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или О-(гетероциклическая группа, которая может быть замещенной).
Ниже описаны варианты групп формулы (I).
(1) А представляет собой
>023.
>013.
где О1 представляет собой одинарную связь, СК011К°12 или ΝΚ( >043.
представляет собой СКЧ К4 или ΝΚ О3 представляет собой СК°31 или Ν;
О4 представляет собой СК°41К°42 или ΝΕ О5 представляет собой одинарную связь, СКу51Ку52 или ΝΒ О6 представляет собой СК°61 или Ν;
>053.
К<ги К Кр13 Кр21 Кр22 К ' К'3 Кр41 К'4' К ’' К ’4 КО53
К453 и К4’61 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил, который может быть замещенным, или О-(низший алкил, который может быть замещенным); или
К011 и К°21, К011 и К°23, К°13 и К°21, К°13 и К°23, К°13 и К°23, К°31 и К°41, К°31 и К°43, К°51 и К ' или
К°53 и В4’61 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи; или
К011 и К°61, К°13 и К°61, К и К°31, К°41 и К°51, К°43 и К°51, К°41 и К°53 или К°43 и К°53 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи; или
К011 и К°12, К°21 и К°22, К°41 и К°42, К°51 и К°52 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=О).
(2) А представляет собой
где О1 представляет собой СК°12 или Ν; О2 представляет собой СК°22 или Ν;
О4 представляет собой СК°42 или Ν;
О5 представляет собой СК°52 или Ν и
- 10 024102
К012, К2’22, К2’12 и К2’52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил, который может быть замещенным, или О-(низший алкил, который может быть замещенным).
(3) А представляет собой
где р1 представляет собой одинарную связь или СК2:,|1К2’12:
р3 представляет собой СК2’31 или Ν;
р5 представляет собой одинарную связь или СК°51К°52;
р6 представляет собой СК2’61 или Ν, где любой из р3 и р6 представляет собой Ν;
ρδ11, и ', К’21, К2’22, К°31, К2’'11, К2’'12, К2’51, К2’52 и К2’61 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил, который может быть замещенным, или О-(низший алкил, который может быть замещенным); или
К2’51 и К2’61 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи; или
К011 и К2’12, К2’21 и К2’22, К2’'11 и К2’'12 или К2’51 и К2’52 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=О).
(4) К2’12, К2’22, К2’'12 и К2’52 представляют собой Н.
(5) К011, К2’12, К2’21, К2’22, К2’31, К011, К012, К2’51, К2’52 и К2’61 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, или К2’51 и К2’61 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или К011 и К2’12 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=О); а в другом варианте осуществления К011, К2’12, К2’21, К2’22, К2’31, К011, К012, К2’51, К2’52 и К2’61 представляют собой Н.
(6) р1 представляет собой Ν, р2 представляет собой СК2’22, Р'1 представляет собой СК012 и р5 представляет собой Ν.
(7) р1 представляет собой СК2’12, р2 представляет собой СК2’22, Р'1 представляет собой СК212 и р5 представляет собой Ν.
(8) р1 представляет собой СК011К012, р3 представляет собой Ν, р5 представляет собой СК2:,31К2232 и р6 представляет собой СК2’61 или Ν.
(9) р1 представляет собой СК011К012, р3 представляет собой Ν, р5 представляет собой СК2:,31К2232 и р6 представляет собой Ν.
(10) р1 представляет собой СК011К012, р3 представляет собой Ν, р5 представляет собой СК2:,31К2:32 и р6 представляет собой СК2’61.
(11) р1 представляет собой СК011К012, р3 представляет собой СК2’31, р5 представляет собой СК051К052 и р6 представляет собой Ν.
(12) р1 представляет собой одинарную связь, р3 представляет собой Ν, р5 представляет собой одинарную связь и р6 представляет собой СК2’61.
(13) К1, К2, К3 и К1 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н или галоген; в другом варианте осуществления К1, К2 и К3 представляют собой Н и К1 представляет собой галоген; а в другом варианте осуществления К1, К2 и К3 представляют собой Н, а К1 представляет собой Р.
(11) Е представляет собой одинарную связь.
(15) Е представляет собой низший алкилен, который может быть замещен оксо (=О).
(16) С представляет собой одинарную связь.
(17) С представляет собой О.
(18) С представляет собой ΝΗ.
(19) 1 представляет собой одинарную связь.
(20) 1 представляет собой низший алкилен, который может быть замещенным.
(21) Ь представляет собой О.
(22) Ь представляет собой ΝΗ.
(23) и представляет собой одинарную связь.
(21) и представляет собой О.
(25) и представляет собой ΝΗ или ^низший алкил, который может быть замещенным).
(26) V представляет собой одинарную связь.
(27) V представляет собой низший алкилен, который может быть замещен оксо (=О).
(28) представляет собой одинарную связь.
(29) представляет собой низший алкилен, который может быть замещенным.
(30) X представляет собой Н, ОН, или ΝΗ2.
(31) X представляет собой
- 11 024102
Т13
Τ11 Τ19 г где Т представляет собой одинарную связь, СК К или ΝΚ
Т2 представляет собой СКТ21КТ22 или ΝΚΤ23; Т3 представляет собой СКТ31 или Ν;
Т4 представляет собой СКТ41КТ42 или ΝΚΤ43;
с Т51 Т59
Т представляет собой одинарную связь, (СК К )т или ΝΚ
Т53.
,Т6ЮТ62.
КТ22, КТ23, КТ31, КТ41, КТ42, КТ43, КТ51, КТ52, КТ53, КТ61, КТ62 и КТ63 явТ представляет собой СК К О или ΝΡ3'63. КТ11, КТ12, КТ13, К1 ляются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ОН, галоген, низший алкил, который может быть замещенным, арил, который может быть замещенным, циклоалкил, который может быть замещенным, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, О-(низший алкил, который может быть замещенным), ИН(низший алкил, который может быть замещенным), Жнизший алкил, который может быть замещенным)2, ИН(арил, который может быть замещенным), Жарил, который может быть замещенным)2, §О2-(низший алкил, который может быть замещенным) или §О2-(циклоалкил, который может быть замещенным); или
КТ11 и КТ61, КТ11 и КТ63, КТ13 и КТ61, КТ13 и КТ63, КТ21 и КТ31, КТ23 и КТ31, КТ41 и КТ51, КТ43 и КТ51, КТ41 и К Т53; или
Т43 Т53
К и К можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи; или
КТ11 и КТ12, КТ21 и КТ22, КТ41 и КТ42, КТ51 и КТ52; или
КТ61 и КТ62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=О); т представляет собой 1 или 2.
(32) X представляет собой
где Т1 представляет собой СКТ12 или Ν;
Т2 представляет собой СКТ22 или Ν;
Т4 представляет собой СКТ42 или Ν;
Т5 представляет собой СКТ52 или Ν;
Т6 представляет собой СКТ62 или Ν;
Т12 Т22 Т42 Т52 Т52
КТ12, КТ22, КТ42, КТ52 и КТ52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ОН, галоген, низший алкил, который может быть замещенным, арил, который может быть замещенным, циклоалкил, который может быть замещенным, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, -О-(низший алкил, который может быть замещенным), НН(низший алкил, который может быть замещенным), Жнизший алкил, который может быть замещенным)2, ХН(арил, который может быть замещенным), Жарил, который может быть замещенным)2, §О2-(низший алкил, который может быть замещенным) или §О2-(циклоалкил, который может быть замещенным).
(33) КТ11, КТ12, КТ21, КТ22, КТ31, КТ41, КТ42, КТ51 и КТ52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, галоген или низший алкил, который может быть замещенным; а в другом варианте осуществления КТ11, КТ12, КТ21, КТ22, КТ31, КТ41, КТ42, КТ51 и КТ52 представляют собой Н; а в друТ11 Т12 Т21 Т22 Т31 Т41 Т42 Т51 Т52 гом варианте осуществления К , К , К , К , К , К , К , К и К являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н или ОН.
(34) КТ13, КТ23, КТ43, КТ53 представляют собой Н.
Т12 Т22 Т42 Т52 (35) К , К , К и К являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, галоген, низший алкил, который может быть замещенным, или О-(низший алкил, который может
Т12 Т22 Т42 Т52 быть замещенным); в другом варианте осуществления К , К , К и К являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); а в другом варианте осуществления КТ12, КТ22, КТ42 и КТ52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, метил, метоксиметил или 2-метоксиэтокси; и в другом дополнительном варианте осуществления, КТ12, КТ22, КТ42 и КТ52 представляют собой Н.
(36) КТ62 представляет собой Н.
(37) КТ62 представляет собой галоген, ОН, низший алкил, который может быть замещенным, или О-(низший алкил, который может быть замещенным).
(38) КТ62 представляет собой ОН, низший алкил (где низший алкил может быть замещен О-(низший алкил) или СООН) или О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)).
(39) КТ63 представляет собой СО-(С1-5алкил, который может быть замещенным), СО-(циклоалкил,
- 12 024102 который может быть замещенным), СО-(арил, который может быть замещенным), СО-(азотсодержащая моноциклическая ненасыщенная гетероциклическая группа, которая может быть замещенной), СОЫ(низший алкил, который может быть замещенным)2 или §О2-(низший алкил, который может быть замещенным);
в другом варианте осуществления КТ63 представляет собой СО-(С|-5алкил. который может быть замещен О-(низший алкил) или азотсодержащим моноциклическим ненасыщенным гетероциклом(ами)), СО-(циклоалкил), СО-(арил), СО-(азотсодержащая моноциклическая ненасыщенная гетероциклическая группа), СОЫ(низший алкил)2 или §О2-(низший алкил);
в другом варианте осуществления КТ63 представляет собой СО-(С|-5алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)), СО-(циклоалкил), СО-(арил), СО-(азотсодержащая моноциклическая ненасыщенная гетероциклическая группа), СОЫ(низший алкил)2 или §О2-(низший алкил);
в другом дополнительном варианте осуществления КТ63 представляет собой СО-(С|-5низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил), СО-(циклоалкил) или §О2-(низший алкил);
в другом дополнительном варианте осуществления КТ63 представляет собой ацетил, пропионил, изобутирил, пивалоил, 2-этокси-1-оксоэтил, 2-метокси-1-оксоэтил, 3-метокси-1-оксопропил, 3-метокси2,2-диметил-1-оксопропил, циклопропилкарбонил, бензоил, пиридин-3-илкарбонил, диметиламинокарбонил, метилсульфонил или этилсульфонил; в другом дополнительном варианте осуществления КТ63 представляет собой ацетил, пропионил, изобутирил, пивалоил, 2-этокси-1-оксоэтил, 2-метокси-1оксоэтил, 3-метокси-1-оксопропил, циклопропилкарбонил, бензоил, пиридин-3-илкарбонил, диметиламинокарбонил, метилсульфонил или этилсульфонил; а в другом дополнительном варианте осуществления КТ63 представляет собой ацетил, пропионил, изобутирил, пивалоил, 2-этокси-1-оксоэтил, циклопропилкарбонил, бензоил, пиридин-3-илкарбонил, диметиламинокарбонил или метилсульфонил.
ΤΙ 1 ТГ? Т1 2 (40) Т представляет собой одинарную связь, СК К или ΝΚ , о τοι А Т/11 ТЛЭ
Т представляет собой СК или Ν, Т представляет собой СК К связь, (СКТ51КТ52)
Тб представляет собой СКТб1КТб2 или ЯК ровать друг с другом с формированием новой связи, или К с формированием оксо (=О).
Т1 1 ТГ?
(41) Т представляет собой одинарную связь или СК К представляет собой СК или Ν, Т представляет собой СК К связь или (СКТ51КТ52)т и Тб представляет собой Ν^63.
Т2 представляет собой СКТ21КТ22 (42) Т1 представляет собой СКТ11КТ12
СКТ31, Т4 представляет собой СКТ41КТ42, ПКТб3.
, Т2 представляет собой СКТ21КТ22, Т5 представляет собой одинарную О или ПКТ63, КТ21 и КТ31 можно комбинии КТ12 можно комбинировать друг с другом
Т2 представляет собой СКТ21КТ22, Т3 2, Т5 представляет собой одинарную
Т5 представляет собой (СКТ51КТ52)т
Т3 представляет собой и Тб представляет собой (43) Т1 представляет собой СКТ11КТ12, Т2 представляет собой СКТ21КТ22,
Т3 представляет собой
СКТ31, Т4 представляет собой СКТ41КТ42, Т5 представляет собой (СКТ51КТ52)т и Тб представляет собой О.
(44) Т1 представляет собой одинарную связь, Т2 представляет собой СКТ21КТ22, Т3 представляет собой СКТ31, Т4 представляет собой СКТ41КТ42, 5 Т51 Т52 б
Т5 представляет собой (СКТ51КТ52)т и Тб представляет собой
О.
(45) Т1 представляет собой СКТ11КТ12, представляет собой СКТ41КТ42,
Т2 представляет собой СКТ21КТ22, (46) Т1 представляет собой СКТ11КТ12
Т5 представляет собой (СКТ51КТ52)П
Т3 представляет собой Ν, Т4
Т/11 ТА') представляет собой СК К ,
Т2 представляет собой СКТ21КТ22,
Т5 представляет собой (СКТ51КТ52)т и Тб представляет собой О.
Т3 представляет собой Ν, Т4 и Тб представляет собой СКТб1КТб2.
Э Т71 Т')') я (47) Т представляет собой одинарную связь, Т представляет собой СК К , Т представляет собой Ν, Т4 представляет собой СКТ41КТ42, Т5 представляет собой одинарную связь и Тб представляет собой СК Тб1КТб2.
7 Т91 Т')') Я (48) Т представляет собой одинарную связь, Т представляет собой СК К , Т представляет сои Тб представляет собой бой Ν, Т4 представляет собой СКТ41КТ42, СК Тб1КТб2.
(49) Т1 представляет собой СКТ11КТ12,
Т/11 ТА') представляет собой СК К , (50) Т1 представляет собой СКТ11КТ12
Т5 представляет собой (СКТ51КТ52)т Т2 представляет собой СКТ21КТ22
Т3 представляет собой Ν, Т4 и Тб представляет собой ΝΡ.'1'63.
.. Т91 Т')') Я
Т представляет собой СК К , Т представляет собой
Т5 представляет собой (СКТ51КТ52)
СКТ31, Т4 представляет собой СКТ41КТ42, СК Тб1КТб2.
(51) Т1 представляет собой Ν, Т2 представляет собой СКТ ставляет собой Ν и Тб представляет собой СКТб2.
Т17 7 Т')') (52) Т представляет собой СК , Т представляет собой СК ставляет собой СКТ52 и Тб представляет собой СКТб2
Т17 7 Τ' (53) Т представляет собой СК , Т представляет собой СК представляет собой Ν и Тб представляет собой СКТб2.
Т17 7 Τ' (54) Т представляет собой СК , Т представляет собой СК представляет собой СКТ52 и Тб представляет собой Ν.
Т5 представляет собой (СКТ51КТ52)т и Т6 представляет собой
Т4 представляет собой СКТ42, Т5 предТ4 представляет собой Ν, Т5 пред2, Т4 представляет собой СКТ42, Т5 2, Т4 представляет собой СКТ42, Т5
- 13 024102 (55) т представляет собой 1.
(56) т представляет собой 2.
Ниже описаны другие варианты формулы (I).
(57) А представляет собой
где р1 представляет собой СК2'12 или Ν; р2 представляет собой СК2’22 или Ν; р4 представляет собой СК212 или Ν; р5 представляет собой СК2'52 или Ν;
К°12, К2’22. К2’'12 и К2’52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил, О-(низший алкил) или ^низший алкил)2; или
А представляет собой
где р1 представляет собой одинарную связь или СК011К°12;
р3 представляет собой СК°31 или Ν;
р5 представляет собой одинарную связь или (СКр51Кр52)а;
р6 представляет собой СК2’61 или Ν, где любой из р3 и р6 представляет собой Ν;
К011, К°12, К°21, Кр22, К°31, К°41, К2'42, К°51, К222 и К2’61 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ОН, низший алкил; или
К051 и Кр61 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи; или К011 и Кр12 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=О); а представляет собой 1 или 2.
(58).
(58-1) А представляет собой
где р1 представляет собой СК2'12 или Ν; р2 представляет собой СК2’22 или Ν; р4 представляет собой СР2’42 или Ν; р5 представляет собой СК222 или Ν;
К°12, К222, К2’42 и К2’52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил, О-(низший алкил) или ^низший алкил)2.
(58-2) В (57) и (58-1) Кр12, И'\ К2 и Кр52 представляют собой Н.
(58-3) В (57) и (58-1)-(58-2) р1 представляет собой Ν, р2 представляет собой СКр22, р4 представляет собой СК2'42 и р5 представляет собой Ν.
(58-4) В (57) и (58-1)-(58-2) р1 представляет собой СК212, р2 представляет собой СК2’22, р4 представляет собой СК2'42 и р5 представляет собой Ν.
(59).
(59-1) А представляет собой
где р1 представляет собой одинарную связь или СКС11КС12;
р3 представляет собой СК231 или Ν;
р5 представляет собой одинарную связь или (СК251К252)а;
р6 представляет собой СКр61 или Ν, где любой из р3 и р6 представляет собой Ν;
К011, К°12, К°21, К222, К°31, К°41, К242, К221, К2252 и К2’61 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ОН или низший алкил; или
- 14 024102
К051 и К061 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи; или
Кр11 и К012 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=0); а представляет собой 1 или 2.
(59-2) В (57) и (59-1) а представляет собой 1.
(59-3) В (57) и (59-1)-(59-2) К211, К112, К121, К122, К131, Кр41, К142, К151, К'' и К261 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н; или
Кр51 и К4’61 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи; или
Кр11 и К4’12 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=0).
(59-4) В (57) и (59-1)-(59-3) р1 представляет собой СК011К°12, р3 представляет собой Ν, р5 представляет собой СК°51К°52 и р6 представляет собой СР'4'61 или Ν.
(59-5) В (57) и (59-1)-(59-3) р1 представляет собой СК011К°12, р3 представляет собой Ν, р5 представляет собой СК°51К°52 и р6 представляет собой Ν.
(59-6) В (57) и (59-1)-(59-3) р1 представляет собой СК011К°12, р3 представляет собой Ν, р5 представляет собой СК°51К°52 и р6 представляет собой СК°61.
(59-7) В (57) и (59-1)-(59-3) р1 представляет собой СК011К°12, р3 представляет собой СК°31, р5 представляет собой СК°51К°52 и р6 представляет собой Ν.
(59-8) В (57) и (59-1)-(59-3) р1 представляет собой одинарную связь, р3 представляет собой Ν, р5 представляет собой одинарную связь и р6 представляет собой СК°61.
(60).
(60-1) X представляет собой
Н,
ОН,
ΝΗ2, низший алкил, который может быть замещен галогеном,
О-(низший алкил, который может быть замещен ОН),
МН(низший алкил, который может быть замещен оксо (=0)), ^низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О))2,
МН-§О2-(низший алкил), ^низший алкил)-§О2-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХА1 ниже,
О-(циклоалкил), циклоалкенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХА1 ниже, арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХА1 ниже,
О-(арил, который может быть замещен О-(низший алкил)) или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой (ами), выбранной из группы СХА1 ниже, и группа СХА1 представляет собой: ί) галоген;
11) ОН;
ίίί) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, арилом, О-(низший алкил) или оксо (=О)); ΝΗ2; МН(низший алкил, который может быть замещен ОН); ^низший алкил)2; МН(циклоалкил); МН(гетероциклическая группа); циклоалкила, который может быть замещен ОН; арила, который может быть замещен О-(низший алкил), СООН, или СОО-(низший алкил, который может быть замещен арилом); гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены О-(низший алкил), оксо (=О), МН(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)) или низшим алкилом; и оксо (=О);
ίν) О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил), арилом, гетероциклической группой(ами) (где гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О)) или оксо (=О));
ν) МН(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О));
νί) ^низший алкил, который может быть замещен оксо (=О))2;
νίί) МН(арил, который может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил));
νίίί) циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН; СООН; и СОО-(низший алкил);
ίχ) арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена;
низшего алкила (где низший алкил может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил)); О-(низший алкил); СООН; и СОО-(низший алкил);
х) гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)) и оксо (=О);
χι) О-(гетероциклическая группа);
χίί) §О2-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил));
- 15 024102 χίίί) 8О2-(циклоалкил); χίν) 8О2-(арил);
χν) NΗ8О2-(низший алкил) или χνί) оксо (=О).
(60-2) X представляет собой Н,
ОН,
ΝΗ2, низший алкил, который может быть замещен галогеном,
О-(низший алкил, который может быть замещен ОН),
NΗ(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)), ^низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О))2,
NΗ-8О2-(низший алкил), ^низший алкил)-8О2-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХА2 ниже,
О-(циклоалкил), циклоалкенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХА2 ниже, арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХА2 ниже,
О-(арил, который может быть замещен О-(низший алкил)) или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой (ами), выбранной из группы СХА2 ниже;
СХА2 представляет собой: ί) галоген; ίί) ОН;
ίίί) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, фенилом, О-(низший алкил) или оксо (=О)); ΝΗ2; NΗ(низший алкил, который может быть замещен ОН); ^низший алкил)2; NΗ(циклоалкил); NΗ(азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа); циклоалкила, который может быть замещен ОН; фенилом, который может быть замещен О-(низший алкил), СООН, или СОО-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); моноциклических гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены О-(низший алкил), оксо (=О), ЫН(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)) или низшим алкилом; и оксо (=О);
ίν) О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил), фенилом, азотсодержащей моноциклической гетероциклической группой(ами) (где азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О));
ν) ХН(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О));
νΐ) ^низший алкил, который может быть замещен оксо (=О))2;
νίί) ХН(арил, который может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил));
νίίί) циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН; СООН; и СОО-(низший алкил);
ίχ) арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена;
низшего алкила (где низший алкил может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил)); О-(низший алкил); СООН; и СОО-(низший алкил);
х) гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=О);
χί) О-(моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа);
χίί) 8О2-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил));
χίίί) 8О2-(циклоалкил);
χίν) 8О2-(фенил);
χν) ХН8О2-(низший алкил) или χνί) оксо (=О).
(60-3) Х представляет собой
Н,
ОН,
Ν^, низший алкил, который может быть замещен галогеном,
О-(низший алкил, который может быть замещен ОН),
ХН(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)), ^низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О))2,
ХН-8О2-(низший алкил),
- 16 024102
Ы(низший алкил)-8О2-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХА3 ниже,
О-(циклоалкил), циклоалкенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХА3 ниже, фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХА3 ниже,
О-(фенил, который может быть замещен О-(низший алкил)) или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой(ами), выбранной из группы СХА3 ниже, и группа СХА3 представляет собой: ί) галоген; ίί) ОН;
ίίί) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, фенилом, О-(низший алкил) или оксо (=О)); ΝΗ2; НН(низший алкил, который может быть замещен ОН); Ы(низший алкил)2; МН(циклоалкил); НН(тиазолил); циклоалкила, который может быть замещен ОН; фенилом, который может быть замещен О-(низший алкил), СООН или СОО-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); тетрагидропиранила, фуранила, тиазолила, морфонила, азетидинила, оксазолидинила или пиридила, каждый из которых может быть замещен О-(низший алкил), оксо (=О), NН(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)) или низшим алкилом; и оксо (=О);
ίν) О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил), фенилом, пиперидинилом или морфонилом (где пиперидинильная или морфонильная группа могут быть замещены низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О)), или оксо (=О));
ν) NН(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О));
νί) ^низший алкил, который может быть замещен оксо (=О))2;
νίί) NН(фенил, который может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил));
νίίί) циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН; СООН; и СОО-(низший алкил);
ίχ) фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; низшего алкила (где низший алкил может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил)); О-(низший алкил); СООН; и СОО-(низший алкил);
х) гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил), или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)) и оксо (=О);
χί) О-(тетрагидропиранил);
χίί) §О2-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил));
χίίί) 8О2-(циклоалкил);
χν) 8О2-(фенил);
χν) NН§О2-(низший алкил) или χνί) оксо (=О).
(60-4) Х представляет собой Н,
ОН,
N42, низший алкил, который может быть замещен галогеном,
О-(низший алкил, который может быть замещен ОН),
NН(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)), ^низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О))2,
NН-§О2-(низший алкил), ^низший алкил)-8О2-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен арилом или оксо (=О)),
О-(циклоалкил), циклоалкенил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен арилом или оксо (=О)), арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил), гетероциклической группой(ами) (где гетероциклическая группа может быть замещена оксо (=О)) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен гетероциклической группой(ами)); гетероциклических групп(ы); NН(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)); ^низший алкил, который может быть замещен оксо (=О))2; NН§О2-(низший алкил); и §О2-(низший алкил),
О-(арил, который может быть замещен О-(низший алкил)) или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой (ами), выбранной из группы
- 17 024102
СХА4 ниже, и группа СХА4 представляет собой: ί) галоген; ίί) ОВ;
ίίί) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; ОИ; О-(низший алкил, который может быть замещен ОК арилом, О-(низший алкил) или оксо (=О)); ΝΗ2; ХЫ(низший алкил, который может быть замещен ОЧ); Ы(низший алкил)2; ХЩциклоалкил); ХЩгетероциклическая группа); циклоалкила, который может быть замещен ОЮ арила, который может быть замещен О-(низший алкил), СΟΟΗ или СОО-(низший алкил, который может быть замещен арилом); гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены О-(низший алкил), ХЫ(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)) или низшим алкилом; и оксо (=О);
ίν) О-(низший алкил, который может быть замещен ОК О-(низший алкил), арилом, гетероциклической группой(ами) (где гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О)), или оксо (=О));
ν) ХЫ(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О)); νί) ХЫ(арил, который может быть замещен СΟΟΗ или СОО-(низший алкил));
νϋ) циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОК СООК и СОО-(низший алкил);
νίίί) арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; низшего алкила (где низший алкил может быть замещен СΟΟΗ или СОО-(низший алкил)); О-(низший алкил); СΟΟΗ и СОО-(низший алкил);
ίχ) гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОЫ; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОК О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)) и оксо (=О);
х) О-(гетероциклическая группа);
χί) ЗО2-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); χίί) ЗО2-(циклоалкил); χίίί) ЗО2-(арил) или χίν) оксо (=О).
(60-5) X представляет собой Н,
О^
ΝΗ2, низший алкил, который может быть замещен галогеном,
О-(низший алкил, который может быть замещен ОЩ,
ХЛ(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)),
Ы(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О))2,
ΝΗ-ЗО^низший алкил),
Ы(низший алкил)-ЗО2-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен ОЯ или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)),
О-(циклоалкил), циклоалкенил, который может быть замещен ОМ или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)), арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОК О-(низший алкил), азотсодержащей моноциклической гетероциклической группой(ами) (где азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа может быть замещена оксо (=О)) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен азотсодержащей моноциклической гетероциклической группой(ами)); азотсодержащих моноциклических гетероциклических групп(ы); ХЛ(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)); Ы(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О))2; ХЛЗО2-(низший алкил) и ЗО2-(низший алкил),
О-(арил, который может быть замещен О-(низший алкил)), или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой(ами), выбранной из группы СХА5 ниже, и группа СХА5 представляет собой: ί) галоген; ίί) ОН;
ίίί) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; ОВ; О-(низший алкил, который может быть замещен ОК фенилом, О-(низший алкил) или оксо (=О)); ΝΗ2; ХЛ(низший алкил, который может быть замещен ОЩ; Ы(низший алкил)2; ХЩциклоалкил); ХЩазотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа); циклоалкила, который может быть замещен ОВ; фенилом, который может быть замещен О-(низший алкил), СΟΟΗ или СОО-(низший ал- 18 024102 кил, который может быть замещен фенилом); моноциклических гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены О-(низший алкил), ЫН(низший алкил, который может быть замещен оксо (=0)) или низшим алкилом; и оксо (=0);
ίν) О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил), фенилом, азотсодержащей моноциклической гетероциклической группой(ами) (где азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О)), или оксо (=О);
ν) МН-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О)); νί) МН(арил, который может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил));
νίί) циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН; СООН и СОО-(низший алкил);
νίίί) арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; низшего алкила (где низший алкил может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил)); О-(низший алкил); СООН и СОО-(низший алкил);
ίχ) гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=О);
х) О-(моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа);
χί) §О2-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил));
χίί) 8О2-(циклоалкил);
χίίί) 8О2-(фенил) или χίν) оксо (=О).
(б0-б) X представляет собой Н,
ОН,
ΝΗ2, низший алкил, который может быть замещен галогеном,
О-(низший алкил, который может быть замещен ОН),
NН(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)), ^низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О))2;
NН-§О2-(низший алкил), ^низший алкил)-8О2-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)),
О-(циклоалкил), циклоалкенил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)), фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил), оксазолидинилом (где оксазолидинильная группа может быть замещена оксо (=О)) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен морфонилом); пиридила; морфонила; NН(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)); ^низший алкил, который может быть замещен оксо (=О))2; NН§О2-(низший алкил) и §О2-(низший алкил),
О-(фенил, который может быть замещен О-(низший алкил)) или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой (ами), выбранной из группы 0ХАб ниже, и группа 0ХАб представляет собой: ί) галоген; ίί) ОН;
ίίί) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, фенилом, О-(низший алкил) или оксо (=О)); ΝΉ2; NН(низший алкил, который может быть замещен ОН); ^низший алкил)2; NН(циклоалкил); NН(тиазолил); циклоалкила, который может быть замещен ОН; фенилом, который может быть замещен О-(низший алкил), СООН или СОО-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); тетрагидропиранила, фуранила, тиазолила, морфонила, азетидинила или пиридила, каждый из которых может быть замещен О-(низший алкил), NН(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)) или низшим алкилом; и оксо (=О);
ίν) О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил), фенилом, пиперидинилом или морфонилом (где пиперидинильная или морфонильная группы могут быть замещены низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О)), или оксо (=О));
ν) NН-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О)); νί) NН-(фенил, который может быть замещен СООН; или СОО-(низший алкил));
- 19 024102 νίί) циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН; СООН; и СОО-(низший алкил);
νίίί) фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; низшего алкила (где низший алкил может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил)); О-(низший алкил); СООН и СОО-(низший алкил);
ίχ) гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)) и оксо (=О);
х) О-(тетрагидропиранил);
χί) §О2-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); χίί) §О2-(циклоалкил); χίίί) §О2-(фенил) или χίν) оксо (=О).
(61) (61-1) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), О-(циклоалкил), циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХВ1 ниже, циклоалкенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХВ1 ниже, арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХВ1 ниже, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой (ами), выбранной из группы
СХВ1 ниже, и группа СХВ2 представляет собой: ί) ОН;
ίί) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен арилом); ЫН(низший алкил); Ы(низший алкил)2; ЫН (циклоалкил); циклоалкила, который может быть замещен ОН; арила; гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; и оксо (=О);
ίίί) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил), арилом, гетероциклической группой(ами) (где гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О)), или оксо (=О));
ίν) ЫН-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О));
ν) циклоалкил, который может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил);
νί) гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=О);
νίί) О-(гетероциклическая группа); νίίί) §О2-(низший алкил); ίχ) §О2-(циклоалкил) или х) оксо (=О).
(61-2) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), О-(циклоалкил), циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХВ2 ниже, циклоалкенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХВ2 ниже, арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХВ2 ниже, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой(ами), выбранной из группы
СХВ2 ниже, и группа СХН2 представляет собой: ί) ОН;
ίί) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ЫН(низший алкил); Ы(низший алкил)2; ЫН(циклоалкил); циклоалкила, который может быть замещен ОН; фенила; моноциклических гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; и оксо (=О);
ш) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил), фенилом, азотсодержащей моноциклической насыщенной гетероциклической группой(ами) (где азотсодержащая моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О)), или оксо (=О);
ίν) ЫН-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О));
ν) циклоалкил, который может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил);
νί) моноциклическую гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=О);
- 20 024102 νίί) О-(моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа); νίίί) §О2-(низший алкил); ίχ) 8О2-(циклоалкил) или х) оксо (=О).
(61-3) В (61-2) νί) представляет собой:
νί) азотсодержащую моноциклическую гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=О).
(61-4) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), О-(циклоалкил), циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХВ3 ниже, циклоалкенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХВ3 ниже, фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХВ3 ниже, или тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,2-дигидропиридил, тиазолил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, имидазо[1,2а]пиридил или бензотиазолил, которые могут быть замещены группой(ами), выбранной из группы СХВ3 ниже, и группа СХВ3 представляет собой: ί) ОН;
ίί) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ИН(низший алкил); ^низший алкил)2; NН(циклоалкил); циклоалкила, который может быть замещен ОН; фенила; пиридила, который может быть замещен низшим алкилом; тетрагидропиранила; и оксо (=О);
ίίί) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил), фенилом, пиперидинилом (где пиперидинильная группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О)) или оксо (=О);
ίν) NН-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О));
ν) циклоалкил, который может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил);
νί) 1,2-дигидропиридил, пиридил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, оксазепанил или тетрагидропиранил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)) и оксо (=О);
νίί) О-(тетрагидропиранил); νίίί) §О2-(низший алкил); ίχ) 8О2-(циклоалкил) или х) оксо (=О).
(61-5) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), О-(циклоалкил), циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХВ4 ниже, циклоалкенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХВ4 ниже, фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХВ4 ниже, или азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиридил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или морфолинил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХВ4 ниже, и группа СХВ4 представляет собой: ί) ОН;
ίί) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ИН(низший алкил); ^низший алкил)2; NН(циклоалкил); циклоалкила, который может быть замещен ОН; фенила; пиридила, который может быть замещен низшим алкилом; тетрагидропиранила и оксо (=О);
ίίί) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил), фенилом, пиперидинилом (где пиперидинильная группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О)) или оксо (=О);
ίν) NН(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О));
ν) циклоалкил, который может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил);
νί) 1,2-дигидропиридил, пиридил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или оксазепанил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)) и оксо (=О);
νίί) О-(тетрагидропиранил); νίίί) §О2-(низший алкил);
- 21 024102 ίχ) 8О2-(циклоалкил) или х) оксо (=О).
(61-6) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), О-(циклоалкил), циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХВ'4 выше, циклоалкенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХВ4 выше, фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХВ4 выше, или тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,2-дигидропиридил, тиазолил, азетидинил, пиперидинил, морфолинил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиридил или бензотиазолил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХВ4 выше.
(61-7) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), О-(циклоалкил), циклоалкил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен арилом или оксо (=О)), циклоалкенил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен арилом или оксо (=О)), арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил) и гетероциклических групп(ы), или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой (ами), выбранной из группы СХВ5 ниже, и группа СХВ5 представляет собой: ί) ОН;
ίί) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен арилом); МН(низший алкил); Ы(низший алкил)2; ΝΗ (циклоалкил); циклоалкила, который может быть замещен ОН; арила; гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом и оксо (=О);
ίίί) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или гетероциклической группой(ами) (где гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О));
ίν) NΗ-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О));
ν) циклоалкил, который может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил);
νί) гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)) и оксо (=О);
νίί) О-(гетероциклическая группа); νίίί) §О2-(низший алкил); ίχ) 8О2-(циклоалкил) или х) оксо (=О).
(61-8) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), О-(циклоалкил), циклоалкил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)), циклоалкенил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)), арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил); и азотсодержащих моноциклических ненасыщенных гетероциклических групп(ы), или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой (ами), выбранной из группы СХВ6 ниже, группа СХВ6 представляет собой: ί) ОН;
ίί) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ИН(низший алкил); ^низший алкил)2; NΗ(циклоалкил); циклоалкила, который может быть замещен ОН; фенила; моноциклических гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом и оксо (=О);
ш) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или азотсодержащей моноциклической насыщенной гетероциклической группой(ами) (где азотсодержащая моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О));
ίν) NΗ-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О)); ν) циклоалкил, который может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил);
- 22 024102 νί) моноциклическую гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОИ; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОД О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=О);
νίί) О-(моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа); νίίί) 8О2-(низший алкил); ίχ) 8О2-(циклоалкил) или х) оксо (=О).
(61-9) В (61-8), νί) представляет собой νί) азотсодержащую моноциклическую гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОЧ; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОД О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)) и оксо (=О).
(61-10) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), О-(циклоалкил), циклоалкил, который может быть замещен ΟΗ или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)), циклоалкенил, который может быть замещен ΟΗ или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)), фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОД О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил); и пиридила, или тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,2-дигидропиридил, тиазолил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, имидазо[1,2а]пиридил или бензотиазолил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СЖ7 ниже, и группа СЖ7 представляет собой: ί) О^ ίί) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОЫ; О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ЫЩнизший алкил); Ы(низший алкил)2; МЩциклоалкил); циклоалкила, который может быть замещен Ок фенила; пиридила, который может быть замещен низшим алкилом; тетрагидропиранила и оксо (=О);
ίίί) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или пиперидинилом (где пиперидинильная группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О)));
ίν) МП-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О));
ν) циклоалкил, который может быть замещен СΟΟΗ или СОО-(низший алкил);
νί) 1,2-дигидропиридил, пиридил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, оксазепанил или тетрагидропиранил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОМ; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОД О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)) и оксо (=О);
νίί) О-(тетрагидропиранил); νίίί) ЗО2-(низший алкил); ίχ) ЗО2-(циклоалкил) или χ) оксо (=О).
(61-11) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), О-(циклоалкил), циклоалкил, который может быть замещен ΟΗ или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)), циклоалкенил, который может быть замещен ΟΗ или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)), фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОД О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил); и пиридила, или азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиридил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или морфолинил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХВ8 ниже, и группа СХВ8 представляет собой: ί) ОД ίί) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из О^ О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ЫЩнизший алкил); Ы(низший алкил)2; МЩциклоалкил); циклоалкила, который может быть замещен О^ фенила; пиридила, который может быть замещен низшим алкилом; тетрагидропиранила и оксо (=О);
- 23 024102 ίίί) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или пиперидинилом (где пиперидинильная группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О)));
ίν) ЬН-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О));
ν) циклоалкил, который может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил);
νί) 1,2-дигидропиридил, пиридил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или оксазепанил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)) и оксо (=О) νίί) О-(тетрагидропиранил); νίίί) §О2-(низший алкил); ίχ) §О2-(циклоалкил) или х) оксо (=О).
(61-12) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), О-(циклоалкил), циклоалкил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)), циклоалкенил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)), фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил); и пиридила, или тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,2-дигидропиридил, тиазолил, азетидинил, пиперидинил, морфолинил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиридил или бензотиазолил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХВ8 выше.
(62) (62-1) X представляет собой ОН, ΝΉ2, низший алкил, который может быть замещен галогеном,
О-(низший алкил, который может быть замещен ОН), NН(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)), ^низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О))2, NН-§О2-(низший алкил), ^низший алкил)-§О2-(низший алкил), О-(циклоалкил) или О-(арил, который может быть замещен О-(низший алкил)), или
X представляет собой
Т1 представляет собой одинарную связь;
СКТ11КТ12, О или ΝΚΤ13;
Т2 представляет собой СКТ21КТ22, О или ΝΚΤ23;
Т3 представляет собой СКТ31 или Ν;
Т4 представляет собой СКТ41КТ42 или О;
Т представляет собой одинарную связь, (СК К )т, или ΝΚ ;
Т6 представляет собой СКТ61КТ62, О, §, §О2 или Ν^'1'63;
КТ11, КТ12, КТ21, КТ22, КТ31, КТ41, КТ42, КТ51 и КТ52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ОН, низший алкил (где низший алкил может быть замещен ОН, НН2, ХН(низший алкил, который может быть замещен ОН), О-(низший алкил) или оксо (=О)), О-(низший алкил) или азотсодержащую моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу(ы);
Т13 Т23 Т53
КТ13, КТ23 и КТ53 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н или низший алкил (где низший алкил может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О));
КТ61 представляет собой Н, ОН или галоген;
КТ62 представляет собой Н, ОН, галоген, низший алкил (где низший алкил может быть замещен ОН, галогеном, О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О)), ΝΉ2, ХН(низший алкил, который может быть замещен ОН), азотсодержащей моноциклической насыщенной гетероциклической группой(ами), которая может быть замещена О-(низший алкил) или оксо (=О)), О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил), арилом или оксо (=О)), ХН(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)), ХН(арил, который может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил)), §О2-(низший алкил), §О2-(арил) или гетероциклической группой (где гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О), или оксо (=О));
КТ63 представляет собой Н;
низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из
- 24 024102
ОН; О-(низший алкил); арила (где арил может быть замещен О-(низший алкил), СООН или СОО-(низший алкил, который может быть замещен арилом); ΝΗ2; КН(низший алкил); ^низший алкил)2; МН(циклоалкил); циклоалкила, который может быть замещен ОН; моноциклических гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены КН(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)); ΝΗ (азотсодержащая моноциклическая ненасыщенная гетероциклическая группа); и оксо (=О), азотсодержащую моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена низшим алкилом, циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН; СООН; и СОО-(низший алкил), арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; низшего алкила (где низший алкил может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил)); О-(низший алкил); СООН; и СОО-(низший алкил), §О2-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)) или §О2-(циклоалкил); или
Т21 Т31
К и К можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи; или
КТ11 и КТ12, КТ21 и КТ22, КТ11 и КТ12, КТ51 и КТ52 или КТ61 и КТ62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=О);
т представляет собой 1 или 2; или
X представляет собой
Т1 представляет собой СКТ12 или Ν;
Т2 представляет собой СКТ22 или Ν;
Т1 представляет собой СКТ12 или Ν;
Т5 представляет собой СКТ52 или Ν;
Т6 представляет собой СКТ62 или Ν;
КТ12, КТ22, КТ12, КТ52 и КТ62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил, который может быть замещен ОН или оксазолидинилом (где оксазолидинильная группа может быть замещена оксо (=О)), О-(низший алкил, который может быть замещен азотсодержащей моноциклической насыщенной гетероциклической группой(ами)), КН(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)), ^низший алкил, который может быть замещен оксо (=О))2, КН-§О2-(низший алкил), §О2-(низший алкил) или азотсодержащей моноциклической насыщенной гетероциклической группой.
(62-2) X представляет собой ОН, КН2, низший алкил, который может быть замещен галогеном, О-(низший алкил, который может быть замещен ОН), КН(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)), ^низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О))2, КН-§О2-(низший алкил), ^низший алкил)-§О2-(низший алкил), О-(циклоалкил) или О-(фенил, который может быть замещен О-(низший алкил)), или
X представляет собой
Т2 '·
Т1 КТ^'·
Iе I4
I
Т1 1 ТГ? Т1 3
Т представляет собой одинарную связь, СК К , О или МК ;
Т2 представляет собой СКТ21КТ22, О или ΝΕ1,23;
Т3 представляет собой СКТ31 или Ν;
Т1 представляет собой СКТ11КТ12 или О;
Т представляет собой одинарную связь, (СК К )т или МК ;
Т6 представляет собой СКТ61КТ62, О, §, §О2 или ККТ63;
КТ11, КТ12, КТ21, КТ22, КТ31, КТ11, КТ12, КТ51 и КТ52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ОН, низший алкил (где низший алкил может быть замещен ОН, ПН2, КН(низший алкил, который может быть замещен ОН), О-(низший алкил) или оксо (=О)), О-(низший алкил) или морфолинил;
Т13 Т23 Т53
К , К и К являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н или низший алкил (где низший алкил может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О));
КТ61 представляет собой Н, ОН или галоген;
КТ62 представляет собой Н, ОН, галоген, низший алкил (где низший алкил представляет собой ОН, галоген, О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О)), КН2,
- 25 024102
МН(низший алкил, который может быть замещен ОН), азетидинил, который может быть замещен О-(низший алкил), морфолинилом или оксо (=О)), О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил), фенилом или оксо (=О)), НН(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)), НН(фенил, который может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил)), §О2-(низший алкил), §О2-(фенил) или тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, пиридил, дигидробензоимидазолинил или дигидроимидазопиридил, каждый из которых может быть замещен низшим алкилом (где низший алкил может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О)) или оксо (=О);
КТ63 представляет собой Н, низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил); фенила (где фенил может быть замещен О-(низший алкил), СООН или СОО-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ЁН2; ЁН(низший алкил); Ы(низший алкил)2; НН(циклоалкил); циклоалкила, который может быть замещен ОН; тетрагидропиранила, тиазолила, пиридила или фуранила, каждый из которых может быть замещен ЫН(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)); ИН(тиазолил); и оксо (=О), пиридил, который может быть замещен низшим алкилом, циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН; СООН; и СОО-(низший алкил), фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; низшего алкила (где низший алкил может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил)); О-(низший алкил); СООН; и СОО-(низший алкил),
8О2-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)) или §О2-(циклоалкил); или
Т21 Т31
КТ21 и КТ31 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи; или
КТ11 и КТ12, КТ21 и КТ22, КТ41 и КТ42, КТ51 и КТ52 или КТ61 и КТ62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=О);
т представляет собой 1 или 2; или
X представляет собой
Т1 представляет собой СКТ12 или Ν;
Т2 представляет собой СКТ22 или Ν;
Т4 представляет собой СКТ42 или Ν;
Т5 представляет собой СКТ52 или Ν;
Т6 представляет собой СКТ62 или Ν;
КТ12, КТ22, КТ42, КТ52 и КТ62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил, который может быть замещен ОН, или оксазолидинил (где оксазолидинильная группа может быть замещена оксо (=О)), О-(низший алкил, который может быть замещен морфолинилом), NН(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)), ^низший алкил, который может быть замещен оксо (=О))2, NН-§О2-(низший алкил), §О2-(низший алкил) или морфолинил.
(63).
(63-1) X представляет собой низший алкил, О-(низший алкил) или О-(циклоалкил) или
X представляет собой
Т1 представляет собой одинарную связь или СКТ11 КТ12;
Т2 представляет собой СКТ21КТ22, О или ΝΕ1,23;
Т3 представляет собой СКТ31 или Ν;
Т4 представляет собой СКТ41КТ42;
Т представляет собой одинарную связь или (СК К )т;
Т6 представляет собой СКТ61КТ62, О или ЁК1'63;
КТ11, КТ12, КТ21, КТ22, КТ31, КТ41, КТ42, КТ51 и КТ52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, или ОН;
КТ23 представляет собой Н или СО-(С1-5алкил);
КТ61 представляет собой Н;
КТ62 представляет собой Н;
КТ63 представляет собой циклоалкил, который может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил), СО-(С1-5алкил, который может быть замещен ОН, оксо (=О), О-(низший алкил) или азотсодержащим моноциклическим ненасыщенным гетероциклом(ами)), СО-(циклоалкил, который может быть за- 26 024102 мещен ОН), СО-(арил), СО-(азотсодержащая моноциклическая ненасыщенная гетероциклическая группа), СО-О-(С1-5алкил), ί',ΌΝΗ (низший алкил), СОЖнизший алкил)2, СОМН(циклоалкил), §О2-(низший алкил) или §О2-(циклоалкил);
т представляет собой 1 или 2; или X представляет собой
Т1 представляет собой СКТ12 или Ν;
Т2 представляет собой СКТ22 или Ν;
Т4 представляет собой СКТ42 или Ν;
Т5 представляет собой СКТ52 или Ν;
Т6 представляет собой СКТ62 или Ν;
КТ12, КТ22, КТ42, КТ52 и КТ62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н или О-(низший алкил).
(63-2).
(63-2-1) В (63-1) КТ63 представляет собой СО-(С1-5алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или азотсодержащим моноциклическим ненасыщенным гетероциклом(ами)), СО-(циклоалкил), СО-(арил), СО-(азотсодержащая моноциклическая ненасыщенная гетероциклическая группа), СОЖнизший алкил)2 или §О2-(низший алкил).
(63-2-2) В (63-1) КТ63 представляет собой СО-(С1-5алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)), СО-(циклоалкил), СО-(арил), СО-(азотсодержащая моноциклическая ненасыщенная гетероциклическая группа), СОЖнизший алкил)2 или §О2-(низший алкил).
(63-2-3) В (63-1) КТ63 представляет собой СО-(С1-5 низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)), СО-(циклоалкил) или §О2-(низший алкил).
(63-2-4) В (63-1) КТ63 представляет собой ацетил, пропионил, изобутирил, пивалоил, 2-этокси-1оксоэтил, 2-метокси-1-оксоэтил, 3-метокси-1-оксопропил, 3-метокси-2,2-диметил-1-оксопропил, циклопропилкарбонил, бензоил, пиридин-3-илкарбонил, диметиламинокарбонил, метилсульфонил или этилсульфонил.
(63-2-5) В (63-1) КТ63 представляет собой ацетил, пропионил, изобутирил, пивалоил, 2-этокси-1-оксоэтил, 2-метокси-1-оксоэтил, 3-метокси-1-оксопропил, циклопропилкарбонил, бензоил, пиридин-3-илкарбонил, диметиламинокарбонил, метилсульфонил или этилсульфонил.
(63-2-6) В (63-1) КТ63 представляет собой ацетил, пропионил, изобутирил, пивалоил, 2-этокси-1-оксоэтил, циклопропилкарбонил, бензоил, пиридин-3-илкарбонил, диметиламинокарбонил или метилсульфонил.
(63-3).
(63-3-1) В (63-1)-(63-2) КТ11, КТ12, КТ21, КТ22, КТ31, КТ41, КТ42, КТ51 и КТ52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н или ОН.
(63-3-2) В (63-1)-(63-2) КТ11, КТ12, КТ21, КТ22, КТ31, КТ41, КТ42, КТ51 и КТ52 представляют собой Н. (63-4) В (63-1)-(63-3) КТ23 представляет собой Н.
(63-5) В (63-1)-(63-4) X представляет собой
Т1 представляет собой СКТ12;
Т2 представляет собой СН;
Т4 представляет собой СН;
Т5 представляет собой СКТ52 или Ν;
Т6 представляет собой СН;
Т12 Т52
К и К являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н или О-(низший алкил).
(63-6).
Т1 1 Т1? ?
(63-6-1) В (63-1)-(63-5) Т представляет собой одинарную связь или СК К , Т представляет собой СК К , Т представляет собой СК или Ν, Т представляет собой СК К , Т представляет собой одинарную связь или (СКТ51КТ52)т и Т6 представляет собой ЯКТ63.
(63-6-2) В (63-1)-(63-5) Т1 представляет собой СКТ11КТ12, Т2 представляет собой СКТ21КТ22, Т3 представляет собой СКТ31, Т4 представляет собой СКТ41КТ42, Т5 представляет собой (СКТ51КТ52)т и Т6 представляет собой ΝΗ463.
(63-7) В (63-1)-(63-6) т представляет собой 1.
- 27 024102 (64).
(64-1) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы ОХС1 ниже, циклоалкенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы ОХС1 ниже, арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы ОХС1 ниже, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой (ами), выбранной из группы
ОХС1 ниже, и группа ОХС1 представляет собой: ί) ОН;
ίί) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен арилом); Жнизший алкил)2; циклоалкила; гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; и оксо (=О);
ίίί) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил), арилом, гетероциклической группой(ами) (где гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О)) или оксо (=О));
ίν) ИН(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О)); ν) циклоалкил;
νί) гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=О);
νίί) О-(гетероциклическая группа); νίίί) §О2-(низший алкил); ίχ) §О2-(циклоалкил) или х) оксо (=О).
(64-2) Х представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы ОХС2 ниже, циклоалкенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы ОХС2 ниже, арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы ОХС2 ниже, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой (ами), выбранной из группы
ОХС2 ниже, и группа ОХС2 представляет собой: ί) ОН;
ίί) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); Жнизший алкил)2; циклоалкила; моноциклических гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; и оксо (=О);
ш) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил), фенилом, азотсодержащей моноциклической насыщенной гетероциклической группой(ами) (где азотсодержащая моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О));
ίν) ИН(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О)); ν) циклоалкил;
νί) моноциклическую гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=О);
νίί) О-(тетрагидропиранил); νίίί) §О2-(низший алкил); ίχ) §О2-(циклоалкил) или х) оксо (=О).
(64-3) В (64-2) νί) группы ОХС2 представляет собой:
νί) азотсодержащую моноциклическую гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=О).
(64-4) Х представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы ОХС3 ниже, циклоалкенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы ОХС3 ниже, фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы ОХС3 ниже, или тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,2-дигидропиридил, тиазолил, пиперидинил, морфоли- 28 024102 нил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиридил или бензотиазолил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХС3 ниже, и
СХС3 представляет собой: ί) ОН;
ίί) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ^низший алкил)2; циклоалкила; пиридила, который может быть замещен низшим алкилом; тетрагидропиранила; и оксо (=О);
ш) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил), фенилом, пиперидинилом (где пиперидинильная группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О)), или оксо (=О));
ίν) NН(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О)); ν) циклоалкил;
νί) 1,2-дигидропиридил, пиридил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, оксазепанил или тетрагидропиранил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=О);
νίί) О-(тетрагидропиранил); νίίί) §О2-(низший алкил); ίχ) 8О2-(циклоалкил) или х) оксо (=О).
(64-5) Х представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХС4 ниже, циклоалкенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХС4, фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХС4, или тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,2-дигидропиридил, пиперидинил, пиридил, пиримидинил или имидазо[1,2-а]пиридил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХС4, и
СХС4 представляет собой:
1) ОН;
ίί) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ^низший алкил)2; циклоалкила; пиридила, который может быть замещен низшим алкилом; тетрагидропиранила-, и оксо (=О);
ш) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил), фенилом, пиперидинилом (где пиперидинильная группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О)), или оксо (=О));
ίν) NН(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О)); ν) циклоалкил;
νί) 1,2-дигидропиридил, пиридил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или оксазепанил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=О);
νίί) О-(тетрагидропиранил); νίίί) §О2-(низший алкил); ίχ) 8О2-(циклоалкил) или х) оксо (=О).
(64-6) Х представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен арилом или оксо (=О)), циклоалкенил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен арилом или оксо (=О)), арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил) и гетероциклических групп(ы), или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой (ами), выбранной из группы СХС5 ниже, и
СХС5 представляет собой:
ί) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен арилом); ^низший алкил)2; циклоалкила; гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; и оксо (=О);
- 29 024102 ίί) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или гетероциклической группой(ами) (где гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О)));
ш) ИН(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О)); ίν) циклоалкил;
ν) гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=О);
νΐ) О-(гетероциклическая группа); νίί) 8О2-(низший алкил); νίίί) 8О2-(циклоалкил) или ίχ) оксо (=О).
(64-7) Х представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)), циклоалкенил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)), арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил), или оксо (=О); О-(низший алкил); и азотсодержащей моноциклических ненасыщенных гетероциклических групп(ы), или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой (ами), выбранной из группы СХС6 ниже, и
СХС6 представляет собой:
ί) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ^низший алкил)2; циклоалкила; моноциклических гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; и оксо (=О);
ίί) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или азотсодержащей моноциклической насыщенной гетероциклической группой(ами) (где азотсодержащая моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О)));
ш) ИН(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О)); ίν) циклоалкил;
ν) моноциклическую гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=О);
νΐ) О-(тетрагидропиранил); νίί) 8О2-(низший алкил); νίίί) 8О2-(циклоалкил) или ίχ) оксо (=О).
(64-8) В (64-7), ν) группы СХС6 представляет собой:
ν) азотсодержащую моноциклическую гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=О).
(64-9) Х представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)), циклоалкенил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)), фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил) и пиридила, или тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,2-дигидропиридил, тиазолил, азетидинил, пиперидинил, морфолинил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиридил или бензотиазолил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы СХС7 ниже, и
СХС7 представляет собой:
ί) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ^низший алкил2; циклоалкила; пиридила, который может быть замещен низшим алкилом; тетрагидропиранила; и оксо (=О);
- 30 024102 ίί) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или пиперидинилом (где пиперидинильная группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О)));
ш) NН(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О)); ίν) циклоалкил;
ν) 1,2-дигидропиридил, пиридил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, оксазепанил или тетрагидропиранил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=О);
νί) О-(тетрагидропиранил); νίί) §О2-(низший алкил); νίίί) 8О2-(циклоалкил) или ίχ) оксо (=О).
(б4-10) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)), циклоалкенил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)), фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил) и пиридила, или тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,2-дигидропиридил, азетидинил, пиперидинил, пиридил, пиримидинил или имидазо[1,2-а]пиридил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы ОХС8 ниже, и
СХС8 представляет собой:
ί) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ^низший алкил)2; циклоалкила; пиридила, который может быть замещен низшим алкилом; тетрагидропиранила; и оксо (=О);
ίί) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или пиперидинилом (где пиперидинильная группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О)));
ш) NН(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О)); ίν) циклоалкил;
ν) 1,2-дигидропиридил, пиридил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или оксазепанил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=О);
νί) О-(тетрагидропиранил); νίί) §О2-(низший алкил); νίίί) 8О2-(циклоалкил) или ίχ) оксо (=О).
(б5).
(б5-1) X представляет собой:
Н, низший алкил или О-(низший алкил) или
X представляет собой
Т1 1 Т17 ΤΊ 7
Т представляет собой одинарную связь, СК К или ΝΚ ; Т3 представляет собой СКТ31 или Ν;
с ψ С1 т СО
Т представляет собой одинарную связь или СК К ;
Тб представляет собой одинарную связь, СКТб1КТб2,
КТ11 Кп2 К113 К Т21, КТ22, КТ31, КТ41, КТ42, КТ51, КТ
О или ΝΉ ;
КТб1, КТб2 и КТб3 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н,
ОН, низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из
- 31 024102
О-(низший алкил, который может быть замещен арилом); ^низший алкил)2; циклоалкила; гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; и оксо (=О),
О-(низший алкил, который может быть замещен арилом или оксо (=О)), гетероциклическую группу, которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН или оксо (=О); и оксо (=О), §О2-(низший алкил) или §О2-(циклоалкил), или
Т21 Т31 Т41 Т51
К и К или К и К можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или КТ61 и КТ62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=О), или Х представляет собой
Т1 представляет собой СКТ12 или Ν;
Т2 представляет собой СКТ22 или Ν;
Т4 представляет собой СКТ42 или Ν;
Т5 представляет собой СКТ52 или Ν;
Т6 представляет собой СКТ62 или Ν;
КТ12, КТ22, КТ42, КТ52 и КТ62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой
Н, низший алкил, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О),
О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или гетероциклической группой(ами) (где гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О))),
МН(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)), циклоалкил, гетероциклическую группу, которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О); и О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)), или
О-(гетероциклическая группа), или
Х представляет собой тиазолил, который может быть замещен морфолинилом или МН(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)), бензотиазолилом, или имидазо[1,2-а]пиридилом, который может быть замещен низшим алкилом.
(65-2) Х представляет собой
Н, низший алкил, или О-(низший алкил), или
Х представляет собой
ΤΙ 1 ТГ? Т1 3
Т представляет собой одинарную связь, СК К или МК ;
Т3 представляет собой СКТ31 или Ν;
Т представляет собой одинарную связь или СК К ;
Т6 представляет собой одинарную связь, СКТ61КТ62, О или ΝΡ1'63.
КТ11 кТ12 кТ13 кТ21 кТ22 кТ31 кТ41 кТ42 ^151 ^Т52 ^161 ^162 и
КТ63 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой
Н,
ОН, низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ^низший алкил)2; циклоалкила, моноциклических гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; и оксо (=О),
О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)), моноциклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН или оксо (=О); и оксо (=О), §О2-(низший алкил) или §О2-(циклоалкил), или
Т21 Т31 Т41 Т51
КТ21 и КТ31 или КТ41 и КТ51 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или
КТ61 и КТ62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=О), или
- 32 024102
Х представляет собой
Т1 представляет собой СКТ12 или Ν; Т2 представляет собой СКТ22 или Ν; Т4 представляет собой СКТ42 или Ν; Т5 представляет собой СКТ52 или Ν; Т6 представляет собой СКТ62 или Ν;
рТ12 рТ22
К1
КТ52 и КТ62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой
Н, низший алкил, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О),
О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или азотсодержащей моноциклической насыщенной гетероциклической группой(ами) (где азотсодержащая моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О))),
МН(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)), циклоалкил, моноциклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О); и О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)), или
О-(моноциклическая гетероциклическая группа), или
Х представляет собой тиазолил, который может быть замещен морфолинилом или МН(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)), бензотиазолил, или имидазо[1,2-а]пиридил, который может быть замещен низшим алкилом.
(65-3) Х представляет собой
Н, низший алкил, или О-(низший алкил) или
Х представляет собой
ΤΙ 1 ТГ? Т1 3
Т представляет собой одинарную связь, СК К или ΝΚ ;
Т3 представляет собой СКТ31 или Ν;
Т представляет собой одинарную связь или СК К ;
Т6 представляет собой одинарную связь, СКТ61КТ62, О или ΝΕ.'1'63;
КТ11, КТ12, КТ13, КТ21, КТ22, КТ31, КТ41, КТ42, КТ51, КТ52, КТ61, КТ62 и КТ63 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой
Н,
ОН, низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ^низший алкил)2; циклоалкила; моноциклических гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; и оксо (=О),
О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)), азотсодержащую моноциклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН или оксо (=О); и оксо (=О),
8О2-(низший алкил) или
8О2-(циклоалкил), или
Т21 Т31 Т41 Т51
КТ21 и КТ31 или КТ41 и КТ51 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или
КТ61 и КТ62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=О), или
Х представляет собой
- 33 024102
Т1 представляет собой СКТ12 или Ν;
Т2 представляет собой СКТ22 или Ν;
Т4 представляет собой СКТ42 или Ν;
Т5 представляет собой СКТ52 или Ν;
Т6 представляет собой СКТ62 или Ν;
КТ12, КТ22, КТ42, КТ52 и КТ62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой
Н, низший алкил, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О),
О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или азотсодержащей моноциклической насыщенной гетероциклической группой(ами) (где азотсодержащая моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О))),
НН(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)), циклоалкил, азотсодержащую моноциклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О); и О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)), или
О-(моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа), или
Х представляет собой тиазолил, который может быть замещен морфолинилом или НН(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)), бензотиазолил, или имидазо[1,2-а]пиридил, который может быть замещен низшим алкилом.
(65-4) Х представляет собой
Н, низший алкил или
О-(низший алкил) или Х представляет собой ,Т21 ИТ22 Г,Х
Т13
Т1 1 Т19
Т представляет собой одинарную связь, СК К или ΝΚ Т3 представляет собой СКТ31 или Ν;
Τ’ 81 Τ’ 8?
Т представляет собой одинарную связь или СК К ;
Т63
Т6 представляет собой одинарную связь, СКТ61КТ62,
О или ΝΚ
КТ11 Кп2 К113
К121, К122, К131, К141, К142, К151, К152, К161, К162 и К163 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой
H,
ОН, низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ^низший алкил)2; циклоалкила; пиридила, который может быть замещен низшим алкилом; тетрагидропиранила; и оксо (=О),
О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)),
I, 2-дигидропиридил, пиридил или тетрагидропиранил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН или оксо (=О); и оксо (=О), §О2-(низший алкил) или §О2-(циклоалкил); или
Т21 Т31 Т41 Т51
КТ21 и КТ31 или КТ41 и КТ51 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи; или
КТ61 и КТ62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=О); или
Х представляет собой
- 34 024102
Т1 представляет собой СКТ12 или Ν; Т2 представляет собой СКТ22 или Ν; Т4 представляет собой СКТ42 или Ν; Т5 представляет собой СКТ52 или Ν; Т6 представляет собой СКТ62 или Ν;
рТ12 рТ22
К1
КТ52 и КТ62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой
Н, низший алкил, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О),
О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или пиперидинилом (где пиперидинильная группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О))),
ИН(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)), циклоалкил, пиридил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или оксазепанил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О); и О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)), или О-(тетрагидропиранил); или
Х представляет собой тиазолил, который может быть замещен морфолинилом или ИН(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)), бензотиазолил, или имидазо[1,2-а]пиридил, который может быть замещен низшим алкилом.
(65-5) Х представляет собой
Н, низший алкил или
О-(низший алкил) или
Х представляет собой
Т1 1 Т19
Т представляет собой одинарную связь, СК К или ΝΚ Т3 представляет собой СКТ31 или Ν;
Τ’ 81 Т 8Э
Т представляет собой одинарную связь или СК К ;
Т13
Т6 представляет собой одинарную связь, СКТ61КТ62,
О или ЯК
Т63
КТ11 кп2 Кпз К Т21, КТ22, КТ31, КТ41, КТ42, КТ51, КТ52, КТ61, КТ62 и К Т являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой
H,
ОН, низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ^низший алкил)2; циклоалкила; пиридила, который может быть замещен низшим алкилом; тетрагидропиранила; и оксо (=О),
О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)),
I, 2-дигидропиридил или пиридил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН или оксо (=О); и оксо (=О),
8О2-(низший алкил) или §О2-(циклоалкил), или
Т21 Т31 Т41 Т51
КТ21 и КТ31 или КТ41 и КТ51 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или КТ61 и КТ62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=О), или
Х представляет собой
Т1 представляет собой СКТ12 или Ν; Т2 представляет собой СКТ22 или Ν;
- 35 024102
Т4 представляет собой СКТ42 или Ν;
Т5 представляет собой СКТ52 или Ν;
Т6 представляет собой СКТ62 или Ν;
КТ12, КТ22, КТ42, КТ52 и КТ62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой
Н, низший алкил, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=О),
О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или пиперидинилом (где пиперидинильная группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=О))),
ИН(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)), циклоалкил, пиридил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или оксазепанил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=О); и О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)), или
О-(тетрагидропиранил), или
X представляет собой тиазолил, который может быть замещен морфолинилом или ИН(низший алкил, который может быть замещен оксо (=О)), бензотиазолил, или имидазо[1,2-а]пиридил, который может быть замещен низшим алкилом.
(66).
(66-1) В (65-1)-(65-5) X представляет собой
или X представляет собой
(66-2) В (65-1)-(65-5) X представляет собой
ТЗ ,-,чт>Т11 „Т12 „Т13 „Т21 „Т22 „Т31 „Т41 „Т42 „Т51 „Т52 „Т61 „Т62 ПТ63 __„ (66-3) В (66-1)-(66-2) К , К , К , К , К , К , К , К , К , К , К , К и К являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой
Н,
ОН, низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ^низший алкил)2; циклоалкила; моноциклических гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; и оксо (=О),
О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)), моноциклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН или оксо (=О); и оксо (=О), §О2-(низший алкил) или §О2-(циклоалкил), или
Т21 Т31 Т41 Т51
КТ21 и КТ31 или КТ41 и КТ51 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или
КТ61 и КТ62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=О).
К Т12, КТ13, КТ21, КТ22, КТ31, КТ41, КТ42, КТ51, КТ52, КТ61, КТ62 и КТ63 являются
Т11 (66-4) В (66-1)-(66-2) К одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой
H,
ОН, низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ^низший алкил)2; циклоалкила; пиридила, который может быть замещен низшим алкилом; тетрагидропиранила; и оксо (=О),
О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)),
I, 2-дигидропиридил или пиридил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбран- 36 024102 ной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ΟΗ или оксо (=О); и оксо (=О),
8О2-(низший алкил) или ЗО2-(циклоалкил), или
Т21 Т31 Т41 Т51
К и К или К и К можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или КТ61 и КТ62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=О).
(66-5) В (65-1)-(65-5) X представляет собой
(67).
(67-1) В (66-1)-(66-4) Т1 представляет собой СКТ11КТ12 или ΝΒ1'13. Т3 представляет собой СКТ31, Т5 представляет собой СКТ51КТ52, Т6 представляет собой СКТ61КТ62 или ЫКТ63,
КТ11, КТ12, КТ13, КТ21, КТ22, КТ31, КТ41, КТ42, КТ51, КТ52, КТ61 и КТ62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н или низший алкил, или
КТ61 и КТ62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=О),
КТ63 представляет собой низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из О-(низший алкил); Ы(низший алкил)2; циклоалкила; гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; и оксо (=О), моноциклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ΟΗ или оксо (=О); и оксо (=О),
ЗО2-(низший алкил) или ЗО2-(циклоалкил), или
Т21 Т31 Т41 Т51
КТ21 и КТ31 или КТ41 и КТ51 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи.
(67-2) В (67-1) КТ63 представляет собой низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из О-(низший алкил); Ы(низший алкил)2; циклоалкила; азотсодержащих моноциклических ненасыщенных гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; моноциклических насыщенных гетероциклических групп(ы); и оксо (=О), азотсодержащую моноциклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ΟΗ или оксо (=О); и оксо (=О),
ЗО2-(низший алкил) или ЗО2-(циклоалкил).
(67-3) В (67-1)-(67-2) КТ63 представляет собой низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из О-(низший алкил); Ы(низший алкил)2; циклопропила; пиридила, который может быть замещен низшим алкилом; тетрагидропиранила; и оксо (=О),
1,2-дигидропиридил или пиридил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ΟΗ или оксо (=О); и оксо (=О),
ЗО2-(низший алкил) или ЗО2-(циклопропил).
(67-4).
(67-4-1) В (66-1)-(66-4) и (67-1)-(67-3)
КТ11, КТ12, КТ21, КТ22, КТ31, КТ41 и КТ42 представляют собой Н,
Т51 Т52
КТ51 и КТ52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил или О-(низший алкил),
КТ61 и КТ62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ОД О-(низший алкил, который может быть замещен арилом или оксо (=О)), или моноциклическую гетероциклическую группу,
КТ13 представляет собой Н или низший алкил, или
КТ61 и КТ62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=О), или
Т21 Т31 Т41 Т51
КТ21 и КТ31 или КТ41 и КТ51 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи.
(67-4-2) В (66-1)-(66-4) и (67-1)-(67-3)
КТ11, КТ12, КТ21, КТ22, КТ31, КТ41 и КТ42 представляют собой Н,
Т51 Т52
КТ51 и КТ52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил или О-(низший алкил),
КТ61 и КТ62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ОД О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)) или моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу,
КТ13 представляет собой Н или низший алкил, или
КТ61 и КТ62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=О), или
Т21 Т31 Т41 Т51
КТ21 и КТ31 или КТ41 и КТ51 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи.
- 37 024102 (67-4-3) В (66-1)-(66-4) и (67-1)-(67-3)
КТ11, КТ12, КТ21, КТ22, КТ31, КТ41 и КТ42 представляют собой Н,
КТ51 и КТ52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил или О-(низший алкил),
КТ61 и КТ62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ΟΗ, О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=О)) или тетрагидропиранил,
КТ13 представляет собой Н или низший алкил, или
КТ61 и КТ62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=О), или
Т21 Т31 Т41 Т51
КТ21 и КТ31 или КТ41 и КТ51 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи.
(67-5) В (67-1)-(67-3)
К , К , К , К , К , К , К , К , К , К и К представляют собой Н,
КТ13 представляет собой Н или низший алкил, или
КТ61 и КТ62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=О), или
Т21 Т31 Т41 Т51
КТ21 и КТ31 или КТ41 и КТ51 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи.
(67-6) В (67-1)-(67-5)
Т1 представляет собой СКТ11КТ12,
Т3 представляет собой СКТ31,
Т5 представляет собой СКТ51КТ52 и Т6 представляет собой ХКТ63.
(67-7) В (67-1)-(67-5)
Т1 представляет собой ХКТ13,
Т3 представляет собой СКТ31,
Т5 представляет собой СКТ51КТ52 и Т6 представляет собой СКТ61КТ62.
(68) Е представляет собой одинарную связь или низший алкилен, который может быть замещен оксо (=О).
(69) .
(69-1). С представляет собой одинарную связь, О, ΝΗ или Ы(низший алкил).
(69-2). С представляет собой одинарную связь, О или ΝΗ.
(70) . I представляет собой одинарную связь или низший алкилен.
(71) .
(71-1) Ь представляет собой О, ΝΗ или Ы(низший алкил).
(71-2) Ь представляет собой О или ΝΗ.
(72) .
(72-1) и представляет собой одинарную связь, О, ΝΗ, Ы(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)), ЗО2 или низший алкилен, который может быть замещен оксо (=О).
(72-2) и представляет собой одинарную связь, О, ΝΗ, Ы(низший алкил), ЗО2 или низший алкилен, который может быть замещен оксо (=О).
(72-3) и представляет собой одинарную связь, О или низший алкилен.
(72-4) и представляет собой одинарную связь, О, ΝΗ или Ы(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)).
(72-5) и представляет собой одинарную связь или О.
(73) .
(73-1) У представляет собой одинарную связь, О, ΝΗ, Ы(низший алкил) или низший алкилен, который может быть замещен ΟΗ, О-(низший алкил), или оксо (=О).
(73-2) У представляет собой одинарную связь, О, Ы(низший алкил) или низший алкилен, который может быть замещен оксо (=О).
(73-3) У представляет собой одинарную связь, О или низший алкилен.
(73-4) У представляет собой одинарную связь или низший алкилен, который может быть замещен ΟΗ, О-(низший алкил) или оксо (=О).
(73-5) У представляет собой одинарную связь, О или низший алкилен, который может быть замещен оксо (=О).
(73-6) У представляет собой одинарную связь или низший алкилен, который может быть замещен оксо (=О).
(74) .
(74-1) представляет собой одинарную связь, ЗО, ЗО2 или низший алкилен.
(74-2) представляет собой одинарную связь, ЗО, или ЗО2.
(74-3) представляет собой одинарную связь или низший алкилен.
(74-4) представляет собой одинарную связь.
(75) К1, К2, К3 и К4 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, галоген или низший алкил.
(76) КТ61 представляет собой Н.
- 38 024102
Кроме того, другие варианты воплощения соединения формулы (I) включают соединения или их соли, включая соответствующую комбинацию двух или более групп из групп, описанных в (1)-(56) выше, а конкретно, следующие соединения или их соли.
(77) Соединение формулы (I), где А является таким, как описано в (1).
(78) Соединение формулы (I), где А является таким, как описано в (2).
(79) Соединение, как описано в (77)-(78), где К°12, К°22, К2’'12 и К2’52 являются такими, как описано в (1).
(10) (11) (12) (80) Соединение, как описано в (77)-(79), где р1, р2, р1 и р5 являются такими, как описано в (6).
(81) Соединение, как описано в (77)-(80), где К1, К2, К3 и К1 являются такими, как описано в (13).
(82) Соединение, как описано в (77)-(81), где Е является таким, как описано в (11).
(83) Соединение, как описано в (77)-(82), где С является таким, как описано в (16).
(81) Соединение, как описано в (77)-(83), где 1 является таким, как описано в (19).
(85) Соединение, как описано в (77)-(81), где Ь является таким, как описано в (21).
(86) Соединение, как описано в (77)-(85), где и является таким, как описано в (21).
(87) Соединение, как описано в (77)-(86), где V является таким, как описано в (27).
(88) Соединение, как описано в (77)-(87), где является таким, как описано в (28).
(89) Соединение, как описано в (77)-(88), где X является таким, как описано в (31).
(90) Соединение, как описано в (89), где КТ11, КТ12, КТ21, КТ22, КТ31, КТ11, КТ12, КТ51 такими, как описано в (33).
и КТ52 являются (91) Соединение, как описано в (89)-(90), где К163 является таким, как описано в (39).
(92) Соединение, как описано в (89)-(91), где Т1, Т2, Т3, Т1, Т5 и Т6 являются такими, как описано в (93) Соединение, как описано в (89)-(91), где Т1, Т2, Т3, Т1, Т5 и Т6 являются такими, как описано в (91) Соединение, как описано в (89)-(91), где Т1, Т2, Т3, Т1, Т5 и Т6 являются такими, как описано в (95) Соединение, как описано в (89)-(91), где Т1, Т2, Т3, Т1, Т5 и Т6 являются такими, как описано в (13).
(96) Соединение, как описано в (89)-(95), где га является таким, как описано в (55).
(97) Соединение, как описано в (89)-(95), где т является таким, как описано в (56).
(98) Соединение формулы (I), где А является таким, как описано в (3).
(99) Соединение, как описано в (77) или (98), где К011, К°12, К°13, К°31, К°51, К°52, К2’52’ и К2’61 являются такими, как описано в (5).
(100) Соединение, как описано в (77) или (98)-(99), где р1, р3, р5 и р6 являются такими, как описано в (9).
(101) Соединение, как описано в (77) или (98)-(99), где р1, р3, р5 и р6 являются такими, как описано в (12).
(102) Соединение, как описано в (98)-(101), где К1, К2, К3 и К1 являются такими, как описано в (13).
(103) Соединение, как описано в (98)-(102), где Е является таким, как описано в (11).
(101) Соединение, как описано в (98)-(103), где С является таким, как описано в (16).
(105) Соединение, как описано в (98)-(101), где 1 является таким, как описано в (19).
(106) Соединение, как описано в (98)-(105), где Ь является таким, как описано в (21).
(107) Соединение, как описано в (98)-(106), где и является таким, как описано в (23).
(108) Соединение, как описано в (98)-(107), где V является таким, как описано в (26).
(109) Соединение, как описано в (98)-(108), где является таким, как описано в (28).
(110) Соединение, как описано в (98)-(109), где X является таким, как описано в (31).
(111) Соединение, как описано в (110), где КТ11, КТ12, КТ21, КТ22, КТ31, КТ11, КТ12, КТ51 и КТ52 являются такими, как описано в (33).
(112) Соединение, как описано в (110)-(111), где КТ63 является таким, как описано в (39) (113) Соединение, как описано в (110)-(112), где Т1, Т2, Т3, Т1, Т5 и Т6 являются такими, в (10).
(111) Соединение, как описано в (110)-(112), где Т1, Т2, Т3, Т1, Т5 и Т6 являются такими, в (11).
(115) Соединение, как описано в (110)-(112), где Т1, Т2, Т3, Т1, Т5 и Т6 являются такими, в (12).
(116) Соединение, как описано в (110)-(115), где т является таким, как описано в (55).
(117) Соединение, как описано в (110)-(115), где т является таким, как описано в (56).
Кроме того, другие варианты воплощения соединения формулы (I) включают соединения или их соли, включая соответствующую комбинацию двух или более групп из групп, описанных в (1)-(56) и (76) выше, а конкретно, следующие соединения или их соли.
(118) Соединение, как описано в (77)-(117), где КТ61 является таким, как описано в (76).
(119) Соединение, как описано в (77)-(117) или (118), где КТ62 является таким, как описано в (36)как описано как описано как описано
- 39 024102 как описано как описано как описано как описано (38).
Кроме того, другие дополнительные варианты воплощения соединения формулы (I) включают соединения или их соли, включая соответствующую комбинацию двух или более групп из групп, описанных в (1)-(76) выше, а конкретно, следующие соединения или их соли.
(120) Соединение формулы (I), где А является таким, как описано в (1) или (57).
(121) Соединение формулы (I), где А является таким, как описано в (2) или (58).
(122) Соединение, как описано в (120)-(121), где К1, К2, К3 и К4 являются такими, как описано в (13) или (75).
(123) Соединение, как описано в (120)-(122), где Е является таким, как описано в (14), (15) или (68).
(124) Соединение, как описано в (120)-(123), где С является таким, как описано в (16), (17), (18) или (69).
(125) Соединение, как описано в (120)-(124), где 1 является таким, как описано в (19), (20) или (70).
(126) Соединение, как описано в (120)-(125), где Ь является таким, как описано в (21), (22) или (71).
(127) Соединение, как описано в (120)-(126), где и является таким, как описано в (23), (24), (25) или (72).
(128) Соединение, как описано в (120)-(127), где V является таким, как описано в (26), (27) или (73).
(129) Соединение, как описано в (120)-(128), где является таким, как описано в (28), (29) или (74).
(130) Соединение, как описано в (120)-(129), где X является таким, как описано в (60) или (61).
(131) Соединение, как описано в (120)-(129), где X является таким, как описано в (31) или (62)-(63).
(132) Соединение, как описано в (131), где КТ11, КТ12, КТ21, КТ22, КТ31, КТ41, КТ42, КТ51 и КТ52 являются такими, как описано в (33).
(133) Соединение, как описано в (131)-(132), где КТ61 является таким, как описано в (76).
(134) Соединение, как описано в (131)-(133), где КТ62 является таким, как описано в (36)-(38).
(135) Соединение, как описано в (131)-(134), где КТ63 является таким, как описано в (39) (136) Соединение, как описано в (131)-(135), где Т1, Т2, Т3, Т4, Т5 и Т6 являются такими, в (40).
(137) Соединение, как описано в (131)-(135), где Т1, Т2, Т3, Т4, Т5 и Т6 являются такими, в (41).
(138) Соединение, как описано в (131)-(135), где Т1, Т2, Т3, Т4, Т5 и Т6 являются такими, в (42).
(139) Соединение, как описано в (131)-(135), где Т1, Т2, Т3, Т4, Т5 и Т6 являются такими, в (43).
(140) Соединение, как описано в (131)-(139), где т является таким, как описано в (55).
(141) Соединение, как описано в (131)-(139), где т является таким, как описано в (56).
(142) Соединение, как описано в (I), где А является таким, как описано в (3) или (59).
(143) Соединение, как описано в (120) или (142), где К1, К2, К3 и К4 являются такими, как описано в (13) или (75).
(144) Соединение, как описано в (120) или (142)-(143), где Е является таким, как описано в (14), (15) или (68).
(145) Соединение, как описано в (120) или (142)-(144), где С является таким, как описано в (16), (17), (18) или (69).
(146) Соединение, как описано в (120) или (142)-(145), где 1 является таким, как описано в (19), (20) или (70).
(147) Соединение, как описано в (120) или (142)-(146), где Ь является таким, как описано в (21), (22) или (71).
(148) Соединение, как описано в (120) или (142)-(147), где и является таким, как описано в (23), (24), (25) или (72).
(149) Соединение, как описано в (120) или (142)-(148), где V является таким, как описано в (26), (27) или (73).
(150) Соединение, как описано в (120) или (142)-(149), где является таким, как описано в (28), (29) или (74).
(151) Соединение, как описано в (120) или (142)-(150), где X является таким, как описано в (60), (61) или (64).
(152) Соединение, как описано в (120) или (142)-(150), где X является таким, как описано в (31), (65)-(67).
(153) Соединение, как описано в (152), где КТ11, КТ12, КТ21, КТ22, КТ31, КТ41, КТ42, КТ51 и КТ52 являются такими, как описано в (33).
(154) Соединение, как описано в (152)-(153), где КТ61 является таким, как описано в (76).
(155) Соединение, как описано в (152)-(154), где КТ62 является таким, как описано в (36)-(38).
(156) Соединение, как описано в (152)-(155), где КТ63 является таким, как описано в (39).
(157) Соединение, как описано в (152)-(156), где Т1, Т2, Т3, Т4, Т5 и Т6 являются такими, как описано в (40).
- 40 024102 (158) Соединение, как описано в (152)-(156), где Т1, Т2, Т3, Т4, Т5 и Т6 являются такими, как описано в (41).
(159) Соединение, как описано в (152)-(156), где Т1, Т2, Т3, Т4, Т5 и Т6 являются такими, как описано в (42).
(160) Соединение, как описано в (152)-(159), где т является таким, как описано в (55).
(161) Соединение, как описано в (152)-(159), где т является таким, как описано в (56).
Конкретные примеры соединений формулы (I), включают следующие соединения или их соли:
1-карбамимидоил-3-{3- [2- (морфолин-4-ил)пиримидин-5ил]бензил)мочевину,
2- фтор-З-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-Бил] бензилкарбамимидоилкарбамат,
3- {2-[(35)-З-фторпирролидин-1-ил]пиримидин-5ил)бензилкарбамимидоилкарбамат,
N-{4- [2- ΟΙ Е(карбамимидоилкарбамоил)амино]метил}фенил)этил]-1,3-тиазол-2ил}ацетамид,
2-фтор-З-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиримидин-5ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
2- фтор-З-[4-(пиридин-4-ил)пилеридин-1ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
3- {4-{4-[5-(3-{[(карбамимидоилкарбамоил)окси]метил]-2фторфенил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил)фенил)пропионовую кислоту,
2-фтор-З-{4- [2- (3-метоксиазетидин-1-ил)пиримидин-5ил]пиперазин-1-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-{4-[2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин5-ил]пиперазин-1-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-(4-{2- [ (ЗЕ) -З-фторпирролидин-1-ил]пиримидин-5ил}пиперазин-1-ил)бензилкарбамимидоилкарбамат,
2- фтор-3-[4-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиперазин-1ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
-{2-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метокси]пиримидин-5-ил)-2фторбензилкарбамимидоилкарбамат,
3- (2-{[1-(циклопропилкарбонил)пиперидин-4ил]метокси)пиримидин-5-ил)-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-(2-{ [1-(пиридин-3-илкарбонил)пиперидин-4ил]метокси}пиримидин-5-ил)бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-{4-[(транс-4-метоксициклогексил)карбонил]пиперазин1-ил)бензилкарбамимидоилкарбамат,
2- фтор-З-Е4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илацетил)пиперазин-Гил ]бензилкарбамимидоилкарбамат,
3- [4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил]-2фторбензилкарбамимидоилкарбамат,
3-{4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)окси]пиперидин-1-ил)-2- 41 024102 фторбензилкарбамимидоилкарбамат,
1- (3-{2-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метокси]пиримидин-5-ил}-2фторбензил)-3-карбамимидоилмочевину,
2- фтор-З-[4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-[4-(б-метилпиридин-3-ил)пиперазин-1ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-[З-оксо-4- (пиридин-3-ил)пиперазин-1ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-{3-[(1-пропионилпиперидин-4-ил)окси]азетидин-1ил)бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-{3 -[(б-метилпиридин-3-ил)окси]азетидин-1ил)бензилкарбамимидоилкарбамат,
2- фтор-З-(3-{ [б-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси]азетидин-1ил)бензилкарбамимидоилкарбамат,
3- {3-[(2,6-диметилпиридин-4-ил)метокси]азетидин-1-ил)-2фторбензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-{4-[б-(метоксиметил)пиридин-3-ил]пиперазин-1ил}бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-[4-(имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)пиперазин-1ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-{3- [ (1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)окси]азетидин-1-ил[бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-{4-[5-(метоксиметил)пиридин-3-ил]пиперазин-1ил}бензилкарбамимидоилкарбамат,
2- фтор-З-{4- [2-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]пиперазин-1ил)бензилкарбамимидоилкарбамат,
3- [3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)азетидин-1-ил]-2фторбензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-[3-(1-пропионилпиперидин-4-ил)азетидин-1ил]бензилкарбамимидоилкарбамат, —{3-[1-(циклопропилкарбонил)пиперидин-4-ил]азетидин-1-ил)2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-{З-[1-(метоксиацетил)пиперидин-4-ил]азетидин-1ил}бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-{3-[1-(3-метоксипропаноил)пиперидин-4-ил]азетидин1-ил|бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-{3-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]азетидин-1ил}бензилкарбамимидоилкарбамат или
2-фтор-3-{4-[2-(метоксиметил)пиридин-4-ил]пиперазин-1ил}бензилкарбамимидоилкарбамат.
Соединение формулы (I) в зависимости от вида заместителей могут существовать в форме таутомеров или геометрических изомеров. В настоящем описании соединение формулы (I) описаны только в одной форме изомера, хотя настоящее изобретение относится к другим изомерам, выделенным формам изомеров или их смеси.
- 42 024102
Кроме того, соединение формулы (I) в некоторых случаях может содержать асимметричные атомы углерода или иметь осевую асимметрию, и соответственно, на этой основе оно может существовать в форме оптических изомеров. Настоящее изобретение относится к выделенной форме оптических изомеров соединения формулы (I) или к их смеси.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемому пролекарственному средству соединения, представленного формулой (I). Фармацевтически приемлемое пролекарственное средство представляет собой соединение, содержащее группу, которую посредством сольволиза или в физиологических условиях можно преобразовать в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группа или т.п. Примеры групп, формирующих пролекарственные средства, включают группы, описанные в Ргод. Меб., 5, 2157-2161 (1985) и РЬагтасеибса1 КекеагсЬ апб Оеуе1ортеп1 (Шгоката РиЪНкЫпд Сотрапу, 1990), νοί. 7, Эгид Иек1дп, 163-198.
Кроме того, соль соединения формулы (I) является фармацевтически приемлемой солью соединения формулы (I) и в зависимости от типа заместителей может формировать соль присоединения кислоты или соль с основанием. Их конкретные примеры включают соли присоединения кислот с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.п., и соли с неорганическими основаниями, такими как натрий, калий, магний, кальций, алюминий и т.п. или с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и т.п., соли с различными аминокислотами или производными аминокислот, такими как ацетиллейцин и т.п., аммонийные соли и т.д.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к различным гидратам или сольватам и полиморфным кристаллическим веществам соединения формулы (I) и его солей. Кроме того, настоящее изобретение также относится к соединениям, меченным различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами.
Способы получения.
Соединение формулы (I) и его соль можно получать с использованием характерные особенности на основе основной структуры или типа ее заместителей и различными известными способами синтеза. В некоторых случаях, при получении, на стадии преобразования от исходного вещества к промежуточному соединению в зависимости от типа функциональной группы в технологии получения эффективной может являться замещение соответствующей функциональной группы подходящей защитной группой (группа, которую можно легко преобразовать в соответствующую функциональную группу). Защитная группа для такой функциональной группы может включать, например, защитные группы, описанные в Сгеепе'к РгоЮсОуе Сгоирк ш Огдатс §уп1Ьек15 (4'1' ебШоп, 2006), Р.С.М. \Уи15 апб Т.^. Сгеепе, и одну из них можно выбирать и при необходимости использовать в зависимости от условий реакции. В этом виде способов желаемое соединение можно получать, вводя защитную группу, проводя реакцию и при необходимости удаляя защитную группу.
Кроме того, пролекарственное средство соединения формулы (I) можно получать, вводя конкретную группу на стадии преобразования из исходного вещества в промежуточное соединение, как в случае указанной выше защитной группы, или проводя реакцию с использованием полученного соединения формулы (I). Реакцию можно проводить способами, известными специалистам в данной области, такими как обычная этерификация, амидирование, дегидратация и т.п.
Ниже в настоящем документе описаны типичные способы получения соединения формулы (I). Каждый из способов получения также можно проводить на основании ссылок, приведенных в настоящем описании. Кроме того, способы получения по настоящему изобретению не ограничены приведенными ниже примерами. Кроме того, в зависимости от соединения, способ получения можно проводить, изменяя последовательность способа получения.
Соединение (I) по настоящему изобретению можно получать посредством конденсации соединения (29) с гуанидином в присутствии 1,1'-карбонилдиимидазола (СЮ!).
- 43 024102
В этой реакции используют эквивалентные количества или избыточные количества соединения (29) и гуанидина и их смесь перемешивают в диапазоне от охлаждения до нагревания предпочтительно при температурах от -20 до 60°С, как правило, приблизительно в течение периода от 0,1 ч до 5 суток, в растворителе, который является инертным в реакции, в присутствии СЭЕ Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., ΌΜΡ, ЭМ8О. ЕЮАс. ацетонитрил или воду, и их смеси. В некоторых случаях для постепенного развития реакции предпочтительным может являться проведение реакции в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин, ΌΒυ и т.п., или неорганических оснований, таких как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и т.п.
[Документ]. Синтез 2006, 4, 629-632. Синтез исходного вещества 1.
Соединение (2) можно получать посредством реакции бромирования соединения (1).
Для реакции бромирования используют эквивалентные количества или избыточные количества соединения (1) и бромирующего средства, и их смесь перемешивают в диапазоне от охлаждения до нагревания и кипячения с обратным холодильником, предпочтительно при температурах от -20 до 200°С, а более предпочтительно при температурах от -10 до 150°С, как правило, приблизительно в течение периода от 0,1 ч до 5 суток, без растворителя или в растворителе, который является инертным в реакции. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, трет-бутанол и т.п., простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, и их смеси. В некоторых случаях для постепенного развития реакции предпочтительным может являться проведение реакции в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия (А1С13), трифторид бора (ВР3) и т.п., или инициатора радикалов, такого как α,α'-азо-бис-изобутиронитрил (ΆΙΒΝ) и т.п. Примеры бромирующего реагента в дополнение к брому (Вг2) включают Ν-бромсукцинимид.
Синтез исходного вещества 2.
Соединение (4) можно получать посредством реакции восстановления соединения (3).
В этой реакции соединение (3) обрабатывают с использованием эквивалентного количества или избыточного количества восстановителя или каталитического количества или избыточного количества металлического катализатора в диапазоне от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температурах от -20 до 80°С, как правило, приблизительно в течение периода от 0,1 ч до 3 суток, в растворителе, который является инертным в реакции. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, и их смеси. В качестве восстановителя, соответственно используют металлические восстановители, такие как цинк, железо, олово и т.п., и восстановители, описанные в документах ниже. Альтернативно, в реакции с использованием металлического катализатора, такого как палладий, платина и т.п., в качестве источника водорода используют газообразный атмосферный водород или формиат аммония.
- 44 024102 [Документы].
М. НибИску, НебисСЕопз ίη Огдагис СЬешхзЬгу, 2ηά Εά. (АС 8 МоподгарЬ: 188), АСЗ, 1996
Е. С. Ьагоск, СотргеЬепзЮе Огдапхс Тгапз£огтаЪ1опз, 2па Еб. , А/СН РиЫЕзЬегЗ, 1пс., 1999
Т. ЦопоЬое, ОхЕбаЬЕоп апб НебисЫоп ίη Огдапас ЗупьЬез1з (ОхЕогб СкетхзЬгу Ргхтегз 6), ОхЕогб Зсхепсе РиЫхсаЕбопз, 2000
Лккеп Кадаки Кога (Соигзез ίη Ехрег1тепЬа1 СЬетхзЕгу) (5СЬ Εάίί,ίοη) , ебхЪеб Ьу ТЬе СЬеписа1 ЗоЛеЕу оЕ Ларап, νοί. 14 (2005) (Магигеп)
Соединение (42) можно получать, подвергая соединение (4) реакции Сэндмейера.
В этой реакции соединение (4) преобразуют в соль диазония посредством реакции соединения (4) в присутствии эквивалентного количества или избыточного количества галогенида водорода и нитрита натрия, в диапазоне от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температурах от -20 до 80°С, как правило, приблизительно в течение периода от 0,1 ч до 3 суток, в растворителе, который является инертным в реакции. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат и их смеси. Затем соединение (42) можно получать посредством реакции полученной соли диазония соединения (4) в присутствии эквивалентных количеств или избыточных количеств галогенида меди(1), в диапазоне от комнатной температуры до нагревания, предпочтительно при температурах от -20 до 80°С, как правило, приблизительно в течение периода от 0,1 ч до 3 суток, в растворителе, который является инертным в реакции. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, и их смеси. Кроме того, примеры галогенида меди(1) в рамках изобретения включают хлорид меди(1) и бромид меди(1).
Синтез исходного вещества 3.
где Е1 представляет собой низший алкилен, который может быть замещенным, имея количество атомов углерода менее чем количество атомов углерода в низшем алкилене, который может быть замещен в Е.
Соединение (б) можно получать посредством реакции восстановления соединения (5).
В этой реакции восстановления соединение (5) преобразуют в сложный эфир или обрабатывают ί',ΌΙ, а затем обрабатывают эквивалентными количествами или избыточными количествами восстановителя в диапазоне от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температурах от -78 до 120°С, как правило, приблизительно в течение периода от 0,1 ч до 3 суток, в растворителе, который является инертным в реакции. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п. и их смеси. В качестве восстановителя соответственно используют борогидрид натрия, гидрид диизобутилалюминия или т.п.
Соединение (7) можно получать реакцией гидролиза соединения (б).
В этой реакции гидролиза соединение (б) обрабатывают эквивалентными количествами или избыточными количествами кислоты или основания в диапазоне от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температурах от 25 до 120°С, как правило, приблизительно в течение периода от 0,1 ч до 3 суток, в растворителе, который является инертным в реакции. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, вода и их смеси. В качестве кислоты соответственно используют, например, соляную кислоту, серную кислоту или т.п. В качестве основания соответственно используют гидроксид натрия, гидроксид лития или т.п., и реакцию проводят в присутствии пероксида водорода, это может являться предпочтительным для постепенного прохождения реакции.
- 45 024102 [Документы].
Б, М. ТгозС, Сотргекепзхуе ОгдаЛс БупЬкезаз, νοί. 7, 1991 М. НиЛИску, ОхШаЫоп ίη ОгдаЛс СкетхзЬгу (АСЗ МоподгарЬ:
186), АСЗ, 1990
Лккеп Кадаки Кога (Соигзез ίη Ехрег1тепЪа1 СЬетлзСгу) (5й1 ЕЛЬ ίοη) , еЛЬед Ъу Тке СЬетхса! ЗослеЬу о£ Ларап, νοί. 17 (2005) (Магигеп)
Синтез исходного вещества 4.
где Ьу представляет собой уходящую группу;
К представляет собой СН2 или С(=О);
когда К представляет собой С(=О), Ь представляет собой О.
Соединение (10) можно синтезировать, подвергая соединение (8) реакции Виттига. Здесь примеры уходящей группы Ьу включают галоген, метансульфонилоксигруппу, п-толуолсульфонилоксигруппу и т.п.
В этой реакции соединение (8) преобразуют в соль фосфония в присутствии эквивалентных количеств или избыточных количеств соединения фосфора в диапазоне от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температурах от -20 до 150°С, как правило, приблизительно в течение периода от 0,1 ч до 3 суток, в растворителе, который является инертным в реакции. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, и их смеси. В качестве соединения фосфора соответственно используют, например, соль алкилтрифенилфосфония, а ее конкретные примеры включают хлорид (метоксиметил)трифенилфосфония, хлорид (метилтиометил)трифенилфосфония и т.п. Затем фосфониевую соль соединения (8) и соединение (9) преобразуют в соединение (10), обрабатывая их в диапазоне от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температурах от -20 до 80°С, как правило, приблизительно в течение периода от 0,1 ч до 3 суток, в растворителе, который является инертным в реакции. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, и их смеси. В некоторых случаях для постепенного развития реакции предпочтительным может являться проведение реакции в присутствии основания, такого как бис-(триметилсилил)амид натрия, н-бутиллитий, трет-бутоксид калия, этоксид натрия, метоксид натрия и т.п.
Соединение (11) можно получать посредством реакция гидрирования соединения (10).
В этой реакции соединение (10) перемешивают в атмосфере водорода, предпочтительно при давлении от нормального до 304 кПа, в диапазоне от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температуре от комнатной до 50°С, как правило, приблизительно в течение от 1 ч до 5 суток, в присутствии металлического катализатора, в растворителе, который является инертным в реакции. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и т.п., простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., вода, этилацетат, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид и их смеси. В качестве металлического катализатора соответственно используют палладиевые катализаторы, такие как палладированный углерод, палладиевая чернь, гидроксид палладия и т.п., платиновые катализаторы, такие как платиновая пластина, оксид платины и т.п., никелевые катализаторы, так как восстановленный никель, никель Ренея и т.п., родиевые катализаторы, такие как тетракис-трифенилфосфинхлорродий и т.п., или железные катализаторы, такие как восстановленное железо и т.п. Вместо газообразного водорода в качестве источника водорода также можно использовать эквивалентные количества или избыточные количества относительно соединения (10) муравьиной кислоты или формиата аммония.
- 46 024102 [Документы].
М. НиЫхску, ЕейисДхопз ίη Огдапхс СЬетхзДгу, 2ηά ей (АСЗ МоподгарЬ: 188), АСЗ, 1996
Лхккеп Кадаки Кога (Соигзез ίη ЕхрегхтепДа1 СЬетхзДгу) (5ЬЬ ЕйхДхоп) , ейхДей Ьу ТЬе СЬетхса1 ЗосхеДу о£ Л арап, νοί. 19 (2005) (Магигеп)
Синтез исходного вещества 5.
где С1 представляет собой О, НН, ^низший алкил, который может быть замещенным).
Соединение (14) можно получать посредством реакция замещения соединения (12) и соединения (13).
В этой реакции используют эквивалентные количества или избыточные количества соединения (12) и соединения (13), их смесь перемешивают в диапазоне от охлаждения до нагревания и кипячения с обратным холодильником, предпочтительно при температурах от 0 до 200°С, а более предпочтительно при температурах от 60 до 150°С, как правило, в течение периода от 0,1 ч до 5 суток в растворителе, который является инертным в реакции или без растворителя. В некоторых случаях для постепенного развития реакции предпочтительно проведение реакции при облучении микроволнами. Используемый растворитель в настоящем документе конкретно не ограничен, но его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, трет-бутанол и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил, и их смеси. В некоторых случаях для постепенного развития реакции предпочтительным может являться проведение реакции в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин и т.п., или неорганического основания, такого как трет-бутоксид натрия, карбонат калия, бис(метилсилил)амид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия и т.п.
Кроме того, реакцию можно проводить с использованием катализатора, который конкретно не ограничен, но включает катализаторы, используемые для реакции Ульмана, реакции Бухвальда-Хартвига или т.п. Катализатор в рамках изобретения конкретно не ограничен, но можно использовать подходящую комбинацию трис-(дибензилиденацетон)палладия, тетракис-(трифенилфосфин)палладия или т.п. с 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантеном (ксантфос), 2-дициклогексилфосфино-2',6'диметоксибифенилом (§РЬо8), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенилом (ХРЬок) и т.п..
[Документы].
3. Е. Запй1ег апй И. Каго, Огдапхс РипсДхопа1 Огоир РгерагаДхопз, 2па Ей., νοί. 1, Асайетхс Ргезз 1пс., 1991
Лккеп Кадаки Кога (Соигзез хп ЕхрегхтепДа1 СЬетхзДгу) (5сЬ ЕйхДхоп), ейхДей Ьу ТЬе СЬетхса1 ЗосхеДу о£ Ларап, νοί. 14 (2005) (Магигеп)
ЗупДЬезхз 2006, 4, 629 До 632
Синтез исходного вещества 6.
Соединение (16) можно получать посредством реакции замещения соединения (15) и соединения (13). Эту реакцию можно проводить с использованием тех же условий, что и для реакции замещения в синтезе исходного вещества 5.
- 47 024102
Синтез исходного вещества 7.
(17) (18)
Соединение (18) можно получать посредством реакции восстановления соединения (17). Эту реакцию можно проводить с использованием тех же условий реакции, что и в синтезе исходного вещества 3. В качестве восстановителя в этой реакции можно использовать, гидрид лития алюминия, боран, борогидрид натрия, диизобутилгидрид алюминия или т.п.
Синтез исходного вещества 8.
(2 2)
КВ1 и КВ2 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н или низший алкил или КВ1 и КВ2 комбинируют друг с другом, представляя собой низший алкилен.
Соединение (20) можно получать посредством реакция получения сложного боронатного эфира соединения (19).
Для реакции смесь эквивалентных количеств или избыточных количеств соединения (19) и реагента для получения сложного боронатного эфира перемешивают в диапазоне от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температурах от -20 до 60°С, как правило, приблизительно в течение периода от 0,1 ч до 5 суток, в растворителе, который является инертным в реакции, в присутствии органического соединения с металлом. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., ΌΜΡ, ЭМ§О, ЕЮАс. ацетонитрил, вода, и их смеси. Примеры реагента для получения сложного боронатного эфира включают триизопропилборат, трибутилборат и т.п. Примеры органического соединения с металлом, используемого для настоящей реакции, включают органические соединения лития, такие как н-бутиллитий и т.п.
Кроме того, соединение (22) можно получать посредством реакции связывания соединения (20) и соединения (21).
В этой реакции смесь эквивалентных количеств или избыточных количеств соединения (20) и соединение (21) перемешивают в диапазоне от охлаждения до нагревания и кипячения с обратным холодильником, а предпочтительно от 0 до 80°С, в растворителе, который является инертным в реакции или без растворителя, как правило, в течение периода от 0,1 ч до 5 суток. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., простые эфиры, такие как простой диметиловый эфир, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил, и их смеси. В некоторых случаях для постепенного развития реакции предпочтительным может являться проведение реакции в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин и т.п., или неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия, фосфат калия, гидроксид калия и т.п.
Кроме того, реакцию можно проводить, например, с использованием катализатора, используемого для реакции перекрестного связывания Судзуки-Мияра, но он ограничиваясь им. Катализатор в рамках изобретения конкретно не ограничен, но можно использовать тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия(11), дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфенилфосфино)ферроцен]палладий(11), хлорид бис-трифенилфосфинпалладия(П) или т.п. Кроме того, реакцию связывания также можно проводить с использованием металлического палладия(0).
- 48 024102
Синтез исходного вещества 9.
Соединение (24) можно получать посредством реакции получения сложного боронатного эфира соединения (23). Эту реакцию можно проводить с использованием тех же условий реакции как в синтезе исходного вещества 8, как описано выше.
Соединение (25) можно получать посредством реакции связывания соединения (24) и соединения (21). Эту реакцию можно проводить с использованием тех же условий реакции, как в синтезе исходного вещества 8, как описано выше.
Кроме того, соединение (26) можно получать посредством реакции восстановления соединения (25). В этой реакции восстановления, соединение (25) обрабатывают эквивалентными количествами или избыточными количествами восстановителя в диапазоне от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температурах от -78 до 120°С, как правило, приблизительно в течение периода от 0,1 ч до 3 суток, в растворителе, который является инертным в реакции. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п. и их смеси. В качестве восстановителя соответственно используют, борогидрид натрия, диизобутилгидрид алюминия или т.п.
Синтез исходного вещества 10.
Соединение (29) можно получать посредством реакции замещения соединения (27) и соединения (28). Эту реакцию можно проводить с использованием тех же условий реакции, как в синтезе исходного вещества 5.
Синтез исходного вещества 11.
(2 9) (30) (3 1)
Соединение (30) можно получать посредством реакции этерификации соединения (29) бороновой кислотой. Эту реакцию можно проводить с использованием тех же условий реакции, как в синтезе исходного вещества 8, как описано выше.
Соединение (31) можно получать реакцией гидролиза соединения (30).
В этой реакции смесь эквивалентных количеств или избыточных количеств соединения (30) и воды перемешивают в диапазоне от охлаждения до нагревания и кипячения с обратным холодильником, предпочтительно при температурах от 0 до 80°С, как правило, приблизительно в течение периода от 0,1 ч до 5 ч, в растворителе, который является инертным в реакции или без растворителя. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., простые эфиры, такие как простой диметиловый эфир, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смеси. Примеры окислителя включают гексагидрат пербората натрия, водный пероксид водорода и т.п.
- 49 024102
Синтез исходного вещества 12.
где Ι--7 представляет собой азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, а заместитель представляет собой приемлемый заместитель в гетероциклической группе, которая в А может быть замещенной).
Соединение (35) можно получать посредством реакции замещения соединения (33) и соединение (34). Эту реакцию можно проводить с использованием тех же условий, как для реакции замещения в синтезе исходного вещества 5.
Синтез исходного вещества 13.
Соединение (38) можно получать посредством реакции замещения соединения (36) и соединения (37). Эту реакцию можно проводить с использованием тех же условий, как для реакции замещения в синтезе исходного вещества 5.
Синтез исходного вещества 14.
(39) (41) где в формуле
КМ12
М1 представляет собой одинарную связь или СКМ11КМ12;
М3 представляет собой СКМ31 или Ν;
М5 представляет собой одинарную связь или (СКМ51КМ52)п;
М6 представляет собой СКМ61КМ62, О или ΝΡΜ63, где любой из М3 и М6 представляет собой Ν, КМ11, КМ21, КМ22, КМ31, КМ41, КМ42, КМ51, КМ52, КМ61, КМ62 и КМ63 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ОН, галоген, низший алкил, который может быть замещенным, О-(низший алкил, который может быть замещенным) или §О2-(низший алкил, который может быть замещенным), или КМ21 и КМ31 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или КМ11 и КМ12, КМ21 и КМ22, КМ41 и КМ42, КМ51 и КМ52 или КМ61 и КМ62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=О), и п представляет собой 1 или 2.
Соединение (41) в соединениях (37) можно получать посредством реакции замещения соединения (39) и соединения (40). Эту реакцию можно проводить с использованием тех же условий, как для реакции замещения в синтезе исходного вещества 5.
Соединения формулы (I) можно выделять и очищать в виде их свободных соединений, солей, гидратов, сольватов или их полиморфных кристаллических веществ. Соли соединения формулы (I) можно получать, проводя обработку общепринятой реакции образования соли.
Выделение и очистку проводят, используя обычные химические способы, такие как экстракция, фракционная кристаллизация, различные типы фракционной хроматографии и т.п.
Различные изомеры можно получать посредством выбора соответствующего исходного соединения или разделять с использованием различий физико-химических свойств у изомеров. Например, оптиче- 50 024102 ские изомеры можно получать посредством общего способа, предусматривающего оптическое разрешение рацемических продуктов (например, фракционная кристаллизация с получением диастереомерных солей с оптически активными основаниями или кислотами, хроматография с использованием хиральной колонки или т.п., и другие), а кроме того, изомеры также можно получать из соответствующего оптически активного исходного соединения.
Фармакологическую активность соединения формулы (I) подтверждали посредством приведенных ниже тестов.
Пример тестирования 1. Ингибирующее действие на активность фермента νΑΡ-1 человека (88ЛО). Активность фермента νΑΡ-1 человека (88ЛО) (ссылка: I Ехр. Меб. 1998 би1 6; 188(1): 17-27) измеряли посредством радиохимического-ферментативного анализа с использованием в качестве искусственного субстрата 14С-бензиламина. После гомогенизации клеток СНО (китайского хомяка), стабильно экспрессирующих фермент νΑΡ-1 человека (88ЛО) в 50 мМ фосфатном буфере, содержащем 1% ΝΡ-40, получали суспензию фермента, отбирая супернатант, получаемый посредством центрифугирования. Суспензию фермента предварительно инкубировали с соединением по настоящему изобретению в 96луночном микропланшете при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, суспензию фермента инкубировали с 14С-бензиламином (конечная концентрация 1х10-5 моль/л) с конечным объемом 50 мл при 37°С в течение 1 ч. Ферментативную реакцию останавливали добавлением 2 моль/л (50 мкл) лимонной кислоты. Продукты окисления экстрагировали непосредственно в 200 мкл толуолового сцинтиллятора, а радиоактивность измеряли на сцинтилляционном спектрометре.
Пример тестирования 2. Ингибирующее действие на активность фермента νΑΡ-1 крысы (88ЛО). Активность фермента νΑΡ-1 крысы (δδЛΟ) (ссылка: ΒίοΙ. ΡΙιαπη. Ви11. 2005 Маг; 28(3): 413-8) измеряли посредством радиохимического-ферментативного анализа с использованием в качестве искусственного субстрата 14С-бензиламина. После гомогенизации клеток СНО (китайского хомяка), стабильно экспрессирующих фермент νΑΡ-1 крысы (δδЛΟ) в 50 мМ фосфатном буфере, содержащем 1% ΝΡ-40, получали суспензию фермента, отбирая супернатант, получаемый посредством центрифугирования. Суспензию фермента предварительно инкубировали с соединением по настоящему изобретению в 96-луночном микропланшете при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, суспензию фермента инкубировали с 14С-бензиламином (конечная концентрация 1х10-5 моль/л) с конечным объемом 50 мл при 37°С в течение 1 ч. Ферментативную реакцию останавливали добавлением 2 моль/л (50 мкл) лимонной кислоты. Продукты окисления экстрагировали непосредственно в 200 мкл толуолового сцинтиллятора, а радиоактивность измеряли на сцинтилляционном спектрометре.
Результаты приведены в табл. 1, в которой ингибирующая активность выражена в виде значения Κ.'50 (нмоль/л); Пр. означает номер примера; * обозначает, что пример соединения является ссылочным.
Таблица 1
пр. человек крыса Пр. человек крыса
(пМ) (пМ> (пМ) (пМ)
11 5,2 2,2 322* 51 22
29* 7,2 1,9 335* 11 2
52* 23 1,7 551* 14 1,8
63 3,4 1,1 552* 25 5,5
74 5,3 1,8 553* 20 3
81 9,7 3,9 554* 21 0,97
83* 25 1,9 555* 20 3,5
105* 14 2,6 556* 2,7 1, 3
110* 32 1,4 557* 11 1,6
118* 29 1,7 558* 23 1,2
126* 15 0,53 559* 4,3 0,81
- 51 024102
157* 49 2,1 560* 9 1,4
178* 33 4,4 561* 9,6 1,6
220* 25 1 562* 14 1,4
273* 19 0,95 563* 20 1,5
293* 19 0,97 564* 19 1,5
300* 19 1,7 565* 19 2,5
304* 34 6,6 566* 6,3 1,2
316* 11 0,9 567* 4,3 0,81
На основании этих тестов подтверждали, что соединение по настоящему изобретению обладает крайне высокой ингибирующей активностью на УАР-1 человека и крысы.
Пример тестирования 3. Ингибирующее действие на активность фермента УАР-1 крысы (§§АО) в плазме крысы.
Самцов крыс ^181аг в возрасте от 8 до 12 недель не кормили в течение 20 ч и перорально вводили тестируемое лекарственное средство (0,3 мг/1 кг). Непосредственно перед введением и через 1, 3, 6, 12 или 24 ч после введения проводили сбор гепаринизированной крови из хвостовой вены. Полученную кровь подвергали центрифугированию при 14000 об/мин в течение 5 мин для отделения плазмы и в полученной плазме измеряли активность фермента УАР-1 способом радиоферментного анализа.
Для способа радиоферментного анализа проводили реакцию 14С-бензиламина, который представляет собой синтетический субстрат (10 мкМ), с полученной плазмой при 37°С и полученный метаболит экстрагировали смесью толуола/этилацетат. Измеряли радиоактивность и принимали за ферментативную активность УАР-1 в плазме. Действие тестируемого лекарственного средства рассчитывали из соотношения ингибирования (%) активности УАР-1 после введения тестируемого лекарственного средства относительно активности УАР-1 в плазме непосредственно перед введением. Кроме того, Пр. в таблицах представляет собой номер примера и * обозначает, что пример соединения является ссылочным.
Ссылочный документ: И1аЬе1о1од1а (1997), 40, 1243-1250.
- 52 024102
Таблица 2
Пр. Соотношения ингибирования (%)
1 ч 3 ч 6 ч 12 ч 24 ч
11 64 70 63 12
29* 46 60 58 22
52* 90 68 52 37
63 83 87 80 68
74 79 74 81 40
81 78 78 78 53
83* 34 66 86 53
105* 22 38 31 6
110* 96 96 95 75
118* 87 86 88 59
126* 98 97 97 69
157* 95 91 80 39
178* 63 73 67 80
220* 80 80 84 27
273* 55 74 54 19
293* 59 83 72 60
300* 92 93 88 85
304* 52 56 56 18
316* 91 99 98 91
322* 40 55 50 38
335* 82 84 86 83
551* 68 59 51 5
552* 93 81 75 24
553* 67 57 50 40
554* 99 100 87 72
555* 67 69 54 27
556* 55 70 46 1$
557* 53 71 56 22
558* 84 87 81 62
559* 86 89 82 59
560* 89 91 84 58
561* 91 92 85 64
562* 79 81 78 37
563* 69 77 70 43
564* 89 90 85 59
565* 77 83 71 47
566* 75 74 70 38
567* 86 89 82 59
Пример тестирования 4. Действие на альбуминурию у крыс с сахарным диабетом.
Использовали крыс 8Ό в возрасте 7-8 недель (с массами от 200 до 250 г в голодном состоянии) и не кормили в течение 20 ч, а затем интраперитонеально вводили 60 мг/мл/кг стрептозотоцина (84Ζ), полученного в буфере с 2 ммоль/л лимонной кислоты (рН 4,5). Одновременно контрольным крысам инъецировали то же количество буфера с 2 ммоль/л лимонной кислоты (рН 4,5). Колориметрическим способом измеряли величину глюкозы крови и у крыс, продемонстрировавших величину уровней глюкозы в крови на 3 сутки после обработки 8ΨΖ 350 мг/дл, диагностировали сахарный диабет.
После обработки 8'ΓΖ ежедневно в течение 4 недель вводили тестируемое вещество. Через 4 недели обработки тестируемым веществом, проводили 24-часовой сбор мочи с использованием метаболических клеток.
Количества выведения альбумина с мочой через 4 недели составляли 67 (мг/гКр) и 236 (мг/гКр) у контрольной группы и обработанной 8'ΓΖ группы соответственно, и количество выведения альбумина с мочой обработанной 8ΨΖ группы в отличие от контрольной группы возрастало в 3,5 раза. С другой стороны, в результате однократного ежедневного перорального введения соединения из примера 11 в количестве 0,3 мг/кг количество выведения альбумина с мочой составляло 103 (мг/гКр), что снижалось до превышения в 1,5 раза по сравнению с контрольной группой.
Кроме того, при тесте с соединением из примера 557, количество выведения альбумина с мочой через 4 недели составляло 45 (мг/гКр) и 234 (мг/гКр) у контрольной группы и обработанной 8ΨΖ группы, соответственно, и количество выведения альбумина с мочой у обработанной 8ΨΖ группы по сравнению с количеством у контрольной группы возрастало в 5,2 раз. С другой стороны, в результате перорального ежедневного перорального введения соединения из примера 557 в количестве 0,3 мг/кг количество выведения альбумина с мочой составляло 105 (мг/гКр), что снижалось до превышения в 2,3 раза по сравнению с количеством у контрольной группы.
- 53 024102
Пример тестирования 5. Действие на проницаемость глаз у крыс с сахарным диабетом.
Использовали крыс Ьопд-Еуаш в возрасте 7 недель (массой от 200 до 250 г в голодном состоянии) и не кормили в течение 20 ч, а затем интраперитонеально вводили 60 мг/мл/кг стрептозотоцина (8ΤΖ), полученного в буфере с 2 ммоль/л лимонной кислоты (рН 4,5). Одновременно контрольным крысам инъецировали то же количество буфера с 2 ммоль/л лимонной кислоты (рН 4,5). Колориметрическим способом измеряли величину глюкозы крови и у крыс, продемонстрировавших величину уровней глюкозы в крови на 3 сутки после обработки 8ΤΖ 350 мг/дл, диагностировали сахарный диабет.
После обработки 8ΤΖ ежедневно в течение 2 недель вводили тестируемое вещество. Через 2 недели обработки тестируемым веществом проверяли проницаемость сосудов сетчатки через 24 ч от даты последнего введение. Проницаемость сетчатки проверяли на основе прохождения в сетчатку красителя через 2 ч после введения в хвостовую вену 40 мг/мл/кг раствора синего красителя Эванса. Проницаемость в качестве показателя оценки выражали в виде отношения концентрации синего красителя Эванса в сетчатке/концентрации синего красителя Эванса в плазме. Измерение концентрации синего красителя Эванса проводили, измеряя оптическую плотность с использованием планшетного спектрофотометра.
После результатов проведенных выше тестов подтверждали, что некоторые из соединений формулы (I) постоянно демонстрируют активность УАР-1 в крови при тестах с пероральным введением у крыс. Таким образом, соединения можно использовать для лечения связанным с УАР-1-заболеваний или т.п.
В настоящем описании измерения в термическом анализе проводили в приведенном ниже порядке.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (анализ И8С).
Анализ И8С проводили с использованием О1000, произведенного ТА ОгЛгитепК Приблизительно 2 мг образца помещали в используемый только для этого сделанный из алюминия лоток для образцов и непрерывно измеряли и записывали изменение количества образуемой теплоты у образца и контроля (пустой алюминиевый лоток для образцов) с диапазоном измерения от комнатной температуры до 300°С в атмосфере азота (50 мл/мин) и скоростью повышения температуры 10°С/мин. Кроме того, устройства, включающие обработку сигнала, обрабатывали в соответствии со способами и процедурами по инструкциям на каждом устройстве.
Кроме того, термин приблизительно, как его используют в значениях температуры начала эндотермического перехода в Э8С, в основном означает значения температуры начала эндотермического перехода (начало экстраполяции), предпочтительно это означает, что значения являются не большими или не меньшими, чем значения на 2°С, а более предпочтительно это означает, что значения являются не большими или не меньшими, чем значения на 1°С.
Фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента один или два или более видов соединения формулы (I) или его соли, можно получать с использованием эксципиентов, которые, как правило, используют в данной области, т.е. эксципиентов для фармацевтических препаратов, носителей для фармацевтических препаратов и т.п., как правило, используемыми способами.
Введение можно проводить посредством перорального введения посредством таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов и т.п. или парентерального введения, такого как инъекции, такие как внутрисуставная, внутривенная и внутримышечные инъекции, суппозитории, глазные растворы, глазные мази, трансдермальные жидкие препараты, мази, трансдермальные пластыри, трансмукозальные жидкие препараты, трансмукозальные пластыри, ингаляторы и т.п.
Твердую композицию для применения в пероральном введении используют в форме таблеток, порошков, гранул или т.п. В такой твердой композиции один или несколько активных ингредиентов смешивают по меньшей мере с одним неактивным эксципиентом. В общепринятом способе композиция может содержать неактивные добавки, такие как смазочное средство, дезинтегрирующее средство, стабилизатор или средство, способствующее растворению. Если необходимо, таблетки или пилюли можно покрывать сахаром или пленкой растворяющегося в желудке или кишечнике покрывающего вещества.
Жидкая композиция для перорального введения включает фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры или т.п., а также содержит широко используемые инертные разбавители, например, очищенную воду или этанол. В дополнение к инертному разбавителю жидкая композиция также может содержать вспомогательные средства, такие как средство, способствующее растворению, увлажнитель и суспендирующее средство, подсластители, вкусоароматические добавки, ароматизаторы или антисептики.
Инъекции для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Водный растворитель включает, например, дистиллированную воду для инъекций и физиологический раствор. Примеры неводного растворителя включают спирты, такие как этанол. Такая композиция дополнительно может содержать средство придания тоничности, антисептик, увлажнитель, эмульгатор, диспергирующее средство, стабилизатор или средство, способствующее растворению. Их стерилизуют, например, посредством фильтрования через удерживающий бактерии фильтр, посредством смешивания с бактерицидным средством или облучения. Кроме того, их также можно использовать посредством получения твердой стерильной композиции и ее растворения или суспендирования перед ее использованием в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекции.
- 54 024102
Средство для наружного применения включает мази, пластыри, кремы, желе, припарки, спреи, лосьоны, глазные капли, глазные мази и т.п. Средства содержат широко используемые мазевые основы, лосьонные основы, водные или неводные жидкие препараты, суспензии, эмульсии и т.п.
В качестве трансмукозальных средств, таких как ингалятор, используют трансназальное средство и т.п. средства в форме твердого, жидкого или полутвердого состояния, и их можно получать общеизвестным способом. Например, в них можно соответствующим образом добавлять известный эксципиент, а также средство регуляции рН, антисептик, поверхностно-активное вещество, смазочное средство, стабилизатор, загуститель или т.п. Для их введения можно использовать соответствующее устройство для ингаляции или вдыхания. Например, соединение можно вводить отдельно или в виде порошка формулируемой смеси, или в виде раствора или суспензии в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем с использованием известного устройства или распылителя, такого как ингаляционное устройство для дозированного введения и т.п. Ингалятор сухих порошков или т.п. может представлять собой ингалятор для однократного или многократного введения, и можно использовать сухой порошок или содержащую порошок капсулу. Альтернативно, оно может находиться в такой форме, как спрейаэрозоль под давлением, для которого используют соответствующее средство для выброса, например подходящий газ, такой как хлорфторалкан, диоксид углерода и т.п.
При пероральном введении суточная доза, как правило, составляет приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг, а более предпочтительно 0,1 до 10 мг/кг массы тела, вводимых одной частью или отдельными частями в количестве от 2 до 4. В случае внутривенного введения суточную дозу соответственно вводят в количестве приблизительно от 0,0001 до 10 мг/кг массы тела, раз в сутки или два или более раз в сутки. Кроме того, трансмукозальное средство вводят в дозе приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг массы тела, раз в сутки или два или более раз в сутки. Дозу соответствующим образом определяют по ответу в индивидуальном случае, принимая в расчет симптомы, возраст и пол и т.п.
Соединение формулы (I) можно использовать в комбинации с различными терапевтическими или профилактическими средствами от заболеваний, для которых полагают эффективным соединение формулы (I), как описано выше. Комбинированный препарат можно вводить одномоментно или раздельно и непрерывно или с желаемыми временными интервалами. Препараты для введения можно смешивать вместе или можно получать отдельно.
Примеры
Ниже в настоящем документе будут более подробно описаны способы получения соединения формулы (I) на основе примеров. Кроме того, настоящее изобретение не ограничено только способами получения в конкретных примерах и примерах получения, приведенных ниже, но соединение формулы (I) можно получать любой комбинацией способов получения или способов, очевидных специалисту в данной области.
Кроме того, в некоторых случаях в примерах, примерах получения и таблицах ниже могут быть использованы приведенные ниже сокращения.
КТ: номер примера получения,
Пр.: номер примера,
С. пр.: ссылочный пример,
Данные: физико-химические данные,
ΕΉ+: представляет значения массы/заряда в ΕδΕΜδ (положительные ионы) и представляет пики [М+Н]+, если не указано иначе,
ΑΡΟ/ΕΞΗ: представляет значения массы/заряда в ΑΡΟΊ-Μδ (положительные ионы) и ΕδΕΜδ (положительные ионы) и представляет пики [М+Н]+, если не указано иначе,
РАВ+: представляет значения массы/заряда в РАВ-Μδ (положительные ионы) и представляет пики [М+Н]+, если не указано иначе,
ЕЕ представляет значения массы/заряда в ΕΕΜδ (положительные ионы) и представляет пики [М], если не указано иначе,
ЯМР-^ΜδО-а6: δ (м.д.) в “Н-ЯМР в ^ΜδО-а6,
ЯМР-СИС13: δ (м.д.) в “Н-ЯМР в С1)СЕ ф '-Н,· “ в настоящем описании в формуле ··· двойная связь означает, что существует смесь изомеров из Е- и Ζ-изомеров,
Структура: Структурная формула (вариант, где в структурной формуле описаны НС1, РА или Ь-ТА, означает, что соединение формирует соль с кислотой. Кроме того, вариант, где перед кислотой представлено число, означает, что соединение формирует соль с валентностью с этим числом, например 2НС1 означает формирование дигидрохлорида).
цис: означает, что пространственная структура в структурной формуле находится в цисконфигурации, транс: означает, что пространственная структура в структурной формуле находится в транс- 55 024102 конфигурации,
Синт.: способ получения (где отдельные числа означают, что соединение получают тем же способом получения, что и соединение с номером примера или номером ссылочного примера, а К приведенный перед числом означает, что соединение получают тем же способом получения, что и соединение с номером примера получения),
Ь-ТА: Ь-винная кислота,
НС1: соляная кислота,
РА: фосфорная кислота,
Вое: трет-бутоксикарбонильная группа,
СЭ1: 1,1 '-карбонилдиимидазол
ЭМ8О: диметилсульфоксид,
ТНР: тетрагидрофуран,
ЕЮАс: этилацетат,
Мд§О4: безводный сульфат магния,
ΌΜΡ: Ν,Ν-диметилформамид, №-ь8О4: безводный сульфат натрия,
МеОН: метанол,
ЕЮН: этанол
СНС13: хлороформ,
ΝΜΡ: ^метил-2-пирролидон, \У8С: 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимид,
НОВ!: 1-гидроксибензотриазол,
ТЕА: триэтиламин,
ΩΙΡΕΛ: диизопропилэтиламин,
МеС№ ацетонитрил,
ТРА: трифторуксусная кислота,
ΌΜΕ: 1,2-диметоксиэтан,
ЭВи: диазабициклоундецен,
ТВАР: фторид тетрабутиламмония,
ВЕЫАР: 1,1 '-бинафталин-2,2'-диил-бис-(дифенилфосфин),
Рй2(бЬа)3: трис-(дибензилиденацетон)дипалладий,
NаВН4: борогидрид натрия,
О1АО: диизопропилазодикарбоксилат,
ОСЕ: 1,2-дихлорэтан,
Μ8С1: метансульфонилхлорид,
ТВ8С1: трет-бутилдиметилхлорсилан,
Вос2О: ди-трет-бутилдикарбонат, □[ЛАР: 4-(диметиламино)пиридин, ίΡτΝΉ2: изопропиламин,
ЕаН: гидрид натрия (55%, суспендированный в масле), №ЮН: гидроксид натрия,
1РА: изопропил спирт, №НСО3: гидрокарбонат натрия,
СН2С12: дихлорметан,
ΝΉ3: аммиак,
М: моль/л.
Пример получения 12.
К смеси 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]морфолина (300 мг), (З-бромфенил)метанола (233 мг), ЭУЕ (6 мл) и воды (3 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (36 мг) и карбонат натрия (330 мг) с последующим перемешиванием при 80°С в течение ночи, а затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду и СНС13 и органический слой сушили над Μ§δО4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гексан/СНС13) с получением [4'-(морфолин-4-ил)бифенил-3-ил]метанола (242 мг).
Пример получения 32.
К смеси (2-фтор-3-формилфенил)бороновой кислоты (700 мг), трет-бутил 4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (100 мг), толуола (15 мл) и ЕЮН (5 мл) в атмосфере аргона добавляли карбонат натрия (1000 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (170 мг) с последующим перемешиванием при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем в нее добавляли СНС13 и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия.
- 56 024102
Органический слой сушили над №2§О1 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с ЕЮН и к нему добавляли Ν;·ιΒΠ·ι (120 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли ЕЮАс и воду. Органический слой сушили над №ь§О.1 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) с получением трет-бутил-1-[2-фтор-3(гидроксиметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (637 мг).
Пример получения 33.
(3-Бромфенил)метанол (10 г) смешивали с диоксаном (100 мл) и к ним добавляли 1,1,1',1',5,5,5',5'октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (15 г), бис-(трифенилфосфин)палладий хлорид (1,2 г) и ацетат калия (15,8 г) с последующим перемешиванием при 80°С в течение 1 суток. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и в нее добавляли СНС13 и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над №2§О1 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) с получением [3-(1,1,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метанола (12,5 г).
Пример получения 38.
Смесь 1-(5-бромпиримидин-2-ил)морфолина (2 г), 1,1,1',1',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2диоксаборолана (2,5 г), хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия (180 мг), ацетата калия (2,5 г) и диоксана (20 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи в атмосфере аргона. В реакционную смесь добавляли воду и ЕЮАс и органический слой сушили над Мд§О1 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с ТНР (10 мл) и в нее добавляли воду (10 мл) и тригидрат пербората натрия (3,5 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Затем в нее добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагировали ЕЮАс и органический слой сушили над Мд§О1 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) с получением
2-(морфолин-1-ил)пиримидин-5-ола (610 мг).
Пример получения 39.
К смеси этил-[3-(бромметил)фенил]ацетата (1,56 г), диоксан (70 мл) и воды (10 мл) добавляли карбонат кальция (11 г) с последующим перемешиванием при 80°С в течение 6 ч. В реакционную смесь добавляли ЕЮАс и воду и органический слой сушили над №-ь§О.1 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с ЕЮН (50 мл), и к ним добавляли 1 М водный раствор №ОН (35 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли 1 М соляную кислоту (35 мл) с последующей концентрацией при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли МеОН и №2§О1 и посредством фильтрования удаляли нерастворимое вещество. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением [3-(гидроксиметил)фенил]уксусной кислоты (1,9 г).
Пример получения 11.
С использованием [(3-бром-2-фторбензил)окси](трет-бутил) диметилсилана (6,5 г) в качестве исходного вещества и карбоната цезия в качестве основания в тех же условиях реакции, как в примере получения 228, получали 1-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]пиперидин-1илбензоат (1,5 г).
Пример получения 12.
В атмосфере аргона смешивали [(3-бром-2-фторбензил)окси](трет-бутил)диметилсилан (2 г) и этилпиперидин-1-карбоксилат (16 г) с толуолом (30 мл) и к ним добавляли Рб2(бЬа)3 (150 мг), ΒΕΝΛΡ (300 мг) и карбонат цезия (3,2 г) с последующим перемешиванием при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в нее добавляли ЕЮАс с последующим фильтрованием с использованием целита в качестве средства для фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, затем остаток смешивали с ТНР (30 мл) и к ним добавляли 1 М раствор ТВАР/ТНР (12 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли ЕЮАс и воду и органический слой сушили над №-ь§О.1 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) с получением этил-1-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиперидин-1-карбоксилата (1,02 г).
Пример получения 11.
трет-Бутил[(3-этинил-2-фторбензил)окси]диметилсилан (1 г) смешивали с ТНР (20 мл) и к ним при -78°С капельно добавляли 1,65 М раствор н-бутиллития/гексане (2,5 мл) с последующим перемешиванием при -78°С в течение 30 мин. К ним при той же температуре капельно добавляли бензилхлорформиат (771 мг) с последующим перемешиванием в течение ночи при подъеме температуры до комнатной температуры. К ним при 0°С добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией СНС13. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над
- 57 024102
Ла2ЗО4 и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гексан) с получением бензил-3-[3-({[третбутил(диметил)силил] окси}метил) -2-фторфенил] проп-2 -ионата (1,41 г).
Пример получения 45.
трет-Бутил{2-[(хлорацетил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]этил}карбамат (6,86 г) смешивали с 'ΓΗΡ (70 мл) и к ним при 0°С добавляли гидрид натрия (55%, суспендированный в масле) (1,4 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси при 0°С добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией ΟΗΟ13. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Ла2ЗО4 и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (ЕΐΟАс/гексан/ΜеΟЛ) с получением трет-бутил-3-оксо-4-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (5,25 г).
Пример получения 48.
С использованием йодида ({1-[(бензилокси)карбонил]пиперидин-4-ил}метил)(трифенил)фосфония (6,0 г) в качестве исходного вещества и бис-(триметилсилил)амида лития в качестве основания в тех же условиях, как в примере получения 581, получали бензил-трет-бутил-4,4'-(2)-этен-1,2-диилдипиперидин1-карбоксилат (2,5 г).
Пример получения 50.
Бромид 1-бензил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)пиридиния (1,9 г) смешивали с МсОВ (35 мл) и к ним добавляли ΝαΒΗ·| (850 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли ацетон (6 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем в нее добавляли активированный уголь (1 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин и фильтрованием с использованием целита в качестве средства для фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли ЕЮАс и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и органический слой сушили над Ла2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с ΜеΟΗ (35 мл) и к ним добавляли формиат аммония (3 г) и 10% палладированный углерод (400 мг) с последующим перемешиванием при 50°С в течение 4 ч и фильтрованием с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли ЕЮАс и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и органический слой сушили над Ла2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (СΗС1з/ΜеΟΗ) с получением 4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)пиперидина (1,01 г).
Пример получения 54.
4-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)пиридин (1,1 г) смешивали с ΕΗΡ (12 мл) и к ним добавляли бензилбромид (1,4 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрования с получением бромида 1-бензил-4(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)пиридиния (1,9 г).
Пример получения 57.
Смешивали 2-фтор-3-метилбензойную кислоту (4 г), ΕΗΡ (55 мл) и трет-бутанол (55 мл) и к ним при комнатной температуре добавляли Вос2О (7,5 г) и ОМАР (1,0 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и к смеси добавляли ЕЮАс и воду. Органический слой сушили над Ла2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) с получением трет-бутил-2-фтор-3-метилбензоата (5,46 г).
Пример получения 58.
трет-Бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (4,0 г) и пиридин-4-ол (1,8 г) смешивали с ΕΗΡ (50 мл) и к ним добавляли трифенилфосфин (6,23 г). Капельно добавляли 1,9 М раствор Л1АО/толуоле (12,5 мл) с последующим перемешиванием при 55°С в течение ночи. В реакционную смесь добавляли трифенилфосфин (5 г) и 1,9 М раствор Л1АО/толуоле (10 мл) с последующим перемешиванием при 55°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и проводили процесс разделения жидкостей посредством добавления ЕЮАс и 0,5 М соляной кислоты. Посредством добавления 4 М водного раствора NаΟΗ ρΗ водного слоя доводили приблизительно до 10 и экстрагировали ΟΗ03. Органический слой сушили над Ла2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СΗС1з/ΜеΟΗ) с получением трет-бутил-3-(пиридин-4-илокси)азетидин-1-карбоксилата (4,2 г).
Пример получения 60.
1-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]пиперидин-4-ол (200 мг) и пиридин-4ол (65 мг) смешивали с ТЛЕ (3 мл) и к ним добавляли трифенилфосфин (250 мг). В реакционную смесь капельно добавляли 1,9 М раствор Л1АО/толуоле (0,5 мл) с последующим перемешиванием при 55°С в течение ночи. Затем в реакционную смесь добавляли 1 М раствор ТВАΡ/ТЛΡ (1 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при по- 58 024102 ниженном давлении и к ним добавляли простой диэтиловый эфир и 1 М соляную кислоту. Органический слой разделяли посредством процесса разделения жидкостей и водный слой снова дважды промывали простым диэтиловым эфиром. Посредством добавления 4 М водного раствора №ЮН рН водного слоя доводили приблизительно до 10 и экстрагировали СНС13. Органический слой сушили над №2§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН) с получением {2-фтор-3-[4-(пиридин-4-илокси)пиперидин-1ил]фенил}метанола (84 мг).
Пример получения 62.
трет-Бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (3,0 г) смешивали с ТНР (30 мл) и к ним добавляли гидрид натрия (55%, суспендированный в масле) (600 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин. К ним добавляли бензилбромид (2,5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и ЕЮЛс и органический слой сушили над №2§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с ЭСЕ (30 мл) и к ним добавляли ТРА (15 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищать посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (СНС13/МеОН) с получением
3-(бензилокси)азетидина (2,2 г).
Пример получения 63.
Смешивали трет-бутил 4-[(метилсульфонил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (1,1 г),
2-метилпиридин-3-ол (500 мг), карбонат калия (1,7 г) и ИМР (10 мл) с последующим перемешиванием при 100°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем в нее добавляли СНС13 и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над №2§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с ЭСЕ (10 мл) и к ним добавляли ТРА (4,5 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и СНС13 и к ним добавляли 1 М водный раствор №ЮН и органический слой сушили над №2§О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-метил-3-(пиперидин-4-илокси)пиридина (355 мг).
Пример получения 67.
1-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]пиперазин (500 мг) смешивали с диоксаном (15 мл) и к ним добавляли метил 5-бромпиридин-2-карбоксилат (399 мг), ацетат палладия (35 мг), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (147 мг) и фосфат калия (981 мг) с последующим перемешиванием при 100°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали посредством добавления СНС13 и целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гексан) с получением метил-5-{4-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2фторфенил]пиперазин-1-ил}пиридин-2-карбоксилата (310 мг).
Пример получения 69.
1- [3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-4-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ол (908 мг) смешивали с дихлорметаном (15 мл) и к ним при 0°С добавляли ТЕА (1,1 г), ИМАР (799 мг) и МкС1 (749 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду и Е(АОс и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным карбонат натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гексан) с получением 1'-[3-({ [трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил] -1',2',3',6'тетрагидро-3,4'-бипиридина (477 мг).
Пример получения 70.
К смеси 5-йодо-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиримидина (1,14 г), трет-бутил-3-оксопиперазин-1карбоксилата (941 мг), рел-(1К,2К)-Ж№-диметилциклогексан-1,2-диамина (223 мг), йодида меди (149 мг) и фосфата калия (2,5 г) добавляли диоксан (12 мл) с последующим перемешиванием при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем фильтровали посредством добавления СНС13 и целита и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (ЕЮАс/гексан) с получением трет-бутил-4-[2-(3метоксиазетидин-1 -ил)пиримидин-5 -ил] -3 -оксопиперазин-1 -карбоксилата (867 мг).
Пример получения 81.
2- Фтор-4'-(морфолин-4-ил)бифенил-3-карбоальдегид (288 мг) смешивали с ТНР (3 мл) и к ним добавляли NаΒН4 (40 мг). В реакционную смесь капельно добавляли МеОН (3 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли ЕЮАс и 1 М соляную кислоту и органический слой сушили над №2§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) с получением [2-фтор-4'-(морфолин-4-ил)бифенил-3-ил]метанола (290 мг).
- 59 024102
Пример получения 135.
[3-(2-Хлорпиримидин-5-ил)фенил]метанол (200 мг) смешивали с ΌΜΡ (4 мл) и к ним добавляли гидрохлорид 4-метоксипиперидина (180 мг) и карбонат калия (500 мг) с последующим перемешиванием при 70°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем в нее добавляли СНС13 и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над №2§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) с получением {3-[2-(4-метоксипиперидин-1ил)пиримидин-5-ил]фенил}метанола (249 мг).
Пример получения 159.
5-{4-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]пиперазин-1-ил}пиримидин-2илтрифторметансуль фонат (200 мг) смешивали с ΌΜΡ (4 мл) и к ним добавляли 1-ацетилпиперазин (72 мг) и карбонат калия (300 мг) с последующим перемешиванием при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к осадку добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над №2§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с ТНР и к ним добавляли 1 М раствор ТВАР/ТНР с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и ЕЮАс и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гексан/МеОН/СНС13) с получением 1-[4-(5-{4-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиперазин-1ил}пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]этанона (133 мг).
Пример получения 162.
Этил-3-(2-этокси-2-оксоэтил)бензоат (1,41 г) смешивали с ТНР (20 мл) и к ним при 0°С добавляли борогидрид лития (260 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь при 0°С добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и ЕЮАс. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №2§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гексан) с получением этил-3-(2-гидроксиэтил)бензоата (824 мг).
Пример получения 163.
2,5-Дибром-1,3-тиазол (500 мг) смешивали с морфолином (2 мл) с последующим перемешиванием при 60°С в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли воду с последующим перемешиванием в течение 1 ч и полученное нерастворимое вещество собирали посредством фильтрования с последующим промыванием водой с получением 4-(5-бром-1,3-тиазол-2-ил)морфолина (475 мг).
Пример получения 174.
К дигидрохлориду [3-(пиперазин-1-ил)фенил]метанола (240 мг) добавляли СНС13 и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для проведения разделения жидкостей. Органический слой сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с дихлорметаном (5 мл) и к ним добавляли тетрагидро-4Н-пиран-4-он (100 мг) и уксусную кислоту (168 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 мин. В реакционную смесь при 0°С добавляли триацетоксиборогидрид натрия (576 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли воду и СНС13 и рН водного слоя посредством добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия доводили до значения от 8 до 9. Органический слой промывали водой, сушили над Мд§О4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН) с получением {3-[4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]фенил}метанола (45 мг).
Пример получения 177.
Этил- 1-{5-[2-фтор-3 -(гидроксиметил)фенил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-карбоксилат (1,4 г) смешивали с ТНР (10 мл) и ЕЮН (15 мл) и к ним добавляли 1 М водный раствор №ОН (5,8 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимое вещество собирали посредством фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку при 0°С добавляли воду и 1 М соляную кислоту (5,8 мл) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 30 мин. Твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой, а затем сушили при 50°С при пониженном давлении с получением 1-{5-[2-фтор-3(гидроксиметил)фенил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,29 г).
Пример получения 182.
(3-Бромфенил)метанол (500 мг) смешивали с ΌΜΕ (10 мл) и к ним при 0°С добавляли гидрид натрия (55%, суспендированный в масле) с последующим перемешиванием в течение 10 мин при охлаждении на льду. В реакционную смесь добавляли 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (520 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и ЕЮАс и органический слой сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/гексан) с получением 1-бром-3-{[(4-метоксибензил)окси]метил}бензола (801 мг).
- 60 024102
Пример получения 228.
[(3-Бром-2-фторбензил)окси](трет-бутил)диметилсилан (300 мг) смешивали с толуолом (6 мл) и к ним добавляли 1-(2-метилпиридин-4-ил)пиперазин (200 мг), Рб2(бЬа)3 (43 мг), ΒΙΝΛΡ (88 мг) и третбутоксид натрия (135 мг) с последующим перемешиванием при 80°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры проводили фильтрование посредством добавления СНС13 и целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гексан/28% водный аммиак/МеОН/) с получением 1-[3-({[третбутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-4-(2-метилпиридин-4-ил)пиперазина (259 мг).
Пример получения 285.
[(3-Бром-2-фторбензил)окси](трет-бутил)диметилсилан (800 мг) и 4-(азетидин-3-илокси)пиридин (268 мг) в атмосфере аргона смешивали с толуолом (6 мл) и к ним добавляли Рб2(бЬа)3 (80 мг), ВГПАР (160 мг) и трет-бутоксид калия (300 мг) с последующим перемешиванием при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в нее добавляли ЕЮАс с последующим проведением фильтрование с использованием целита в качестве средства для фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а затем остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с ТНР (6 мл) и к ним добавляли 1 М раствор ТВАР/ТНР (3 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и СНС13 и органический слой сушили над №2§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) с получением {2-фтор-3-[3-(пиридин-4-илокси)азетидин-1-ил]фенил}метанола (335 мг).
Пример получения 290.
4-(5-Бромпиримидин-2-ил)морфолин (700 мг) и трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (800 мг) в атмосфере аргона смешивали с толуолом (10 мл) и к ним добавляли Рб2(бЬа)3 (130 мг), ВГЫАР (260 мг) и трет-бутоксид калия (500 мг) с последующим перемешиванием при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с ЕЮН (10 мл) и к ним добавляли 4 М соляную кислота/диоксан (7 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем в нее добавляли СНС13 и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над №2§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН) с получением 4-[5-(пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]морфолина (239 мг).
Пример получения 294.
1-(3-{[(4-Метоксибензил)окси]метил}фенил)-4-(пиридин-4-ил)пиперазин (308 мг) смешивали с дихлорметаном (2 мл) и к ним добавляли ТРА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и СНС13 и органический слой сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем с получением {3-[4-(пиридин4-ил)пиперазин-1-ил]фенил}метанола (167 мг).
Пример получения 297.
(3-Бромфенил)метанол (5,0 г) смешивали с ТНР (60 мл) и к ним добавляли ТВ§С1 (5,0 г) и имидазол (3 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и в нее добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой сушили над №2§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем с получением [(3-бромбензил)окси](третбутил)диметилсилан (8,0 г).
Пример получения 301.
[(3-Бромбензил)окси](трет-бутил)диметилсилан (860 мг) смешивали с ТНР (10 мл) с последующим охлаждением до -78°С в атмосфере аргона. К ним капельно добавляли 1,60 М раствор нбутиллития/гексане (1,8 мл) с последующим перемешиванием при -78°С в течение 10 мин, а затем к ним добавляли 2-морфолин-4-илпиримидин-5-карбоальдегид (500 мг). Смесь нагревали до 0°С в течение 1 ч, а затем снова перемешивали при 0°С в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду и ЕЮАс и органический слой сушили над №2§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) с получением [3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)фенил][2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]метанола (914 мг).
Пример получения 302.
Смешивали [3-({ [трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)фенил] [2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5ил]метанол (400 мг), триметилсилан (364 мг) и ТРА (4 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к
- 61 024102 полученному остатку добавляли ЕЮАс и воду. Органический слой сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем с получением (3-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]метил}фенил)метанола (39 мг).
Пример получения 304.
1-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]пиперазин (355 мг) смешивали с 1РА (4,5 мл) и к ним добавляли гидрохлорид 4-хлорпиримидина (150 мг) и ТЕА (302 мг) с последующим перемешиванием при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (МеОН/СНС13) с получением 4-{4-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)2-фторфенил]пиперазин-1-ил}пиримидина (391 мг).
Пример получения 305.
Этил-2-фтор-3-({[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]окси}метил)бензоат (375 мг) смешивали с толуолом (5 мл) с последующим охлаждением до 0°С. К ним капельно добавляли 1,01 М раствор диизобутилгидрида алюминия/толуоле (3 мл) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подвергали разделению жидкостей посредством добавления 1 М водного раствора №ЮН и толуола. Органический слой сушили над №2§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) с получением [2-фтор-3-({[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5ил]окси}метил)фенил]метанола (282 мг).
Пример получения 306.
1- (6-Хлорпиридазин-3-ил)азетидин-3-ол (599 мг) смешивали с БМР (6 мл) и к ним при 0°С добавляли гидрид натрия (55%, суспендированный в масле) (211 мг) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 10 мин. Затем к ним при 0°С добавляли метилйодид (916 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, ЕЮАс и СНС13 и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным №2СО3 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гексан) с получением 3-хлор-6-(3-метоксиазетидин-1ил)пиридазина (323 мг).
Пример получения 307.
трет-Бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (1,0 г) смешивали с БМР (15 мл) и к ним добавляли гидрид натрия (55%, суспендированный в масле) (300 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 1-бром-3-метоксипропан (1,0 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли ЕЮАс и воду и органический слой сушили над №2§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с ЕЮН (10 мл) и к ним добавляли 4 М соляную кислота/диоксан (10 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида 4-(3-метоксипропокси)пиперидина (302 мг).
Пример получения 309.
2- Фтор-3-метилбензойную кислоту (8,0 г) смешивали с ЕЮН (100 мл) и к ним добавляли концентрированную серную кислоту с последующим перемешиванием при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем в нее добавляли ЕЮАс и воду. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем сушили над №2§О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением этил-2-фтор-3-метилбензоата (7,84 г).
Пример получения 336.
1-[2-Фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиперидин-4-карбоновую кислоту (100 мг) и морфолин (50 мг) смешивали с БСЕ (3 мл) и к ним добавляли гидрохлорид \У§С (140 мг) и НОВ! (95 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и СНС13 и органический слой сушили над №2§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН) с получением {1-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиперидин-4ил}(морфолин-4-ил)метанона (126 мг).
Пример получения 341.
(2-Фтор-3-{4-[2-(пиперидин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}фенил)метанол (200 мг) и уксусную кислоту (63 мг) смешивали с БСЕ (3 мл) и к ним добавляли гидрохлорид \У§С (220 мг) и НОВ! (155 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и СНС13 и органический слой подвергали разделению жидкостей и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с МеОН (3 мл) и к ним добавляли 1 М водный раствор №ЮН (1 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин.
- 62 024102
Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли СНС13 и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН) с получением 1-[4-(2-{1-[2-фтор-3(гидроксиметил)фенил]пиперидин-4-ил}этил)пиперидин-1-ил]этанона (211 мг).
Пример получения 343.
5-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-2-(пиперидин-4-илокси)пиримидин (150 мг) и циклогексанкарбоновую кислоту (82 мг) смешивали с ОСЕ (3,6 мл) и к ним добавляли гидрохлорид ^§С (125 мг) и НОВ! (85 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и СНС13 и органический слой сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с ТНР (3,6 мл) и к ним добавляли 1 М раствор ТВАР/ТНР (0,85 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли ЕЮАс и водный раствор хлорида аммония и органический слой сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН) с получением циклогексил[4-({5-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиримидин2- ил}окси)пиперидин-1-ил]метанона (148 мг).
Пример получения 347.
1-(3-Бромфенил)метанамин (10 г) смешивали с ТНР (100 мл) и к ним добавляли Вос2О (12,9 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гексан) с получением трет-бутил-(3-бромбензил)карбамата (15,0 г).
Пример получения 376.
1-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-3-метоксиазетидин (121 мг) смешивали с ТНР (4 мл) и к ним добавляли 1 М раствор ТВАР/ТНР (0,8 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду и ЕЮАс и органический слой сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем с получением [2-фтор-3-(3-метоксиазетидин-1ил)фенил]метанола (72 мг).
Пример получения 478.
трет-Бутил-4-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]пиперазин-1-карбоксилат (1,42 г) смешивали с МеОН (20 мл) и ТНР (20 мл) и к ним добавляли 4 М соляную кислоту/ЕЮАс (10 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи, а затем перемешивали в течение 30 мин при охлаждении на льду. Осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрования и промывали ЕЮАс с получением дигидрохлорида 4-[5-(пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]морфолина (1,15 г).
Пример получения 508.
трет-Бутил-4-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат (352 мг) смешивали с ЕЮН (5 мл) и к ним добавляли 4 М соляную кислоту/диоксане (3 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем к ним добавляли ЕЮН и карбонат калия с последующим перемешиванием при 60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь смешивали с ТНР (5 мл) и к ним добавляли ТВ8С1 (450 мг) и имидазол (210 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли ЕЮАс и воду и органический слой сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН) с получением 4-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]пиперидина (271 мг).
Пример получения 514.
трет-Бутил-4-{5-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]пиримидин-2ил}пиперидин-1-карбоксилат (170 мг) смешивали с МеОН (1/7 мл) и к ним добавляли 4 М соляную кислоту/ЕЮАс (0,17 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 10% МеОН/СНС13 и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 10% МеОН/СНС13 с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением {2-фтор3- [2-(пиперидин-4-ил)пиримидин-5-ил]фенил}метанола (96 мг).
Пример получения 516.
Метил-3-(бромметил)бензоат (4,0 г) смешивали с толуолом (40 мл) и к ним добавляли трифенилфосфин (5,0 г) с последующим перемешиванием при 90°С в течение ночи. Осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрования с получением бромида [3-(метоксикарбонил)бензил](трифенил)фосфония (8,2 г).
- 63 024102
Пример получения 518.
1-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)фенил]-4-(пиридин-2-ил) пиперазин (240 мг) смешивали с ТНР (2 мл) и к ним добавляли 1 М соляную кислоту (2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и СНС13 и органический слой сушили над М§§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) с получением {3-[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}метанола (1бб мг).
Пример получения 548.
Бензил-3-оксо-4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-карбоксилат (345 мг) смешивали с ЕЮН (7 мл) и к ним в атмосфере аргона добавляли 10% палладированный углерод (70 мг) для смены атмосферы аргона на атмосферу водорода с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали с использованием целита в качестве средства для фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(пиридин-3-илметил)пиперазин-2она (190 мг).
Пример получения 5б3.
трет-Бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (2,0 г) смешивали с ТНР (20 мл) и к ним добавляли ТЕА (3 мл) и бензоилхлорид (1,2 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду и ЕЮАс и органический слой сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) с получением трет-бутил-4-(бензоилокси)пиперидин-1карбоксилата (2,45 г).
Пример получения 5б4.
трет-Бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (3,0 г) смешивали с ОСЕ (30 мл) и к ним добавляли ТЕА (3,0 мл) и бензоилхлорид (2,4 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и ЕЮАс и органический слой сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с ОСЕ (30 мл) и к ним добавляли ТРА (10 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (СНС13/МеОН) с получением пиперидин-4-илбензоата (3,1 г).
Пример получения 5б8.
Этинил(триметил)силан (9,0 мл) в атмосфере аргона смешивали с триэтиламин (50 мл) и к ним добавляли (3-бром-2-фторфенил)метанол, бис-(трифенилфосфин)палладий хлорид (II) (1,54 г) и йодид меди (420 мг) с последующим перемешиванием при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в нее добавляли ЕЮАс с последующим фильтрованием с использованием целита в качестве средства для фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) с получением {2-фтор-3-[(триметилсилил)этинил]фенил}метанола (4,88 г).
Пример получения 572.
трет-Бутил({2-фтор-3-[(триметилсилил)этинил]бензил}окси)диметилсилан (4,13 г) смешивали с ЕЮН (б 1 мл) и к ним добавляли карбонат калия (847 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь при 0°С добавляли воду и СНС13 и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гексан) с получением трет-бутил[(3-этинил-2-фторбензил)окси]диметилсилана (3,19 г).
Пример получения 573.
В воду (18 мл) при 0°С добавляли Н2§О4 (44 г) и к ним при 0°С добавляли (3-цианофенил)уксусную кислоту (1,5 г) с последующим перемешиванием при 100°С в течение ночи, затем нагревали при 130°С и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в нее добавляли ЕЮН (190 мл) с последующим перемешиванием при 90°С в течение 2 суток. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли ЕЮАс и воду. Затем органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением этил-3-(2-этокси-2-оксоэтил)бензоата (1,41 г).
Пример получения 574.
Этил-3-(2-гидроксиэтил)бензоат (824 мг) смешивали с дихлорметаном (10 мл) к ним добавляли Э1РЕА (1,5 мл), и к ним при 0°С капельно добавляли метансульфонилхлорид (972 мг) с последующим перемешиванием в течение 1,5 ч при медленном нагревании до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду с последующим перемешиванием в течение 10 мин, а затем органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гексан) с получением этил-3-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}бензоата (1,12 г).
- б4 024102
Пример получения 581.
Бромид [3-(метоксикарбонил)бензил](трифенил)фосфония (930 мг) смешивали с ΌΜΡ (6 мл) и к ним при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (300 мг) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли 2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-карбоальдегид (300 мг) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч и снова перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли ΕΐΟЛс и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ΕΐΟЛс) с получением метил-3-{2-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5ил]винил}бензоата (377 мг).
Пример получения 582.
Этил-3-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}бензоат (170 мг) смешивали с МеСЫ (3,4 мл) и к ним добавляли 1,2,3,4,5,6-гексагидро-[4,4']бипиридинил (122 мг) и карбонат калия (173 мг) с последующим перемешиванием при 60°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры удаляли нерастворимое вещество посредством фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (ΜеΟΗ/СΗС13) с получением этил-3-{2-[4-(пиридин-4-ил)пиперидин-1-ил]этил}бензоата (121 мг).
Пример получения 584.
Этил-3-{2-[4-морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этил}бензоат (337 мг) смешивали с ΈΗΡ (7 мл) и к ним при 0°С добавляли гидрид алюминия лития (74 мг) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. В реакционную смесь при 0°С добавляли декагидрат сульфата натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи, удаляли нерастворимое вещество посредством фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (3-{2-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этил}фенил)метанола (281 мг).
Пример получения 589.
Этил-(3-метилфенил)ацетат (5,36 г) смешивали с тетрахлоридом углерода (80 мл) с последующим нагреванием при 90°С. К ним добавляли Ν-бромсукцинимид (5,62 г) и α,α'-азо-бис-изобутиронитрил (250 мг) с последующим перемешиванием при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем твердое вещество удаляли посредством фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ΕΐΟЛс) с получением этил-[3-(бромметил)фенил]ацетата (4,56 г).
Пример получения 592.
2-Фтор-3-формилфенил)бороновую кислоту (5,14 г) смешивали с ΈΗΡ (51 мл) и водой (51 мл) и к ним добавляли тригидрат пербората натрия (17 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли ΕΐΟЛс и 1 М соляную кислоту и органический слой сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с ΞΙΦΗ (50 мл) и к ним добавляли ΝαΒΗ.4 (1,4 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли ΕΐΟЛс и 1 М соляную кислоту. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ΕΐΟЛс) с получением 2-фтор-3-(гидроксиметил)фенола (2,2 г).
Пример получения 593.
2-(Морфолин-4-ил)пиримидин-5-ол (300 мг) и этил-3-(бромметил)-2-фторбензоат (850 мг) смешивали с МеСИ (5 мл), ΈΗΡ (2 мл) и ΌΜΡ (1 мл) и к ним добавляли карбонат калия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли ΕΐΟЛс и воду. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ΕΐΟЛс) с получением этил-2-фтор-3-({[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5ил]окси}метил)бензоата (378 мг).
Пример получения 594.
5-Бром-2-хлорпиридин (5,0 г) смешивали с Ν,Ν-диметилацетамидом (25 мл) и к ним добавляли морфолин (23 мл) с последующим перемешиванием при 130°С в течение 2 суток. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду с последующей экстракцией ΕΐΟЛс и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Ма2ЗО4. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ΕΐΟЛс) с получением 4-(5-бромпиридин-2ил)морфолина (6,07 г).
Пример получения 596.
5-Бром-2-фторпиридин (1,7 г) смешивали с Ν,Ν-диметилацетамидом (5 мл) и к ним добавляли гидрохлорид 3-метоксиазетидина (335 мг) и карбонат калия (1,5 г) с последующим перемешиванием при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли 0ΗΟ3 и воду. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном
- 65 024102 давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) с получением 5-бром-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридина (581 мг).
Пример получения 603.
1'-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-1',2',3',6'-тетрагидро-3,4'-бипиридин (257 мг) смешивали с ЕЮН (5 мл) и к ним добавляли 10% палладированный углерод (55 мг) в атмосфере аргона с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали с использованием целита в качестве средства для фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-{1-[3-({[третбутил(диметил)силил] окси}метил) -2-фторфенил] пиперидин-4 -ил} пиридина (239 мг).
Пример получения 613.
трет-Бутил-4-[2-(3 -метоксиазетидин-1 -ил)пиримидин-5-ил] -3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат (483 мг) смешивали с ЕЮН (5 мл) и к ним добавляли 10% палладированный углерод (100 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали с использованием целита в качестве средства для фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с ЕЮН (5 мл) и к ним добавляли 4 М соляную кислоту/диоксане (3,5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем смешивали с ЕЮН (5 мл) и к ним добавляли карбонат калия (2,0 г) с последующим перемешиванием при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3-метоксиазетидин-1-ил)-5-(пиперидин-4-ил)пиримидина (143 мг).
Пример получения 614.
4-(4-Метилпиримидин-2-ил)морфолин (300 мг) смешивали с дихлорметаном (4 мл) и к ним при 0°С добавляли Ν-бромсукцинимид (357 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли гексан с последующей очисткой посредством хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гексан) с получением 4-(5-бром-4-метилпиримидин-2ил)морфолина (372 мг).
Пример получения 617.
{2-Фтор-3-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]фенил}метанол (337 мг), 1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (257 мг) и трифенилфосфин (458 мг) смешивали с ТНР и к ним при 0°С добавляли диэтилазодикарбоксилат (40% раствор в толуоле) (0,68 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем фильтровали, промывали охлажденным на льду ТНР и сушили при 50°С при пониженном давлении с получением 2-{2-фтор3-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]бензил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (452 мг).
Пример получения 631.
4-(5-Бром-4-метилпиримидин-2-ил)морфолин (372 мг), (2-фтор-3-формилфенил)бороновую кислоту (315 мг) и фосфат калия (918 мг) смешивали с толуолом (10 мл) и водой (10 мл) и к ним добавляли ацетат палладия (16 мг) и дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (59 мг) с последующим перемешиванием при 100°С в течение 4 ч. В реакционную смесь добавляли (2-фтор-3-формилфенил)бороновую кислоту (315 мг), фосфат калия (918 мг), ацетат палладия (16 мг), дициклогексил(2',6'диметоксибифенил-2-ил)фосфин (59 мг) и воду (1 мл) с последующим перемешиванием при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем в нее добавляли СНС13 и воду и удаляли нерастворимое вещество посредством фильтрования. Органический слой фильтрата промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гексан/СНС13) с получением 2-фтор-3-[4-метил-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5ил]бензальдегида (282 мг).
Пример получения 638.
Тетрагидро-2Н-пиран-4-ол (200 мг) смешивали с ТНР (5 мл) и к ним добавляли гидрид натрия (55%, суспендированный в масле) (120 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 мин. В реакционную смесь добавляли 5-бром-2-хлорпиримидин (460 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и ЕЮАс и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) с получением 5-бром-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4илокси)пиримидина (361 мг).
Пример получения 651.
Смешивали 1-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]этан-1-он (200 мг) и ТНР (4 мл) и к ним добавляли NаΗ (70 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин. В реакционную смесь добавляли 5-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-2хлорпиримидин (200 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем к ним добавляли 1 М ТВАР/ТНР (1,2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и ЕЮАс и органический слой концентрировали при пони- 66 024102 женном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс/СНС13/МеОН) с получением 1-{4-[({5-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-2ил}окси)метил]пиперидин-1-ил}этан-1-она (167 мг).
Пример получения 653.
5-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-2-хлорпиримидин (200 мг) смешивали с ТНР (4 мл) и к ним добавляли этоксид натрия (132 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем к ним добавляли 1 М раствор ТВАР/ТНР (1,2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду и ЕЮАс и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) с получением [3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-2-фторфенил]метанола (129 мг).
Пример получения 663.
Метил-3-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}бензоат (4,6 г) смешивали с толуолом (50 мл) с последующим охлаждением до 0°С. Капельно добавляли гидрид бис-(2-метоксиэтокси)алюминия натрия (65% толуол раствор) (20 г) в течение 30 мин с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. В реакционную смесь капельно добавляли 1 М водный раствор №ЮН (30 мл), а затем в нее добавляли СНС13. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) с получением трет-бутил-[3-(гидроксиметил)бензил]карбамата (4,1 г).
Пример получения 671.
Дигидрохлорид 4,4'-бипиперидина (2,95 г) смешивали с МеОН (25 мл) и к ним капельно в течение 1 ч добавляли смесь бензилхлорформиата (2,2 г) и толуола (5 мл) поддерживая раствор нейтральным посредством одновременного добавления 6 М водного раствора №ЮН. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем концентрировали при пониженном давлении. В реакционную смесь добавляли СНС13 и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН) с получением бензил-4,4'бипиперидин-1-карбоксилата (1,5 г).
Пример получения 674.
трет-Бутил-3-(пиперидин-4-илокси)азетидин-1-карбоксилат (2,78 г) смешивали с ТНР (40 мл) и к ним добавляли ТЕА (3,5 мл) и бензилхлорформиат (2,7 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли ЕЮАс и воду и органический слой сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с ЕЮН (40 мл) и к ним добавляли 4 М раствор соляной кислоты/диоксане (30 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли СНС13 и 1 М водный раствор №ЮН. Органический слой сушили над №28О4, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением бензил-4- (азетидин-3-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (1,97 г).
Пример получения 677.
2-(Гидроксиметил)пирролидин (500 мг) смешивали с дихлорметаном (5 мл) и к ним при 0°С добавляли ТЕА (0,9 мл) и ацетилхлорид (407 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 8 М гидроксид калия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали посредством добавления воды и СНС13/МеОН (4:1), органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным №28О4 и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (МеОН/СНС13) с получением 1-[2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]этанона (442 мг).
Пример получения 680.
{2-Фтор-3-[2-(пиперидин-4-ил)пиримидин-5-ил]фенил}метанол (80 мг) смешивали с дихлорметаном (1,6 мл) и к ним при 0°С добавляли ТЕА (85 мг) и ацетилхлорид (48 мг). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток смешивали с МеОН и к ним добавляли 1 М водный раствор №ЮН (0,8 мл) с последующим перемешиванием в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли 1 М соляную кислоту и в реакционную жидкость добавляли СНС13 и воду. Водный слой экстрагировали СНС13 и полученный органический слой сушили над №28О4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН) с получением 1-(4-{5-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-2-ил}пиперидин-1ил)этанона (90 мг).
Пример получения 686.
1-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-4,4'-бипиперидин (125 мг) и ТЕА (0,15 мл) смешивали с ОСЕ (3 мл) и к ним добавляли ацетилхлорид (39 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный
- 67 024102 раствор гидрокарбоната натрия и СНС13 и органический слой сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с ТНР (3 мл) и к ним добавляли 1 М раствор ТВЛР/ТНР (0,6 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и ЕЮАс, органический слой сушили над №28О4 и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) с получением 1-{1'-[2-фтор-3(гидроксиметил)фенил]-4,4'-бипиперидин-1-ил}этанона (84 мг).
Пример получения 707.
[3-(2-Хлорпиримидин-5-ил)-2-фторфенил]метанол (600 мг) смешивали с ΌΜΕ (12 мл) и к ним добавляли пиперазин (2,2 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. Полученное твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой, а затем сушили при 50°С при пониженном давлении с получением {2-фтор-3-[2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]фенил}метанола (697 мг).
Пример получения 709.
Трифторметансульфонат 5-{4-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]пиперазин-1-ил}пиримидин-2-ила (200 мг) смешивали с ТНР (4 мл) и к ним добавляли 2метоксиэтанамин (864 мг) с последующим перемешиванием при 60°С в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду и ЕЮАс и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с ТНР (5 мл) и к ним добавляли 1 М раствор ТВАР/ТНР (1,6 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду и ЕЮАс и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гексан) с получением [2-фтор-3(4-{2-[(2-метоксиэтил)амино]пиримидин-5-ил}пиперазин-1-ил)фенил]метанола (105 мг).
Пример получения 712.
трет-Бутил-3-(пиридин-4-илокси)азетидин-1-карбоксилат (494 мг) смешивали с ЭСЕ (5 мл) и к ним добавляли ТРА (2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (СНС13/МеОН) с получением 4-(азетидин-3илокси)пиридина (268 мг).
Пример получения 749.
С использованием в качестве исходного вещества 2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиразина (451 мг) и Ν-хлорсукцинимида в качестве галогенирующего средства в тех же условиях реакции, как в примере получения 614, получали 2-хлор-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиразин (303 мг).
Пример получения 752.
1-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]пиперазин (400 мг) суспендировали в толуоле (8 мл) и к ним добавляли гидрохлорид 3-хлорпиридазина (242 мг), Рй2(йЬа)3 (56 мг), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (51 мг) и трет-бутоксид натрия (308 мг) с последующим перемешиванием при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали посредством добавления СНС13 и целита и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс: гексан=70:30 до 100:0), а затем очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (ЕЮАс/гексан) с получением
3-{4-[3-({ [трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]пиперазин-1-ил}пиридазина (325 мг).
Пример получения 754.
Гидрохлорид 3-метоксиазетидина (100 мг) смешивали с ТНР (3 мл) и к ним добавляли ангидрид хлоруксусной кислоты (166 мг) и гидрокарбонат натрия (272 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду и хлорид натрия с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Затем после двойной экстракции ЕЮАс органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над №28О4 и органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением 2-хлор-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)этанона (130 мг).
Пример получения 758.
Смесь 1-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]пиперазина и ΜеСN добавляли в 2-хлор-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)этанон (130 мг) и карбонат калия (219 мг) с последующим перемешиванием при 80°С в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли СНС13 и посредством фильтрования удаляли нерастворимое вещество. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (МеОН/СНС13) с получением 2-{4-[3({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]пиперазин-1-ил}-1 -(3 -метоксиазетидин-1 ил)этанона (354 мг).
Пример получения 760.
5-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-2-[4-(винилсульфонил)пиперазин-1ил]пиримидин (360 мг) смешивали с ТНР (3 мл) и МеОН (4 мл) и к ним добавляли 1 М водный раствор №ЮН (1,46 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакцион- 68 024102 ную смесь добавляли СНС13, затем промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над №28О4. Затем органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением 5-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-2-{4-[(2-метоксиэтил)сульфонил]пиперазин-1-ил}пиримидина (353 мг).
Пример получения 761.
1-Ацетилпиперидин-4-карбоновую кислоту (161 мг) смешивали с дихлорметаном (5 мл) и к ним добавляли оксалилхлорид (124 мг) и ΌΜΡ (3 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. К ним при 0°С добавляли ТЕА и 3-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фторбензальдегид (170 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К ним при 0°С добавляли смесь 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты (161 мг), оксалилхлорида (0,084 мл) и ΌΜΡ в дихлорметане (3 мл), которую предварительно смешивали и перемешивали в течение 1 ч, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Кроме того, к ним при 0°С после предварительного смешивания с реакционной смесью, а затем перемешивали в течение 1 ч, добавляли смесь
1- ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты (161 мг), оксалилхлорида (0,084 мл) и ΌΜΡ в дихлорметане (3 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Кроме того, к ним при 0°С добавляли смесь 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты (322 мг), оксалилхлорида (0,168 мл) и ΌΜΡ в дихлорметане (6 мл), которую предварительно смешивали и перемешивали в течение 1 ч, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Кроме того, к ним при 0°С добавляли смесь 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты (322 мг), оксалилхлорида (0,168 мл) и ΌΜΡ в дихлорметане (6 мл), которую предварительно смешивали и перемешивали в течение 1 ч, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли СНС13 и воду и удаляли нерастворимое вещество посредством фильтрования. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с ΜеОН и к ним добавляли NаНСО3 с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (ΜеОН/СНС13) с получением 1-ацетил-Ы-[5-(2-фтор-3-формилфенил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4карбоксиамида (363 мг).
Пример получения 766.
трет-Бутил-4-(2-йодэтил)пиперидин-1-карбоксилат (6,75 г) смешивали с дихлорметаном (90 мл) и к ним добавляли бензил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (4,0 г), трифторметансульфонат серебра (10,3 г) и 2,6-ди-трет-бутилпиридин (12 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали с использованием целита в качестве средства для фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) с получением трет-бутил-4-[2-({1[(бензилокси)карбонил]пиперидин-4-ил}окси)этил]пиперидин-1-карбоксилата (3,4 г).
Пример получения 767.
5-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-2-(пиперидин-4илметокси)пиримидин (200 мг) смешивали с ТНР (4 мл) и к ним добавляли этилизоцианат (91 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 1 М раствор ТВАР/ТНР (1 мл) с последующим дополнительным перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и ЕЮАс и органический слой сушили над №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем ^еОН/ СНС13) с получением N-этил-4-[({5-[2-фтор-3(гидроксиметил)фенил]пиримидин-2-ил}окси)метил]пиперидин-1-карбоксиамида (159,3 мг).
Пример получения 772.
5-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин (500 мг) смешивали с дихлорметаном (10 мл) и к ним при 0°С добавляли Э1РЕА (482 мг) и
2- хлорэтансульфонилхлорид (304 мг) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1,5 ч. В реакционную смесь добавляли СНС13 и воду и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О4. а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гексан) с получением 5-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-2-[4-(винилсульфонил)пиперазин-1ил]пиримидина (360 мг).
Пример получения 776.
1-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]пиперазин (140 мг) смешивали с ОСЕ (4 мл) и к ним добавляли этансульфонилхлорид (122 мг) и ТЕА (145 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли СНС13 и воду и органический слой сушили над №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с ТНР (4 мл) и к ним добавляли 1 М раствор ТВАР/ТНР (0,9 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли ЕЮАс и воду и органический слой сушили над №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очи- 69 024102 щали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гексан) с получением {3-[1-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-фторфенил}метанола (123,9 мг).
Пример получения 791.
1- Нитрофенил-1-[({5-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]пиримидин-2ил}окси)метил]пиперидин-1-карбоксилат (200 мг) смешивали с ΝΜΡ (5 мл) и к ним добавляли изопропиламин (0,3 мл) с последующим перемешиванием при 70°С в течение 6 ч. В реакционную смесь добавляли 1РгМН2 (0,3 мл) с последующим перемешиванием при 70°С в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 1РгМН2 (0,1 мл) с последующим перемешиванием при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли 1 М водный раствор №ОН и ЕЮАс. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с ТНР (1 мл) и к ним добавляли 1 М раствор ТВАР/ТНР (0,7 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли ЕЮАс и воду и органический слой сушили над №2§О1 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гексан/МеОН/СНС13) с получением 1-[({5-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-2ил}окси)метил]-Н-изопропилпиперидин-1-карбоксиамида (107,1 мг).
Пример получения 793.
трет-Бутил-3-(пиридин-1-илметокси)азетидин-1-карбоксилат (1,8 г) смешивали с уксусной кислотой (25 мл) и ЕЮАс (25 мл) и к ним в атмосфере аргона добавляли 10% платину/углероде с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода при 101,3 кПа. Реакционную смесь фильтровали с использованием целита в качестве средства для фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН) с получением трет-бутил-3-(пиперидин-1-илметокси)азетидин-1карбоксилата (1,8 г).
Пример получения 796.
Бензил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (100 мг) и 3-(бромметил)пиридин гидробромид (617 мг) смешивали с ΌΜΕ (8 мл) и к ним при 0°С добавляли гидрид натрия (55%, суспендированный в масле) (191 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь при 0°С добавляли воду и СНС13 и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным карбонат натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (ЕЮАс/гексан) с получением бензил-3-оксо-1-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-карбоксилата (315 мг).
Пример получения 801.
2- (2-Фтор-3-{1-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]пиперазин-1-ил}бензил)-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион (135 мг) суспендировали в ЕЮН (3 мл) и к ним добавляли гидрат гидразина (67 мг) с последующим перемешиванием при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (28% водный аммиак/МеОН/СНС13) с получением 1-(2-фтор-3-{1-[2-(3-метоксиазетидин-1ил)пиримидин-5-ил]пиперазин-1-ил}фенил)метанамина (100 мг).
Пример получения 803.
трет-Бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (1,0 г) и 6-метилпиридин-3-ол (570 мг) смешивали с ТНР (10 мл) и к ним добавляли трифенилфосфин (2,3 г). К ним капельно добавляли 1,9 М раствор □ (АО/толуоле (1,5 мл) с последующим перемешиванием при 55°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и в нее добавляли ЕЮАс и 1 М соляную кислоту. рН водного слоя доводили приблизительно до 10 посредством добавления 1 М водного раствора №ОН с последующей экстракцией СНС13. Органический слой сушили над №2§О1 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с ОСЕ (6 мл) и к ним добавляли ТРА (3 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем к ним добавляли СНС13 и 1 М водный раствор №ОН. Органический слой сушили над №2§О^ а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 5-(азетидин-3-илокси)-2-метилпиридина (858 мг).
Пример получения 805.
1-Бром-2, 6-диметилпиридин (2 г) смешивали с ТНР (30 мл) и охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. К ним капельно добавляли 1,65 М раствор н-бутиллития/гексане (8,5 мл) с последующим перемешиванием при -78°С в течение 10 мин и к ним добавляли ОМЕ (1,3 мл). Реакционную смесь нагревали до 0°С в течение 1 ч с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду и ЕЮАс и органический слой сушили над №2§О1 и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с МеОН (30 мл) и к ним добавляли ΝαΒ^ (610 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли СНС13 и воду. Органический слой сушили над №ь§О.1 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток
- 70 024102 очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН) с получением (2,6-диметилпиридин-4-ил)метанола (1,5 г).
Пример получения 806.
(2,6-Диметилпиридин-4-ил)метанол (457 мг) смешивали с ЭСЕ (8 мл) и к ним добавляли тионилхлорид (0,6 мл) и ΌΜΡ (19 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида
4-(хлорметил)-2,6-диметилпиридина (640 мг).
Пример получения 807.
1-(2-трет-Бутоксипиридин-4-ил)-4-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2фторфенил]пиперазин (3,14 г) смешивали с СН2С12 (50 мл) и к ним добавляли ТРА (5,1 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток смешивали с ΜеОΗ (2 мл). К ним при 0°С добавляли 8 М раствор МШ^еОН (10 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество в реакционной смеси собирали посредством фильтрования, промывали ΜеОΗ и сушили при 50°С при пониженном давлении с получением 4-{4-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиперазин-1ил}пиридин-2(1Н)-она (1,76 г).
Пример получения 809.
трет-Бутил-4-[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат (1,9 г) смешивали с ΜеОΗ (50 мл) и к ним добавляли 1 М соляную кислоту (5,1 мл) и 20% гидроксид палладия на углероде (600 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере водорода при 304 кПа. После возвращения к нормальному давлению в атмосфере аргона в смесь добавляли 1 М водный раствор №ЮН (1 мл). Реакционную смесь фильтровали с использованием целита в качестве средства для фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли СНС13 и 1 М водный раствор №ЮН и органический слой сушили над №28О4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (СΗС13/ΜеОΗ) с получением трет-бутил-4-(азетидин-3-ил)пиперидин1-карбоксилата (1,1 г).
Пример получения 810.
трет-Бутил-4-{1-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]азетидин-3ил}пиперидин-1-карбоксилат (2 г) смешивали с СН2С12 (20 мл) и к ним добавляли ТРА (5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с СН2С12 (30 мл) и к ним добавляли ТЕА (6 мл) и ТВ8С1 (2,5 г) с последующим перемешиванием при 60°С в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду и органический слой сушили над №28О4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с ΜеОΗ (20 мл) и 1 М водным раствором №ЮН (5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли СНС13 и воду и органический слой сушили над №28О4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (гексан/ЕЮАс) с получением 4-{1-[3-({[трет-бутил (диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]азетидин-3-ил}пиперидина (1,6 г).
Пример получения 821.
трет-Бутил-3-{[6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]окси}азетидин-1-карбоксилат (198 мг) смешивали с ТНР (3 мл) и к ним при 0°С добавляли гидрид натрия (55%, суспендированный в масле) (50 мг) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли метилйодид (0,4 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли ЕЮАс и воду и органический слой сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СΗС13/ΜеОΗ). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с ЭСЕ (2,8 мл) и к ним добавляли ТРА (902 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли СНС13 и 1 М водный раствор №ЮН и органический слой сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (СΗС13/ΜеОΗ) с получением 5-(азетидин-3-илокси)-2(метоксиметил)пиридина.
Пример получения 830.
(3-{3-[(6-трет-Бутоксипиридин-3-ил)окси]азетидин-1-ил}-2-фторфенил)метанол (760 мг) смешивали с дихлорметаном (5 мл) и к ним добавляли ТРА (2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к ним добавляли 1 М водный раствор №ЮН и СНС13. Органический слой сушили над №28О4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем ^НС^^еО^ с получением 5-({1-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]азетидин-3ил}окси)пиридин-2(1Н)-она (428 мг).
- 71 024102
Пример получения 834.
4-{1-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]азетидин-3-ил}пиперидин (120 мг) и триэтиламин (145 мг) смешивали с дихлорметаном (3 мл) и к ним добавляли пропаноилхлорид (48 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли 1 М водный раствор №ЮН и СНС13 и органический слой сушили над №2§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с ТНР (3 мл) и к ним добавляли 1 М раствор ТВАР/ТНР (0,5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и ЕЮАс и органический слой сушили над №2§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН) с получением 1-(4-{1-[2-фтор-3(гидроксиметил)фенил] азетидин-3 -ил}пиперидин-1 -ил)пропан- 1-она (101 мг).
Пример получения 836.
4-{1-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]азетидин-3-ил}пиперидин (120 мг) и метоксиуксусную кислоту (47 мг) смешивали с дихлорметаном (3 мл) и к ним добавляли гидрохлорид \У§С (100 мг) и НОВ! (70 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли 1 М водный раствор №ЮН и СНС13 и органический слой сушили над №2§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с ТНР (3 мл) и к ним добавляли 1 М раствор ТВАР/ТНЕ (0,66 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли ЕЮАс и насыщенный водный раствор хлорида аммония и органический слой сушили над №2§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) с получением 1 -(4-{ 1-[2-фтор-3 -(гидроксиметил)фенил]азетидин-3 -ил}пиперидин-1 -ил)-2-метоксиэтанона (106 мг).
Пример получения 840.
4- {4-[2-Фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиперазин-1-ил}пиридин-2(1Н)-он (300 мг) суспендировали в ЭМЕ (7,5 мл) и к ним добавляли карбонат калия (273 мг), простой 2-бромэтилметиловый эфир (275 мг) и йодид тетрабутиламмония (37 мг) с последующим перемешиванием при 60°С в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду и СНС13 и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над №2§О4. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (МеОН/СНС13) с получением (2-фтор-3-{4-[2-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]пиперазин-1-ил}фенил)метанола (104 мг).
Пример получения 841.
Бензил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (2,3 г) и 6-трет-бутоксипиридин-3-ол (1,5 г) смешивали с ТНР (25 мл) и к ним добавляли трифенилфосфин (4 г). К ним капельно добавляли 1,9 М раствор ОГАЭ/толуоле (8 мл) с последующим перемешиванием при 55°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с этанолом (25 мл) и к ним добавляли 10% палладированный углерод (800 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали с использованием целита в качестве средства для фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН) с получением 5-(азетидин-3-илокси)-2-трет-бутоксипиридина (595 мг).
Пример получения 842.
5- ({1-[2-Фтор-3-(гидроксиметил)фенил]азетидин-3-ил}окси)пиридин-2(1Н)-он (160 мг) смешивали с ЭМР (3 мл) и к ним добавляли метилйодид (114 мг) и карбонат калия (200 мг) с последующим перемешиванием при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли СНС13 и воду. Органический слой сушили над №2§О4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН) с получением 5-({1-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]азетидин-3-ил}окси)-1метилпиридин-2(1Н)-она (106 мг).
Пример получения 845.
Смешивали 4-({1-[3-({ [трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]азетидин-3ил}окси)пиперидин (250 мг) и диоксан (7 мл) и к ним добавляли метил-5-бромпиридин-2-карбоксилат (170 мг), ацетат палладия(11) (15 мг), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин (60 мг) и трикалийфосфат (400 мг) с последующим перемешиванием при 100°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали посредством добавления СНС13 и целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с ТНР (5 мл) и к ним добавляли 1,0 М раствор ТВАР/ТНР (0,63 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и СНС13 и органический слой сушили над №2§О4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН) с получением метил-5-[4-({1-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]азетидин-3- 72 024102 ил}окси)пиперидин-1-ил]пиридин-2-карбоксилата (263 мг).
Пример получения 847.
Смешивали трет-бутил-4-{1-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]азетидин-3ил}пиперидин-1-карбоксилат (2,9 г) и дихлорметан (29 мл) и к ним добавляли ТРА (7,3 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и в нее добавляли СНС13 и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Водный слой концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли СНС13 с последующим перемешиванием и фильтрованием. Фильтрат сушили над №2§О4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (СНС13/МеОН) с получением {2-фтор-3-[3-(пиперидин-4-ил)азетидин-1ил]фенил}метанола (1,6 г).
Пример получения 853.
Смешивали 5-{4-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиперазин-1-ил}пиридин-2(1Н)-он (352 мг) и ЭМЕ (10 мл) и к ним добавляли карбонат калия (240 мг) и метилйодид (200 мг) с последующим перемешиванием при 60°С в течение ночи. К ним добавляли метилйодид (49 мг) и карбонат калия (48,1 мг) с последующим перемешиванием при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ним при 0°С добавляли воду и СНС13. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над №2§О4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН) с получением 5-{4-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиперазин-1-ил}-1-метилпиридин2(1Н)-она (256 мг).
Пример получения 855.
Смешивали 6-йодимидазо[1,2-а]пиридин (400 мг), трет-бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (500 мг) и толуол (2 мл) и к ним добавляли йодид меди(1) (40 мг), 1,10-фенантрен (60 мг) и карбонат цезия (1 г) с последующим перемешиванием при 100°С в течение ночи. В реакционную смесь добавляли СНС13 и воду и органический слой сушили над №2§О4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с дихлорметаном (5 мл) и к ним добавляли ТРА (1,5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (СНС13/МеОН) с получением 6-(азетидин-3илокси)имидазо[1,2-а]пиридина (310 мг).
Пример получения 857.
Смешивали трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилат (1 г) и ТНР (20 мл), который охлаждали до 0°С и к ним добавляли 1,12 М раствор бромида метилмагния/ТНР (10 мл) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду и ЕЮАс, органический слой сушили над №2§О4 и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) с получением трет-бутил-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксилата (1,0 г).
Пример получения 859.
Смешивали гидрохлорид 5-(хлорметил)-2-метилпиридина (1,13 г) и ЭМР (9 мл) и к ним добавляли трифенилфосфин (1,67 г) и йодид натрия (5 мг) с последующим перемешиванием при 90°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрования и промывали толуолом с получением гидрохлорида хлорида [(6метилпиридин-3-ил)метил](трифенил)фосфония (2,79 г).
Пример получения 860.
В атмосфере аргона смешивали (2-бромпиридин-4-ил)метанол (2,53 г), циклопропилбороновую кислоту (3,6 г), трикалийфосфат (10 г), трициклогексилфосфин (750 мг), толуол (60 мл) и воду (3 мл) и к ним добавляли ацетат палладия (II) (300 мг) с последующим перемешиванием при 100°С в течение 5 ч. К ним добавляли циклопропилбороновую кислоту (1,8 г) с последующим перемешиванием при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к ним добавляли СНС13 и воду. Органический слой сушили над №2§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) с получением (2-циклопропилпиридин-4-ил)метанола (2,0 г).
Пример получения 893.
В атмосфере аргона смешивали [(3-бром-2-фторбензил)окси](трет-бутил)диметилсилан (5,5 г),
3-[(бензилокси)метил]азетидин (2,5 г) и толуол (50 мл) и к ним добавляли (1Е,4Е)-1,5-дифенилпента-1,4диен-3-онпалладий (3:2) (900 мг), ΒΙΝΛΓ (1,8 г) и трет-бутоксид натрия (2,5 г) с последующим перемешиванием при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в нее добавляли ЕЮАс с последующим фильтрованием с использованием целита в качестве средства для фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс). Полученный таким образом очищенный продукт
- 73 024102 смешивали с ЕЮН (40 мл) и к ним добавляли 10% палладированный углерод (1 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода при 101,3 кПа и фильтрованием с использованием целита в качестве средства для фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН) с получением {1-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]азетидин-3ил}метанола (4,59 г).
Пример получения 894.
В атмосфере аргона смешивали 4-({1-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2фторфенил]азетидин-3-ил}окси)пиперидин (500 мг), 5-бром-2-трет-бутоксипиридин (500 мг) и толуол (10 мл) и к ним добавляли (1Е,4Е)-1,5-дифенилпента-1,4-диен-3-онпалладий (3:2) (80 мг), ВГЫЛР (160 мг), трест-бутоксид натрия (200 мг) с последующим перемешиванием при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в нее добавляли ЕЮАс с последующим фильтрованием с использованием целита в качестве средства для фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с дихлорметаном (5 мл) и к ним добавляли ТРА (2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли МеОН (3 мл) и 1 М водный раствор №ЮН (2,5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. К ним добавляли 1 М соляную кислоту (2,5 мл) и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли СНС13 и воду и органический слой сушили над №2§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН) с получением 5-[4-({1-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]азетидин3-ил}окси)пиперидин-1-ил]пиридин-2(1Н)-она (473 мг).
Пример получения 922.
Смешивали трет-бутил-3-{[6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]окси}азетидин-1-карбоксилат (242 мг) и ТНР (3 мл) и к ним добавляли триэтиламин (182 мг) и метансульфонилхлорид (147 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В другой колбе смешивали ТНР (3 мл) и ЕЮН (237 мг) и к ним добавляли NаН с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин. К ним добавляли реакционную смесь, полученную непосредственно перед этим, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду и ЕЮАс и органический слой концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли ОСЕ (4 мл) и ТРА (1 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли СНС13 и 1 М водный раствор №ЮН и органический слой сушили над №2§О4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН) с получением 5-(азетидин-3-илокси)-2-(этоксиметил)пиридина (180 мг).
Пример получения 926.
Смешивали {1-[3-({ [трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]азетидин-3ил}метилметансульфонат (150 мг), 6-метилпиридин-3-ол (70 мг) и ЭМР (2 мл) и к ним добавляли карбонат калия (120 мг) с последующим перемешиванием при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли СНС13 и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над №2§О4 и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли ТНР (2 мл) и 1 М раствор ТВАР/ТНР (0,6 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли СНС13 и насыщенный водный раствор хлорида аммония и органический слой сушили над №2§О4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) с получением [2-фтор-3-(3-{[(6-метилпиридин-3ил)окси]метил}азетидин-1-ил)фенил]метанола (112 мг).
Пример получения 938.
К смеси [3-(3-{ [(6-трет-бутоксипиридин-3-ил)окси]метил}азетидин-1-ил)-2-фторфенил]метанола (146 мг) и дихлорметана (1 мл) добавляли ТРА (0,5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (СНС13/метанол). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с ЭМР (2 мл) и к ним добавляли карбонат калия (100 мг) и метилйодид (68 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли СНС13 и воду. Органический слой сушили над №2§О4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/метанол) с получением 5-({ 1-[2-фтор-3 -(гидроксиметил)фенил]азетидин-3 -ил}метокси)-1 -метилпиридин-2(1Н)-она (129 мг). Соединения из примеров получения, представленные в таблицах ниже, получали с использованием соответствующих аналогичных исходных веществ теми же способами, как способы из примеров получения выше. Структуры, способы получения и физико-химические данные для соединений из при- 74 024102 меров получения приведены в таблицах ниже.
Таблица 3
ж пол. Синт. Структура Пр. ПОЛ. Синт. Структура
1 Н12 »>с?нЛ 2 К12 ГУм° р н оУ
3 К12 /ХХо <ΉΛ·Α н 4 К12
5 К12 О-ОГГ 6 К12 ,-χψ Ρ Η оХ
7 К12 гуРч Н2кДгГ р н 8 В12 н,с_о нзсАнД
9 К12 1 Гён сн‘ лу 10 К12 1 х% ι^ν'ΉΑοη? ск3
11 Й12 ХХ« о 12 К12 ^ΑΑν°Η <М
13 К12 Ол/1'™ 14 Е12 9 7«, сМ.·
- 75 024102
Таблица 4
Пр. пол. Синг. Структура Τίρ7 ПОЛ. Синт. Структура
15 Н12 16 К12 V θ сн, 1 Р
17 К12 П Т £,сн, 6 сн, ’ 18 К12 ϊΆ^Ϋ^ϋ; ,^.Оν '
!9 Н12 Р/З· 28 К12 н’с X бАнн’ нЛнС,Н’
21 К12 Ν-γΟνθΚ 22 К12 Η=°γ% Ν-^ΛΛ.ΟΗ оА“
23 В12 с,Л^ г н 24 К12
25 К12 „-^γ-СХоН ('''ЛЛ сн, 26 К12 Ν-γίΧ°Η <ΉΛΝ7 Ρ
27 К12 С| 28 К12 <ίΑο^Η3 ί V сн> ηΑ рРС
- 76 024102
Таблица 5
Пр. пол. Синт. Структура пр. пол. СИНТ. Структура
29 К12 О СН, гА н,с.оХА 30 К12 Н,С.ОЛ/
31 К12 оАп° 32 К32 гх-ХгХА_-ОН η,ο^,ο. .ЛЯ р ИГн,Х
33 КЗЗ н3с о.„Х#А°н м»с сн, 34 КЗЗ н,стя Н,С_,°-в-%Э-^-он лА НзС СН,
35 пзз «л н’ссн, 36 кзз А. ΗΧ°-βΉ'·~·ΟΗ НзсЛб НзС£|3
37 КЗЗ Н,С °'вХАН н3сЛ 5 ф н=с2н3 38 кз$ П°н
39 К39 ноАХА-ОН 40 К41 АА р н,сн· о
41 К41 П 42 К42 ГмХХон р О
43 К42 О Г р 44 К44 - Л 9н.рн, л Ήψ%ο-έί-<-οΑ, Т СН.СН,
Таблица 6
Ж пол. С инт. Структура пр. пол. Синт. Структура
45 К45 ч-АсЛА 0-А сн’ 46 К45 αχΑ&
47 К.45 О СН, я 48 К48 сАо НА
49 К50 Η,Ο-^ΟγΧΧ Χ-ΝΗ Н»С СН3 О 50 К50 ι-^ΝΗ
51 К50 Н.СуО.А О н’сХЛ 52 К50 С Η, -о’-оЛ
53 К54 н.с^-о θ' ΌαΟ Η/Χη,Ϊ вг- 54 Б54 Ахо
55 К54 Н“С СН, О Вг 56 К54 ωο>4
57 К57 58 К58 ϊ £ξ·
59 К58 СгСХа, СН, 60 К60 αχΑ
61 КЙ» αχ,Ά 62 К62
- 77 024102
Таблица 7
Пр, пол. Синт. Структура Πρ, пол. Синт. Структура
63 К63 нО,сО 64 Κ63 »ож
¢5 К63 66 Κ63 ГХохи Н,С Ν ΟΗ3
67 К67 68 Η67 χτίΉ®·
69 К69 ?нзСн3 70 К.70 Γ^ιΑΛί1*· . Υ '
71 К81 <νζΥ°Η ρ 72 Κ81 Ύϊ ν^ΛΧ-οη л Э
73 К81 ^νΑν,ν γ °9 74 1181 ^νΎΥΥ-οη „Υι/ ρ °Ύ
75 К81 Ο^ ' 76 Κ81 „ψΡΥ-ΟΗ ι-ΌΑ ρ
77 К81 Η=°ο ρ. νΥΛΑ.οη ί ,\ ί <ΐΓ'τΓ ρ 78 Κ81 Н.С СН. _ 7 ΓΊ ν\ΑΧύ>η η Ί | ο
Таблица 8
Πρ. пол. Синт. Структура Πρ. пол. Синт. Структура
79 Κ81 Н,С^.М^7 н 80 Κ81 ν-ΧΥοη ΟκΎ ρ
81 Κ81 οοΥ 82 Κ81 гАон 0Λ^ ρ
83 Κ81 Ηι0.ο^ν р 84 Κ135 „-ΎψΥοΗ ^γ·'Νν ρ <4
85 Κ135 86 Κ135 Н,С И^Л^Т^Н 0 0 Η
87 Κ135 о ιΤ> К Л I 1 н,с'^м'^| Ν'^ττη р он 88 Κ135 Η-γΧ^ΟΗ сн, Г%ЛгГ ρ
89 Κ135 ρΧΥοκ ά”’ Р 90 Κ135 ,ρΑΑ-οΗ <~'Ν'ΐ'Ν^ Ρ сА
91 Κ135 „ΥΥοη Α'ν'^ν^ ρ Ργϋ 92 Κ135 н>су^
- 78 024102
Таблица 9
Пр. пол. Синг. Структура Пр. пол. С и мт. Структура
93 КПЗ оУ-ё?· 94 К135 ГУВГ г-м ΙΓ
95 К135 я ХУ' КУ Ν 96 КПЗ нн-У
97 КН5 98 КПЗ
99 ΚΠ5 луХ» ΗΝ^> 100 КПЗ ΓυΟί ^„А^ я он н,с^оХХУ
101 ΚΠ5 «Ή у*'мЛм^ ρ °н ОучУХ О 102 К135 ^ХХ» ХтУУ Р
103 Κ135 Η-уО^он ОГйл^ й 104 КПЗ °Υ~ίΧτΓ р н,с-м->
105 К135 >н 106 КПЗ * Н,Сч Vм
107 К135 108 КПЗ У Ν'ψΟ'', °у~у-мАм7 ОН О
Таблица 10
ПрГ ПОЛ. Синт. Структура Пр. ЛОЛ. Смит. Структура
109 Κ135 110 Н135
111 ΚΠ5 !.+ =. 112 К135 /V ρΝ'^Ν'·1’ но·^
113 КИ5 Λ Ζ'Ν^Ν'^ Н3С.ОЛХ 114 КПЗ Г'-гЛ1 * 0н Н,С_Оу<> О
115 К135 ,н о 116 К135 γ-ν-ΧΧί/’όη, Н,С.0Х7 δ
117 К135 ^Х-Х-О-ЭНгСН, Λ Г 7 1 СН.СН, 118 К135 ГУ' н,с.оАу
119 К135 „УХ н,%-ч^мА^ Г ОН ОН, сн, 120 КПЗ Χ’Ν'^ΙΓ Р Η/γΆ О
121 К135 СН, Ν-γίΧχΟΗ 122 К135 •л г/У” 0 н
- 79 024102
Таблица 11
Пр. пол. Спит. Структура Пр. ПОЛ. Синт, Структура
123 К135 124 К135
125 К135 126 К135
127 К135 сХ 128 К135 ,+';'ι+ оъ
129 КХ35 н,с.0Л> 130 К133 юлУУгг?· 0Н,
131 К135 Н5С'О ϊΧ^ΓΙΗ \^ν он 132 К135 Р. ,ζΡΡ
133 К135 134 К135 £уСС°Н η,οο'^λ'ν'Λ'ν<4 СН,
135 К135 ,-уСи» ХыАг ηαοΑΧ 136 К135 н^.о-ЮЮ
137 В135 ГуА Ι'-'νΑ? он 138 К135 Ν^ΧΧ-ΟΗ [-''Ν'Η α
Таблица 12
Пр» ПОЛ. Синт. Структура пр. ПОЛ. Синт. Структура
139 К135 ХУ ΕΧ Ζ·ΟΗ 140 К135 N^4 Η,Ο'θ^ιΛτ έΗ, Ρ ч^ОН
Ч. Ч,
141 К135 ΙΎ^ О Ν Ρ он 142 К135 ΊΙ'ί' н,с.нАД 0н, Ρ он
ίι4 4
143 Κ13Ϊ ('''ίΑγ н3с.0-0 Ατ ρ 4^-ΟΗ 144 К135 хА θΛιτ Αχχ· он
145 К135 Η,Ο-θ'-^'Ν'^Ν^ X η Ρ ^ΟΗ 146 К135 XX г>А|Г ср Ρ Х^ОН
•Ю
147 К135 Α Ρ ^он 148 К135 11 Ν·4^ /---Ν-\τ °У чгАч. Ρ .он
149 К135 н,с'0'^'м-^'(У Н,С'°У Ό Ρ Ч^-ОН 150 К135 χχρί О
151 К135 „.-Λ.·..о χ/\ 152 К135 XX Г-Ν-^Ν н,с.0А7 Ρ ^.он
- 80 024102
Таблица 13
Пр. пол. Синт. Структура ж пол. Синт. Структура
153 К135 αΛΑλ~ 154 Е135 гуРэ и»6'! -А-Υ г ои °у-оАД
155 К135 дсЛ. 156 К135 , гхг9г 0А.-О
157 Е135 Ν-γΟ^ΟΗ 158 ΚΪ59 г/Х Μ-5=γΝν> н он /лАА
159 К159 ►Ργ-Η-Ή 1= ОН Д'Н'А Η.Ο-^-Η-Ή 160 К159 ,^οΆ. »1с0'-^'ц-4-м^ 4н,
161 К162 н,сч°^у^ДХ°н 162 К162 О
163 К163 вгЧлО 164 К174 Н'СЧ* γθ^ 1 О
165 К174 ЛтД О 166 К.174 %ьОС,СМлг!
Таблица 14
ж пол. Синт. Структура πρ. пол. Синт. Структура
167 К174 168 Κ174 », τΟλ “Нсо
169 К174 170 Κ174 ο~ί№·
171 К174 172 ΚΙ 74 О^Д'ДА™.
173 К.174 σΆτοΆ 174 ΚΙ 74 α“χ
175 К.174 Η,Ο,Χ?^ 176 Κ177
177 К177 /Д“ Дн тг ρ ΗΟγΟ 0 178 Κ177 ΗΟγΠ Ν
179 К177 18« Κ177 ΗΟγΟ^ Ο
181 К177 д;а'д“ 182 ΚΙ 82 ,ЛДо.ДУс·
- 81 024102
Таблица 15
Ж ПОЛ. Синт. Структура Лр. пол. Синт. Структура
183 К228 г.ΛΜ®' /-{гЧг 184 К228 УтЧ®·
185 К228 ГмХХо-Ж N О ж ч™· ίν 186 К228 (УгЧ®· но~^
187 К 22 8 с/М©· сЮ 188 К228 »*ν*ν ' \хА
189 Н228 ГнАж н о ж ч™· 190 К228 нА()хА
191 К228 ^„ХАо-^сй, Η,Η4γ0 сн‘ 192 В228 Г*Е 5н!?н» /^„ААч^О-81-^СН. . ί Т Т 0Н,СН, ΙΎ н,%ХГ
193 Е228 194 К228 ηΎΟ -.сн· η,^χΛ
195 К228 гп „Ж „ Ανί Ηίβ.01Ν7 196 К228 о
197 К228 αχΑ 198 К228 Ρί ?νΗ? гзУ-°жй’
Таблица 16
пр. пол. Синт. Структура ж пол. Синт. Структура
199 К228 200 К228 А СуЗ 3
201 К228 (ΧίγΟΑϊΐί· 202 К228
203 К228 <МЛ·· /^5, т-и δ О0Т- «.«· 204 К228 Αζ/Α'©·
205 В228 АА 20« К228
207 К228 208 К228
209 К228 „γΟΫ--® А^оАг 210 Н228 '-тУтЧ®
211 К228 X 212 К228
213 К228 214 К228 Η-γθθγΟ-сН, Η.ο.0ΧΓν °
215 К228 21« К228 О'Ж П/!% Н У «Насн,
- 82 024102
Таблица 17
Ж ПОЛ. Смит. Структура Пр. пол. Синт. Структура
217 К228 н,с о (!0 έΗ,βΗ, «•'Ϊη,Ϊ 218 Н228
219 К228 О 220 Н228 сцзУХФ
221 В228 Α^^,Ο-Ιΐ-^-СНд и^луО 2н’сн’ 222 К228
223 К228 °хУДЖ· 224 К228 ОХуД°Ж·
225 К228 226 К228 ρ ϊ^”·
227 К228 Ά 228 К228 .аЖ/А®· нД1
229 Н228 νΑΙ снз 230 К228 Хг/Д0·®1 V
231 К228 г^оУ-'Ж- 232 К228 0Ν
233 К228 н,СууО Τ сн“· 234 К228 ^„ХХ^о-зУсн, р сн>он’
Таблица 18
Пр. ПОЛ. Синт. Структура Пр. пол. Синт. Структура
235 К228 Р ?Н7СН* 23« К228 УМй· н,сАг
237 Н228 А'й· а 238 К228 •УУ V сн=сн’ νϊ
239 К228 <Х ΧΑ,Ο-^СЙ, Λ 1 ; Ϊ сн.сн, Ог 240 К228 ^νΧΑο-^сЙ,
241 К228 охРУЭ· 242 К228 о-Ж Ά =Н.
243 К228 244 К228 жжхС' о
245 К228 V 246 К228 ЖЪХС· X
247 К228 Ν-··=γΝΎ 1 οΛν 248 Н228 ОА>
249 К228 Ρι ?н=,сн. 250 К228 Λ ί Ϊ сн.сн, а
- 83 024102
Таблица 19
Ж пол. Смит, Структура Пр. пол. Синг. Структура
251 К228 г/М©· ζιΓ^ 252 Н228 оЛ
253 «228 а 254 «228 ίΓΊ 5УСН’
255 «228 н5%АД 256 К228
257 К228 258 К228 σ
259 «228 а9Ч© сУ 260 К228 поМ*
261 «228 (-“ΆΐΡ 262 К228 * н>сси. (-гАг
263 «228 264 К228 ГуоЪ ΐ Н.ССН,. О м
265 «228 ГТ й н,с сн, ’ Пг^ 0ν 266 «228 0-0-0^,¾.
Таблица 20
ТтрГ ПОЛ. Синт. Структура Ор. ПОЛ. Синт. Структура
267 «228 г-Ν-Ο >= Н>ССМ> 268 К228
269 «228 сИэ-оУ'·^' 270 «228
271 «228 272 «228 схЛхиУ?'#^
273 «228 Н’СМ 274 К228 ^Ϊη,Γ
275 К228 о 276 К228 ^ХгУЧ©·
277 «228 278 К228 п?~о® СР°А ί
279 «228 о, 280 К228 σΛχσΫ^®·
281 К22Я с\ σ-σΗϊ· Г 282 «228
283 К228 90-σΫ<Λ^· 284 К285 у^м-1у0-он η3%-Ό ρ
- 81 024102
Таблица 21
ΤϊρΓ пол. Синт. Структура Пр. пол. Синт. Структура
285 К285 αο,οΎ“ 286 К285 ασΥ· сн,
287 К285 ν*ΑοΥ> ' сн, 288 К285 ΑοΥΥ0Η сн.
289 К285 сн. 290 К290 Ι^-ΝΗ СУ
291 К290 Ин н,с.0Л7 292 К285 н,с.0^~.0О^?\н
293 К294 А и'//—Μ СУ 294 К294 ^н-ЧХч-°Н οή
295 К294 Ι^Ν-ΟΥ-он сА 296 К297 мХЧ_.о-|Жн, αΌ р ВГ Υ
297 Н297 в,-Си°-^й, СН,С Н3 298 К297 Β,ΧΥθΥ/Υ Вг У СН,СН,
299 К297 но^0Ч°чЛ)„н> Р Н3ССН, 3 200 К297 ΓΊ 'И^н> 1ΤΥ СНСН, α-Ήτ
Таблица 22
Лр. ЛОЛ. Синт. Структура Пр. пол. Смит. Структура
301 К301 Ϊη он»сн’ 302 В302 Чмх»
303 К304 Η,ογΝ О сн’сн’ νΉ 304 К304 ιχ<,χ& > ί/ΐ Т СН>СН· -и
305 К305 ОН 306 НЗОб ргС1 γ-ηΛν-ν Н,С.ОА)
307 К307 ην-'Ή но ΉΑ.0^χ_^40.0Η, 308 Й309
309 К309 НзсАЧ-0-^ 310 К336
311 К336 Ρ<ν/λ“ 312 К336
313 Н336 н-со Ю'Н'^^^'И о 314 К336 (гапв- О даХ/ ОуОчХ)
315 КЗЗб сП- 5 О 316 КЗЗб ’· пЧ“ °-Ί ΛηΥ ρ \ο 0
- 85 024102
Таблица 23
Ир. пол. Синт. Структура Пр. пол. Синт. Структура
317 КЗ 36 νήλΧΓΓ 313 КЗЗб о^оУ0·©·
319 КЗЗб Ν'4ΓΤΊ о/У- он 320 КЗЗб
321 КЗЗб ,;Ά 322 КЗЗб 0
323 КЗЗб зУХ Н,ССН^7-М р 0Н Η,ο·°Ά^ 324 КЗЗб нс
325 КЗЗб г „АЛ νΆ ' 326 КЗЗб ζ ηΆ 'г”-1-1 - » О
327 КЗЗб 0 323 КЗЗб '‘ν,Ά'*©·
329 КЗЗб 0Н, 330 КЗЗб О
331 КЗЗб ,ρΆ^ ’ о 332 КЗЗб 8 У СН.СН,
Таблица 24
ж пол. Синт- Структура пр. ЛОЛ. Синт. Структура
333 КЗЗб ζχ^ 334 КЗЗб „γ-НД ОН οΛν
33Ϊ КЗЗб АЛ 336 КЗЗб о
337 КЗЗб 338 КЗЗб
339 КЗЗб дА Ά 340 КЗЗб θίΧίΑ
341 К341 Αλ 342 К343 сААп»
343 К343 сМдА« 344 К343 гА р он о
345 К343 ογΑ ' °и О 346 К343 АсмА.
- 86 024102
Таблица 25
Пр. пол. Синт. Структура Πρ. пол. Синт. Структура
347 К347 348 Κ347 'Ό°^
349 К347 350 Β347 нрГЭ Η,Ο-Τ,Ν^Ο θΗ, Ϊ Тн^
351 К347 н.* Ϊ ТнГ3 352 Η376 м^уН.^> Р он н,с.0ХЛ;
353 К376 ГуОэ Р ОН γ-'ΊιιΑτ 354 Κ376 Ι^'Ν'Υ+^θΠ ,-ΝγΝ-Ε *
355 К376 гЛХ Ρ ОН 356 Ε376 Ю-' ' СТ
357 К376 г/Л он, ρ он \>сЛ; 358 Κ376 .4ού4 Г[1Аи н,с.0Л7
359 К376 ГнХХ°н γτνΥνΈ ' ο-> 360 Κ376 р £}Г^[Г
Таблица 26
Пр. пол. Синт. Структура Πρ. пол. Синт. Структура
361 К376 362 Κ376 Ε'ϊΌ'ί Ν·-γΝ^> Ρ ОН ρΌΛν^
363 К376 „-ЧА Ρ О» 364 Κ376 ΦΑι ργΗ-Ε ρ °
365 К376 гу0> Г ОН 366 Κ376 Г>Х\ Ν-^γ-Μ-> °Η Η,Ο.θΧφ
367 К376 у-^Х^ХюН 368 Κ376 ^--л'м-Хр''^-он
369 К376 «х „ΑΫι, 370 Κ376 1гап©’ /¾. нм'С\О%н О
371 К376 1гапа- ,/ΌγθΥ^ 372 Κ376 Н.С^Оуу γ^Χ^η Р ОН О
373 Н376 Ζτχ Ο1^ Η,Ο^ ρ ОН Ο 374 Κ376 1гагю« °Х°П Ονι А ЦуЕ я он
- 87 024102
Таблица 27
Пр7 ПОЛ. Синт. Структура Пр. пол. Синт. Структура
375 Н376 376 Ε376 ΓΝΧΧ™ н,с.0Х/ 1
377 К376 γνΛΧ°η Н3С-°—0-^ ί 378 Κ376 н,с Γ ρ
379 К376 (Ίη * ОН ΚγΆ 380 Κ376 /у<Г°л
381 К376 Π,Ογ-'-Ν'ζ-Κ Ν^γΝ-Ή Г ОН н5=-0ХГЛм 382 Κ376 ΟΑ/Λ, 0
383 К376 гХХ ργ-Ν-Ή Ρ ОН η,ο.οΧΑΝ 384 Κ376 ДЧЧ-СгА” СНд о
385 К376 οΆ Ρ ОН ΗΑθ-Υ 386 Κ376 ΜύΟΫι. Н,С.ОЛ7
387 И376 „.ХУ ί ° 388 Κ376 Ανυν| Ή^ΧΧ н<гА.м.^А ρ 0η
Таблица 28
Ж пол. Синт. Структура Τ1ρ7 пол. Синт. Структура
389 Κ376 нс 390 Κ376 сн3 ηΥ™ % Уы-Рт р о'о
391 Κ376 юоо'9Ьп 392 Κ376
393 Κ376 Η,%,-4ΖνΟΑί>Η сн3 394 Κ376 м САХХон Н Р
395 Κ376 [^'„ХТ.он стр ’ 396 Κ376 [•''тХрМ**
397 Κ376 0,γ0Η’ мр-АА-ои ^''•{Аг р 398 Β376
399 Κ376 н“’5рнХХ°н Η’σ0ΆΑ р 400 Κ376 ύζδΖ” о
401 Κ376 Ν-ρ^Χι ϊ ° ΗΑρΉ 402 Κ376 0-^ρ.χΧ°Η О
- 88 024102
Таблица 29
Пр. пол. Синт. Структура Пр. пол. Смит. Структура
403 К376 н,с,,^мХМ0Н н3с-°'--уг-м'Ч р 0 404 Н376 <ζΉ^-ΐ0,ΧΜ'ΟΗ О
405 К376 н3<г°—Р 406 Н376 /γνν т 0Н О
407 К376 О Р 408 В376 Г>ГйгМк О Р ОН О
409 Н376 О Р 410 Н376 ν'
411 К376 οχ/ν 412 К376 О''4 '
413 К376 ^нХД.он V р 414 К376
415 К376 ρΝΧΧ,ΟΗ Н1СууМУ Р сн3 416 К376 сн, ^''-Μ-'Ονθπ Л·^ р
Таблица 30
пг ПОЛ. Синт. Структура Πρ. пол. Синт. Структура
417 Н376 а χχ/λ» ΑγκΜ О 418 Κ376 °ууХХ>>Н уЪ Г ΦθγΜ О
419 К376 сн, «^-Н-Хр^-Он 420 Н376 ^ΝΧΜ°Η Р и
421 Н376 V* 422 Κ376 ^нХХхОН Η3°'ν-'4[>Ν·'Ή т
423 К376 СН, Ц-нХ/С0* 424 Κ376 ΧΎ^ ' Н^С'^ГГ
425 К376 426 Κ376 V
427 Н376 α^οΫ'” 428 Κ376 °у-„Х/С°н ζχΝ+ '
429 Н376 ^н-ОСон Ο--'’ ' 430 Κ376 οΜί Р ОН н,с'°уЧ>м О
- 89 024102
Таблица 31
Ир. пол. Синт. Структура Πρ. пол. Синт. Структура
431 К376 ί он нэс-оу^н^ 0 432 »376 ρ
433 »376 ОХг9~” 434 »376 χ-νΧΑ-0Η Η,Ο^ Ρ СН,
435 »376 СН, 436 »376 ^νχΑ-°η сг^ Ρ
437 »376 ^хА-он 438 »376 сЛ1 ρ
439 »376 ^ΧΧοη 440 »376 ΗΐΟγΚγΝ^ Ρ
441 »376 хнХД--он ιϋχ 442 »376 Оу- Χ^ Νί-γΧ Ρ ОН ,.у
443 »376 (^Ν'^'ΙΤ °χ> 444 »376 СИ, |-''ц-И—он у
Таблица 32
пр. пол. Синт. Структура Пр. пол. Синт. Структура
445 »376 „с^Х” 446 »376 α?ϊ * он γ-νΆΑ ΗΙ=-οΛ-ί
447 »376 г-уХ(Хи-0Н оЛм 448 »376 ρ ΧΧ,ΟΗ о Ν
449 »376 450 »376 <-мХА-он η р О н
451 »376 0ХрСон ОЛм 452 »376 н>с.0ХГ·^
453 К376 ^„хА-он р 454 »376 очиЛ
455 »376 ^-с-хсА 456 »376 У
457 »376 и—ΝΧΑ0Η р 458 »478 (-''НН н,^оХ> л 2НС1
- 90 024102
Таблица 33
ж пол. Спит. Структура πρ. пол. Синт. Структура
459 К478 (Нг 460 К.478 ηνΆ О НС1 о-сн,
461 К478 сн, [А 462 Κ478 оАо1^
463 К478 ιΗγΟ-η ЛюΝ ΗΗ· ο 464 Κ478
465 Н478 .Λλ~, ,-α, 466 Κ478 ЧЧ;
467 К478 НС| ι^ΐι ΗΝ-ΑΑ ρ η 468 Κ478 ^ΌΟ.
469 К.478 ΗΟ л НС| ί°Ό 470 Κ478 ^ыХЧ°н НнЧ 'г 2НС1
471 К478 οτφο 472 Κ478 Г^мХД--°н (Чх> Р 2НС1 ннХ
473 К478 °γ'ΝΗ 474 Κ478 ОХ?
475 К478 °ν^ΝΗ 0 476 Κ478 г^ын н^учАА νΑ сн3
Таблица 34
Ж ПОЛ. Синт. Структура Пр. пол. Синт. Структура
477 К478 Хын <4 478 К478 Чн гЧ 2НС| Ρ
479 К478 НМ_Х 2НС1 480 К478 θΑ знс.
481 К478 _ XX и сн> г—Риг Р 482 К478 Р
483 К478 ΡγΧ4.ΝΗ2 Р 484 К478 ц-^ΧΧχΝΗ, СН, ^ΗΛΝ^ δΡ
485 К478 «-ψες α Νκ* ζΧΧ О 486 К478
487 К478 гуА Η,ον-С Д г 488 К478 ζΡ-ιΧ
489 К478 ,-Ч ,о. Г,А,<> «», ч 490 К478 н с СН, нА^^Ит Η*σ*γΝΑ О
- 91 024102
Таблица 35
Пр. пол. Синт. Структура ир. пол. Синт. Структура
491 К478 б3'* 492 К478 σ»
493 К478 494 К478 Η-γΧΧ-ΝΗ, У'П'^'Н^ Н>%Л>
495 К478 η,<τ°·^ιΑιγ ч 496 К.478 о1-®·
497 К478 Ι'^'Ν'ΎΓ 498 К478 и Д+1 N 2НС1
499 К478 ,Он 500 К478 ΟγΟ^Ό”
501 К478 ^„Хд^он дгх'г 502 К478 Д’М'Х^'—он ДуА-Х Г нмД
503 К478 г> Су.ед'4 504 К478
Таблица 36
Пр. пол. Синт. Структура Пр. пол. Синт. Структура
505 К478 /νγ-Ο,ΧΧ,ΟΗ ннД и НС1 506 К478 НХХо П ОН НС1 ϊ
507 К508 ΓΊ 'Н’/сна УуЛД^О-З^СЙ, ΗΝ^> 3 3 508 К508 НН^Э Р н,с сн, 5
509 К508 0^,¾ η£Γ Р НзС СНз 510 К508 -одУ?®’©
511 К514 „•^АСион нн^ 512 К514 Η<ντ^0Η
513 К514 „ХХ р ΗΝ^> 514 К514 дХ нн^
515 К516 О сн 4=7 А о„о Ϊ н3с'5*о’ 516 К516 ° Вг V—/
517 К516 о б 518 К518 ум-О^он а”х
519 К518 О*'’ 520 К518 уУуДон ον
- 92 024102
Таблица 37
Ж пол. Синт. Структура ж ПОЛ. Синт. Структура
521 К518 ^ΝΛλ>>Η 522 »518 γ-Ν'^γ'—ОН
523 К518 ΗΑνσΝ^ р он 524 К518
525 К518 и’сухУ р он 526 К518 γ-м-САон рА р н.с,0А^1
527 К518 528 К518 р
529 К548 „А?М(Н&Н· НН-А 530 К548 ιίΊ £н_£н’ „оАж·
531 К548 1гап8- 9 н^СГОи 532 К548 . О капа- К
533 К548 0|В ίΆ14'''! н,сЛо·^-^ %,мн 534 «548 рА'-х, Η50^οΛ> <,ΝΗ
535 К548 1гап»’ 9 θΛοΧν Он 536 11548 ААо.
Таблица 38
ж пол. Синт. Структура ж пол. Синт. Структура
537 К548 гуАЙ· 538 К548
539 К548 540 К548
541 К548 н7дУ?У®' 542 К548 н^ц^ХАА'-^сп, И,Х Г
543 К548 ннА 544 К548 н,с^ А1^.о-|-^си, нА^Д у йн>СНз
545 К548 ·χ?Αδ^' 546 «548 НнА
547 К548 Οψ^Η-ίΑ-ο-^οή, γΧϊ Т сн.с”> ηηΥ · 548 К548 Ά ΎΆ
549 К548 -оА?Э 550 К548 γ-уХАо Хен ΥγΆ А Н,ССН3 ’ ниУ
551 К548 χτΥΦ ,ί 552 К548 ОаЗуУ^
553 К548 ΗΝ-7 554 К548 нСГ° Ν
- 93 024102
Таблица 39
V пол. Синт. Структура Пр. пол. Синт. Структура
555 К548 Η!Ον°νΜ 556 К548 ны^Д
557 Е548 ΗΝ^> 558 К548 |р] *?н,сн
559 К548 ны-Ύ 56» К548 н^о,,<у9^В$·
561 К563 1гаг»- О |?ϊοΛ!'/γ,Υ 562 Е563 с1в- }
563 К563 о сн3 564 К564 о1·0'
565 К177 566 Е568 Р*| •г’Чрн, ^А/ч^О-31-(-СНа Н>С-8Ю Р ηΎη,
567 К568 Л,.егЛ о 568 11568 ΎΥΥ0” η>%9 Τ н‘°&, ρ
569 К568 хуЛэ, νζΡ 570 Н568 <09? ρ 0Η ΡΙΓΊΓ η,ο.οΛι
Таблица 40
Ж пол. Синт. Структура Пр. пол. Синт. Структура
571 Κ568 ΎΎΥ°η УТЮгУ 572 К572 ΎΟΥο-?'-^ НС^ Υ СН3СНа
573 Κ573 Η,ο^ο-^Ογ0'-'04’ 574 Е574 н’сЛ°\Х0/сн,
575 Η574 нЛз:°ЛЗМт°-<·, °' ° о Ану 3 576 К574 η-ν 99 “
577 Β581 578 К581 ΗΎ'Ύ’·'·
579 Κ581 58» К581
581 Κ581 Γ-'-'Ν'ΊΤ 0 θ-Д 582 К582 Γ^Ν'ΎΟγθ^':», $9 °
583 Κ582 у-Ν-Ύ 0 584 К584 —ОН
585 11584 н—_Уу°н С0 586 К584
- 94 024102
Таблица 41
Пр. пол. Синт. Структура Пр. пол. Смит. Структура
587 Н584 ο0ΗήΥΧοη 588 К584 η,Υ
589 К589 599 К589 вгчАР-^°«_-снз
591 К589 592 К592 ноХ^Х>н
595 К593 594 К594 гувг ΡνΛν^
595 К596 596 К596 /У г-иХС
597 К603 Рр Н3С О Ы^ Άϊ 598 К603
599 К603 600 К603 НкАА·
601 К6ОЗ ίΉ ?*Чсн» ΗΟ^-^ΛΜ^,Ο-είΥΟΗ, у у гн,сн3 602 К603
603 К603 (01 5*ЧСН» 604 К6ОЗ
Таблица 42
1р· пол. Синт. Структура пр. пол. Синт. Структура
605 К603 606 К603 ρΑιΓ 0 °Р
607 К603 ΗΟ^Ά 608 В603 »н н3с.0ЛТ
609 К603 юо~9~“ °Р 610 К603 π/^θ^Ά ρ η>°Ϊη3Ϊ
611 К603 ^АоЛзн1 Ν'γΉ °Р 612 К603 ^χΧλλ™’ ΗΟ·^-' Р Н3ССН>
613 К613 А7 614 К614 Ν·^γΒΓ ΡνΑΑη3
615 К617 Η,Ο^,Ν^Ι 616 К617
617 Е617 ΝΥΧΧΡ г-Ύ ρ ° ър 618 Л617 Н/К-Ю
- 95 024102
Таблица 43
Пр? ПОЛ, Синт. Структура Пр. пол. Синт. Структура
619 К617 „Л Ϊ ь «.я? 620 К617 г>МЬ
621 К306 Η.νγυ * н.с сн· 622 КЗОб н,с 5-ν^Χο н,с4-о н/ О-СН,
623 К306 ,,.ιϊ Н.С О иД «.<Н,Х 624 Н306 α.Χί
625 ВЗОб н^о^сА?у^ Η·<Η,ΐ 626 КЗОб Η»°ίΗ*ϊ Η,Ο^ΟΛΝ0 Л»: ''Пу
627 К306 628 КЗОб αΧ,°η лг0 ρ Ν·Χ
629 КЗОб лмХХ-°н сг° р 630 К631 ·= Η О-Я
631 К631 аа 1 н °Д 632 К631 ΗΑη 0рс г Η
633 К631 Η>νΗ’(ΓΉ Αί>το Лн-ν р н <м 634 К638 н»с^лАА ^Ϊη,Ϊ
Таблица 44
Πρ. пол. Синт. Структура Πρ. пол. Синт. Структура
635 Κ638 636 Κ638 дУА0^ Η,Ο^νΑ
637 Κ638 638 Κ638
639 Κ638 640 Κ638
641 Κ638 ο 642 Κ638 сц Х7 о¥нЦ О
643 Κ638 одЛ 644 Κ638
645 Κ638 ϊ 646 Κ638
647 Κ638 н3с?нз<? ’^τςΟ 648 КЙ38
649 Κ651 0'°'^'О-ЧУ Ρ 650 Κ651 ναΑ°η 0Д-ОЛУ
651 Κ651 г/λ Ρ он н/уО 652 Κ651 н.со р^'Ди1 р он А О
- 96 024102
Таблица 45
Пр. пол. Синт. Структура ίΐρ. пол. Синт. Структура
653 К653 н-ЦрУ-он 654 Κ651 ы-чХХ'ОН 17 Υ сГу^0 Ν
655 К651 Ν^Λλ>>Η р 656 Κ651 ?н> η XX·
657 К651 охс/У” 658 Κ651 «η гА· 0
659 Κ65Ι ΟγΧ/Χ 660 Κ651 г/У” Ο°
661 Κ65Ϊ Η,ο^'^'οΆ* ρ «62 Κ653 χς?λ“
663 К663 ί ϊ> ноУО^Й °%Η^ 664 Κ663 £γΧΧ°Η χΧΧ
665 К663 <Ύ°·^?Ί Н/ООУ ρ ΟΗ Н=СТН>1 666 Κ663 н>сП ΧΧθΧΧΧ,ΟΗ Ρ
669 К671 н,с ϊ ίΧ ШуО ° “·· 0 670 Κ671 0Γ“ΛΟ-\«
Таблица 46
πρ. пол. Синт. Структура Πρ. пол. Смит. Структура
671 Κ671 <ΓΑ0χ 672 Κ671 ? ?н» α ^ο-о Л-·
673 Κ674 κν~7 674 Κ674 СУ-о^О
675 Κ674 Ου, £Λ> Ο 676 Κ674 Ο^ίΧ^,
677 Κ677 А? ΟΗ 678 Κ677
679 Κ680 „ХХ-он х/Х ρ 680 Κ680 ХуХ°н χγψ р Η30γΝΧ О
681 Κ680 χχ/ΧΟ ρ он Η,Ο^,νΉ 682 Κ680 ϊΗι η
683 Κ680 ΗΧ^ΥΝΧ ρ 0 684 Р.680 Ρ
685 Κ686 ν-'ύΟ', сн, ρ °Η όγΝ Ή 0 686 Κ686 κχΧ Ρ 0
- 97 024102
Таблица 47
ТК пол. Синт. Структура ТК ПОЛ. Синт. Структура
687 К686 ?Нз ιΡι оЛ|А „'чАуЮ-он <А0АД р 688 Кб 8 6 ,,ΛχςΑ,
689 К686 УахХ 690 К686 ’Λχ,ιΧ.
691 К686 сЛахХ 692 К686
693 К686 η-Ά юсх-' 694 К686 χ/λ, Α^ν-Χ О
695 К686 Х-хХ 696 К686 -АУ,-..оУ
697 К686 н,с^»и о 698 К686
699 П686 I 700 К686 ууРЦ Гу-’.АУ *= ™ Η,ο-ν7 О
701 К686 Χν'ο-ζΖ^'1,н нэсу«А О 702 П686 ρ?Ά р он Н3С^мА о
Таблица 48
Пр. пол. Синт. Структура Пр. пол. Синт. Структура
703 К686 Λ Р он Н,СуМ-Д О 704 К686 “ХАлХ*
705 К686 Н,СуНХ О 706 К686
707 К707 Ν-ΧΧ-ΟΗ г'-'м'У е нн^А 708 К707 „^уСУ-ОН /-Ά** р н\>
709 К709 (-'νΧΧ, φΗ3 н'Чу’1—1 * ОН о^АД 710 К712 Он *ΌΓΜ Т Г1ЛД 6н» н3с.оХ)
711 К712 Хин хР 712 К712 ал
713 К686 τύΑ Λ гХ-УУ р °н 714 К686 ^νΛΧ-°η н>с-о-^1Г-ыл р о
715 14686 Η,Ο^Α ρ о 716 К686 сн, Η,οΑτ^α р
717 К686 718 К686 „их О/А о
- 98 024102
Таблица 49
Пр. пол. Синт. Структура Пр. ЛОЛ. Синт. Структура
719 К686 хуД ,χγψψ г <Ьн и,е-'Хн'^ О 720 Е686 хуД ΟΗ,φΡ,Γ р 4н нДУ
721 К686 722 К686 хУгД. Λ|£Γ° '
723 К686 ОисА О 724 К.686 ?н, (-γ-оХДД Н)С-МТ»Д О
725 К68б хДД Н,с. г^„Амб Р ОН нэс^м^м^1 726 К343 Н3с°—
727 К343 ο,,οΆ О 728 К343 р-у Х<нЛД^°н р О
729 К343 н/Ух-, |Η-'·νΧ^0οη Р 730 К343 ЖсоУ· О
731 К343 ''ОиОр О 732 К343 ?н> Р ΟςθΥ^ О
733 17343 ζγοΆ О 734 1(343 шУУ О
Таблица 50
ж пол. Синт. Структура Пр. пол. Синт. Структура
735 К343 ΟγΟΑ О 73« К343 Η»Ονο'^4-^γΝΑ о
737 Н343 . др 738 К343 О
739 К343 ςγχΆ1· 740 К343 хуД. ОуСГ0 Ν
741 К343 ррр ОуСГо н г он 742 И343 О ^Х^У он
743 К343 .ΑοΧΥΟ^ о 744 К343 хуД, НССН, φγ'ο-ν р °н
745 Н343 нфМу 746 Й343 ДХ н>с, (Ύ'ϊΑν* р °н ΥΑ
747 К343 Н’С‘|Г> ,^'·ηΧΑ--οη <ΛΛ> Р 748 К343 Др О Д1 ΑΑγΝ>Α р он
749 К749 XI г-У'У н.с.0А/ 750 В752 УР
- 99 024102
Таблица 51
Ж пол. Синт. Структура ж пол. Синт. Структура
751 К752 гаУ?^ 752 К752 „ оУЖ
753 «754 О 754 «754 Н,С Л ,0
755 К754 756 К754 У’ЗД'
757 «754 о 758 «758 !0-*Н® НА0Ю
759 «758 οΫ-0®· 760 «760 сн, гЛзд ^н· л
761 К761 н,с^н^ н о 762 К766 о 1гапя- и „.^ХГО^ О
763 К766 (гмв- ° '\<ГОгиО 764 К.766 о
765 «766 ό 766 «766 О.,
Таблица 52
Пр. ПОЛ. Синт. Структура Пр. ПОЛ. Синт. Структура
767 «767 Н.с^ нуи^> 768 К767 ς г/У ΗΝ^Ν^χ1 О
769 К341 ^ХХон Ηίε'°’^4γΝ^ О 770 К341 грУ. Η,ο-0'-'·^·^
771 «341 <-νΛΧαΟΗ о.,сР' 772 «772 „.урио-т, сН ΪΗ·0Η· уО н д'Ъ
773 К776 κ,ςί^Ν^ о 774 К776 ν-ύΡ\ η Γ'-γ'-'ο-ν р 0н н,с-Л-мА й
775 К776 о 776 «776 О НД«Ч р О
777 К776 5 778 «776 0.иХХ-.ОН и,с..уу е
779 «776 сн, 0-Ν-ίγ0θΗ Н,СЛ8-М Р о' о 780 К776 оюУ δ
781 «776 СН, 0<Ν'^Α<-'ΟΗ Н,СЪ-М р о'о 782 «776 Ηί°·^ ^νΑΑ0οη н,с,у.8.н.р Г ό’ό
- 100 024102
Таблица 53
пр. пол. Синт. Структура Пр. пол. Синт. Структура
783 К776 Ομν 784 К776 ГмЛХон ОЦ-Ά р 0
785 К776 ζγ4·Ν4 ρ М 6 786 К776 ^0-1.0¾
787 К776 ¢05.0¾. 0 788 К776 Ν-γθδ гу-оЛ/ ρ άΗ &
789 Н776 гу-чАг ρ °н о'‘о 799 К776 лих
791 К791 н О СН, о 792 К791 Υ ΗΝγΝ^ 0
793 К793 ж? :йО 794 К793 Η1Ο η о-£-ен, ονсн’
795 К796 Ογ^ ХоАсн3 н3с°—''—О 5 796 К796
797 К801 ,н» +суО О 798 Κ80Ι 0
Таблица 54
Ж ПОЛ. Синт. Структура Πρ. ПОЛ. Синт. Структура
799 Β801 тО* рА/ Ρ 800 К801 ίΥΟ· ноЛО
801 Β80Ϊ „,γΟΎϊ,, .,.,/:4 802 К343 (гаго- |ГМ О О τΊ Η,Ο.θ,.Ι^ΛγΝ^ Р он О
803 Κ803 ΗιΧΓα„ 804 К803 ΌοςΦ
805 Κ805 2 806 К.806 44” 1 НС| СНз
807 Κ807 '•’у'УуИ'Ч Τ ΗΟ 808 Й809 V Η30γΝχ> О
809 Κ809 Η’<Η3Ϊ 810 К810 0^0 ¾ р н»с сн,
811 Κ228 гДХ.о5,^Н1 »£ХУ^ * ' 812 К228
- 101 024102
Таблица 55
Пр. пол. Синт. Структура Пр. пол. Синт] Структура
813 К228 ССгоЧ£' 814 В228
815 Н228 Н,С О Ύη,Ϊ 816 В328 и,с'оА0^н'*^ ’
817 К285 818 К285 н’с'°'ХХах?^т
819 В285 820 К285
821 К821 НЮч, Ό г,мн %ΥΟΑ-/ 822 К821 «ίγγΥ сн»
823 К309 о гПЧр'°хЛ'снэ >1 хК но*^^ 824 К347 Η·°Αα.οχΥ%
825 К347 826 К376 г-ΑΧ,οη
827 К376 ссЮ 828 К376 ρΥΧ,οΗ
Таблица 56
Пр. пол. Синт. Структура Γιρ. пол. Синт. Структура
829 К376 ГцД/ч-он Η,°°ΉΧ['Ν'^) * 830 Κ830
831 К663 832 Κ677 Αο Н3С^Н^>
833 К686 834 Κ834 Χ'-
835 К834 836 Κ836 ^σΆ0Η ,%ύ€Τ 1
837 К836 ζΎ?-· Н,С-°ч-*уНХ 838 Η.776 γΥ Η,%χνΑ Ο' '0
839 К285 ϊ^Ο,-σΎ 840 Η840
841 К841 ΥΐΧ,-Ο 842 Κ842
- 102 024102
Таблица 57
- 103 024102
Таблица 58
- 104 024102
Таблица 59
- 105 024102
Таблица 60
- 106 024102
Таблица 61
- 107 024102
Таблица 62
- 108 024102
Таблица 63
- 109 024102
Таблица 64
- 110 024102
Таблица 65
- 111 024102
Таблица 66
- 112 024102
Таблица 67
- 113 024102
Таблица 68
- 114 024102
Таблица 69
- 115 024102
Таблица 70
- 116 024102
Таблица 71
- 117 024102
Таблица 72
- 118 024102
Таблица 73
- 119 024102
Таблица 74
- 120 024102
Таблица 75
- 121 024102
Таблица 76
- 122 024102
Таблица 77
- 123 024102
Таблица 78
- 124 024102
Таблица 79
- 125 024102
Таблица 80
Пример получения Данные
762 АРС1/Е31+: 375
763 АРС1/Е31+: 389
764 АРС1/Е31+: 375
765 АРС1/Е31+: 389
766 Ε3Ι+: 447
767 АРС1/Е31+: 389
768 АРС1/Е31+: 403
769 Ε3Ι+: 309
770 ЕЗХ+: 365
771 Ε3Ι+: 391
772 Ε3Ι+: 493
773 АРС1/Е31+: 396
774 АРС1/ЕЗХ+: 410
775 АРС1/Е31+: 289
776 АРС1/Е31+: 303
777 АРС1/Е31+: 315
778 АРСХ/Е31+: 317
779 АРСХ/Е31+: 317
780 АРС1/Е31+: 357
781 АРС1/Е31+: 318
782 АРС1/ЕЗХ+: 346
783 АРС1/Е31+: 358
784 АРС1/Е31+: 360
785 ЕЗХ+: 373
786 Ε3Ι+: 381
787 Ε3Ι+: 408
788 ΕΞΙ+: 368
789 Ε3Ι+: 382
790 Ε3Ι+: 373
791 АРС1/Е51+: 403
792 АРСХ/Е31+: 401
793 Ε3Ι+: 271
794 Ε3Ι+: 285
- 126 024102
Таблица 81
- 127 024102
Таблица 82
Ссылочный пример 1.
К смеси 1-(3-{2-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-6-ил]этил}фенил)метанамина (97 мг) и ΌΜΡ (2 мл) при 0°С добавляли СЭ1 (106 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение
ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли ЕЮАс и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением реакционной смеси. Гуанидингидрохлорид (40 мг) и трет-бутоксид калия (45 мг) суспендировали в ΌΜΡ (2 мл) и к ним добавляли раствор реакционной смеси, полученный непосредственно перед этим в ΌΜΡ (1 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем в нее добавляли воду и нерастворимое вещество собирали посредством фильтрования. Полученное таким образом твердое вещество очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН) и к смеси очищенного продукта (87 мг) в смешанном растворителе (3 мл) МеСЫ и воды при 9:1 добавляли Ь-винную кислоту (34 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Нерастворимое вещество собирали посредством фильтрования с получением Ь-тартрата 1-карбамимидоил-3-(3-{2-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]этил}бензил)мочевины (173 мг).
Ссылочный пример 2.
К смеси {3-[4-(2,6-диметилпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-фторфенил}метанола (241 мг) и ΌΜΡ (7 мл) добавляли СЭ1 (248 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение
ч. К этой смеси при комнатной температуре добавляли гуанидинкарбонат (344 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Органический слой выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и полученное твердое вещество собирали посредством фильтрования.
Полученное твердое вещество очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (СН^^еО^. К смеси полученного таким образом очищенного продукта (265 мг) и ЕЮН (10 мл) добавляли Ь-винную кислоту (99,3 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали ЕЮН, а затем сушили при пониженном давлении при 50°С с получением 3-[4-(2,6-диметилпиридин-4-ил)пиперазин-1ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамата (181 мг).
Ссылочный пример 3.
Смешивали 1-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]-4-(пиридин-3-ил) пиперидин-4-ол (187 мг), ΌΜΡ (5,5 мл) и СЭ1 (201 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли гуанидинкарбонат (279 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду с последующим охлаждением на льду и перемешивали в течение 30 мин и полученное твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой, а затем сушили при 50°С при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/ΜеОН) с получением 2-фтор-3-[4-гидрокси-4-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил] бензилкарбамимидоилкарбамата (160 мг).
- 128 024102
Ссылочный пример 23.
К смеси 1-{4-[({5-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-2-ил}окси)метил]пиперидин-1ил}пропан-1-она (124 мг) и ΌΜΡ (3 мл) добавляли СБ1 (110 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли гуанидинкарбонат (220 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Органический слой выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и полученное твердое вещество собирали посредством фильтрования.
Полученное твердое вещество очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН). К смеси полученного таким образом очищенного продукта (135,1 мг) и ЕЮН (2 мл) добавляли 4 М раствор соляной кислоты/диоксане (0,1 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрированием при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали простым эфиром, а затем собирали посредством фильтрования с получением дигидрохлорида 2-фтор-3-{2-[(1-пропионилпиперидин-4-ил)метокси]пиримидин-5-ил}бензилкарбамимидоилкарбамата (140 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Ссылочный пример 112.
К смеси 1 -(4-{ 5-[3 -(гидроксиметил)фенил]пиримидин-2-ил}пиперазин-1 -ил)-2-метоксиэтанона (216 мг) и ΌΜΡ (6 мл) добавляли СБ1 (225 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем к смеси добавляли гуанидинкарбонат (220 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду с последующей экстракцией СНС13. Органический слой сушили над Ыа28О4 и выпаривали при пониженном давлении. К смеси полученного остатка (166,9 мг) в смешанном растворителе (4 мл) МеСЫ и воды при 9:1 добавляли смесь, полученную посредством растворения Ь-винной кислоты (59 мг) в смешанном растворителе (1 мл) МеСЫ и воды при 9:1, с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрования с получением Ь-тартрата 3-{2-[4-(метокси ацетил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил}бензилкарбамимидоилкарбамата (177 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Ссылочный пример 316.
К смеси 2-фтор-3-{4-[2-(3 -метоксиазетидин-1-ил)пиримидин-5 -ил]пиперазин-1 ил}бензилкарбамимидоилкарбамата (285 мг) и ЕЮН (5 мл) добавляли 4 М раствор соляной кислоты/ЕЮН (1,5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Осажденное желтое твердое вещество собирали посредством фильтрования и промывали ЕЮН. Полученное твердое вещество сушили при 40°С при пониженном давлении с получением тригидрохлорида 2-фтор-3-{4-[2-(3метоксиазетидин-1 -ил)пиримидин-5 -ил] пиперазин-1 -ил}бензилкарбамимидоилкарбамата (330 мг).
Ссылочный пример 317.
Этил({1-[5-(3-{[(карбамимидоилкарбамоил)окси]метил}фенил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4ил}окси)ацетат (45 мг) смешивали с этанолом и к ним добавляли Ь-винную кислоту (15 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли простой диэтиловый эфир. Осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрования с получением Ь-тартрата этил-({1-[5-(3{[(карбамимидоилкарбамоил)окси]метил}фенил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}окси)ацетата (28 мг).
Ссылочный пример 318.
К смеси метил-4-{4-[5-(3-{ [(карбамимидоилкарбамоил)амино]метил}фенил)пиримидин-2ил]пиперазин-1-ил}-3-хлорбензоата (208 мг), ТНР (2 мл) и ЕЮН (2 мл) добавляли 1 М водный раствор ЫаОН с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1 М соляной кислотой и осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрования. К смеси полученного твердого вещества и диоксана (3 мл) добавляли 4 М раствор соляной кислоты/диоксане (1 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимое вещество собирали посредством фильтрования с получением дигидрохлорида 4-{4-[5-(3-{ [(карбамимидоилкарбамоил)амино]метил}фенил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}-3хлорбензойной кислоты (112 мг).
Ссылочный пример 319.
К смеси {3-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]фенил}метанола (230 мг) и ΌΜΡ (6 мл) добавляли гидрид натрия (50%, суспендированный в минеральном масле, 45 мг) при охлаждении на льду. После перемешивания при той же температуре в течение 30 мин к ним добавляли СБ1 (275 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем в нее добавляли гуанидинкарбонат (460 мг) и БВИ (388 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли воду, и полученное нерастворимое вещество собирали посредством фильтрования. Полученное твердое вещество очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (СНС13/МеОН). К смеси полученного таким образом очищенного продукта (54 мг), МеСЫ и воды добавляли Ь-винную кислоту (23 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученное нерастворимое вещество собирали посредством фильтрования и промывали МеСЫ с получением
- 129 024102
Ь-тартрата 3-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]бензилкарбамимидоилкарбамата (66 мг).
Ссылочный пример 328.
К смеси сложного метилового эфира 5-[4-(3-{[(карбамимидоилкарбамоил)окси]метил}-2фторфенил)пиперазин-1-ил] пиридин-2-карбоксилата (326 мг), ТНР (9 мл) и ΜеОН (3 мл) добавляли 1 М водный раствор ЫаОН (1,14 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 1 М соляную кислоту (1,14 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученное твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой, а затем сушили при 50°С при пониженном давлении с получением 5-[4-(3-{[(карбамимидоилкарбамоил)окси]метил}-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты (293 мг).
Ссылочный пример 344.
К смеси этил-4-{1-[5-(3-{ [(карбамимидоилкарбамоил)окси]метил}-2-фторфенил)пиримидин-2ил]пиперидин-4-ил}бутаноата (256 мг), ТНР (3,3 мл) и ЕЮН (3,3 мл) добавляли 1 М водный раствор ЫаОН с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимое вещество удаляли посредством фильтрования, растворитель выпаривали при пониженном давлении, а затем к остатку при 0°С добавляли воду и 1 М соляную кислоту (1,052 мл) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 30 мин. Твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой, а затем сушили при 50°С при пониженном давлении. К реакционной смеси добавляли ΜеСN (8 мл) и к ним добавляли смесь Ь-винной кислоты (76,6 мг), ΜеСN (4 мл) и воды (0,2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали ΜеСN, а затем сушили при 50°С при пониженном давлении с получением Ь-тартрата 4-{ 1-[5-(3-{ [(карбамимидоилкарбамоил)окси]метил}-2-фторфенил)пиримидин-2ил]пиперидин-4-ил}бутановой кислоты (276 мг).
Ссылочный пример 345.
К смеси 1-[5-(3-{ [(карбамимидоилкарбамоил)окси]метил}-2-фторфенил)пиримидин-2ил]пиперидин-4-илбензойной кислоты (252 мг) и ΜеОН добавляли 1 М водный раствор ЫаОН (1 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 1 М водный раствор НС1 (1 мл), а затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС1з/ΜеОН), как есть. К полученному таким образом очищенному продукту добавляли ЕЮН и к ним добавляли 4 М соляную кислоту/диоксане (1 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем к ним добавляли простой диэтиловый эфир. Осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрования с получением дигидрохлорида 2-фтор-3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]бензилкарбамимидоилкарбамата (110 мг).
Ссылочный пример 347.
К смеси 1-(3-{2-[3-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиримидин-5-ил}фенил)метанамина (158 мг) и ΌΜΡ (3 мл) добавляли СЭ1 (110 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем в нее добавляли ЕЮАс и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением реакционной смеси. Гуанидингидрохлорид и гидрид натрия суспендировали в ΌΜΡ (2 мл) и к ним добавляли раствор реакционной смеси, полученный непосредственно перед этим в ΌΜΡ (1 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в нее добавляли воду и нерастворимое вещество собирали посредством фильтрования. Полученное твердое вещество очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС1з/ΜеОН). К полученному таким образом очищенному продукту (73 мг) добавляли смешанный растворитель (3,3 мл) ΜеСN и воды при 9:1, а затем к ним добавляли Ь-винную кислоту (29 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Нерастворимое вещество собирали посредством фильтрования с получением Ь-тартрата 1 -карбамимидоил-3 -(3-{2-[3 -(метоксиметил)пирролидин-1 -ил] пиримидин-5 -ил}бензил)мочевины (65 мг).
Ссылочный пример 397.
Метил-4-(4-{5-[3-(аминометил)фенил]пиримидин-2-ил}пиперазин-1-ил)-3-хлорбензоат (207 мг) смешивали с ΌΜΡ (5 мл) и к ним при 0°С добавляли СЭ1 (154 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли ЕЮАс и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с ΌΜΡ (5 мл) и к ним добавляли гуанидингидрохлорид (50 мг) и ΌΒυ(204 мг) с последующим перемешиванием при 70°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем в нее добавляли воду и нерастворимое вещество собирали посредством фильтрования. Полученное твердое вещество очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (СНС1з/ΜеОН) с получением метил-4-{4-[5-(3-{[(карбамимидоилкарбамоил)амино]метил}фенил)- 130 024102 пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}-3-хлорбензоата (208 мг).
Ссылочный пример 398.
Этил-1-{5-[3-(аминометил)фенил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-карбоксилат (303 мг) смешивали с ΌΜΡ (5 мл) и к ним добавляли СЭ1 (188 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли ЕЮАс и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над Ыа2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Гуанидингидрохлорид (170 мг) и гидрид натрия (55%, суспендированный в масле) (77 мг) суспендировали в ΌΜΡ (2 мл) и к ним добавляли раствор реакционной смеси, полученный непосредственно перед этим в ΌΜΡ (1 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем в нее добавляли воду и нерастворимое вещество собирали посредством фильтрования. Полученное твердое вещество очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СΗС1з/ΜеΟΗ) с получением этил-1-[5-(3-{[(карбамимидоилкарбамоил)амино]метил}фенил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4карбоксилата (74 мг).
Ссылочный пример 546.
Смешивали трет- бутил-[3-(2-хлорпиримидин-5-ил)бензил]карбамат (16 мг) и 1-метил-2пирролидинон (0,2 мл) и к ним добавляли этил-4-аминопиперидин-1-карбоксилат (8 мг) и карбонат натрия (20 мг) с последующим перемешиванием при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем фильтровали и фильтрат очищали посредством препаративной жидкостной хроматографии (ΜеΟΗ/0,1% раствор водной муравьиной кислоты). К полученному таким образом очищенному продукту добавляли ΜеΟΗ (0,5 мл) и 4 М раствор соляной кислоты/ЕЮАс (0,5 мл) с последующим перемешиванием в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и к полученному остатку добавляли ΌΜΡ (0,2 мл) и СЭ1 (4 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли гуанидинкарбонат (9 мг) с последующим перемешиванием при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем нерастворимое вещество фильтровали. Фильтрат очищали посредством препаративной жидкостной хроматографии (ΜеΟΗ/0,1% водный раствор муравьиной кислоты) с получением этил-4-{[5-(3{[(карбамимидоилкарбамоил)амино]метил}фенил)пиримидин-2-ил]амино}пиперидин-1-карбоксилата (1,9 мг).
Ссылочный пример 567.
4-{1-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]азетидин-3-ил}пиперидин (70 мг) и ТЕА (73 мг) смешивали с дихлорметаном (2 мл) и к ним добавляли ацетилхлорид (22 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли ΟΗΟΙβ и 1 М водный раствор NаΟΗ, органический слой сушили над Ыа2ЗО4 и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с ТИР (2 мл) и к ним добавляли 1 М раствор ТВАΡ/ТΗΡ (0,3 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли ΟΗΟΙβ и насыщенный водный раствор хлорида аммония и органический слой сушили над Ыа2ЗО4. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СΗС1з/ΜеΟΗ). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с ΌΜΡ и к ним добавляли СЭ1 (65 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли гуанидинкарбонат (140 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в нее добавляли воду и нерастворимое вещество собирали посредством фильтрования. Полученное твердое вещество очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (СΗС1з/ΜеΟΗ). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с ЕЮΗ (1 мл) и к ним добавляли Ь-винную кислоту (16 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрования с получением Ь-тартрата 3-[3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)азетидин-1-ил]-2фторбензилкарбамимидоилкарбамата (49 мг).
Ссылочный пример 568.
3-[4-(6-трет-Бутоксипиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат (132 мг) растворяли в дихлорметане (3,4 мл) и к ним добавляли ТРА (508 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток смешивали с СΗС1з/ΜеΟΗ и к ним добавляли основной силикагель с последующей концентрацией при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (СΗС1з/ΜеΟΗ). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с ЕЮΗ (5 мл) и к ним добавляли Ь-винную кислоту (41,0 мг) с последующим перемешиванием при 80°С в течение 1 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали ЕЮК а затем сушили при 50°С при пониженном давлении с получением Ь-тартрата 2-фтор-3-[4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]бензилкарбамимидоилкарбамата (125 мг).
- 131 024102
Ссылочный пример 588.
Смешивали метил-5-{4-[({1-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]азетидин-3-ил}окси)метил]пиперидин-1-ил}пиридин-2-карбоксилат (69 мг), ΌΜΕ (2 мл) и ί',ΌΙ (60 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли гуанидинкарбонат (120 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и в нее добавляли воду и СНС13. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с метанолом (1 мл) и ТНР (2 мл) и к ним добавляли 1 М водный раствор ΝαΟΗ (0,2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1 М соляную кислоту (0,2 мл) с последующей концентрацией при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол, нерастворимое вещество разделяли посредством фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол, нерастворимое вещество разделяли посредством фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли небольшое количество метанола, а затем простой диэтиловый эфир. Осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрования с получением 5-[4-({[1-(3-{ [(карбамимидоилкарбамоил)окси]метил}-2-фторфенил)азетидин-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты (23 мг).
Ссылочный пример 615.
К смеси (3-{3-[(6-трет-бутоксипиридин-3-ил)окси]азетидин-1-ил}-2-фторфенил)метанола (120 мг) и ΌΜΡ (2 мл) добавляли СО1 (130 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли гуанидинкарбонат (260 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в нее добавляли воду и СНС13 и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с дихлорметаном (2 мл) и к ним добавляли ТРА (0,5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и затем в него добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и СНС13. Органический слой сушили над Ν;·ι28Ο4. а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали со смешанным раствором ΜеСN и Н2О при 95:5 и к ним добавляли Ь-винную кислота (41 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество собирали посредством фильтрования с получением Ь-тартрата 2-фтор-3-{3-[(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)окси]азетидин-1-ил}бензилкарбамимидоилкарбамата (118 мг).
Пример 619.
Смешивали гидрохлорид 2-фтор-3-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]бензилкарбамимидоилкарбамата (54 мг), СНС13 (8 мл) и МеОН (3 мл) и к ним добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующим перемешиванием в течение 10 мин. Органический слой сушили над №-128О4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Твердое вещество остаток промывали ЕЮАс и фильтровали с получением бесцветного твердого вещества. Полученное твердое вещество смешивали со смешанным растворителем ЕЮН (0,54 мл) и воды (0,54 мл) и 1 М водным раствором фосфорной кислоты с последующим перемешиванием в течение 1 ч. Твердое вещество собирали посредством фильтрования, и промывали смесью (1:1) ЕЮН и воды. Полученное твердое вещество сушили при 50°С при пониженном давлении с получением фосфата 2-фтор-3-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5ил]бензилкарбамимидоилкарбамата (45 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Соединения из примеров и ссылочных примеров, представленные в таблицах ниже получали с использованием соответствующих аналогичных исходных веществ теми же способами, как способы из примеров и ссылочных примеров выше. Структуры, способы получения и физико-химические данные соединений из примеров и ссылочных примеров приведены в таблицах ниже.
- 132 024102
Пр. Синт. Структура Пр. Синт. Структура
1* 1 О Н С-ТА 2* 2 |^-'нХР'-=оу^уми> И!СуыАЭ г о ΝΗ 5Х СН>
3* 3 г Χ^ΟγΒγΝΗ2 нУ-У р О ΝΗ 4* 23 Η^ΛΧ.ΟγΙ1 ΝΗ, (ΎΊιΑγ * ” “н АХ СН, 2НС1
5* 23 ОуО Γγ9^°γΗγΝΚ; ν.Ν4^ι.Λω^ Ρ О ΝΗ И 2НС1 6* 23
7* 23 8* 23
9* 23 χ<μΛΛγ· 10* 23 ^οΫ-’Λτ ι-^νΑ·* ана Н.С-0-М
11 23 ,ΟγϋγΝΗ, ί'γ'οΑι’’1 ' ° ΝΜ Η4°γΝΧ 2НС1 12* 23 ана
13* 23 Ν-γί.ρ.^ΟγΗγΝΗ1 <Τ»Α^ 14* 23 <Х 0 Ν 2НС1
15* 23 ρ на 16* 23 ί^Ι г^~'ыААА'Оу^^ММ» НА0ЛХО т 5 Ян 1 2НС1
17* 23 •чап-^Уг· о гнсн 18* 23 п 2НС1
* Означает, что пример ссылочный.
- 133 024102
Таблица 84
С.пр. Синт. Структура С.пр. Синт, Структура
19 23 η р 0 ΝΗ Н ЗНС1 о 20 23 У) ^„ΑΑ^ΟγίΙγΝΗ, Ν-Α,Ν,Α Ρ Ο ΗΗ β ЗНС1
21 23 Ρ О ΝΗ I зна 22 23 4-4γΛ^Λ^ΟγΗ_.ΝΗ,
23 23 24 23 γγίΧ.Ο„)1„ΝΗ, а « #н
25 23 ^γ-сЛм^ ' ° *н 26 23 Μ-^ΙγΧΑ^ΟγΗγΝΗ, Х^ллЛы*1 Ρ Ο ΝΗ ^уг Ν -
27 23 „уСиэснн, ΐ ! Ϊ. цс-чу-уД 28 23 ϊΛΤΤ^°ΥίΙΤΗΗ ζγΓ01' -
29 23 ы Ογ- Н| О/Г0^ ~ 30 23 ,-γθυψΙγ. О^СГ0 ' ' -
31 23 Μ ΝΗ, и <Υ-<Α? Α ЙМ 4ИС1 Ο 32 23 χ/Μ’ϊ.·- κ,ο·°γΜ
33 23 м-^<-ХклДч^гОч^.13^.МНа •ОУГ^х ΪΗ дуХ0 Ν ™ 34 23 ХАА-8 γΝΗ, ..Λ, ·-= --/Ο
35 23 * 6 Η да ύ У Η° Н(сЛ^Д 36 23 „-γίγΧ<> И Ж, ^СГ’ 7 -
- 134 024102
Таблица 85
С.пр. Синт. Структура С.пр. Синт. Структура
37 23 „-ΆΆ0 γΝγ*, нА. р ° н н.М С1 2Ю ί 38 23 «ΑΑγΙΙ „ 4 (н υά
39 23 - 40 23 η-^ΛΑ-^γίΙγ^Η, И ί 2Ηα° Η
41 23 Оч 8-/У°тйт”н’ 42 23 гА ЗНС1 ° ΝΗ Μ
43 23 γ<ΝΧΧ>>γΗγΝΗ2 Υν-Ά О «Η и знс| 44 23 Ы-чАА 0 ΝΜ θν ЗНС1
45 23 СН, γ^ΧΧ-ΟγΗγΝΗ, ЦЕ ЗНС| 46 23 атУоЛг Η,γΟ “0Ι
47 23 ^ζγΟ^,ΟγίίγΝΗ, Η,Ρ.η^^μΧ.*’ р О Йи и, Ч «« 48 23 ααΡΡ·'
49 23 о В н 2НС» 50 23 γΝΧΑ°γΗγΝΗ* 0 ΝΗ Μ ЗНС1
51 23 ^Η-Ο-^ΟγΗγΝΗ, О ΝΗ ц11 ЗНС1 52 23 лу ЗНС1
53 23 γΗΧ^ΑθγΗγΐΗ2 ΥγΝ-Д р о ΝΗ ДА зна 54 23 ’ Ο ΜΗ Г-'н'тг эна Ά
- 135 024102
Таблица 86
С.пр. Синт. Структура С.пр. Синт. Структура
55* 23 уАси Ρ 0 Н)С.оАА гнй 56* 23 юЧУг
57* 23 0Ν-^4θγβ ργΝ-З Р 0 Н,С-ОАЗ 2НС1 58* 23 у Υ (д ЛНС(
59* 23 Р 0 Л Й I ЗНС1 Оа 60* 23 ж/ЧЛ,· О Ν ™
61* 23 0„лЗОЧо_й, СХ”^ гнС| ° 62* 23 ц ..О.^. Л А Г О ЫН Н,С N Н зис н,с-ОХ
63 23 Αν Н,С.0АЗ 2НС1 64* 23 н,сТ У м зна н<А
65* 23 Ачт А' 66* 23 Η,ογΟ1 »«'
67* 23 Ρ о 1 уу Ν 2НС1 68* 23 ^αχτ^^Λ ν о н 2НС1
69* 23 сАд/А 70* 23 с/адЧУиГ
71* 23 Аад/А 72* 23
* Обозначает ссылочный пример.
- 136 024102
Таблица 87
С.пр. Смит. Структура С.пр. Синт. Структура
73* 23 СН р θ Н з-.У/Х ' ” 74 23 Аг^ ϊΗσ 0
75* 23 Γ ϊ Κη знс! 76* 23 лУг^Лг ΥΑ,Ν^Ι 2НС1
77* 23 ° ана 78* 23
79* 23 80* 23 н0.Д на
81 23 „-ΎψΥθγΒγΝΗ; Γ^νΑ^ р О ΝΗ МС1 82* 23 'ΥΊ « рААоА·· 0Л^ 2НС1 6 ΝΗ
83* 23 Н,С-Д Н^-..ДД--.^ИуЕнН1 ΙΓγΙ Ж1 ° йн 84* 23 н0“° £уОкЛДнн, 5на
85* 23 86* 23 н,с4сгАл\г
87* 23 аУЛЛг η’°Ό 2нс* 88* 23 Ν^ΎΎ-ΟγΗ ΝΗ, ΐ δ йн &9 Н 2НС1
89* 23 Η,Ο.,λλΧΙΑ Г 0 НН V № ™ 90* 23 Ν γΗΗ= Ογ4ΝΛΝΐΓ ΐ δ ΝΗ Η,Ο'^ 2НС1
- 137 024102
Таблица 88
С.пр. Синт. Структура С.пр. Синт. Структура
91 23 „40 Ϊ1 л X гнс| н,с/Р 92 23 ι*ΑΧίιΌ^οΥ^Υνη· Р о мн О ™α
93 23 н.е^нХ А 94 23 0 ^ΌΧογΗγΝΗ, н.%Ч1нЧ 12НС1® «и
95 23 сн, ί χ>ι'ζΧ-'θγΗγΝΗί АЛмХ р о нн М ЗНС1 96 23 γΝΗ, Μ^-ΝΧ г о нн м *“
97 23 ^иЛгЧ°уИ «Η, ΗΑ~^ΙγΝΧ Р ί ΝΗ М ™С1 98 23 чс^хЧЛ' Ц5 >НС1
99 112 6Х 1-м 100 112 _ Дм^ Р О НН Н5С'°'-Х^О·^7 ЬТА
101 112 пЧ/х.· όΑ 102 112 зч^чЛ-’’ Ρ О НН рАа
103 23 о-ν р «Л нн 104 112 ГЧ^оА? ° ЙН Н,С_мЧ НА ί
105 112 ·γΉΗ, ρ ® ** Η·σχΆ ьтд 106 112 нЧХ-ЧЧ”· Л Гу-тАг1 * 0 мн ЧЧ ЬТА
107 112 4+ р о ΝΗ Ηι°γΝ4 НА О 108 112 лЧ*' ЦС^мА СТА 0
- 138 024102
Таблица 89
С.пр. Синт, Структура С.пр. Синт. Структура
109 112 Ρ 0 ΝΗ ί-ΤΑ О-А 110 112 уД-А-Л’АуНН, „-τ,-.Η-Υ ί о Вн η,αΦ ι·τ* ικΤ^
111 112 Лу’Э Г О ΝΗ ЬТА 112 112 Ν^γίΧογΗγΝΗ, г Ιί-М δ ΝΜ нэС’О'''уЫА ЬТА
113 112 Л.^ЦЛ>>уЙуН, „^уМ^Д г 1 ΝΗ г-,АД 1·τ* н,С'О’^-Л·©'^ 114 112 <х^мАД^<ХгИ.Л1Н, χΗγ·*^ ΐ ΟΗΗ γ-νΑ^μ ЬТА н,с.оЛГ
115 112 Г-нXXX «Ао^-О ЬТА 116 112 ^μΛΧ,ΟγΒγΝΗ. у-уН-А Г Ο ΝΗ γΝ-ν ЬТА
117 112 уД^Л-ЛуНН, Ν-'ϊγΆ Т 0 ΝΗ И,С’ЧЛ' ЬТА 118 112 •^«ΑΧογΚ ηΗι „ЛуНА ΐ Ο ΝΗ
119 112 1АГА 120 112 |ΧΛ^(ύ γ Η χ^γΧχ· Ρ ο μη Λ-μΑι*1 ЫА
121 112 ^θιΑχ 122 112 ΧΚη ί, Μ-γΜ ί Ϊ Βη ι,ΤΑ
123 112 ^.сХЛ”· ХнАг СТА н.0^,4^1 124 112 γΝΧΧθγΗγ> «•^хН^Д Ο ΝΗ η1%ΙΑ
109 112 χίΧ-Νφ Ρ О ΝΗ ^νΛ^Ν ЬТА 110 112 γΧΧογΗ «Η, уДА ί 8 »η сЛ^ ЬТА но^-Я
- 139 024102
Таблица 90
С,пр. Синт. Структура С.пр. Синт. Структура
125 112 Ν-4-.Ν.Α * 0 ΝΗ Н}С Л-—ЬТА 126 112 Р О МН Ηιο-Ο·4-Ν<1 1-ТА
127 112 ν у н н | Н3С.0^ч.Ы^> ΐ О НН * и-ТА 128 112 Н)С-о^уЛ^1 ί о нн о СТА
129 112 οηΫΜήΓ ° ί-ТА 130 112 Η,ΟγΝ^Ή Ρ 0 ΝΗ 0 ЬТА
131 112 Г-мХХ0ТйТнн* Р О ΝΗ ьтд 132 112 ^Χχ^ΟγΗγΝΗ, οαΥρ ,:
133 112 θ'-οΑτ ρ ° мн 134 112 сн, |^'нХР-'°у^уин' Н.С'Ч-'КЭ г δ ΝΗ о ί-ΤΑ
135 112 γ οΫΥτ ί ί*ΤΑ 136 112 н^ДСДоИнн2 нг<а7 > ° - РТА
137 112 •‘ΥοΥΛγ· ο ί-ΤΑ 138 112 •‘ΎοΎΛγ 0 ί-ΤΑ
139 112 ί-ΤΑ 140 112 о ί-ΤΑ
141 112 οαοΥΛ? 0 ЬТА 142 112 н,с^,о„у^ ^((ΧΧ^ΟγΗγΗ^ к_-Л»,н.,М р о мн 5 РТА
- 140 024102
Таблица 91
С.пр. Синт, Структура С.пр. Синт. Структура
143 112 γΝΗ’ г 144 112 ТХСГА Ϊ X, ί Ь-ТА
145 112 н>еАшА°Лн· О ЬТА 146 112 .АхХ’Лг.
147 112 148 112 уоХл.”· о -
149 112 νθ г'°'ϊΒ'ί“' НХ ’ ЬТА 150 112 νθΓ ϊ х 0 *-та
151 112 ГД чЛу^кХ Р О ΝΗ 0 ЬТА 152 112 А Ь-ТА
153 112 иухл·1 О к-ТА 154 112
155 112 ΗΟ*γΑ Ι--ΤΑ 156 112 .лХ^ХЛГ О ЬТА
157 112 δ НА 158 112 чО0Л· 3 1—ТА
159 112 Г ХХо ΗγΝΗ, Н»Сч^-<1иН^Х р О НН о ί-ТА 160 112 сн, (-лнХ^к'оу^умн« Η,ο·νν> р ° нн о о Ь-ТА
- 141 024102
Таблица 92
С.пр. Синт. Структура С,пр. Синт. Структура
161 112 ο^.ο'Ύϊ’ϊ.' 0 ЬТА 162 112 ^Ν-Ο^,ΟγίΙ^ΝΗ» <>γΝ^ Ρ О ΝΗ
163 112 о ί-ТА 164 112 9Н, ('''Ν·Χ^Υ°γΗγΝΗ, „м.3.нЮ Ρ 0 ίΐΗ θ' ϊ) ЬТА
165 112 н,сЛд.0 Г ϊ Ϊη ό ЬТА 166 112 СЦОЧЛГ О ЬТА
167 112 X*· ι,ι 'ίιΥχχΥ-» н 4 Т 11 γγ^ο^Μ*1 и-ТА и4су*0 о 168 112 ^„ΛγοΉΐγ.ΝΗ, г ОВД
169 112 ΟιοΎ’/ϊγ· а на 170 112 θΥ О ЬТА
171 112 5 1ЛА 172 112 СагС0ЛГ' 0 ЬТА
173 112 Н нн4 0 ΝΗ ЫА 174 112 /ХМ 0 ΝΗ οΥ ЬТА
175 112 ы И у'1ЧН* СН» ЬТА 176 112 Κ’°Υ> 0 МН <Υ ЬТА
177 112 н,с'сЦоу V ® ™та 178 112 Р../М0 0 ΝΗ \Д ЬТА
- 142 024102
Таблица 93
С.пр. Синт. Структура с.пр. Синт. Структура
179 112 ° ΝΗ \Х 1-ТА 180 112 М γ Ν Η1 * О ΝΗ •&О -
181 112 0А ° 182 112 рЛА° γ“γΝΗ, „лАУ г О НН 0-ν
183 112 ,^.οΑϋϊ.· 184 112 θν
185 112 Η,ο,Χ7 ЬТА 186 112 хАлЛ' ’ ° “*
187 112 гХгХл? •<1%Х (..ТА 188 112 х/тАУ ХА т-т* О ”
189 112 с/АЛг о - 190 112 г/гУЛГ μΎ’·^ ьта η,,,αΑ
191 112 г/АЛг н,с.0Ла и-тл 192 112 °ОЧ>О^ЛЙ£
193 112 Н,С ЬТА 194 112 ^ΝΛ(Χ<ΆνΗ· <-Л/ я о №Н Η,γΑ ы*
179 112 и-чЦСХоАХн, ΓΝ V х Хн ΫΑ ЬТА 180 112 <(,χχ-γ-ΥχΓ 1’оХэ
- 143 024102
Таблица 94
С.лр. Синт. Структура С.пр. Синт. Структура
195 112 .к... ЛД ϊ Х, 196 112 ΝΗ, 4·^&Αα * Лн
197 112 р 6 ΝΗ 1-ТА 198 112 рААЛ”· нэс.0Лн^ Р О ΝΗ ЬТА
199 112 одуАл·· к-ТА 200 112 н,с Αθ н* и-тд
201 112 Ϊ *„ 202 112 1-ТА
203 112 н’сУлд^Ан· ЬТА 204 112 ^ХХжЛ «Н, н,с.оЛ> Р б МН ЬТА
205 112 ?Л <νΑ’'°ΥΙΙΥΝΗ! Р 0 ΝΗ 206 112 ох?АЛ·· о ЬТА
207 112 0 ЬТА 208 112 ^ъоАУх· ο.χ ι-τ*
209 112 хьоАЛг О ь-τ* 210 112 ρ/Χ+Λ™, Ρ О ΝΗ ЬТА
211 112 ЬТА 212 112 гУЯЛ· Н,С_ГМ ЬТА О 0
- 144 024102
Таблица 95
С.пр. Синт, Структура С .пр. Синт. Структура
213 112 * О «Η илр», ЬТА оо 214 112 н.с-’у·-' 1--™
215 112 егДЛу «ЛЛХ ЬТА 216 112 Н,СуЛД ЬТА О
217 112 Η,Ο,^Ν^Ι ί-ΤΑ 218 112 ГДА°АНН' р ° ΝΗ ьта О
219 112 у-γθΥΎ Ρ О ΝΗ 1--ТА 220 112 •'УоУУх”· ЬТА
221 112 О ьт* 222 112 ΧΑ°υ“υνη· х-у^фАЛ ρ о ΝΗ Н,су<^ и-тд
223 112 ^ΧγΟ^χΟχχΟγΒ «Н, 8н о ЬТА 224 112 ДОх>У^.о^.И^.мн, ЬТА
225 112 ЛхАЛг Ь-ТА 226 112 “Удо'-У’Г ЬТА
227 112 ЛАЛг ЬТА 228 112 0-0¼°^ Н,<уМД ЬТА О
229 112 230 112 о/АЛг ЬТА
- 145 024102
Таблица 96
С.пр. Синт. Структура С.пр. Синт. Структура
231 112 а/УгА'кГ· ЬТЛ 232 112 ί-ТА
233 112 Ρ 0 ΝΗ СТА 234 112 Х^оДун, РТА
235 112 ηχγ9^Λ· СН, ЬТА 236 112 9<Л> Т $ йн СН, РТА
237 112 фХГ^ЛГ' СН, РТА 238 112 УмИгУЛг· СНд 1-ТА
239 112 у1Хиин2 ьт* 240 112 гДУ^Л™· ,—-аМХ СТА Η°ΐ»,
241 112 и й Н, г ддт^ ° й ЬТА 242 112 м'чДДчХ,уИуЫн2 О ΝΗ н.с-^-^0 ΐ·-τ* «Ϊη,
243 112 <'ΝΌ ° «Н м *··« 244 112 9¼^ О -»
245 112 <~~Ν—νΑ^ν°-|-^γΝΗ2 0 Н 9 ЬТА 246 112 Н,сЧГ И “V о Йн на
247 112 .гиОздйун, р 6 ΝΗ 9 *-т* 248 112 90Л.”' »П “ -
- 116 024102
Таблица 97
С.пр. Синт. Структура С .пр. Синт. Структура
249 112 Г ό ΝΗ 250 112 η ι Л’· Ρ 0 ΝΗ «,,/Ж
251 112 /МУ * Ο ΝΗ О Ν ЬТА 252 112 ΧΧΧ^Ογ^ΝΗ, Ρ 0 ΝΗ О ЬТА
253 112 Η,νΗ,<% «γΟΆ' Ρ 0 ΝΗ οΟ 254 112 οχ^οΫΎγ-
255 112 ^-СЦц-Мн, ρ 0 ΝΗ ('«Λ.’ к'Т* »,с/Р 256 112 η^λ^οΜ°Ληνη·
257 112 |^4 -Χ^Μ°·γ- Η γΝ Η, ^Ν^Μ,ν ρ Ο ΝΗ -ДМ кТА 258 112 γλοΜ°Λ? нас.0Ал Ь1А
259 112 __.„ΑΟ,ΟγΜγΝΗ; ί Ο ΝΗ Н>С-(>++ О ЬТА 260 112 -
261 112 Μ 262 112 „-γ0υ>ΎΗ««, Η’° \?Ν^ΠΛ^ Γ ° ΙΤΑ
263 112 ΝΟνγΜ* „.срн.г/'' Ρ 4 * Η ,,Λν/γΝχ/ ЬТА 264 112 ^ϊ^σΆ’γ·
265 112 ώχΜΛγ Н,С.оЛи 4 ЬТА 266 112 н,- ΧΌ ντ*
- 147 024102
Таблица 98
С .пр. Синт. Структура С.пр, Синт. Структура
267 112 МТ* о о 268 112 н»с 3 и-тА
269 112 οχοΫΧιτ ί ΙπΤΑ 270 112 Ϊη, на
271 112 ί ΝΗ Η.%ΧΡ ЬТА 272 112 сАдХЬими, ч г йн ЬТА
273 112 ^„ΧΧ^ΟγΙΙγΝΗ, ,—лАЭ Ρ Ο ΗΗ См ьт* 274 112 Η*° ΐ ИА
275 112 1 О НА 276 112 Н,СуО „«ΧψΑ,ΟγΒγΝΗ, гх+АУ * * йн \-1 ИА
277 112 н,с Л_У С ТА 278 112 нУАЛ· ЬТД О
279 112 ι^· Μ ΑΑΑ,Ο γΙΙ <П Г>> ΐ ϊ йн ь.та ο 280 112 н^^нССМу™· н с.о.._—-А..,! ' о нн ’ О ЬТА
281 112 о^УА’Лг 282 112 Η,Ο^,νΧ и*
283 112 <ис»и ΐ $ νη 284 112 н5еу-„Х^МуЕ!уНна н (.О^- Я.Э ΐ 0 НН * I ЬТА
- 148 024102
Таблица 99
С.пр. Синт. Структура С.пр. Синт. Структура
285 112 <А.ЛЮ Р 0 НН X ЬТА 286 112 о^ХХ-0 (г™, н С'Оч^-^νΑ Р 0 ΝΗ 3 ЬТА
287 112 .А/а‘;'С «.уν ι-™ 288 112 СЧи^иАо и мн, О Г 0 ΝΗ ЬТА
289 112 5 ЬТА 290 112 Х^Н_^.ЮО-.^,О_И. .ΝΗ, ГТП ЬТА
291 112 0‘5ЖнХД-'0Э|'ЧИНг /А-Ю ϊ 5 ЙН АА ••τ* 292 112 охАЛг· ЬТА
293 112 1^нХрх-'°уЧмн1 /уЮ р 0 МН V ЬТА 294 112 0Ν'Ρ^ογΒγΝΗ’ Р О ЫН М ЬТА
295 112 - ХХ° ΒγΗΗ, Ηί<:Υ<νΝ^ 0 ΝΗ Ν^ ЬТА 296 112 сн3 ^Ν'^^4^°γ^γΝΗ’ Ρ О ΝΗ и χ Ι_-ΤΑ
297 112 Ογ~ΝΛΑ·0γΗ ΝΗ, /ч г 0 ΝΗ кЛ^ОуМ ЬТА 298 112 0^,ΝΧΧ^θΑγΝΗι ^уи ί 5 йн Н,суА ЬТА
299 112 0Ν Χ^4°γΒγΝΗι ρ о мн ®Ан, 300 112 (^нХ^ЧоуйуНН, /γ-Ю Р О НН Н/ХА ЬТА
285 112 О^Су^нХ^ххОуВ ННг кх-С-хМЮ Р 0 ΝΗ Т ЬТА 286 112 Ογ'Υ,ΧγΧ,ΟγΒγΝΚ, н с-9-^^нЮ р О НН 5 ЬТА
- 149 024102
Таблица 100
С.пр. Синт. Структура С.пр. Синт. Структура
301 112 VI ЬТА 302 112 —Ν'^γ'—°γΗγΝΗ2 ^γ,ΝΥ А о ΝΗ У ЬТА
303 112 ο-^οΆλ»· О 1-ТА 304 112 Ογ^ΝΧΡ^ΟγΒγΝΗ2 ργΆ У О Йн Ιγ Ь-ΤΑ
305 112 η,Ά’Λ;· ^,Ν ί-ТА 30 б 112 ^>1 Ά—-Ν^γ^°γ^γΝΗ· Ν^Λ^Ν^χ1 у о ΝΗ ЬТА
307 112 γ Х^О^И^НН, Ρ Ο ΝΗ νΑ ЬТА сн, 308 112 Υ'Ν'^^ν'°γ^γΗί р О ΝΗ У ЬТА СН,
309 112 ΧΧ,° υγΝΗ, Ρ Ο ΝΗ У ЬТА 310 112 У^ДиН, Н3С.Л. у β ΝΗ М-А ЬТА
311 112 γοΑΛ”· 312 112 ΥνΧΧ^-οΥ.^ηη, Н.С-^-чУ Ο ΝΗ &Α *-ΤΑ
313 112 γΝΧΧ.ΟγΜ ΝΗ, Η,ΟγΝ Ν^Ι у Ο ΝΗ ΰΡ ί-ΤΑ 314 112 ^„Χ^ΟγΗγίΗ, Ρ Ο ΝΗ ЬТА
315 112 ΡΟΤΎ Ϊη γμΆ ЬТА Η,Ο,,/7 316 316 Г Η-Ο-ΟγΜ··, Ρ ο »» X № эна гУУ ΗιοΌΛ-ί
301 112 γΝΧΧ,Ογί1γΝΗ2 Η^Ν-^Э У Ο ΝΗ Д-8 ЬТА 302 112 θγ-^Χρ^ΟγΗγΝΗ, γγΧ_Α Ρ Ο ΝΗ У ЬТА
- 150 024102
Таблица 101
С.пр. Синт. Структура С.Пр. Синт. Структура
317 317 уХоДни, ьт* 318 318 с, о л» ΑγΝ-Ό 2НС1 ноДД о
319 319 Г»V * «» θ9 НА 320 319 гух»д». <М ь™
321 319 ιΓ4) Н „-^ΧΧΜγΝγΝΗί ° ут« 322 319 N И γ1ί γ Ν Η, О ΝΗ 0^1 ЬТА
323 319 0 ΝΗ М ЬТА 324 319 „лДХй и нн, ен, А ЬТА
325 328 ХЦг-, Γ^Μ'^'Ν* р 0 МН нОуА^Д 326 328 „^ДД^о^И кн, ГуД·^ ' н 9
327 328 ΒγΗΗ, г он» ноЦ1Дп о 328 328 г ХХо И НН,
329 318 пн м^Ч,ДчД^^'|г*1'1уМН8 °ΝΗ 330 318 ΗΟ^γΧ ^„Х^к^О^И НН, знсг О ΝΗ
331 318 <ΧΧ°γΗ νΝ«, Ρ о Ян ИО'лАД 810 332 318 н^ДХй м Н„, гл7 нс, 5 - X
317 317 й у ун н’ о 318 318 Η В у й γ ΝΗ, С1 0 ΝΗ 2на
- 151 024102
Таблица 102
С .пр. Синт. Структура С.пр. Синт. Структура
333 318 жУ - ’ - 334 318 уХо^нн, χιΑ·1 р 0 ΝΗ но-ρθ 1НВ
335 318 ХрЛ/ /Ч*'·' ано 336 318 ’ЧДД|Г жег Н
337 318 он м-'ЧтЛД^°уй'|-мн» 338 318 уХоДнн. * & ΝΗ ТОЛЛ> 2НС1
339 318 ЗЦС1 0 340 344 ΗΟ^>/Χ0 И ΝΗ, ОунО к X Хн о и-ТА
341 344 ΗνΤ ^ЛАУу1'. ЧхуН-У Ρ 0 ΝΗ О ЬТА 342 318
343 344 ΗΟ^Χ4^4ΝΛΝ^ ί 5 ΝΗ 344 344 уУДЛг Н0'ДхХхкх) ί-ΤΑ
345 345 * от Π Ν 2НС1 нсЖ^ 346 347
347 347 Н^йьХ^Д^^ γ Й γΗΗ, δ ΝΗ Η,Ο-ο^ΛΑ ЬТА 348 347 ΝΗ г. V ϊ ϊ. \Д ь-ΤΑ
349 347 сн хъАЛ ® ™ н,сЛнХ у 14 н}>,*Э ьтл о 350 347 Н'уСкйуйуНН, 0 ΝΗ £ул Ь-ТА
- 152 024102
Таблица 103
С.пр. Синт. Структура С.пр. Синт. Структура
351 347 ° ин ОУ ЬТА 352 347 Гн1м^ 4 ΝΗ ΟΌ -
353 347 у^уЧ^А^у^у ^Н3 ГыЛмр) О ΝΗ Н,С.0Л> РТА 354 347 ы И N Нг 4 ΝΗ СНа ЬТА
355 347 γΐγΑΑ^ΟγΜγΝΗ, δ ΝΗ к.%А> ь» 356 347 ДД РТА
357 347 НИ» ^А^ ί ΝΗ НАО^Х> итА 358 347 ·ς/Αγ^ σ'4 ь
359 347 </ М На .Х· ϊ х. X—1 ί-ΤΑ 360 347 и^уч^ч-°у^уМНг н3с°—ΊΡ'ΓΓ Р 0 ΝΗ 0Н, ЬТА
361 347 Ν-γΧΧχΟ ЙТМН, г ЛД Р 6 ΝΗ ν-Х ЬТА 362 347 хХСХ-°4НйЧНМН2 0 | ТТТ /4ЫЛ> р О НН О и-тА
363 347 Ν-ΥΧ° γΒγΜΗ> учмАн^ сн, δ νη X ЬТА 364 347 ρΧυψΙγ». нтс-м^Д р 0 « СН3 ЬТА
365 347 .γΧογϋγΝΗ. +%Ό ьт* 366 347 Ν-^γΧχ^-ΟγΒγΝΗ2 ГнАД Ρ δ ΝΗ и ьт*
351 347 ы^уХХ^-й-,Й^НН1 V ϊ Ϊη ί-ΤΑ Μ 352 347 ΥΥ-Λ-, о ΝΗ о° ьт>
- 153 024102
Таблица 104
С.пр. Синт. Структура С-1ф. Синт. Структура
367 347 й НН, Н,С°—НЛД р 6 Н/г ЬТА 368 347 н-чДХ,0 И НН, ГкаД I 5 мн /Ό НА <и
369 347 сг9^огИ¥мнг р о мн С-ТА 370 347 р/ЛЮЛ· р 6 ш Ό ЬТА
371 347 М Н2 0 Г™ 372 318
373 23 ^Ν-ОчхО й ΝΗ, λ,νи о йн (I Ц ЗНС1 374 112 λΧΧ.ο^Η,.νη, ί Ί Τ Π Τ Χ-41Α...Ν Ρ 0 ΝΗ О Ь-ТА
375 3 ЛУ * 9 ΝΗ 10^ Н,СО!у0 376 3 „.0СЛл>уН Η, ϊ^γνΥ * ° Ан 0ΓΝ^ Н.С-Л\Дч>
377 3 _с-9х'г „,дХ 378 3
379 3 380 3 „оиОч-йу·, * о йн н^с^о^ч^Аи
381 3 α |ΛΛΑζίγ^γΝΗ, ,;2;_л·' ... 382 3 η ΝΗ, ιςΓ'-'οΧθ^ * **
383 3 384 3 сгАхоЛ
- 154 024102
Таблица 105
с.пр. Синт. Структура С.пр. Синт. Структура
385 3 ..γΛζυγΒγ», 0 386 3
387 3 Ρ О ΝΗ 388 3 гдУ?Ув1Г
389 3 _о^°Лг Н,с°у-’н 390 3 ί 0 ΝΗ Н.аУ
391 3 *ЧС^>Оу»чДД 392 3 н.с^-о^АД
393 3 гдУ^°Лг в,е''оДА> 394 3
395 3 ΟγΒ.^ΗΗ, р о мн 396 3 ы^^Уху^^-0^^и,^.мн3 о ГД7Т * н сХ
397 397 уХи.,.», г ί йн ^С-ОуО 0 398 398 „ΛγΌΟίγίΙγΝΗ, дУ о ΝΗ
399 546 ^ХГд н н ын ρ.^^ΗγΝγΝΗ2 Н„А.МЭ О ΝΗ он 400 546 γγΟ^ΗγΗγΝΗ, ^ЛД О Он
385 3 386 3 гдуУУг н,<Ц,-0у--..,О
- 155 024102
Таблица 106
С.пр. Синт. Структура С.пр. Синт. Структура
401 546 -XX Н Н лн V нна 402 546 -XX й й ΝΗ НнЛ? ° «н но^
403 546 НН, НД7 ГХ но^ 404 546 ,-γΟχν·. |Х-.МАМЭ δ νη
405 546 „-'ϊΧΧ^Β Κ κη, 406 546 г-Д^ δ ΝΗ
407 546 .уО-ЛД», н„ЛнЭ δ νη Ο^ΝΗ, 408 546 ууОХйуй Ν^ ННАЯ 0 4н V Н,С'МН
409 546 «-γΟχν», 0 ΝΗ / ΟΗ 410 546 ,γΟυψφ», °Υ^ΝΛΝ^ ° ΝΗ ННч>
411 546 -XX Η Й ΝΗ СН, М^у^К^уКуНН, ° νη 412 546 рХ-М¥>н. ην-Υ; о ΝΗ 0
413 546 414 546 н^уХХяйнн, *ХзАX ° X
- 156 024102
Таблица 107
С.пр. Синт. Структура С.пр- Синт. Структура
415 546 ,ΥΥγβν», ηΥΥ О ΝΗ <У 416 546 р/ХМу· Λ*'ΝΛΥ 0 ΝΗ О
417 546 ►ΥΥ ° ΝΗ V Н,С*М'СН, 418 546 Ο^Ϊη сн,
419 546 Н.С^'СН, 420 546 (ΐ'ΥΥΥ-ΙΐΥγΝΗ, Η„-Ψ 0 ΝΗ ΪΗ,
421 546 Ν'ΥΥΥΗγίίγΜΗ, ΗΐΑτ ® Н \к>^ 422 546 ||| Я НН, ΗνΛ^ 0 ΝΗ Η,Ο-'Ο
423 546 ,ρΥΥΥ-Η й ΝΗ, £ν V ϊ Ϊη 424 546 ни V 0 ЙН У
425 546 »γΧΑ«». ΗνΎ^ 0 ΝΗ о''5'сн3 426 546 1^О^й¥йунн! ο=ο ° ΝΗ Ν-Χ Η
- 157 024102
Таблица 108
С.Пр. Синт. Структура С.ггр, Синт. Структура
427 546 Н,С'МХ 428 546 ^ΧΧ Η Η ΝΗ Чу™, „ ннЛ>С δ ΝΗ
429 546 ° ΝΗ 430 546 гЧЛА’ ΗνΛ/ δ ΝΗ ί
431 546 Н-^-ЧЧЧЙуИН, л,Амэ 5 нн нет 432 546 м'Чичйуйумн, ннАс ° ΝΗ
433 546 ууОл^у. иртГ ° ΝΗ 6 434 546 л-чХХ У Н ΝΗ рр^ Νγ V1 0 «н но
435 546 £γθ=»γ»γ«. /уЧ ° н V 436 546 ηνΛΤ ° *н ч
437 546 Ν»»- П Η Н ηνΑν^ ° ΝΗ φ ΟΗ 438 546 ууОЧН1Н¥ннг ΗΝ-ν ° ΝΗ &
- 158 024102
Таблица 109
С.пр. Синт, Структура С.пр. Синт. Структура
439 546 99а-«. 0 ΝΗ Н,С'° 440 546 9°Лг· Н2с-'11'сн1
441 546 н4ск Д Зн, 442 546 ууСО хИун, НнЛ/ δ ΝΗ
443 546 . XX и н ын ° “Η 444 546 Й-у-НН, ну V I Ян он
445 546 «ДД Д мм нл,° н.сЛн, 446 546 ,-уО-Мун. НКАНЭ δ Αιη 0
447 546 χΑγτ .С-°кн, 448 546 . ΓΊ й И ΝΗ ηνΑν^ о ян о.|-сн,
449 546 НиАД 0 «Η 0=8-ΝΗ2 450 546
- 159 024102
Таблица 110
С.пр. Синт. Структура С.пр. Синт. Структура
451 546 452 546 ΝΠ, V
453 546 ΝΗ, 454 546 δ ΝΗ сккн2
455 546 ~уОСМт“, ηνΛ^ ° ΝΗ А 456 546 _ XX й И ΝΗ «ΑΧ4 υ υ 3 Н(|Л/ 0 ΝΗ ΗΟγΙ Ρ-^Ρ
457 546 ну-М ° »» V 458 546 °γΌ ΝΗ,
459 546 Ν-γυΧΗγΗγΝΗ, нмМ ° НН А/ 460 546 XX Η Η ΝΗ «ΝΗ, ΗμΆ ό ΝΗ ό
461 546 ΝγΑΑΑγΒγΝΗ, г · - 462 546 ΥγΟΟοψψ», ΛΑΑ 0 ΝΗ
- 1б0 024102
Таблица 111
С.пр. Синт. Структура С.пр. Синт. Структура
463 546 XX и и нн о мн 464 546 чММхИу ЫН, рАы^ 0 Мн ?;
465 546 *ГНа <Ίι Γ»«-ΑΑ.ΙΙγΙΙγ». о ΝΗ 466 546 м'Чу-ХХ'ч^'у^уА1Н, н^АХ ’ «н °Ό
467 546 .уСииуйунн, НЫА.Ф О ΝΗ сУ ΧΝ 468 546 „уСЧвуВу-. нуЛ? 0 «н ф
469 546 θ ”Н Η0-^4αΝΜ 470 546 н-%ФчЛ^ИуИ^,ын2 Ну V о ΝΗ ОуЫН сн,
471 546 м-уичНуНунн, н/'зГ ° н НАНХ 1 <=»! 472 546 ,<χΑΛΓ о=|-сн,
473 546 ,-уОитв », ныЛг? О ЫН %-нн Ан, 474 546 н+уСМуун, ΗΝΛΝ^ 0 МН ф оАн,
- 161 024102
Таблица 112
С.пр. Синт. Структура С.пр. Скит. Структура
475 546 НМЛНЭ 0 ΝΗ ф Н,С'° 476 546 г0” ίΧ Г'Т ρΧΐΑΜγ,:|ΥΝΗι 0 ΝΗ
477 546 ό он 478 546
479 546 Л О^СН, 480 546 „-уОСИуИуНН, Н ЛМЭ О ΝΗ Ύ1 ΟγΝΗ СН,
481 546 Л СХ в в νη Н, ныХс 0 ΝΗ ф °ум'сн, ен, 482 546 ΜΧίψΙγ», ныА? ° ΝΗ ф с
483 546 П ΧΎ^ΥϊΓ ΗΝ'4^»! Μ о^-ш, н 484 546 Л СХ в в ын Η'^ΥΥ 1 ныЛУ 0 ΝΗ Χίο Ан,
- 162 024102
Таблица 113
С.пр. Синт. Структура С.пр. Синт. Структура
485 546 ηνΑγ 0 н X ΗΝ^-СН^ 0 486 546 ηνΦ СН3 0 «н
487 546 Л ΙΜΙ ии™ лУ^УГ ΗΝ Ν X 0=4-С Н> 488 546 л?°л*г
489 546 Л дСГХ и н ын НнЛД θ ΝΗ X о=^-снэ 490 546 Л XI к и ын нЛ/ Ϊ йн
4&1 546 ,уСМ/у». ΗΝ-Μ ΝΗ αΧο 492 546 ρ/Χγγ“· Η ΛΝ^ о НН ΤΛΧί
493 546 рДОЦСИуНН, ΗΝΛ^ ό ΝΗ Чх 0 494 546 „дУЛ' т Н3С'°
- 163 024102
Таблица 114
С.пр. Синт. Структура С.пр, Синт. Структура
495 546 ΝΗ, н/Х НН ф Н,С'М'СН, 496 546 ρΧθγ Βγ». ηνΑΧ 0 ΝΗ ίγΟΗ ί> Н,С'°
497 546 ηνΛΑ 0 ΝΗ 498 546 ДЦу ηνΑΧ 0 ΝΜ Ρ
499 546 Ά 500 546 Ά
501 546 ННЛМЛ о НН 502 546 мУСМтН¥Г1Нг ΗνΛΧ 0 ΝΗ У уУ V
503 546 Н-уОУИ γΗγΝΗ. ΗΝΛΧ δ ΝΗ πχ \ζ=ζ СН, 504 546 оУ
- 164 024102
Таблица 115
С.пр. Синт. Структура С.пр. Синт. Структура
507 546 ϊ Ύ Τ Ϊ ПАХ ° ΝΗ 508 546 ηνΛνΧ 0 ΝΗ
509 546 р) ΒγΝΗ, •А/уХ/ о «Η 510 546 „Дж' Ϊ Ϊ ο
511 546 Ον д/АЛт н н 512 546
513 546 Λ XX к и νη. Ργ^'-'Ύ Υ Ш ° 514 546 пЖуг- ст0η, Ο
515 546 .Χ+^'Λ* с/ 516 546 ρΧΟΑγΗγΝΗ, рЖАА ° ΝΗ
Таблица 116
С.пр. Синт. Структура С.пр. Синт. Структура
521 546 -Д/ 8 Ϊη α° 522 546
523 546 ДХГ * ’Η Ϊη» 524 546 α.ο4°^Λ·' сн1
525 546 ы ч,Й ^ННг 1 ”0 526 546 ц Ч| / Й Н( г-^ιΑκΓ δ НН С\О
527 546 ιχΑ ° Ъ 528 546 б НН А
529 546 ыγ И γΗ Ц 530 546 учд».
- 165 024102
Таблица 117
С. пр. Синт. Структура С.пр. Синт. Структура
533 546 нА? 0 ΝΗ \гсн’ сА? сн, 534 546 Ν^γΟΥΥγΝΗ, 40 “
535 546 ,λΧυγ 0 0' о 536 546 нА? 0 ΝΗ ^НН о=£-сн,
537 546 0Г Г1 538 546 ΝχΥθΥγΗγΝΗ. 0 ™ π,ο-γ^
539 546 „αΎϊ-, 0° 540 546 ХХхИйми, „ΧΓ^ΪΪΗ δ
541 546 γΟΧΒγΒ «Н, ΗΐΑ/ ° ΝΗ Ди, о=^-сн, 0 542 546 ΗΐΛίΥ У™ о
- 166 024102
Таблица 118
С.1ф. Синт. Структура С.пр. Синт. Структура
543 546 ϊ ΙΪ д и ΗΝ-Μ 6 ΝΗ <х 544 546 ДУ Х нгДо έ
545 546 У-Ут 546 546 н<гуХХ^И„И>1(,НН, ΗΝ-ν 4 МН ί оА> н4<г
547 546 546 546 ΗΝ-ν 6 КН ф О' 0
549 546 όχ/^Λ”· ό 550 546 ДЦА-* 6 ΝΗ 0=^=0 0
>51 1.12 'ЛхпУЛ·· ί-ΤΑ 552 112 “’Οςχτ-ίΡν Ι-ТА
- 167 024102
Таблица 119
с. лр. Синт. Структура С.пр. Синт. Структура
553 112 '‘ηχα·9~°Λ;' 1-ТА 554 112 Н,С-°-Л/ мт*
555 112 СТА 556 112 Ίμ
557 112 ,;оцг9-Л.· 1-ТА 558 112 V ЬТА
559 567 ЬТА 560 112 эЛл·· «хУ <«
561 112 562 112 НтС-О-^Н^ ЬТА
563 112 564 112 Луг Η,Ο^,Ν,^ ьтд О’ ‘О
565 112 Г О ЫН 1-ТА 566 112 9м γΜΗ> * о «н «9 ЬТА
567 567 иу-Х ьтд
- 168 024102
Таблица 120
Пример Данные
1* Ε3Ι+: 384
2* Ε3Ι+: 401
3* Ε3Ι+: 388
4* Ε3Ι+: 417
5* Ε3Ι+: 418
6* Е31+: 426
7* Ε3Ι+: 430
8* Ε3Ι+: 443
9* Ε3Ι+: 431
10* Ε3Ι+: 487 ΗΜΡ-ϋΜ3Ο-Χ: 1,37-1,50 (2Н, м) , 1,83-1,94 (2Н, м) , 3,21-3,50 (14Н, м) , 4,06-4,18 (2Н, м) , 5,29 {2Н, с), 7,08-7,22 (ЗН, м), 8,49 (2Н, с).
11 Ε3Ι+: 445 ΗΜΡ-ϋΜ3Ο-άβ: 1,06-1,34 (2Н, м) , 1,71-1,85 (2Н, м), 2,00 (ЗН, С), 2,01-2,14 (1Н, м), 2,50-2,60 (1Н, м) , 3,00-3,11 (1Н, м) , 3,80-3,90 (1Н, м), 4,25 (2Н, Д, σ=6,4 Гц), 4,36-4,46 (1Н, м) , 5,37 (2Н, с), 7,39 (1Н, т, Д=7,6 Гц), 7,55-7,63 (1Н, м) , 7,64-7,72 (1Н, м), 8,78-8,83 (2Н, м).
12* Ε3Ι+: 475
13* Ε3Ι+: 390
14* Ε3Ι+: 390
15* Ε3Ι+: 440
16* Ε5Ι+: 430
17* Ε3Ι+: 430
18* Ε3Ι+: 430
19* Ε3Ι+: 401
20* Ε3Ι+: 401
21* Ε3Ι+: 401
22* Ε3Ι+: 507
23* Ε3Ι+: 459 ΗΜΡ-ϋΜ5Ο-ά6: 0,99 (ЗН, Τ, σ=7,4 Гц), 1,03-1,32 (2Н, м), 1,71-1,87 (2Н, м), 2,00-2,13 (1Н, м), 2,32 (2Н, кв., σ=7,4 Гц), 2,50-2,62 (1Н, м) , 2,96-3,08 (1Н, м) , 3,84-3,95 (1Н, м) , 4,24 (2Н, д, И=6,25 Гц), 4,38-4,48 (1Н, М), 5,37 (2Н, с), 7,39 (ΙΗ, τ, σ=7,7 Гц), 7,55-7,62 (1Н, м) , 7,64-7,71 (1Н, м) , 8,77- 8,83 (2Н, м).
24* Ε3Ι+: 473
* Обозначает ссылочный пример.
- 169 024102
Таблица 121
- 170 024102
Таблица 122
Пример Данные
52* Ε3Ι+: 372 ЯМР-ЮМ30-ав: 1,88-2,01 (4Н, Μ) , 2,83-2,89 (2Н, м), 3,04-3,12 (1Н, м) , 3,49-3,52 (2Н, м) , 5,28 (2Н, с), 7,08-7,12 <1Н, м) , 7,16-7,18 {2Н, м) , 8,08-8,09 £2Н, м), 8,87-8,88 (2Н, м).
53* Ε3Ι+: 373 ΗΜΡ-ϋΜ5Ο-ά6: 3,17-3,19 (4Н, м) , 3,85-3,88 (4Н, Μ) , 5,29 (2Н, с), 7,11-7,20 {ЗН, м), 7,27-7,28 (2Н, м) , 8,27-8,30 (2Н, м).
54* Ε3Ι+: 459
55* Ε3Ι+: 416
56* Ε3Ι+: 430
57* Ε3Ι+: 402
58* Ε3Ι+: 372
59* Ε3Ι+: 449
60* Ε3Ι+: 391, 393
61* Ε3Ι+: 397
62* Ε3Ι+: 421
63 Ε3Ι+: 375 £ΜΡ-ϋΜ30-άβ: 3,27 (ЗН, с), 3,89-3,95 (2Н, м), 4,274,39 (ЗН, м), 5,35 <2Н, с), 7,31-7,38 (1Н, м) , 7,48-7,55 {1Н, м), 7,57-7,64 (1Н, м), 8,53-8,58 <2Н, м),
64* Ε3Ι+: 403 ЯМР-РМ5О-<16: 1,17 (ЗН, С), 1,41-1,60 (4Н, Μ) , 3,413,54 {2Н, м) , 4,20-4,29 (2Н, м) , 5,35 (2Н, с), 7,31-7,37 {1Н, м), 7,46-7,54 {1Н, м), 7,57-7,64 <1Н, Μ), 8,53-8,53 (2Н, м)
65* Ε3Ι+: 389
66* Ε3Ι+: 403
- 171 024102
Таблица 123
Пример Данные
74 Ε3Ι+: 471 ЯМР-ОМ5О-а6: 0,61-0,78 (4Н, м) , 1,00-1,35 <2Н, м) , 1,66-1,91 (2Н, м), 1,92-2,02 (1Н, м), 2,02-2,17 (ΙΗ, ω), 2,53-2,69 (1Н, м) , 3,00-3,21 (1Н, м), 4,15-4,48 (4Н, м), 5,37 (2Н, с) , 7,33-7,43 (1Н, м) , 7,52-7,63 (1Н, м) , 7,63-7,72 (1Н, м), 8,74-8,84 (2Н, м).
75* Ε3Ι+: 483
76* Ε3Ι+: 490
77* Ε3Ι+: 464
78* Ε3Ι+: 478
79* Ε3Ι+: 417
80* Ε3Ι+: 427
81 Ε3Ι+: 375 ЯМР-ЭМ5О-а6: 3,67-3,71 (4Н, Μ) , 3,74-3,78 (4Н, Μ) , 5,35 (2Н, с), 7,34 (1Н, дд, σ=7,7, 7,7 Гц), 7,49- 7,53 (1Н, м), 7,59-7,63 (1Н, м), 8,59-8,60 (2Н, м).
82* Ε3Ι+: 375
83* Ε3Ι+; 361
84* Ε3Ι+: 509
85* Ε3Ι+: 510
86* Ε3Ι+: 362
87* Ε3Ι+: 402
88* Ε3Ι+: 403
89* Ε5Ι+: 419
90* Ε3Ι+; 402
91* Ε3Ι+: 473
92* Ε3Ι+: 428
93* Ε3Ι+: 458
94* Ε3Ι+: 396
95* Ε3Ι+: 387
96* Ε3Ι+: 374
97* Ε3Ι+: 387
98* Ε3Ι+: 387
99* Ε3Ι+: 465
100* Ε3Ι+: 419
101* Ε8Ι+; 457
* Обозначает ссылочный пример.
- 172 024102
Таблица 124
С. пр. Данные
102 Ε3Ι+: 441
103 Ε5Ι+: 432
104 Ε3Ι+: 426
105 Ε3Ι+: 444 ΗΜΡ-ΏΜ3Ο-ά6: 1,09-1,18 (1Н, м) , 1,22-1,32 <1Н, м> , 1,78 (2Н, т, σ=16 Гц), 2,00 (ЗН, с), 2,01-2,11 (1Н, м), 2,52-2,59 (1Н, м) , 3,00-3,09 (1Н, м), 3,85 (1Н, д, Д=14 Гц), 4,09 (2Н, с), 4,24 (2Н, д, Д=б Гц), 4,40-4,42 (ЗН, м), 7,31 (ΙΗ, т, Я=7 Гц), 7,41 (1Н, Т, σ=7 Гц), 7,52 (ΙΗ, Т, σ=7 Гц), 8,78-8,79 (2Н, М) ,
106 Ε3Ι+: 470 ΗΜΡ-ϋΜ3Ο-ά6: 0,62-0,75 (4Н, м) , 1,08-1,34 (2Н, м) , 1,72-1,89 (2Н, м) , 1,93-2,01 (1Н, м) , 2,05-2,15 <1Н, м) , 2,55-2,66 (1Н, м), 3,05-3,17 (1Н, м), 4,09 (2Н, с), 4,20-4,45 (6Н, м) , 7,31 (ΙΗ, Т, σ=7 Гц), 7,41 (1Н, Т, Д=7 Гц), 7,52 (ΙΗ, т, σ=7 Гц), 8,78- 8,79 (2Н, м).
107 Ε3Ι+: 413
108 Ε3Ι+: 415
109 Ε3Ι+: 459
110 Ε3Ι+: 487
111 Ε3Ι+: 458
112 ЕАВ+: 428
113 Ε3Ι+: 503 ΗΜΡ-ΏΜ30-ά6: 3,10-3,19 (8Н, м), 3,25 (ЗН, с), 3,423,55 <4Н, м), 3,73-3,80 (2Н, м), 4,12-4,21 (ЗН, м), 4,35-4,43 (1Н, м), 5,04 <2Н, с), 6,98-7,15 (ЗН, м), 8,25 <2Н, с).
114 Ε3Ι+: 459
115 Ε3Ι+: 446
116 Ε3Ι+: 443
117 Ε3Ι+: 487
118 ЕЗХ+: 461
119 Ε3Ι+: 461
120 Ε3Ι+: 458
121 Ε3Ι+: 479
122 Ε3Ι+: 473
123 Ε3Ι+: 500
124 Ε3Ι+; 441
- 173 024102
Таблица 125
С. пр. Данные
125 Ε3Ι+; 447
126 Ε3Ι+: 404
127 Ε3Ι+: 367
128 Ε3Ι+: 382
129 Ε3Ι+: 408
130 Ε3Ι+: 338
131 Ε3Ι+: 297
132 Ε3Ι+: 474
133 Ε3Ι+: 404
134 Ε3Ι+: 366
135 Ε3Ι+: 394
136 Ε3Ι+: 334
137 Ε3Ι+: 449
138 Ε3Ι+: 436
139 Ε3Ι+: 411
140 ΕΙ; 431
141 Ε3Ι+: 433
142 Ε5Ι+: 450
143 Ε3Ι+: 464
144 Ε3Ι+: 450 ΗΜΡ-ϋΜ5Ο-ά6: 1,11 м), 1,59-1,73 (2Н, (1Н, м), 2,88-3,04 3,47-3,53 (ΙΗ, Μ), 5,05 (2Н, с), 6,97 (ЗН, τ, σ=7 Гц), 1,31-1,51 (4Н, м>, 1,77-1,88 (2Н, м), 2,59-2,70 (4Н, м), 3,39 (2Н, кв., Д=7 Гц), 3,55-3,70 (4Н, м), 4,21 (2Н, с), -7,05 (2Н, м), 7,05-7,13 (1Н, м).
145 Ε3Ι+: 464
146 Ε3Ι+: 297
147 Ε3Ι+: 341
148 Ε3Ι+: 422
14 9 Ε3Ι+: 352
150 Ε3Ι+: 414
151 Ε3Ι+: 400
152 Е31+: 436
153 Ε3Ι+: 436
154 Ε3Ι+: 489
- 174 024102
Таблица 126
С. пр. Данные
155 Ε3Ι+; 487
156 Ε3Ι+; 374
157 Ε3Ι+: 388
158 Ε3Ι+: 400
159 Ε3Ι+: 402
160 Ε3Ι+: 402
161 Ε3Ι+: 442
162 Ε3Ι+: 421
163 Ε3Ι+: 449
164 Ε3Ι+: 403
165 Ε3Ι+: 431
166 Ε5Ι+: 443
167 Ε3Ι+: 529
168 Ε3Ι+: 555
169 Ε3Ι+: 445
170 Ε3Ι+: 458
171 Ε3Ι+: 466
172 Е31+: 493
173 Ε3Ι+: 371
174 Ε3Ι+: 362
175 Ε3Ι+: 358
176 ЕЗХ+; 371
177 Ε3Ι+: 385
178 Ε3Ι+: 359
179 Ε3Ι+: 341
180 Ε3Ι+: 431
181 Ε3Ι+: 405
182 Ε3Ι+: 458
183 Ε3Ι+: 458 ΗΜΡ-ϋΜ3Ο-ά6: 1,76-1,92 (4Н, Μ) , 2,66-2,78 (2Н, Μ) , 2,87-2,98 (1Н, м), 3,24 (ЗН, с), 3,50-3,60 (2Н, м) , 3,72-3,80 (2Н, м), 4,10-4,18 (2Н, м}, 4,24 (1Н, с), 4.25- 4,31 (1Н, м) , 5,10 (2Н, с), 7,13-7,21 (1Н, ы), 7.25- 7,32 (1Н, м), 7,32-7,40 (1К, м) , 8,22 (2Н, с).
184 Ε3Ι+: 458
- 175 024102
Таблица 127
С. пр. Данные
185 Ε3Ι+: 458
186 Ε3Ι+: 374
187 Ε3Ι+: 374
188 Ε3Ι+: 474
189 Ε5Ι+: 474
190 Ε3Ι+: 474
191 Ε3Ι+: 380
192 Ε5Ι+: 473
193 Ε3Ι+; 473
194 Ε3Ι+: 420
195 Ε3Ι+: 483
196 Ε3Ι+: 483
197 Ε3Ι+: 364
198 Ε3Ι+: 320
199 Ε3Ι+: 390
200 Ε3Ι+: 431
201 Ε3Ι+: 363
202 Ε3Ι+: 461
203 ЕБ1+: 460
204 Ε3Ι+: 325
205 Ε3Ι+: 408
206 Ε5Ι+: 406
207 Ε3Ι+: 490 ....... ...
208 Ε3Ι+: 422
209 Ε3Ι+: 420
210 Ε3Ι+: 383
211 Ε3Ι+: 403
212 Ε3Ι+: 453
213 Ε3Ι+: 467
214 Ε5Ι+: 433
215 Ε3Ι+: 447
216 Ε3Ι+; 448
217 Ε3Ι+: 450
- 176 024102
Таблица 128
С. пр. Данные
218 Ε3Ι+: 450
219 Ε3Ι+: 409
220 Ε3Ι+: 436
221 Ε3Ι+: 409
222 Ε3Ι+: 422
223 Ε5Ι+: 381
224 Ε8Ι+: 407
225 Ε3Ι+: 408
226 Ε3Ι+: 458
227 Ε3Ι+: 478
228 Ε3Ι+: 422
229 Ε3Ι+: 462
230 Ε3Ι+: 388
231 Ε3Ι+: 388
232 Ε3Ι+: 360
233 Ε3Ι+: 374
234 Ε3Ι+: 3 74
235 Ε3Ι+: 4 02
236 Ε3Ι+: 416
237 Ε3Ι+: 374 ЯМР-ЭМЗО-йв: 2,39 (ЗН, с) , 3,84-3,92 (2Н, м) , 4,21 (1Н, с), 4,40-4,48 (2Н, м), 5,03 (2Н, с), 5,12-5,21 (1Н, м), 6,56-6,64 (1Н, м), 6,75-6,82 (1Н, м), 6,98-7,04 (1Н, м), 7,13-7,22 (2Н, м) , 8,02-8,08 (1Н, М) .
238 Ε3Ι+: 388
239 Ε3Ι+: 445
240 Ε3Ι+: 514
241 Ε3Ι+: 460 ΗΜΡ-ϋΜ30-άε: 2,63 (2Н, τ, σ-6,7 Гц) , 3,24 (ЗН, с> , 3,57-3,60 (6Н, м) , 3,76-3,85 <4Н, м), 5,14 (2Н, с) , 7,29 (ΙΗ, τ, σ=7,6 Гц), 7,41-7,45 (1Н, м) , 7,50- 7,55 (1Н, м), 8,59-8,60 (2Н, м).
242 Ε3Ι+: 460
243 Ε3Ι+: 390
- 177 024102
Таблица 129
С. пр. Данные
244 Ε3Ι + 374
ΗΜΡ-ϋΜ3Ο-ά6 ; 3,67-3,70 (4Н, м) , 3,74-3,78 (4Н, М),
4,40 (2Н, Д, Д=5,7 Гц), 7,26 (ΙΗ, τ, σ=7,6 Гц),
7,31 -7,35 (ΙΗ, ω), 7,44-7,48 (1Н, м) , 7,58-7,59
(2Н, м) .
245 Ε3Ι+ 382
246 Ε3Ι+ 362
247 Ε3Ι+ 375
248 Ε3Ι+ 402
24 9 Ε3Ι+ 393
250 Ε3Ι+ 458
251 Ε5Ι+ 389
252 Ε3Ι+ 405
253 Ε3Ι+ 418
254 Ε3Ι + 492
255 Ε3Ι+ 459
256 Ε3Ι + 464
257 Ε5Ι + 459
258 Ε3Ι+ 423
- 178 024102
Таблица 130
С. пр. Данные
276 Ε3Ι+: 431
277 Ε3Ι+: 431
278 Ε5Ι+: 450
279 Ε3Ι+: 476
280 Ε3Ι+: 410
281 Ε3Ι+: 436
282 Ε3Ι+: 461
283 Ε3Ι+: 422
284 Ε3Ι+: 396
285 Ε3Ι+: 422
286 Ε3Ι+: 382
287 Ε5Ι+: 473
288 Ε3Ι+: 381
289 Ε5Ι+: 408
290 Ε3Ι+: 428
291 Ε3Ι+: 394
292 Ε3Ι+: 408
293 ЕЗТ+: 373 ЯМР-ОМ5О-Й6: 3,15-3,17 (4Н, м) , . 3,35-3,37 (4Н, м) , 5,07 (2Н, с), 7,01-7,14 (ЗН, Μ) , 7,24 (1Н, дд, Л=4,6, 8,4 Гц), 7,37-7,40 (1Н, м) , 8,03 (1Н, дд, Л=1,3, 4,6 Гц), 8,36 (1Н, д, Л=2,8 Гц).
294 Ε3Ι+: 373
295 Ε3Ι+: 387 ΗΜΡ-ϋΜ3Ο-ά6: 2,37 (ЗН, с), 3,14-3,17 (4Н, м), 3,283,30 (4Н, м), 5,06 (2Н, с), 7,01-7,14 (4Н, м), 7,31 (1Н, дд, Л=3,0, 8,5 Гц), 8,21 (1Н, д, Л=2, 9 Гц).
296 Ε5Ι+: 387
297 Е31+: 527
298 Ε3Ι+: 435
299 Ε3Ι+: 387
300 Ε3Ι+: 387 ΗΜΡ-ϋΜ3Ο-ά6: 2,37 (ЗН, с), 3,14-3,17 (4Н, м), 3,283,30 (4Н, м), 5,06 (2Н, с), 7,01-7,14 (4Н, ы), 7,31 (1Н, дд, Л-3,0, 8,5 Гц), 8,21 (1Н, д, Л=2, 9 Гц).
301 Ε3Ι+: 379
3 02 Ε3Ι+: 387
- 179 024102
Таблица 131
С. пр. Данные
303 Ε3Ι+: 430
304 Ε3Ι+: 387
305 Ε3Ι+: 374
306 ЕЗХ+: 401
307 Ε3Ι+: 398
308 Ε3Ι+: 400
309 Ε3Ι+: 370
310 Ε3Ι+: 384
311 Ε3Ι+: 372
312 Ε3Ι+: 386
313 Ε3Ι+: 388
314 Ε5Ι+: 374
315 Ε3Ι+: 473
316 Е51+: 459 ΗΜΡ-ϋΜ3Ο-ά6: 3,20-3,29 (8Н, м) , 3,30-3,39 (ЗН, м) , 3,88-3,98 (2Н, м), 4,28-4,37 (ЗН, м) , 5,29 (2Н, с), 7,09-7,22 (ЗН, ω), 8,48 (2Н, С).
317 Ε3Ι+: 457
318 Ε3Ι+: 509
319 Ε3Ι+: 357 ЯМР-ПМЗО-Йе: 3,67-3,70 (4Н, м) , 3,74-3,77 (4Н, м) , 5,09 (2Н, с), 7,33 (1Н, д, Ц=7,6 Гц), 7,44 (1Н, дд, Ц=7,6,7,6 Гц), 7,58 <1Н, д, ,1=7,6 Гц), 7,62 (1Н, с) , 8,71 <2Н, с) .
320 Ε3Ι+: 355
321 Ε3Ι+: 370
322 Ε3Ι+: 356 ЯМР-БМЗО-06: 3,64-3,71 (4Н, м) , 3,72-3,78 (4Н, м) , 4,02 (1Н, с), 4,27-4,38 (2Н, и), 7,21-7,29 (1Н, м) , 7,35-7,43 (1Н, м), 7,46-7,57 (2Н, м), 8,70 (2Н, с).
323 Ε3Ι+: 354
324 РАВ+: 446
325 Ε3Ι+: 500
326 РАВ+: 529
327 Ε3Ι+: 417
328 Ε3Ι+: 417
329 Ε3Ι+: 489
- 180 024102
Таблица 132
С. пр. Данные
33 0 Ε3Ι+: 412
331 Ε3Ι+: 444
332 Ε3Ι+: 398
333 Ε3Ι+: 443
334 Ε3Έ+ *. 447
335 Ε3Ι+: 522 ΗΜΡ-ϋΜ30-ά6: 2,51-2,59 (ЗН, м) , 2,77-2,86 (ЗН, м), 3,42-3,60 (4Н, шир.с}, 4,00-4,40 (4Н, шир.с), 7,307,40 (ЗН, м), 7,50-7,60 (ЗН, м), 7,61-7,68 (1Н, м) , 8,65-8,70 (2Н, м).
336 Ε3Ι+; 489
337 Ε3Ι+: 490
338 Ε3Ι+: 431 ΗΜΡ-ϋΜ3Ο-ά5: 1,09-1,20 (2Н, Μ) , 1,75-1,78 (2Н, м) , 1,93-2, 04 (1Н, м) , 2,20 (2Н, д, Ц=6, 9 Гц), 2,92- 2,99 (2Н, м), 4,67-4,72 (2Н, ы), 4,84 апа 5,35 (2Н, 3 ап0 С), 7,28-7,35 (1Н, м) , 7,48-7,62 (2Н, м) , 8,55-8,56 (2Н, м).
339 Ε3Ι+; 446
340 Ε3Ι+: 422
341 Ε3Ι+: 422
342 Ε3Ι+: 489
343 Ε3Ι+: 433
344 Ε3Ι+: 459 ЯМР-ЦМЗО-ав: 1,00-1,11 (2Н, Μ) , 1,21-1,26 (2Н, м) , 1,51-1,59 (ЗН, м) , 1,72-1,76 (2Н, м), 2,21 (2Н, т, σ=7,3 Гц), 2,87-2,94 (2Н, м) , 4,68-4,73 (2Н, м) , 5,11 (2Н, С), 7,27 (1Н, ДД, Ц=7,6, 7,6 Гц), 7,38- 7,42 (1Н, м), 7,48-7,52 (1Н, м), 8,53-8,54 (2Н, м).
345 Ε3Ι+; 389
346 Ε3Ι+: 385
347 Е31+: 384
348 Ε3Ι+: 340
349 Ε3Ι+: 439
350 Ε3Ι+: 389
351 Ε3Ι+: 432
352 РАВ+: 43 9
353 Ε3Ι+: 384
- 181 024102
Таблица 133
С. пр. Данные
354 Ε3Ι+: 359
355 Ε3Ι+: 385
356 Ε5Ι+: 399
357 Ε3Ι+: 413
358 Ε3Ι + : 433
359 Ε3Ι+: 377
360 Ε3Ι+: 377
361 Ε3Ι+; 359
362 Ε3Ι+: 373
363 Ε3Ι+: 371
364 Ε3Ι+: 333
365 Ε3Ι+: 403 ΗΜΡ-ϋΜ3Ο-ά6: 1,37-1,52 (2Н, Μ) , 1,85-1,97 3,29 (ЗН, с), 3,40-3,52 (ЗН, м), 4,16-4,27 5,11 (2Н, с), 7,23-7,32 (1Н, м), 7,36-7,43 7,46-7,54 (1Н, М), 8,52-8,57 <2Н, м). (2Н, м), (ЗН, м), (1Н, ы).
366 Ε3Ι+: 373
367 Ε3Ι+: 391
368 Ε3Ι+: 458
369 Ε3Ι+: 391
370 Ε3Ι+: 389
371 Ε3Ι+: 375
372 Ε3Ι+: 489
373 Ε3Ι+: 3 55
374 Ε3Ι+: 375
375 Ε3Ι+: 528
376 Ε3Ι+: 557
377 АРС1/Е31+: 459
378 АРС1/Е31+: 526
379 АРС1/Е31+: 526
380 АРС1/Е31+: 517
381 Ε3Ι+: 579
382 ЕЗХ+: 517
383 Ε3Ι+: 517
384 Е31+: 580
- 182 024102
Таблица 134
- 183 024102
Таблица 135
С, пр. Данные
418 Ε3Ι+: 371
419 Ε3Ι+: 371
420 Ε3Ι+: 371
421 Ε3Ι+: 372
422 Ε3Ι+: 372
423 Ε3Ι+: 372
424 Ε3Ι+: 374
425 Ε3Ι+: 376
426 Ε3Ι+; 383
- 184 024102
Таблица 136
С. пр. Данные
451 Ε8Ι+: 397
452 Е8Х+: 397
453 Ε3Ι+: 397
454 Ε8Ι + ; 397
455 Ε3Ι+: 397
456 Ε3Ι+: 398
457 Ε3Ι+: 398
458 Ε3Ι+; 398
459 Ε3Ι+: 3 98
460 Ε3Ι+; 398
461 Ε3Ι+: 398
462 Ε3Ι+: 398
463 Ε3Ι+: 398
464 Ε3Ι+: 398
465 Ε3Ι+; 398
466 Ε3Ι+: 399
467 Ε5Ι+: 399
468 Ε3Ι+: 399
469 Ε3Ι+: 399
470 Ε3Ι+: 399
471 Ε3Ι+: 399
472 Ε3Ι+: 406
473 Ε5Ι+; 407
474 Ε3Ι+: 411
475 Ε3Ι+: 392
476 Ε3Ι+: 406
477 Ε3Ι+: 406
478 Ε3Ι+: 419
479 Ε3Ι+: 419
480 Ε3Ι+: 419
481 Ε8Ι+: 433
482 Ε3Ι+: 447
483 Ε8Ι+: 455
- 185 024102
Таблица 137
С. пр. Данные
484 Ε3Ι+: 406
485 Ε3Ι+: 433
486 Ε3Ι+: 447
487 ЕЗХ+: 454
488 Ε3Ι+: 461
489 Ε3Ι+: 469
490 Ε3Ι+: 475
- 186 024102
Таблица 138
- 187 024102
Таблица 139
С, пр. Данные
551 Ε5Ι+: 422 ΗΜΡ-ϋΜ30-ά6: 1,02 (ЗН, т, Д=7,4 Гц), 1,27-1,50 (2Н, м) , 1,77-1,93 (2Н, м) , 2,35 (2Н, кв., Ц=7,4 Гц), 3,03 (1Н, т, Ц=9,9 Гц), 3,19 (1Н, т, Ц=9,9 Гц), 3,57-3,90 (4Н, м), 3,91-4,04 (1Н, м), 4,19-4,27 (ЗН, м), 4,54-4,63 (1Н, м), 5,05 (2Н, с), 6,57 (1Н, т, Ц=8,0 Гц), 6,79 (1Н, т, Ц=6,4 Гц), 7,03 (1Н, Т, σ=7,8 Гц).
552 Ε3Ι+: 374 ΗΜΡ-ϋΜ30-άε: 2,40 (ЗН, с), 3,82-3,89 (2Н, м), 4,21 (2Н, с), 4,37-4,44 (2Н, ω) , 5,03 (2Н, с), 5,13-5,20 (1Н, м), 6,55-6,61 (1Н, м), 6,74-6,81 (1Н, м) , 7,01 (ΙΗ, τ, σ=7,8 Гц), 7,17-7,27 (2Н, м), 8,12 (1Н, Л, σ=2,7 Гц).
553 Ε3Ι+: 404 ЯМР-ОМЗО-а6: 3,28 (ЗН, с), 3,84-3,91 (2Н, м) , 4,21 (2Н, с), 4,38-4,45 (4Н, м), 5,02 (2Н, с), 5,18-5,24 (1Н, м), 6,55-6,62 (1Н, м), 6,75-6,80 (1Н, м), 7,01 (1Н, т, Л=7,8 Гц), 7,34-7,37 (2Н, м), 8,19-8,22 (1Н, м) .
554 Ε3Ι+; 417 ЯМР-ПМЗО-а6: 3,13-3,20 (4Н, м) , 3,31 (ЗН, с), 3,323,39 (4Н, м), 4,21 (2Н, с), 4,39 (2Н, с), 5,07 <2Н, с), 7,00-7,15 (ЗН, ы), 7,26 (1Н, д, Ц=7,6 Гц), 7,37-7,42 <1Н, м), 8,29 (1Н, Д, Ц=2,8 Гц).
555 Ε3Ι+: 402 ЯМР-ОМЗО-а6; 2,41 (6Н, С), 3,72-3,78 (2Н, м), 4,124,19 <2Н, ω), 4,20 (2Н, с), 4,45 (2Н, с), 4,46-4,51 (1Н, м), 5,01 (2Н, с), 6, 50-6,56 (1Н, м) , 6,71-6,77 (1Н, м), 6,95-7,02 (ЗН, м).
556 Ε3Ι+: 412 ЯМР-ОМЗО-а4: 3,12-3,20 (4Н, ы) , 3,37-3,45 (4Н, м) , 4,06 (1Н, с), 5,03 (2Н, с), 6,77 (1Н, д, 3=2,2 Гц), 6,94-7,14 (4Н, М), 7,42 (1Н, Д, Л=1, 4 Гц) , 7,69 (1Н, д, Ц=0,8 Гц), 8,37 (1Н, Д, σ=7,6 Гц).
557 Ε3Ι+: 390 ЯМР-ОМ50-а6: 3,39 (ЗН, с) , 3,79-3,86 (2Н, м) , 4,20 (2Н, с), 4,29-4,37 (2Н, м) , 4,87-4,94 (1Н, м) , 5,02 (2Н, с), 6,35-6,40 (ΙΗ, Μ), 6,57 (ΙΗ, Τ, σ=8,0 Гц), 6,77 (ΙΗ, τ, σ=6, 4 Гц), 7,01 (ΙΗ, τ, й=7,8 Гц), 7,29-7,35 (2Н, м>.
558 Ε3Ι+: 417 ЯМР-ОМЗО-а6: 3,13-3,19 (4Н, м) , 3,30 (ЗН, С), 3,333,40 (4Н, м), 4,21 (2Н, с), 4,41 (2Н, с), 5,08 (2Н, с), 7,01-7,15 (ЗН, м), 7,31 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, Ц=1,4 Гц), 8,29 (1Н, д, Ц=2,7 Гц).
- 188 024102
Таблица 140
С. пр. Данные
559 Ε3Ι+: 392 ЯМР-ШЗО-(1б: 0,81-1,09 (2Н, м) , 1,59-1,75 (ЗН, м), 1,98 (ЗН, с), 2,39-2,52 (2Н, м), 2,93-3,03 (1Н, ы), 3,58-3,65 (2Н, м), 3,77-3,85 (1Н, м) , 3,93-4,01 (2Н, м), 4,21 (2Н, с), 4,34-4,42 (1Н, м), 5,01 (2Н, с), 6,46-6,52 (1Н, м) , 6,69-6,74 (1Н, м), 6,97 (1Н, τ, о=7,8 Гц) .
560 Ε3Ι+: 406 ΗΜΡ-ϋΜ3Ο-ά6: 0,82-1,04 (5Н, м) , 1,59-1,78 (ЗН, м) , 2,29 (2Н, кв., 0=7,4 Гц), 2,37-2,49 (2Н, Μ) , 2,892,99 (1Н, м) , 3,57-3,65 (2Н, м) , 3,79-3,89 (1Н, м), 3,93-4,00 (2Н, ы), 4,18 (1Н, С), 4,34-4,43 (ΙΗ, Μ) , 4,98 (2Н, с), 6,44-6,52 (1Н, м), 6,67-6,74 (1Н, м), 6,97 (1Н, т, 0=7,8 Гц).
561 Ε3Ι+: 418 ΗΜΡ-ϋΜ3Ο-ά6: 0,63-0,75 (4Н, м) , 0,83-1,07 (2Н, м) , 1,56-1,80 (ЗН, м), 1,89-2,00 (1Н, м) , 2,38-2,59 (2Н, ы), 2,99-3,11 <1Н, м), 3,57-3,65 (2Н, м), 3,92-4,01 (2Н, м,, 4,18 (1Н, с), 4,19-4,22 (2Н, м) , 4,98 (2Н, с), 6,44-6,52 (1Н, м), 6,67-6,73 (1Н, м) , 6,97 (ΙΗ, τ, 0=7,7 Гц).
562 Ε3Ι+: 422 ΗΜΡ-ϋΜΒΟ-άβ: 0,85-1,09 (2Н, и), 1,62-1,76 (ЗН, м) , 2,38-2,59 (2Н, м) , 2,87-2,97 (1Н, м) , 3,27 (ЗН, с), 3,58-3,65 (2Н, м) , 3,72-3,80 <1Н, м) , 3,93-4,11 (4Н, м), 4,20 (2Н, м), 4,30-4,38 (1Н, м), 5,00 (2Н, с), 6,45-6,52 (1Н, м) , 6,68-6,74 (1Н, м), 6,97 (1Н, т, 0=7,7 Гц).
563 Е5Х+: 436 ΗΜΡ-ϋΜ3Ο-ά6: 0,83-1,52 (2Н, м) , 1, 60-1,75 (ЗН, м) , 2,37-2,58 (5Н, м) , 2,90-3,00 (1Н, м), 3,22 (ЗН, с), 3,53 (2Н, τ, σ=6,4 Гц), 3,58-3,65 (2Н, м) , 3,853,92 (1Н, м), 3,93-4,01 (2Н, м) , 4,18 (1Н, с), 4,34-4,42 (ΙΗ, Μ), 4,98 (2Н, с), 4,45-4,50 (1Н, м) , 6,67-6,73 (1Н, м) , 6,97 (1Н, т, 0=7,8 Гц).
564 Ε3Ι+: 428 ЯМР-ПМ5О-а5: 1,08-1,19 (2Н, м) , 1,53-1,64 (1Н, м), 1,70-1,80 (2Н, м) , 2,41-2,51 <2Н, м) , 2,62-2,72 (2Н, м), 2,84 (ЗН, с), 3,53-3,65 (4Н, м) , 3,94-4,01 (2Н, м), 4,18 (1Н, с), 4,98 (1Н, с), 6,44-6,52 (1Н, м), 6,67-6,73 (1Н, м), 6,97 (1Н, т, 0=7,8 Гц).
565 Ε3Ι+: 447 ΗΜΡ-ϋΜ3Ο-ά6: 3,05-3,12 (4Н, м) , 3,28 (ЗН, с), 3,413,47 (4Н, м), 3,59-3,63 (2Н, м), 4,18 (1Н, с) , 4,28-4,33 (2Н, м), 5,04 (2Н, с), 6,19 (1Н, д, 0=2,2 Гц), 6,59-6,63 (1Н, м) , 6,98-713 (ЗН, м), 7,81 (1Н, л, σ-б,ι гц).
- 189 024102
Таблица 141
С. пр. Данные
566 Ε5Ι+: 417 ЯМР-ИМЗО-сЦ: 1,10-3,15 (4Н, м), 3,36 (ЗН, с), 3,493,55 (4Н, м), 4,15 {2Н, с), 4,39 (2Н, с), 5,04 (2Н, с), 6,82-6,86 (1Н, м) , 6,91 (1Н, д, σ=2,4 Гц), 7,00-7,14 (ЗН, м) , 8,15 (1Н, д, σ=6,1 Гц).
567 Ε3Ι+ . 392
ЯМР-ИЧ5О-а6: 0,81-1,09 (2Н, ы) , 1,59-1,75 (ЗН, м) ,
1,98 (ЗН, с), 2,39-2,52 (2Н, ω), 2,93-3,03 (1Н, м),
3,58-3,65 (2Н, М), 3,77-3,85 (1Н, м). 3,93-4,01
(2Н, Μ) , 4,21 (2Н, с), 4,34-4,42 (1Н, М), 5,01 (2Н,
С), 6,46-6,52 (1Н, М), 6,69-6,74 (1Н, м), 6,97 (1Н,
т, 3=7,8 Гц).
Соединения из примеров получения, представленные в таблицах ниже, получали с использованием соответствующих аналогичных исходных веществ теми же способами, что и способы из примеров получения выше. Структуры, способы получения и физико-химические данные соединений из примеров получения приведены в таблицах ниже.
Таблица 142
Пр. пол. Синт. Структура Пр. пол. Синт. Структура
843 К12 Η,ο5ίγ%Τ'θζΟΗ’ νΑ 844 К845 О
845 К845 1αο.χΆ 846 К70 °ХЛ<у\н Ч-гМ
847 К847 ЭХ» ХГ ’ 848 К806 н’сХХт^с| на
849 К806 Αχ· на 850 К806 Хл СН, НС1
851 К807 гХ иг 852 К809 г-н гХ н3с н
853 К853 А 854 К853 лХ САХА На<Х
855 К855 СОХ 856 К855 осиЭ
- 190 024102
Таблица 143
Пр. пол. Синт. Структура Пр. ПОЛ. Синт. Структура
857 К857 о Й'Х 858 К859 I ЗтО 8 О
859 К859 ХХСр н.с'ЧГ АА ф/ НС1 86« КЯ60 Ν-Α
861 К228 862 В228
863 К228 ^ууА * 4' 864 К228
865 К228 уу-А * н/?нсн, 866 Е228 θΧΧ>£“:
867 Н228 а9° Н,СЛА 868 К228
- 191 024102
Таблица 144
ж пол. Синт. Структура Пр. пол. Смит. Структура
869 К285 гДД ,ХГ’ т 870 К285 ссут
871 К285 ,ϊΗ 872 К285 се '
873 К285 874 К285 -χγ» Υ
875 К285 хсе.™ и,с' ХУ'0'1' 876 К285
877 Н285 878 К285
879 К285 880 К285 —УУ „Л/
881 К285 ΧχοΆ 882 К285 г^чЛуА-ОМ т ХУх °Ύ
- 192 024102
Таблица 145
Пр. пол. Синт. Структура пр. пол. Синт. Структура
883 К285 884 К285
885 К285 ΐΧΧχ/р' 886 В285 ОХоД
887 К285 У.,·.:-';''' 888 К285
889 Н285 ССГ·^ 890 Н285 —„ХЗ·—« О'Х'··'1
891 К285 XX Н.СчЛчХЧ Д-7 1 χτ< * 892 К285 „У
893 Й893 894 К894 ДДА
895 К894 гХ «V 896 К821
897 К821 хР /Т° Η,Ο^Ν^ 898 К821 СТ°^ |ЛсН3
- 193 024102
Таблица 146
1ϊρ7 ПОЛ. Синт. Структура пол. Синт. Структура
899 К821 ГТ ХТ0 900 Н821 ГТ ίΤθ^ -гЛсн3
901 К821 /~И •ΊΧ0 902 К821 ГЭ
903 К821 ζ)1 904 К821 Λ
905 К821 «Ж0 906 К821 ДЪХ
907 К821 Н’СТГ1 гн 908 К821 ГТ <хгл>
909 К821 ГТ ах 910 К821 ΗχχΓ
911 К343 Х.Х?-· 912 К343 ΧοχτΧ
913 Н376 Η,ο^εΓ'-ιτ 914 К376 рАГ» уЭ ί
- 194 024102
Таблица 147
Ж пол. Синт. Структура пр. пол. Синт. Структура
915 К376 916 К376 АХ,™ «УХГ
917 В376 918 К376
919 К478 °Умн ХЦ 920 Κ5Ι8 °у~-мХр-^ОН ίΐΧ'·'
921 К574 ± н,с сн, о4 'о 922 К922 ^уху
923 К922 СН ”·χΎΧΧ 924 К581 СиЛ^
925 К581 926 В926 -„ХХиОН
927 К926 л АХаи т »28 К584 рч но-._.АуМо^сн3
929 В584 н1°' у^М'04 930 К603 о сн3 СхлЛ°Л“:
- 195 024102
Таблица 148
Пр. ПОЛ. Синт. Структура Пр. ЛОЛ. Синт. Структура
931 КйОЗ А Х0Н' ХХп 0 сн’ 932 КййЗ Λχ-
933 К677 -Ά' 934 К680 н,с
935 К686 936 К712 Сиг
937 Н7И УХдг 938 К938 Аи,
939 К758 ΆχοΆ” 940 К758 χΑ
941 Н772 ...сЛ 'А* о о
- 196 024102
Таблица 119
- 197 024102
Таблица 150
- 198 024102
Таблица 151
Соединения из примеров и ссылочных примеров, представленные в таблицах ниже получали с использованием соответствующих аналогичных исходных веществ теми же способами, что и способы из примеров и ссылочных примеров выше. Структуры, способы получения и физико-химические данные соединений из примеров приведены и ссылочных примеров в таблицах ниже.
- 199 024102
Таблица 152
С.пр. Синт. Структура С.пр. Синт. Структура
568 568 569 3 Оу-.мХрч^оуИуНн, г о НН
570 112 οΜΜΛγ ЬТА 571 112 и’сОагЧ°?.<' ЬТА
572 112 Χχο н¥т. Ζ’βγ-^ο·^ Р 0 ΝΗ ЬТА 573 112 /-1|ХрХОуИуМН2 <ΐν-ο'^ Р 0 ΝΗ 'ы+'гн Ν сн> НА
574 112 Ργ^0Μ ί ί»Η Н,СТЧ^ ЬТА 575 112 М V® ’ν'^ ·4Ζ·^ Ηϊ Гу ФГ' ί ΪΗ кЫ^СН4 ЬТА
576 112 Ц γ. Η γ. N Н, Н,суиу'о+М* р о ин Ν^ ЬТА 577 112 .Й..КН, •УуучАГ ί $ дн ЬТА
578 112 ../'Ж СгМг ЬТА Ан, 579 112 .^с/Хтг и ьта
580 112 /~Ы ρ— Η,ϋ'ΥΥ-ο'^ р о Аи ЬТА 581 112 Δ ^,ΧΧ-О И ΝΗ, 11 ° нн ЬТА
582 112 Р О ΝΗ > ЬТА 583 112 ι^Ν'Χ^Μ°Υ^ΥΝΗι Η,ο-νννΜ Р О ΝΗ ЬТА
- 200 024102
Таблица 153
С.пр. Синт. Структура С .пр. Синт. Структура
584 112 зд/Ул*' См 585 112 ЬТА
586 112 ^α-ΫνΐΓ· „,О0 587 588
588 588 -у/ 589 112 „,с0^1охг^ЛвГ‘ ЬТА
590 112 ЬТА 591 112 И1Сл0'У'| ^„ΧΡ^ΟγίΙγΝΗ, чХоХг г О ЙН и-ТА
592 112 НС°СО, ху -0---° Дт· ЬТА 593 112 ’^О.л'МЛ· ЬТА
594 112 _^-Ф-оАин· Ι-^γ-^Ο·^ Ρ б ΝΗ ЬТА 595 112 нХД^ ^0,Хр-^о^йукн, ЬТА
596 112 γϊ^ΫΓ’ ι-τ* »Ύ 597 112 ЬТА
598 112 ~Μλ°Λ· гН <ΛΐΓ СН4 599 112 н’с°Г1 Ρ 0 ΝΗ ЬТА
- 201 024102
Таблица 154
С,пр. Синт. Структура С .пр. Синт. Структура
600 112 _у'„''-5умЛ ' о Мн н,слАД 601 112 Л Τ ь™ Н,(Г
602 112 н,еЛД ьта 603 112 ЬТА
604 112 са^иЛг· ЬТА 605 112 ЬТА
606 112 ЬТА 607 112 +.1.//+/ ЬТА
608 112 ню?-'0 ; р !т;н 609 112 Τ О ΝΗ ЬТА
610 112 н,с'СГ'0^ р н 611 112 ,,Р -
612 112 РРтС н.с^уЛ 613 112 'Я ЬТА о о С,А
Таблица 155
Пр. Синт. Пр. С.гф. Синт. Структура
614* 112 Χ^,ΟγϋγΝΗ, •ϊΗιΓγ'7 р ° мн Н,СМуМЛ [.-та О 615* 615 Χ^Ϋ^Λτ ЬТА
616* 615 о η-Ό-°γΒγΗΗ> ρ о ΝΗ ОЗГ ЬТА 617* 3
618* 112 Η>®'ΎΗ'^ ЬТА 619 619 РА
620* 619 „.^.νθ^ϊ'ϊΓ· \Χ ΡΑ 621* 619 о-9Лгг· Н.Х/ РА
622* 619 ,л'СлХ Н1С-°Л-Д η 623 619 РА
* Обозначает ссылочный пример.
- 202 024102
Таблица 156
- 203 024102
Таблица 157
Пример Данные
601* Ξ3Ι + : 417
602* Ε5Ι + : 388
603* Ξ3Ι+: 404
604* Ε3Ι+: 399
605* Ε3Ι+: 427
606* Ε5Ι+: 402
607* Ε3Ι+: 402
608* Ε5Ι+: 441
609* Ε3Ι+; 441
610* Ε5Ι+: 402
611* Ε3Ι+: 441
612* Ε3Ι+: 422
613* Ε3Ι+: 454
614* Е31+: 421
615* Ε3Ι+: 376
616* Ε3Ι+: 390
617* Ε3Ι+: 445
618* Ε3Ι+: 420
619 Ε3Ι+: 375 Температура начала эндотермического перехода по РЗС: 197,4°С
620* Ε3Ι+: 359 Температура начала эндотермического перехода по ОЗС: 184,7’С
621* Ε3Ι+: 387 Температура начала эндотермического перехода по РЗС: 173,0’С
622* Ε3Ι+: 417 Температура начала эндотермического перехода по БЗС: 207,8°С
623 Ε3Ι+: 445 Температура начала эндотермического перехода по РЗС: 204,0°С
* Обозначает ссылочный пример.
Применимость в промышленности
Соединение формулы (I) или его соль обладает ингибирующим УАР-1 действием, и их можно использовать в качестве средства для предотвращения и/или лечения связанных с УАР-1-заболеваний.

Claims (11)

1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
2-фтор-3-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]бензилкарбамимидоилкарбамата,
2- фтор-3-[2 -(3 -метоксиазетидин-1 -ил)пиримидин-5 -ил] бензилкарбамимидоилкарбамата,
3- {2-[(1 -ацетилпиперидин-4-ил)метокси] пиримидин-5 -ил}-2 -фторбензилкарбамимидоилкарбамата,
3-(2-{[1-(циклопропилкарбонил)пиперидин-4-ил]метокси}пиримидин-5-ил)-2фторбензилкарбамимидоилкарбамата, или его соль.
2. Соединение, представляющее собой 2-фтор-3-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5ил]бензилкарбамимидоилкарбамат или его соль.
3. Соединение, представляющее собой 2-фтор-3-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиримидин-5ил]бензилкарбамимидоилкарбамат или его соль.
4. Соединение, представляющее собой 3-{2-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метокси]пиримидин-5-ил}-2фторбензилкарбамимидоилкарбамат или его соль.
5. Соединение, представляющее собой 3-(2-{[1-(циклопропилкарбонил)пиперидин-4ил]метокси}пиримидин-5-ил)-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат или его соль.
6. Соединение, представляющее собой монофосфат 2-фтор-3-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5ил]бензилкарбамимидоилкарбамата.
7. Соединение, представляющее собой монофосфат 3-{2-[(1-ацетилпиперидин-4ил)метокси]пиримидин-5-ил}-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамата.
8. Фармацевтическая композиция для предотвращения и/или лечения диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна, содержащая соединение или его соль по п.1.
9. Применение соединения или его соли по п.1 для получения фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна.
10. Способ предотвращения и/или лечения диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна, включающий введение пациенту эффективного количества соединения или его соли по п.1.
11. Применение соединения или его соли по п.1 для предотвращения и/или лечения диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна.
EA201391315A 2011-03-15 2012-03-13 Гуанидиновые соединения, полезные для предотвращения и/или лечения диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна EA024102B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011056031 2011-03-15
PCT/JP2012/056429 WO2012124696A1 (ja) 2011-03-15 2012-03-13 グアニジン化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391315A1 EA201391315A1 (ru) 2014-01-30
EA024102B1 true EA024102B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=46830763

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391315A EA024102B1 (ru) 2011-03-15 2012-03-13 Гуанидиновые соединения, полезные для предотвращения и/или лечения диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна
EA201500448A EA025839B1 (ru) 2011-03-15 2012-03-13 Гуанидиновые соединения, полезные для предотвращения и/или лечения диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500448A EA025839B1 (ru) 2011-03-15 2012-03-13 Гуанидиновые соединения, полезные для предотвращения и/или лечения диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна

Country Status (31)

Country Link
US (3) US8716470B2 (ru)
EP (2) EP2695881B1 (ru)
JP (1) JP5991313B2 (ru)
KR (1) KR101879011B1 (ru)
CN (1) CN103459369B (ru)
AU (2) AU2012227383B2 (ru)
BR (1) BR112013023048B1 (ru)
CA (1) CA2830157C (ru)
CO (1) CO6821938A2 (ru)
CY (2) CY1117803T1 (ru)
DK (2) DK2695881T3 (ru)
EA (2) EA024102B1 (ru)
ES (2) ES2628850T3 (ru)
HK (1) HK1187341A1 (ru)
HR (2) HRP20160944T1 (ru)
HU (2) HUE034860T2 (ru)
IL (2) IL228040A (ru)
LT (1) LT3002278T (ru)
ME (2) ME02853B (ru)
MX (1) MX354458B (ru)
MY (1) MY177070A (ru)
PL (2) PL3002278T3 (ru)
PT (2) PT2695881T (ru)
RS (2) RS54965B1 (ru)
SG (2) SG10201503044UA (ru)
SI (2) SI2695881T1 (ru)
SM (1) SMT201600227B (ru)
TW (2) TWI547491B (ru)
UA (1) UA110515C2 (ru)
WO (1) WO2012124696A1 (ru)
ZA (1) ZA201306341B (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014199171A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 Proximagen Limited New therapeutic uses of enzyme inhibitors
WO2015014836A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Janssen R&D Ireland Substituted pyridine-piperazinyl analogues as rsv antiviral compounds
CN105612152A (zh) * 2013-08-26 2016-05-25 普渡制药公司 氮杂螺[4.5]癸烷衍生物及其用途
WO2015189534A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Proximagen Limited Vap-1 inhibitors for treating muscular dystrophy
AU2015308350B2 (en) 2014-08-29 2020-03-05 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
JP6809464B2 (ja) * 2015-08-06 2021-01-06 宇部興産株式会社 置換グアニジン誘導体
AU2016366635A1 (en) 2015-12-07 2018-06-21 Benevolentai Cambridge Limited VAP-1 inhibitors for treating pain
US10336729B2 (en) 2016-03-03 2019-07-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-cyano-benzyl carbamimidoylcarbamate derivatives and their use as AOC3 inhibitors
JP6647417B2 (ja) * 2016-03-03 2020-02-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリジニルメチルカルバミミドイルカルバメート誘導体およびａｏｃ３阻害剤としてのそれらの使用
KR20190003995A (ko) * 2016-05-12 2019-01-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 피리디닐 유도체, 약제학적 조성물 및 이의 aoc3 저해제로서의 용도
WO2018027892A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Eli Lilly And Company Amino pyrimidine ssao inhibitors
WO2018078360A1 (en) * 2016-10-26 2018-05-03 E-Therapeutics Plc Modulators of hedgehog (hh) signalling pathway
EP3564230B1 (en) 2016-12-28 2022-02-09 UBE Industries, Ltd. Substituted guanidine compound
WO2018148856A1 (en) 2017-02-14 2018-08-23 Eli Lilly And Company Diazaspirodecanyl-pyrimidine compounds useful as ssao inhibitors
CN106866575A (zh) * 2017-03-21 2017-06-20 苏州汉德创宏生化科技有限公司 2‑(1‑哌啶基)‑5‑溴噻唑的合成方法
CN111868041A (zh) 2018-04-06 2020-10-30 H.隆德贝克有限公司 用于制备2,2-二甲基哌嗪的方法
MX2021003731A (es) * 2018-09-28 2021-08-05 Acucela Inc Inhibidores de vap-1.
WO2020083264A1 (zh) * 2018-10-22 2020-04-30 广东东阳光药业有限公司 胍类衍生物及其用途
JP7425793B2 (ja) 2018-10-29 2024-01-31 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリジニルスルホンアミド誘導体、医薬組成物およびそれらの使用
CN111196806B (zh) * 2018-11-20 2024-04-26 广东东阳光药业股份有限公司 胍类衍生物及其用途
WO2021083209A1 (en) 2019-10-29 2021-05-06 Eccogene (Shanghai) Co., Ltd. Ssao inhibitors and use thereof
WO2021247916A1 (en) * 2020-06-03 2021-12-09 Yumanity Therapeutics, Inc. Azetidine and spiroazetidine compounds and uses thereof
JP2023539639A (ja) 2020-08-25 2023-09-15 イーライ リリー アンド カンパニー Ｓｓａｏ阻害剤の多形
TW202402288A (zh) 2022-05-26 2024-01-16 義大利商Ｔｅｓ製藥（股份）責任有限公司 用於治療急性炎症之嘧啶酮化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008508188A (ja) * 2004-07-27 2008-03-21 アステラス製薬株式会社 Ｖａｐ−１阻害剤活性を有するチアゾール誘導体
WO2009145360A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 R-Tech Ueno, Ltd. Benzene or thiophene derivative and use thereof as vap-1 inhibitor

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1181871B (it) 1985-04-01 1987-09-30 Consiglio Nazionale Ricerche Inibitori selettivi delle benzilamminossidasi rispetto ad altre amminossidasi
AU4055593A (en) 1992-05-15 1993-12-13 University Of Saskatchewan Method for preventing endothelium damage in mammals and for alleviating pain associated with gout and arthritis
DE19518073A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Hoechst Ag Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
JPH11502876A (ja) * 1996-01-26 1999-03-09 藤沢薬品工業株式会社 グアニジン誘導体
DE19945302A1 (de) 1999-09-22 2001-03-29 Merck Patent Gmbh Biphenylderivate als NHE-3-Inhibitoren
EP1298389B8 (en) 2000-07-05 2011-11-02 Open Stock Company "Chemical Automatic Design Bureau" Coaxial spray nozzle injector
RU2003103286A (ru) 2000-07-05 2004-08-20 Байотай Терапис Корпорейшн (Fi) Ингибиторы медьсодержащих аминооксидаз
ES2168084B1 (es) 2000-11-07 2003-11-16 Univ Barcelona Combinacion de aminas y compuestos de vanadio (iv) (v) para el tratatamiento y/o la prevencion de la diabetes mellitus.
AU2002214505A1 (en) 2000-11-09 2002-05-21 Biovitrum Ab New use of 4, 5, 6, 7-tetrahydroimidazo-(4,5-c)pyridine derivatives
CN100491361C (zh) * 2003-01-27 2009-05-27 安斯泰来制药有限公司 噻唑衍生物及其作为vap-1抑制剂的用途
CA2514573A1 (en) 2003-01-27 2004-08-12 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivatives and their use as vap-1 inhibitors
US20060229346A1 (en) 2003-03-31 2006-10-12 Sucampo Ag Method for treating vascular hyperpermeable disease
CA2660699A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyridine compounds for treating gpr119 related disorders
MX2009005935A (es) 2006-12-06 2009-06-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos biciclicos y su uso como anti-diabeticos.
TWI437986B (zh) 2008-01-31 2014-05-21 R Tech Ueno Ltd 噻唑衍生物及使用該衍生物作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
PL2479165T3 (pl) 2009-09-16 2018-05-30 Astellas Pharma Inc. Związek glicynowy

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008508188A (ja) * 2004-07-27 2008-03-21 アステラス製薬株式会社 Ｖａｐ−１阻害剤活性を有するチアゾール誘導体
WO2009145360A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 R-Tech Ueno, Ltd. Benzene or thiophene derivative and use thereof as vap-1 inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
MX2013010552A (es) 2013-12-02
EA201391315A1 (ru) 2014-01-30
SG193307A1 (en) 2013-10-30
US20130143860A1 (en) 2013-06-06
WO2012124696A1 (ja) 2012-09-20
HRP20170783T1 (hr) 2017-09-22
KR20140014153A (ko) 2014-02-05
AU2016202010A1 (en) 2016-04-21
RS56136B1 (sr) 2017-10-31
EP2695881B1 (en) 2016-04-27
CO6821938A2 (es) 2013-12-31
EP3002278A1 (en) 2016-04-06
EP3002278B1 (en) 2017-04-19
CA2830157A1 (en) 2012-09-20
CA2830157C (en) 2019-02-26
PL3002278T3 (pl) 2017-09-29
ME02853B (me) 2018-04-20
SI3002278T1 (sl) 2017-08-31
JP5991313B2 (ja) 2016-09-14
SMT201600227B (it) 2016-08-31
CN103459369A (zh) 2013-12-18
EP2695881A4 (en) 2014-09-10
IL228040A0 (en) 2013-09-30
US9051283B2 (en) 2015-06-09
BR112013023048B1 (pt) 2022-01-11
IL240047A (en) 2017-08-31
CN103459369B (zh) 2015-05-27
TW201300357A (zh) 2013-01-01
US20150203480A1 (en) 2015-07-23
HRP20160944T1 (hr) 2016-10-07
HK1187341A1 (en) 2014-04-04
EP2695881A1 (en) 2014-02-12
CY1119170T1 (el) 2018-02-14
KR101879011B1 (ko) 2018-07-16
CY1117803T1 (el) 2017-05-17
DK3002278T3 (en) 2017-07-24
BR112013023048A2 (pt) 2016-12-06
MY177070A (en) 2020-09-04
ME02465B (me) 2017-02-20
US8716470B2 (en) 2014-05-06
HUE034860T2 (en) 2018-03-28
US9556160B2 (en) 2017-01-31
TWI547491B (zh) 2016-09-01
DK2695881T3 (en) 2016-06-13
ZA201306341B (en) 2014-10-29
ES2575478T3 (es) 2016-06-28
UA110515C2 (ru) 2016-01-12
AU2016202010B2 (en) 2017-02-23
LT3002278T (lt) 2017-06-26
ES2628850T3 (es) 2017-08-04
TW201607939A (zh) 2016-03-01
SG10201503044UA (en) 2015-06-29
AU2012227383B2 (en) 2016-05-19
RS54965B1 (sr) 2016-11-30
EA201500448A1 (ru) 2015-08-31
TWI545111B (zh) 2016-08-11
HUE028394T2 (en) 2016-12-28
NZ615090A (en) 2015-02-27
PL2695881T3 (pl) 2016-11-30
JPWO2012124696A1 (ja) 2014-07-24
IL228040A (en) 2017-09-28
PT3002278T (pt) 2017-06-29
IL240047A0 (en) 2015-08-31
AU2012227383A1 (en) 2013-09-19
SI2695881T1 (sl) 2016-08-31
EA025839B1 (ru) 2017-02-28
MX354458B (es) 2018-03-06
US20140100210A1 (en) 2014-04-10
PT2695881T (pt) 2016-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024102B1 (ru) Гуанидиновые соединения, полезные для предотвращения и/или лечения диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна
KR102474326B1 (ko) 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 양성 알로스테릭 조절제
JP6204985B2 (ja) ＲＯＲγＴ阻害剤としての３−アミノシクロアルキル化合物およびその使用
JP6411345B2 (ja) ＲＯＲγＴ阻害剤としてのＮ−アルキル化インドールおよびインダゾール化合物およびそれらの使用
US10201546B2 (en) Quinolinyl modulators of RORγt
US8802679B2 (en) Glycine compound
WO2007063935A1 (ja) 芳香族化合物
US8975415B2 (en) Chromane compounds
WO2019093284A1 (ja) 縮合複素環化合物
NZ615090B2 (en) Guanidine compound

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): MD TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ