ES2628850T3 - Compuesto de guanidina - Google Patents

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ES2628850T3 ES15191536.0T ES15191536T ES2628850T3 ES 2628850 T3 ES2628850 T3 ES 2628850T3 ES 15191536 T ES15191536 T ES 15191536T ES 2628850 T3 ES2628850 T3 ES 2628850T3
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Kousei Yoshihara
Daisuke Suzuki
Susumu Yamaki
Hiroyoshi Yamada
Hisashi Mihara
Norio Seki
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I) o una del mismo:**Fórmula** en la que A es**Fórmula** en la que Q1 es un enlace sencillo, Q3 es N, Q5 es un enlace sencillo y Q6 es CRQ61, RQ21, RQ22, RQ41, RQ42 y RQ61 son H, R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes entre sí y son H o halógeno, E es un enlace sencillo, G es un enlace sencillo, J es un enlace sencillo, L es O o NH, U es un enlace sencillo u O, V es un enlace sencillo o alquileno C1-6 que puede estar sustituido con oxo (>=O), W es un enlace sencillo, X es**Fórmula** en la que T1 es un enlace sencillo, CRT11RT12 o NRT13, T2 es CRT21RT22 o NRT23, T3 es CRT31 o N, T4 es CRT41RT42 o NRT43, T5 es un enlace sencillo, (CRT51RT52)m o NRT53, T6 es CRT61RT62, O o NRT63, RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT23, RT31, RT41, RT42, RT43, RT51, RT52, RT53, RT61, RT62 y RT63 son iguales o diferentes entre sí y son H, OH, halógeno, alquilo C1-6 que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, un grupo de anillo hetero que puede estar sustituido, O-(alquilo C1-6 que puede estar sustituido), NH(alquilo C1-6 que puede estar sustituido), N(alquilo C1-6 que puede estar sustituido)2, NH(arilo que puede estar sustituido), N(arilo que puede estar sustituido)2, SO2-(alquilo C1-6 que puede estar sustituido) o SO2-(cicloalquilo que puede estar sustituido), o RT11 y RT61, RT11 y RT63, RT13 y RT61, RT13 y RT63, RT21 y RT31, RT23 y RT31, RT41 y RT51, RT43 y RT51, RT41 y RT53, o RT43 y RT53 pueden combinarse entre sí para formar un nuevo enlace, o RT11 y RT12, RT21 y RT22, RT41 y RT42, RT51 y RT52 o RT61 y RT62 pueden combinarse entre sí para formar oxo (>=O) y m es 1 o 2.

Description

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DESCRIPCION
Compuesto de guanidina Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un compuesto de guanidina que es util como principio activo de una composicion farmaceutica, en particular, una composicion farmaceutica para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con la protelna de adhesion vascular-1 (en lo sucesivo abreviada como VAP-1).
Tecnica anterior
VAP-1 es una amina oxidasa (amina oxidasa sensible a la semicarbazida, SSAO) que es abundante en el plasma humano (documento no de patente 1) y muestra una expresion notablemente aumentada en el endotelio vascular y en el musculo liso vascular de las regiones inflamatorias. Aunque hasta hace poco tiempo no se ha aclarado el papel biologico de VAP-1, el gen de VAP-1 se clono en 1998 y se ha comunicado que VAP-1 es una protelna de membrana que regula el enrollamiento y la migracion de los linfocitos y las celulas NK como una molecula de adhesion regulada por la expresion de citocinas inflamatorias. Aunque se desconoce la amina que actua como sustrato, se considera que es metilamina generada en cualquier parte de un organismo vivo. Tambien se sabe que el peroxido de hidrogeno y los aldehldos producidos debido a la actividad de amina oxidasa en la molecula son factores importantes de la actividad de adhesion.
Un informe reciente ha demostrado que la actividad enzimatica de VAP-1 en plasma aumenta en pacientes con diabetes mellitus, ya sea de tipo I o de tipo II y el aumento es particularmente destacable en pacientes con diabetes mellitus que padecen complicaciones por retinopatla (documentos no de patente 2 y 3).
Ademas, se ha comunicado que VAP-1 esta relacionada con las siguientes enfermedades:
(1) cirrosis, hipertension esencial estabilizada, diabetes mellitus y artrosis (documentos de patente 1 y 2);
(2) dano en el endotelio (en la diabetes mellitus, la ateroesclerosis y la hipertension), enfermedades cardiovasculares relacionadas con la diabetes mellitus y la uremia, dolor relacionado con la gota y la artritis y retinopatla (en pacientes de diabetes mellitus) (documento de patente 3);
(3) enfermedades o afecciones inflamatorias (del tejido conectivo) (artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriasica y artrosis o enfermedad degenerativa de las articulaciones, slndrome de Reiter, slndrome de Sjogren, slndrome de Behcet, policondritis recidivante, lupus eritematoso sistemico, lupus discoide eritematoso, esclerosis sistemica, fascitis eosinofllica, polimiositis, dermatomiositis, polimialgia reumatica, vasculitis, arteritis temporal, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, enfermedad mixta del tejido conectivo y artritis reumatoide juvenil); enfermedades o afecciones inflamatorias gastrointestinales [enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, slndrome del intestino irritable (colon espastico), afecciones fibroticas del hlgado, inflamacion de la mucosa oral (estomatitis) y estomatitis aftosa recurrente]; enfermedades o afecciones inflamatorias del sistema nervioso central (esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer y lesion por isquemia-reperfusion relacionada con el ictus isquemico); enfermedades o afecciones pulmonares inflamatorias (asma, slndrome de la dificultad respiratoria del adulto y enfermedad pulmonar obstructiva cronica); enfermedades o afecciones inflamatorias (cronicas) de la piel (psoriasis, lesiones alergicas, llquen plano, pitiriasis rosada, dermatitis de contacto, dermatitis atopica y pitiriasis rubra pilaris); enfermedades relacionadas con el metabolismo de los carbohidratos (diabetes mellitus y complicaciones a causa de la diabetes mellitus) incluyendo enfermedades microvasculares y macrovasculares (arterioesclerosis, retinopatlas vasculares, retinopatla, nefropatla, slndrome nefrotico y neuropatla (polineuropatla, mononeuropatlas y neuropatla autonomica), ulceras del pie, problemas de articulaciones y riesgo aumentado de infecciones); enfermedades relacionadas con aberraciones en la diferenciacion o la funcion de adipocitos o la funcion de celulas musculares lisas (arterioesclerosis y obesidad); enfermedades vasculares [arteriosclerosis ateromatosa, arterioesclerosis no ateromatosa, enfermedad isquemica del corazon, incluyendo infarto de miocardio y oclusion arterial periferica, enfermedad y fenomeno de Raynaud y tromboangiitis obliterante (enfermedad de Buerger)]; artritis cronica; enfermedades inflamatorias intestinales; y dermatosis de la piel (documentos de patente 4, 5 y 6 y documentos no de patente 4 y 5);
(4) diabetes mellitus (documento de patente 7);
(5) complicaciones mediadas por SSAO [diabetes mellitus (diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM) y diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM)) y complicaciones vasculares (ataque cardlaco, angina, ictus, amputaciones, ceguera e insuficiencia retinal)] y edema macular (por ejemplo, edema macular diabetico y no diabetico) (documentos de patente 8 y 9); y
(6) hepatitis, trasplantes y similares.
En consecuencia, los compuestos que actuan sobre una enzima VAP-1 pueden usarse como un agente para prevenir y/o tratar las enfermedades anteriormente descritas.
Por otra parte, en el Documento de Patente 9, se desvela que un compuesto representado por la formula (A) tiene actividad inhibidora de VAP-1.
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[Quim. 19]
R—N-X-Y—Z H
(A)
(en la que Z representa
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Para los otros slmbolos en la formula, consultense las publicaciones de patente correspondientes)
Ademas, en el Documento de Patente 10, se desvela que un compuesto representado por la formula (B) tiene una actividad inhibidora de VAP-1.
[Quim. 21]
imagen2
(Para los slmbolos en la formula, consultense las publicaciones de patente correspondientes)
En el Documento de Patente 11, se desvela que un compuesto representado por la formula (C) tiene actividad inhibidora de VAP-1 y es eficaz en aplicaciones para el tratamiento de enfermedades relacionadas con VAP-1, en particular, edema macular.
[Quim. 22]
R—N-X-Y—Z H
(C)
(en la que Z representa
imagen3
[Quim. 23]
Para los otros slmbolos en la formula, consultense las publicaciones de patente correspondientes)
Ademas, en el Documento de Patente 12, se desvela que un compuesto representado por la formula (D) tiene actividad inhibidora de VAP-1.
[Quim. 24]
imagen4
(en la que
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D representa -NR3 y E representa amino que puede estar sustituido (amino opcionalmente sustituido), para los otros slmbolos, consultense las publicaciones de patente correspondientes)
En el Documento de Patente 13, se desvela que un compuesto representado por la formula (E) tiene actividad inhibidora de VAP-1.
[Quim. 25]
,1
R—N-X-Y—Z H
(E)
(en la que
X representa un resto divalente obtenido a partir de tiazol que puede estar sustituido (resto divalente obtenido a partir de tiazol opcionalmente sustituido),
Z representa A-B-D-E, A representa un resto divalente obtenido a partir de benceno que puede estar sustituido (resto divalente obtenido a partir de benceno opcionalmente sustituido) o un resto divalente obtenido a partir de tiofeno que puede estar sustituido (resto divalente obtenido a partir de tiofeno opcionalmente sustituido), B representa -(CH2)1-NR2-CO-, D representa -NR3 y E representa amino que puede estar sustituido (amino opcionalmente sustituido), para los otros slmbolos, consultense las publicaciones de patente correspondientes)
En el Documento de Patente 14, se desvela que un compuesto representado por la formula (F) tiene actividad agonista de GPR119 y por tanto es util para, por ejemplo, el tratamiento de diabetes mellitus o similar.
[Quim. 26]
imagen5
(Para los slmbolos en la formula, consultense las publicaciones de patente correspondientes)
En el Documento de Patente 15, se desvela que un compuesto representado por la formula (G) tiene actividad agonista de GPR119 y por tanto es util para, por ejemplo, el tratamiento de diabetes mellitus o similar.
[Quim. 27]
imagen6
(Para los slmbolos en la formula, consultense las publicaciones de patente correspondientes)
En el Documento de Patente 16, que es una solicitud de patente publicada despues de la fecha de presentacion de la solicitud que forma la base de prioridad de la presente solicitud, se desvela que un compuesto representado por la formula (H) tiene actividad de VAP-1.
[Quim. 28]
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Tecnica relacionada
Documento de patente
Documento de Patente Documento de Patente Documento de Patente Documento de Patente Documento de Patente Documento de Patente Documento de Patente Documento de Patente Documento de Patente Documento de Patente Documento de Patente Documento de Patente Documento de Patente Documento de Patente Documento de Patente Documento de Patente
Documento no de patente
1: JP-A-61-239891
2: Patente de Estados Unidos N.° 4.888.283
3: Opusculo de Publicacion Internacional WO 93/23023
4: Opusculo de Publicacion Internacional WO 02/02090
5: Opusculo de Publicacion Internacional WO 02/02541
6: Publicacion de Solicitud de Patente de Estados Unidos N.° 2002/0173521
7: Opusculo de Publicacion Internacional WO 02/38152
8: Opusculo de Publicacion Internacional WO 02/38153
9: Opusculo de Publicacion Internacional WO 04/067521
10: Opusculo de Publicacion Internacional WO 06/011631
11: Opusculo de Publicacion Internacional WO 04/087138
12: Opusculo de Publicacion Internacional WO 09/145360
13: Opusculo de Publicacion Internacional WO 09/096609
14: Opusculo de Publicacion Internacional WO 08/025800
15: Opusculo de Publicacion Internacional WO 08/070692
16: Opusculo de Publicacion Internacional WO 11/034078
Documento no de patente 1: J Neural Transm, Vol. 114, pp. 747-749, 2007 Documento no de patente 2: Diabetologia, Vol. 42, pp. 233-237, 1999 Documento no de patente 3: Diabetic Medicine, Vol. 16, pp. 514-521, 1999 Documento no de patente 4: Diabetologia, Vol. 40, pp. 1243-1250, 1997 Documento no de patente 5: J Neural Transm, Vol. 114, pp. 841-843, 2007
Divulgacion de la invencion
Problemas que deben resolverse por la invencion
La presente invencion proporciona un compuesto que es util como principio activo de una composicion farmaceutica, en particular, una composicion farmaceutica para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con VAP-1.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han llevado a cabo estudios exhaustivos acerca de un compuesto que tiene actividad inhibidora de VAP-1 y por consiguiente, descubrieron que un compuesto de formula (I) o una sal del mismo muestra una excelente actividad inhibidora de VAP-1 y es util para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con VAP-1, en particular, retinopatla diabetica o edema macular diabetico, completando por tanto la presente invencion.
Es decir, la presente invencion se refiere a un compuesto de la formula (I) o una sal del mismo y una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de la formula (I) o una sal del mismo y un excipiente.
imagen8
en la que A es
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imagen9
en la que Q1 es un enlace sencillo, Q3 es N, Q5 es un enlace sencillo y Q6 es CRQ61, RQ21, RQ22, RQ41, RQ42 y RQ61 son H,
R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes entre si, y son H o halogeno,
E es un enlace sencillo,
G es un enlace sencillo,
J es un enlace sencillo,
L es O o NH,
U es un enlace sencillo u O,
V es un enlace sencillo o alquileno C1-6 que puede estar sustituido con oxo (=O),
W es un enlace sencillo,
imagen10
en la que T1 es un enlace sencillo, CRT11RT12 o NRT13, T2 es CRT21RT22 o NRT23, T3 es CRT31 o N, T4 es CRT41RT42
>t43 t-5 ____I_______;n„ /^r>T51r>T52\ „ mi->T53 -p6 ^i->T61 r->T62 ^ ^ „ MnT6^T11 RT12 RT13 rT21
0 NRt43, T5 es un enlace sencillo, (CRT51RT52)m o NRT53, T6 es CRT61RT62 > O o NRT63, RT11,
RT22, RT23, RT31, RT41, RT42, RT43, Rt51, RT52, R, RT61, RT62 y RT63 son iguales o diferentes entre si y ' son H, OH,
halogeno, alquilo C1-6 que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, un grupo de anillo hetero que puede estar sustituido, O-(alquilo C1-6 que puede estar sustituido), NH(alquilo C1-6 que puede estar sustituido), N(alquilo C1-6 que puede estar sustituido)2, NH(arilo que puede estar sustituido), N(arilo que puede estar sustituido)2, SO2-(alquilo C1-6 que puede estar sustituido) o SO2-(cicloalquilo que puede estar sustituido), o RT11 y RT61, RT2 y RT63, RT13 y Rt61, RT13 y RT63, RT21 y RT31, RT23 y RT31, RT41 y
RT51, RT43 y RT51, RT41 y RT53, o RT4 y Rt53 pueden combinarse entre si para formar un nuevo enlace, o RT11 y RT12, RT21 y RT22, RT41 y RT42, RT51 y R, o RT61 y RT62 pueden combinarse entre si para formar oxo (=O) y m es
1 o 2. Adicionalmente, ademas, a menos que se especifique lo contrario, en el caso donde los slmbolos de las formulas qulmicas en la presente memoria descriptiva tambien se usan en otras formulas qulmicas, los mismos slmbolos denotan los mismos significados.
La presente invention se refiere a una composition farmaceutica que comprende el compuesto de la formula (I) o una sal del mismo, y un excipiente.
Ademas, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica, en particular, una composicion farmaceutica para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con VAP-1, que comprende el compuesto de formula (I) o una sal del mismo y un excipiente.
Ademas, la presente invencion se refiere al uso del compuesto de formula (I) o una sal del mismo para la fabrication de una composicion farmaceutica para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con VAP-1, al uso del compuesto de formula (I) o una sal del mismo para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con VAP-1, al compuesto de formula (I) o una sal del mismo para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con VAP-1 y a un metodo para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con VAP-1, que comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz del compuesto de formula (I) o una sal del mismo.
Efectos de la invencion
El compuesto de formula (I) o una sal del mismo tiene una action inhibidora sobre VAP-1 y puede usarse como agente para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con VAP-1.
Ademas, las enfermedades relacionadas con VAP-1 se refieren a enfermedades seleccionadas entre el grupo que consiste en:
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(1) cirrosis, hipertension esencial estabilizada, diabetes mellitus y artrosis;
(2) dano en el endotelio (en la diabetes mellitus, la ateroesclerosis y la hipertension), enfermedades cardiovasculares relacionadas con la diabetes mellitus y la uremia, dolor relacionado con la gota y la artritis y retinopatla (en pacientes de diabetes mellitus);
(3) enfermedades o afecciones inflamatorias (del tejido conectivo) (artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriasica y artrosis o enfermedad degenerativa de las articulaciones, slndrome de Reiter, slndrome de Sjogren, slndrome de Behcet, policondritis recidivante, lupus eritematoso sistemico, lupus discoide eritematoso, esclerosis sistemica, fascitis eosinofllica, polimiositis, dermatomiositis, polimialgia reumatica, vasculitis, arteritis temporal, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, enfermedad mixta del tejido conectivo y artritis reumatoide juvenil); enfermedades o afecciones inflamatorias gastrointestinales [enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, slndrome del intestino irritable (colon espastico), afecciones fibroticas del hlgado, inflamacion de la mucosa oral (estomatitis) y estomatitis aftosa recurrente]; enfermedades o afecciones inflamatorias del sistema nervioso central (esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer y lesion por isquemia-reperfusion relacionada con el ictus isquemico); enfermedades o afecciones pulmonares inflamatorias (asma, slndrome de la dificultad respiratoria del adulto y enfermedad pulmonar obstructiva cronica); enfermedades o afecciones inflamatorias (cronicas) de la piel (psoriasis, lesiones alergicas, llquen plano, pitiriasis rosada, dermatitis de contacto, dermatitis atopica y pitiriasis rubra pilaris); enfermedades relacionadas con el metabolismo de los carbohidratos (diabetes mellitus y complicaciones a causa de la diabetes mellitus) incluyendo enfermedades microvasculares y macrovasculares (arterioesclerosis, retinopatlas vasculares, retinopatla, nefropatla, slndrome nefrotico y neuropatla (polineuropatla, mononeuropatlas y neuropatla autonomica), ulceras del pie, problemas de articulaciones y riesgo aumentado de infecciones); enfermedades relacionadas con aberraciones en la diferenciacion o la funcion de adipocitos o la funcion de celulas musculares lisas (arterioesclerosis y obesidad); enfermedades vasculares [arteriosclerosis ateromatosa, arterioesclerosis no ateromatosa, enfermedad isquemica del corazon, incluyendo infarto de miocardio y oclusion arterial periferica, enfermedad y fenomeno de Raynaud y tromboangiitis obliterante (enfermedad de Buerger)]; artritis cronica; enfermedades inflamatorias intestinales; y dermatosis cutaneas;
(4) diabetes mellitus;
(5) complicaciones mediadas por SSAO [diabetes mellitus (diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM) y diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM)) y complicaciones vasculares (ataque cardlaco, angina, ictus, amputaciones, ceguera e insuficiencia retinal)], edema macular (por ejemplo, edema macular diabetico y no diabetico); y
(6) hepatitis y trasplantes.
Realizaciones para llevar a cabo la invencion
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invencion se describira en detalle.
En la presente memoria descriptiva, el "alquilo Ci-6" se refiere un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono (que en lo sucesivo se denomina simplemente C1-6), por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, n-hexilo o similares. En otra realizacion, este es alquilo C1-4, y en otra realizacion mas, alquilo C1-3.
El "alquenilo C2.6" se refiere un alquenilo C2.6 lineal o ramificado, por ejemplo, vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, 1- metilvinilo, 1-metil-2-propenilo, 1,3-butadienilo, 1,3-pentadienilo o similares. En otra realizacion, este es alquenilo C2- 4, y en otra realizacion mas, alquenilo C2-3.
El "alquileno CW se refiere un alquileno C1-6 lineal o ramificado, por ejemplo, metileno, dimetileno, trimetileno o similares. En otra realizacion, este es alquileno C1-4, y en otra realizacion mas, alquileno C1-3.
El "cicloalquilo" se refiere a un grupo de anillo de hidrocarburo saturado C3.10, que puede tener un puente. Este es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo o similares. En otra realizacion, este es cicloalquilo C3-8, y en otra realizacion mas, cicloalquilo C3.6.
El "cicloalquenilo" se refiere a un grupo de anillo de hidrocarburo insaturado C3-10, sin incluir un grupo de anillo de hidrocarburo aromatico. Este es, por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo o similares. En otra realizacion, este es cicloalquenilo C3-8, y en otra realizacion mas, cicloalquenilo C3-6.
El "arilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo aromatico C6.14, de monoclclico a triclclico, e incluye un grupo de anillo condensado con cicloalqueno C5-8 en su sitio de doble enlace. Este es, por ejemplo, fenilo, naftilo, 5- tetrahidronaftilo, 4-indenilo, 1-fluorenilo o similares. En otra realizacion, este es fenilo.
El "hetero anillo" significa un grupo de anillo seleccionado entre i) uno monoclclico de 3 a 8 miembros, y en otra realizacion, un hetero anillo de 5 a 7 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre oxlgeno, azufre y nitrogeno, y ii) un heteroanillo de bi- a triclclico que contiene de 1 a 5 heteroatomos seleccionados entre oxlgeno, azufre y nitrogeno, formado por la fusion de anillo de dicho hetero anillo monoclclico con uno o dos anillos,
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que se seleccionan entre el grupo que consiste en un hetero anillo monociclico, un anillo de benceno, cicloalcano C5- 8 y cicloalqueno C5-8. El atomo de anillo, azufre o nitrogeno, puede oxidarse para dar una forma de oxido o un dioxido.
Los ejemplos del grupo "hetero anillo" incluyen las siguientes realizaciones:
(1) Grupos de hetero anillo saturado monociclico
(a) aquellos que contienen de 1 a 4 atomos de nitrogeno, por ejemplo, azepanilo, diazepanilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, pirazolidinilo, piperazinilo, azocanilo, hexametilenoimino, homopiperazinilo y similares;
(b) aquellos que contienen de 1 a 3 atomos de nitrogeno y de 1 a 2 atomos de azufre y/o de 1 a 2 atomos de oxlgeno, por ejemplo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, morfolinilo, oxazepanilo y similares;
(c) aquellos que contienen de 1 a 2 atomos de azufre, por ejemplo, tetrahidrotiopiranilo y similares;
(d) aquellos que contienen de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 2 atomos de oxlgeno, por ejemplo, oxatiolanilo y similares;
(e) aquellos que contienen de 1 a 2 atomos de oxlgeno, por ejemplo, oxiranilo, oxetanilo, dixolanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo y similares;
(2) Grupos de hetero anillo insaturado monociclico
(a) aquellos que contienen de 1 a 4 atomos de nitrogeno, por ejemplo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, imidazolilo, 2- imidazolinilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, dihidrotriazinilo, azepinilo y similares;
(b) aquellos que contienen de 1 a 3 atomos de nitrogeno y de 1 a 2 atomos de azufre y/o de 1 a 2 atomos de oxigeno, por ejemplo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, dihidrotiazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazinilo y similares;
(c) aquellos que contienen de 1 a 2 atomos de azufre, por ejemplo, tienilo, tiepinilo, dihidroditiopiranilo, dihidroditionilo, 2H-tiopiranilo y similares;
(d) aquellos que contienen de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 2 atomos de oxigeno, por ejemplo, dihidroxatiopiranilo y similares;
(e) aquellos que contienen de 1 a 2 atomos de oxlgeno, por ejemplo, furilo, dihidrofurilo, piranilo, 2H-piranilo, oxepinilo, dioxolilo y similares;
(3) Grupos de hetero anillo saturado policlclico condensado
(a) aquellos que contienen de 1 a 5 atomos de nitrogeno, por ejemplo, quinuclidinilo, 7- azabiciclo[2.2.1]heptilo, 3-azabiciclo[3.2.2]nonanilo y similares;
(b) aquellos que contienen de 1 a 4 atomos de nitrogeno y de 1 a 3 atomos de azufre y/o de 1 a 3 atomos de oxlgeno, por ejemplo, tritiadiazaindenilo, dioxoloimidazolidinilo y similares;
(c) aquellos que contienen de 1 a 3 atomos de azufre y/o de 1 a 3 atomos de oxigeno, por ejemplo, 2,6- dioxabiciclo[3.2.2]oct-7-ilo y similares;
(4) Grupos de hetero anillo insaturado policlclico condensado
(a) aquellos que contienen de 1 a 5 atomos de nitrogeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolidinilo, benzoimidazolilo, dihidrobenzoimidazolilo, tetrahidrobenzoimidazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, indazolilo, imidazopiridilo, dihidroimidazopiridilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, carbazolilo, acridinilo, quinoxalinilo, dihidroquinoxalinilo, tetrahidroquinoxalinilo, ftalazi nilo, dihidroindazolilo, benzopirimidinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinolinilo, piridopirrolidinilo, triazolopiperidinilo, 9,10-dihidroacridina y similares;
(b) aquellos que contienen de 1 a 4 atomos de nitrogeno y de 1 a 3 atomos de azufre y/o de 1 a 3 atomos de
oxigeno, por ejemplo, benzotiazolilo, dihidrobenzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazotiazolilo,
imidazotiadiazolilo, benzoxazolilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzoxadinilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, tiazolopiperidinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d][1,3]tiazol-2-ilo, 10H- fenotiazina y similares;
(c) aquellos que contienen de 1 a 3 atomos de azufre, por ejemplo, benzotienilo, benzoditiopiranilo, cromanilo, dibenzo[b,d]tienilo y similares;
(d) aquellos que contienen de 1 a 3 atomos de azufre y de 1 a 3 atomos de oxlgeno, por ejemplo, benzoxatiopiranilo, fenoxazinilo y similares;
(e) aquellos que contienen de 1 a 3 atomos de oxlgeno, por ejemplo, benzodioxolilo, benzofuranilo,
dihidrobenzofuranilo, iso-benzofuranilo, cromanilo, cromenilo, isocromenilo, dibenzo[b,d]furanilo,
metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, xantenilo y similares;
etc.
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Ademas, el grupo "hetero anillo" en los apartados (1) a (4) anteriores se describe como un grupo monovalente, pero este puede representar un grupo divalente o superior en algunos casos.
El grupo de "hetero anillo" incluye un grupo de anillo hetero biclclico que tiene un enlace espiro o un grupo de hetero anillo que tiene una estructura de puente, y este puede ser, por ejemplo, un grupo de anillo como se muestra mas adelante.
[Quim. 30]
imagen11
El grupo de "hetero anillo monoclclico" se refiere a un grupo de anillo hetero que tiene una estructura de anillo que no esta condensada con otros anillos como en los apartados (1) y (2), entre los grupos de "hetero anillo" anteriores.
El grupo de "hetero anillo saturado monoclclico" se refiere a un grupo de hetero anillo que esta saturado como en el apartado (1), entre los grupos de "hetero anillo monoclclico" anteriores.
El grupo de "hetero anillo que contiene nitrogeno" se refiere a uno que contiene al menos un atomo de nitrogeno, como en el apartado (1)(a), (1)(b), (2)(a), (2)(b), (3)(a), (3)(b), (4)(a), (4)(b) y similares, entre los "hetero anillos" anteriores.
El grupo de "hetero anillo monoclclico que contiene nitrogeno" se refiere a uno que contiene al menos un atomo de nitrogeno, como en el apartado (1)(a), (1)(b), (2)(a), (2)(b) y similares, entre los grupos de "hetero anillo monoclclico" anteriores.
El grupo de "hetero anillo insaturado monoclclico que contiene nitrogeno" se refiere a un grupo de hetero anillo insaturado, como en el apartado (2)(a), (2)(b) y similares, entre los grupos de "hetero anillo monoclclico que contiene nitrogeno" anteriores.
El grupo de "hetero anillo saturado monoclclico que contiene nitrogeno" se refiere a un grupo de heteroanillo saturado, como en el apartado (1)(a), (1)(b) y similares, entre los grupos de "hetero anillo monoclclico que contiene nitrogeno" anteriores.
El "halogeno" significa F, Cl, Br o I.
En la presente memoria descriptiva, la expresion "que puede estar sustituido" representa sin sustitucion o sustitucion con 1 a 5 sustituyentes". Ademas, si este tiene una pluralidad de sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes los unos de los otros.
Los ejemplos del sustituyente aceptable usado en la presente memoria descriptiva incluyen los grupos mostrados en los apartados (a) a (n) mas adelante, que pueden ser grupos qulmicamente aceptables. Ademas, en otra realization, los sustituyentes pueden ser los grupos mostrados en los apartados (a) a (m) mas adelante.
(a) halogeno.
(b) OH, O-(alquilo C1-6) (en el que el alquilo C1-6 puede estar sustituido con OH, COOH, COO-(alquilo C1-6), O- (alquilo C2-6), arilo, uno o mas grupos de hetero anillo (en los que el grupo de hetero anillo puede estar sustituido con OH, cicloalquilo o alquilo C1-6 que puede estar sustituido con oxo (=O)) u oxo (=O)), O-(grupo de hetero anillo) u O-(arilo) (en el que el arilo puede estar sustituido con O-(alquilo C1-6)); en otra realizacion, OH, O-(alquilo C1-6) (en el que el alquilo C1-6 puede estar sustituido con COOH, COO-(alquilo C1-6), O-(alquilo C1-6 alquilo) o arilo) u O-(arilo) (en el que el arilo puede estar sustituido con O-(alquilo C1-6)); en otra realizacion mas, OH, O- (alquilo C1-6) u O-(arilo); y en otra realizacion adicional mas, OH u O-(alquilo C1-6).
(c) amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-6 (en el que el alquilo C1-6 puede estar sustituido con uno o mas oxo (=O), OH, O-(alquilo C2-6) o arilo), SO2-alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo (en el que el arilo puede estar sustituido con COOH o COO-(alquilo C1-6)) o uno o mas grupos de hetero anillo, o nitro; en otra realizacion, amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-6 (en el que el alquilo C1-6 puede estar sustituido con uno o mas oxo (=O), OH, O-(alquilo C1-6) o arilo), SO2-alquilo C1-6, arilo (en el que el arilo puede estar sustituido con COOH) o grupos de hetero anillo, o nitro; en otra realizacion, amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-6, SO2-alquilo C1-6, arilo o grupos de hetero anillo, o nitro.
(d) CHO, CO-(alquilo C1-6) (en el que el alquilo C1-6 puede estar sustituido con OH, O-(alquilo C1-6) u oxo (=O)),
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CO-(cicloalquilo) (en el que el cicloalquilo puede estar sustituido con OH), CO-(arilo), CO-(grupo de hetero anillo) (en el que el grupo de hetero anillo puede estar sustituido con O-(alquilo C1-6)) o ciano; y en otra realizacion, CHO, CO-(alquilo C1-6), CO-(cicloalquilo), CO-(arilo), CO-(grupo de hetero anillo) o ciano.
(e) arilo o cicloalquilo; adicionalmente, este grupo puede estar sustituido con halogeno, OH, COOH, COO-(alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con arilo), alquilo Ci-6 (en el que el alquilo Ci-6 puede estar sustituido con uno o mas grupos de hetero anillo, que pueden estar sustituidos con oxo (=O), OH, O-(alquilo Ci-6), COOH, COO- (alquilo C1-6) u oxo (=O)), O-(alquilo C1-6) (en el que el alquilo C1-6 puede estar sustituido con uno o mas grupos de hetero anillo), amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-6 (en el que el alquilo C1-6 puede estar sustituido con uno o mas oxo grupos (=O)), NHSO2-(alquilo C1-6) o SO2-(alquilo C1.6); y en otra realizacion, el grupo puede estar sustituido con COOH, alquilo C1-6 (en el que el alquilo C1-6 puede estar sustituido con uno o mas grupos de hetero anillo que pueden estar sustituidos con oxo (=O), OH o COOH), O- (alquilo C1-6) (en el que el alquilo C1-6 puede estar sustituido con uno o mas grupos de hetero anillo), amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-6 (en el que el alquilo C1-6 puede estar sustituido con uno o mas oxo grupos (=O)), NHSO2-(alquilo C1-6) o SO2-(alquilo C1.6).
(f) uno o mas grupos de hetero anillo; y en otra realizacion, uno o mas grupos de hetero anillo monoclclico; adicionalmente, estos grupo de hetero anillo y grupo de hetero anillo monoclclico pueden estar sustituidos con halogeno, OH, oxo (=O), alquilo C1-6 (en el que el alquilo C1-6 puede estar sustituido con OH, O-(alquilo C1-6) u oxo (=O)), O-(alquilo C1-6 que puede estar sustituido con O-(alquilo C1-6) u oxo (=O)), arilo (en el que el arilo puede estar sustituido con halogeno o COOH), NHCO-(alquilo C1-6) o uno o mas grupos de hetero anillo (en el que el grupo de hetero anillo puede estar sustituido con COOH u O-(alquilo C1-6)); y en otra realizacion, los grupos pueden estar sustituidos con halogeno, OH, oxo (=O), alquilo C1-6 (en el que el alquilo C1-6 puede estar sustituido con O-(alquilo C1-6) u oxo (=O)), O-(alquilo C1.6), arilo (en el que el arilo puede estar sustituido con halogeno o COOH), NHCO-(alquilo C1-6) o uno o mas grupos de hetero anillo (en el que el grupo de hetero anillo puede estar sustituido con COOH, O-(alquilo C1-6)).
(g) COOH o COO-(alquilo C1-6); adicionalmente, el alquilo C1-6 en COO-(alquilo C1-6) puede estar sustituido con arilo.
(h) CONH2 o CONH (alquilo C1-6 puede estar sustituido con OH), CON(alquilo C1-6)2; en otra realizacion, CONH2, CONH(alquilo C1.6) o CON(alquilo C%6)2.
(i) O-CO-(alquilo C1.6) u O-COO-(alquilo C1.6).
(j) oxo (=O).
(k) SO-(alquilo C1.6) (en el que el alquilo C1-6 puede estar sustituido con O-(alquilo C1.6)), SO-(cicloalquilo), SO- (grupo de hetero anillo), SO-(arilo), SO2-(alquilo C1-6) (en el que el alquilo C1-6 puede estar sustituido con O- (alquilo C1-6)), SO2-(cicloalquilo), SO2-(grupo de hetero anillo), SO2-(arilo) o sulfamollo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-6; en otra realizacion, SO-(alquilo C1-6), SO-(cicloalquilo), SO-(hetero anillo), SO- (arilo), SO2-(alquilo C1-6), SO2-(cicloalquilo), SO2-(grupo de hetero anillo), SO2-(arilo) o sulfamollo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-6.
(l) SO2-NH2, SO2-NH(alquilo C1-6) o SO2-N(alquilo C1-6)2.
(m) uno o mas grupos alquilo C1-6 que cada uno puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre los sustituyentes mostrados en los apartados (a) a (k) anteriores o uno o mas grupos alquenilo C2-6 que cada uno puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre los sustituyentes mostrados en los apartados (a) a (k) anteriores; en otra realizacion, uno o mas grupos alquilo C1-6 que pueden estar sustituidos con uno o mas grupos seleccionados entre los sustituyentes mostrados en los apartados (a) a (k) anteriores.
(n) uno o mas grupos alquilo C1-6 que cada uno puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre los sustituyentes mostrados en los apartados (a) a (1) anteriores, o uno o mas grupos alquenilo C2-6, que cada uno puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre los sustituyentes mostrados en los apartados (a) a (1) anteriores; en otra realizacion, uno o mas grupos alquilo C1-6 que pueden estar sustituidos con uno o mas grupos seleccionados entre los sustituyentes mostrados en los apartados (a) a (1) anteriores.
Los ejemplos del sustituyente aceptable del "arilo que puede estar sustituido" y el "grupo de hetero anillo que puede estar sustituido" en A incluyen los grupos ilustrados en los apartados (a) a (n) anteriores, en otra realizacion, los grupos ilustrados en los apartados (a) a (m) anteriores, en otra realizacion mas, los grupos ilustrados en los apartados (b), (c) y (m) anteriores, y en otra realizacion adicional mas, los grupos ilustrados en los apartados (b) y (c) anteriores.
Los ejemplos del sustituyente aceptable del "alquilo C1-6 que puede estar sustituido" en R1, R2, R3 y R4 incluyen los grupos ilustrados en los apartados (a) a (n) anteriores, en otra realizacion, los grupos ilustrados en los apartados (a) a (m) anteriores, y en otra realizacion mas, los grupos ilustrados en los apartados (a) y (m) anteriores.
Los ejemplos del sustituyente aceptable del "alquileno C1-6 que puede estar sustituido" en E y J incluyen los grupos ilustrados en los apartados (a) a (n) anteriores, en otra realizacion, los grupos ilustrados en los apartados (a) a (m) anteriores, y en otra realizacion mas, los grupos ilustrados en el apartado (j) anterior.
Los ejemplos del sustituyente aceptable del "alquilo C1-6 que puede estar sustituido" en G incluyen los grupos ilustrados en los apartados (a) a (n) anteriores, y en otra realizacion, los grupos ilustrados en los apartados (a) a (m) anteriores.
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Los ejemplos del sustituyente aceptable del "alquilo Ci-6 que puede estar sustituido" en L incluyen los grupos ilustrados en los apartados (a) a (n) anteriores, y en otra realizacion, los grupos ilustrados en los apartados (a) a (m) anteriores.
Los ejemplos del sustituyente aceptable del "alquileno Ci-6 que puede estar sustituido" en U, V y W incluyen los grupos ilustrados en los apartados (a) a (n) anteriores, en otra realizacion, los grupos ilustrados en los apartados (a) a (m) anteriores, y en otra realizacion mas, los grupos ilustrados en el apartado (j) anterior.
Los ejemplos del sustituyente aceptable del "alquilo Ci-6 que puede estar sustituido" en U y V incluyen los grupos ilustrados en los apartados (a) a (n) anteriores, en otra realizacion, los grupos ilustrados en los apartados (a) a (m) anteriores, y en otra realizacion mas, los grupos ilustrados en los apartados (b) y (c) anteriores.
Los ejemplos del sustituyente aceptable del "alquilo Ci-6 que puede estar sustituido" en X incluyen los grupos ilustrados en los apartados (a) a (n) anteriores, en otra realizacion, los grupos ilustrados en los apartados (a) a (m) anteriores, y en otra realizacion mas, los grupos ilustrados en el apartado (a) anterior.
Los ejemplos del sustituyente aceptable del "cicloalquilo que puede estar sustituido" en X incluyen los grupos ilustrados en los apartados (a) a (n) anteriores, en otra realizacion, los grupos ilustrados en los apartados (a) a (m) anteriores, y en otra realizacion mas, los grupos ilustrados en el apartado (b) anterior.
Los ejemplos del sustituyente aceptable del "cicloalquenilo que puede estar sustituido" en X incluyen los grupos ilustrados en los apartados (a) a (n) anteriores, en otra realizacion, los grupos ilustrados en los apartados (a) a (m) anteriores, y en otra realizacion mas, los grupos ilustrados en el apartado (b) anterior.
Los ejemplos del sustituyente aceptable del "arilo que puede estar sustituido" en X incluyen los grupos ilustrados en los apartados (a) a (n) anteriores, en otra realizacion, los grupos ilustrados en los apartados (a) a (m) anteriores, y en otra realizacion mas, los grupos ilustrados en los apartados (b), (f) y (1) anteriores.
Los ejemplos del sustituyente aceptable del "grupo de hetero anillo que puede estar sustituido" en X incluyen los grupos ilustrados en los apartados (a) a (n) anteriores, y en otra realizacion, los grupos ilustrados en los apartados (a) a (m) anteriores.
Los ejemplos del sustituyente aceptable del "alquilo Ci-6 alquilo que puede estar sustituido" en R , R , R , R , RQ22, Rq23, RQ3i, RQ4i, RQ42, RQ43, RQ5i, RQ52, RQ53 y RQ6i incluyen los grupos ilustrados en los apartados (a) a (n) anteriores, y en otra realizacion, los grupos ilustrados en los apartados (a) a (m) anteriores.
T11 T12 T13 T21
Los ejemplos del sustituyente aceptable del "alquilo Ci-6 alquilo que puede estar sustituido" en R , R , R , R , RT22, RT23 RT3i, RT4i, RT42, RT43, RT5i, RT52, RT53, RT6i, RT62 y Rt63 incluyen los grupos ilustrados en los apartados (a) a (n) anteriores, en otra realizacion, los grupos ilustrados en los apartados (a) a (m) anteriores, y en otra realizacion mas, los grupos ilustrados en los apartados (b), (c), (e), (f), (g) y (j) anteriores.
T11 T12 T13 T21 T22
Los ejemplos del sustituyente aceptable del "cicloalquilo que puede estar sustituido" en R , R , R , R , R , RT23, RT3i, RT4i, RT42, Rt 3, RT5i, R 52, RT53, RT6i, RT6 y RT 3 incluyen los grupos ilustrados en los apartados (a) a (n) anteriores, en otra realizacion, los grupos ilustrados en los apartados (a) a (m) anteriores, y en otra realizacion mas, los grupos ilustrados en el apartado (m) anterior.
T11 T12 T13 T21 T22 T23
Los ejemplos del sustituyente aceptable del "arilo que puede estar sustituido" en R , R , R , R , R , R , RT3i, RT4 , RT42, RT43, RT5i, RT52, RT53, RT6i, RT62 y Rt63 incluyen los grupos ilustrados en los apartados (a) a (n) anteriores, en otra realizacion, los grupos ilustrados en los apartados (a) a (m) anteriores, y en otra realizacion mas, los grupos ilustrados en los apartados (a), (g) y (m) anteriores.
-,T11 rT12 rT13
Los ejemplos del sustituyente aceptable del "grupo de hetero anillo que puede estar sustituido" en R
RT2i, RT22 RT23, RT3i, RT4i, RT42, RT43, RT5i, RT52, RT53, RT6i, RT62 y RT63 incluyen los grupos ilustrados en los
apartados (a) a (n) anteriores, en otra realizacion, los grupos ilustrados en los apartados (a) a (m) anteriores, y en otra realizacion mas, los grupos ilustrados en los apartados (a), (b), (d), (g) y (m) anteriores. 1
(1) Una realizacion preferida de la presente invencion es el compuesto representado por la formula (I) o una sal del mismo, en la que X es
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T1 es un enlace sencillo, CRT11RT12
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RT51RT52, T6 es un
enlace sencillo, CRT61Rf62k O o NRT63,
RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61, RT62 y RT63 son iguales o diferentes entre sf, y son
H,
OH,
alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en O- (alquilo C1-6 que puede estar sustituido con arilo); N(alquilo C1 -6)2; cicloalquilo; uno o mas grupos de hetero anillo que pueden estar sustituidos con alquilo C1-6; y oxo (=O),
O-(alquilo C1-6 que puede estar sustituido con arilo u oxo (=O)),
un grupo de hetero anillo que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-5, que puede estar sustituido con OH u oxo (=O); y oxo (=O),
SO2-(alquilo C1-6 alquilo) o SO2-(cicloalquilo) o
R y R , o R y R pueden combinarse entre si para formar un nuevo enlace, o RT61 y RT62 pueden combinarse entre si para formar oxo (=O), o X es
T1 es CRT12 o N
rT12, rT22, rT42,
imagen13
T2 es CRT22 o N, T
RT52 y RT62 son iguales o diferentes entre si, y son
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T62
o N,
H,
alquilo C1-6 que puede estar sustituido con OH, O-(alquilo C1-6) u oxo (=O),
O-(alquilo C1-6 que puede estar sustituido con O-(alquilo C1-6) o uno o mas grupos de hetero anillo (en los que el grupo de hetero anillo puede estar sustituido con alquilo C1-6 que puede estar sustituido con cicloalquilo u oxo (=O))),
NH-(alquilo C1-6 que puede estar sustituido con O-(alquilo C1-6)), cicloalquilo,
un grupo de hetero anillo que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en OH; halogeno; alquilo C1-6 que puede estar sustituido con O-(alquilo C1-6) u oxo (=O); y O-(alquilo C1-6 que puede estar sustituido con O-(alquilo C1-6)) o O-(grupo de hetero anillo).
(2) Preferiblemente, el compuesto o sal del mismo de acuerdo con la invencion es el compuesto o sal del mismo de acuerdo con el apartado (1), en el que R1, R2 y R3 es H, R4 es halogeno,
V es un enlace sencillo,
L es O,
X es
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T1 es CRT11RT12 o NRT13, T3 es CRT31
rT11 rT12 rT13 rT21 rT22 rT31 rT41
T5 es CRT51RT52, T6 es CRT61RT62 o NRT63,
RT42, RT51, RT52, RT61 y RT62 son iguales o diferentes entre si, y son H o
alquilo C1-6, o
Rt61 y RT62 pueden combinarse entre si para formar oxo (=O),
RT63 es alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en O-(alquilo C1-6);
N(alquilo C1-6)2; ciclopropilo; piridilo que puede estar sustituido con alquilo C1-6; tetrahidropiranilo; y oxo (=O). 1,2-dihidropiridilo o piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, que puede estar sustituido con OH u oxo (=O); y oxo (=O),
SO2-(alquilo C1-6 alquilo) o
SO2-(ciclopropilo),
RT21 y RT31, o R™
y RT51
pueden combinarse entre si para formar un nuevo enlace.
(3) Mas preferiblemente, el compuesto o sal del mismo de acuerdo con la invencion es el compuesto o sal del mismo de acuerdo con el apartado (2), en el que U es O,
T1 es NRT13, T3 es CRT31, T5 es CRT51RT52, y T6 es CRT61RT62,
RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61 y RT62 son H,
RT13 es H o alquilo C1-6, o
RT61 y RT62 pueden combinarse entre si para formar oxo (=O), o R y R , o R y R pueden combinarse entre si para formar un nuevo enlace.
(4) Mas preferiblemente, el compuesto o sal del mismo de acuerdo con la invencion se selecciona entre el grupo de compuestos nombrados especlficamente y sales de los mismos que consiste en:
carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{3-[(1-propionilpiperidin-4-il)oxi]azetidin-1-il}bencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{3-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]azetidin-1-il}bencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-(3-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}azetidin-1-il)bencilo, carbamimidoilcarbamato de 3-{3-[(2,6-dimetilpiridin-4-il)metoxi]azetidin-1-il}-2-fluorobencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{3-[( 1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)oxi]azetidin-1 -il}bencilo, carbamimidoilcarbamato de 3-[3-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-1-il]-2-fluorobencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[3-(1-propionilpiperidin-4-il)azetidin-1-il]bencilo, carbamimidoilcarbamato de 3-{3-[1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}-2-fluorobencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{3-[1 -(metoxiacetil)pi peridin-4-il]azetidi n-1-il}bencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{3-[1-(3-metoxipropanoil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}bencilo, y carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}bencilo;
o una de sus sales.
(5) Tambien se incluye dentro del alcance de la invencion un compuesto o una sal del mismo seleccionado entre el grupo anterior de compuestos nombrados especlficamente o sales de los mismos para su uso en la prevencion y/o tratamiento de nefropatla diabetica o edema macular diabetico.
(6) Tambien se incluye dentro del alcance de la invencion una composicion farmaceutica que comprende un compuesto o una sal del mismo seleccionado entre el grupo anterior de compuestos nombrados especlficamente o sales de los mismos y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
(7) Como alternativa y preferible igualmente, el compuesto o sal del mismo de acuerdo con la invencion es carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{3-[(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)oxi]azetidin-1-il}bencilo o una sal del mismo.
(8) Como alternativa y preferible igualmente, el compuesto o sal del mismo de acuerdo con la invencion es carbamimidoilcarbamato de 3-[3-(1-acetil-piperidin-4-il)azetidin-1-il]-2-fluorobencilo o una sal del mismo.
(9) Como alternativa y preferible igualmente, el compuesto o sal del mismo de acuerdo con la invencion es carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{3-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]azetidin-1-il}bencilo o una sal del mismo.
A continuacion se describen realizaciones de los grupos de la presente invencion.
(1) R1, R2 y R3 son H, y R4 es halogeno; y en otra realizacion mas, R1, R2 y R3 son H, y R4 es F.
(2) L es O.
(3) L es NH.
(4) U es un enlace sencillo.
(5) U es O.
(6) V es un enlace sencillo.
(7) V es alquileno C1-6 que puede estar sustituido con oxo (=O).
(8) RT11, RT12, RT21, RT2 , RT31, RT41, RT42, RT51 y RT52 son iguales o diferentes entre si y son H, halogeno o alquilo C1-6 que puede estar sustituido; y en otra realizacion, RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 y RT52 son H; y en otra realizacion mas, RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 y RT52 son iguales o diferentes entre si, y son H u OH.
(9) RT13, RT23 RT43, RT53 son H.
(10) R , R , R y R son iguales o diferentes entre si y son H, halogeno, alquilo C1-6 que puede estar
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T1 o TOO TAO tco
sustituido u O-(alquilo C2-6 que puede estar sustituido); en otra realization, R , R , R y R son iguales o diferentes entre si, y son H, alquilo C1-6 que puede estar sustituido con O-(alquilo C1-6) u O-(alquilo C1-6 que puede estar sustituido con O-(alquilo C1-6)); en otra realization mas, RT12, RT22, RT42 y RT52 son iguales o diferentes entre si, y son H, metilo, metoximetilo o 2-metoxietoxi; y en otra realizacion adicional mas, R712, RT22, RT42 y RT52 son H.
(11) RT62 es H.
(12) RT62 es halogeno, OH, alquilo C1-6 que puede estar sustituido u O-(alquilo C1-6 que puede estar sustituido).
(13) RT62 es OH, alquilo C1-6 (en el que el alquilo C1-6 puede estar sustituido con O-(alquilo C1.6) o COOH) u O- (alquilo C1.6 que puede estar sustituido con O-(alquilo C1.6)).
(14) RT63 es CO-(alquilo C1-5 que puede estar sustituido), CO-(cicloalquilo que puede estar sustituido), CO-(arilo que puede estar sustituido), CO-(grupo de hetero anillo insaturado monoclclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido), CON(alquilo C1.6 que puede estar sustituido)2 o SO2-(alquilo C1-6 que puede estar sustituido); en otra realizacion, RT63 es CO-(alquilo C1.5 que puede estar sustituido con O-(alquilo C1-6) o uno o mas hetero anillos insaturados monoclclicos que contienen nitrogeno), CO-(cicloalquilo), CO-(arilo), CO-(grupo de hetero anillo insaturado monoclclico que contiene nitrogeno), CON(alquilo C1-6)2 o SO2-(alquilo C1.6); en otra realizacion mas, RT63 es CO-(alquilo C1-5 que puede estar sustituido con O-(alquilo C1-6)), CO-(cicloalquilo), CO- (arilo), CO-(grupo de hetero anillo insaturado monoclclico que contiene nitrogeno), CON(alquilo C1-6)2 o SO2- (alquilo C1-6); en otra realizacion adicional mas, RT63 es CO-(alquilo C1-5 que puede estar sustituido con O-(alquilo C1.6), CO-(cicloalquilo) o SO2-(alquilo C1.6); en otra realizacion adicional mas, RT63 es acetilo, propionilo, isobutirilo, pivalollo, 2-etoxi-1-oxoetilo, 2-metoxi-1-oxoetilo, 3-metoxi-1-oxopropilo, 3-metoxi-2,2-dimetil-1- oxopropilo, ciclopropilcarbonilo, benzollo, piridin-3-ilcarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metilsulfonilo o etilsulfonilo; en otra realizacion adicional mas, RT63 es acetilo, propionilo, isobutirilo, pivalollo, 2-etoxi-1-oxoetilo, 2-metoxi-1- oxoetilo, 3-metoxi-1-oxopropilo, ciclopropilcarbonilo, benzollo, piridin-3-ilcarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metilsulfonilo o etilsulfonilo; y en otra realizacion adicional mas, RT63 es acetilo, propionilo, isobutirilo, pivalollo, 2- etoxi-1-oxoetilo, ciclopropilcarbonilo, benzollo, piridin-3-ilcarbonilo, dimetilaminocarbonilo^ o metilsulfonilo
(15) T1 es un enlace sencillo, CRT11RT12 o NRT13
-,T53
T6 es CRt61RT62
2 T21 T22 3 T31 4 T41 T42 5
T es CR R , T es CR o N, T es CR R , T es un
O o NRT63, RT21 y R'3' pueden combinarse entre si para
T31
enlace sencillo, (CRT51RT52)m o NR'
formar un nuevo enlace, o RT11 y RT12 pueden combinarse entre si para formar oxo (=O).
(16) T1 es un enlace sencillo o CRT11RT12, T2 es CRT21RT22, T3 es CRT31 o N, T4 es CRT41RT42
sencillo o (CRT51RT52)m
(17) T1 es CRT11RT12,
(18) T1 es CRT11RT12
■ T6 es NRT63
T5 es un enlace
T^es CRT21RT22, T2 es CRT21RT22
T3 es CRT31
T3 es CRT31
T2 es CRT21RT22
T2 es CRT21RT22
(19) T1 es un enlace sencillo, T2 es CRT21RT22
(20) T1 es CRT11RT12,
(21) T1 es CRT11RT12,
12
(22) T es un enlace sencillo, T
crT61rT62.
(23) T1 es un enlace sencillo, T2 es CRT21RT22
(24) T1 es CRT11RT12
(25) T1 es CRT11RT12
(26) T1 es N
(27) T1 es CRT12.
(28) T1 es CRT12
(29) T1 es CRT12
(30) m es 1.
(31) m es 2.
(32)
T4 es CRT41RT42, T4 es CRT41RT42,
T3 es CRT31,
T5 es (CRT51RT52)m . T5 es (CRT51RT52'
y T6 es NRT63.
■- )mV T6 es O.
T4 es CRT41RT42, T5 es (CRT51RT52)m y T6 es O. T3 es N, T4 es CRT41RT42, T5 es (CRT51RT52)m y T6 es O.
3
, T3 es N, T4 es CRT41RT42, T5 es (CRT51RT52)m es CRT21RT22, T3 es N, T4 es CRT41RT42, T5 es
y T6 es CRT61RT62. un enlace sencillo y T6 es
T2 es CRT22
T2 es CRT21RT22, T2 es CRT21RT22
T3 es N, T4 es CRT41RT42,
T5 es (CRT51RT52)m y T6 es CRT61RT62. T3 es N, T4 es CRT41RT42, T5 es (CRT51R752)m y T6 es NRT63.
T3 es CRT31, T4 es CRT41RT42, T5 es (CRT51RT52)m y T6 es CRT61RT62.
T5 es N y T6 es CRT62.
T2 es CR'22, T4 es N, T5 es CRT52 y T6 es CRT62.
T2 es CRT22, T4 es CRT42, T5 es N y T6 es CRT62.
T2 es CRT22, T4 es CRT42, T5 es CRT52 y T6 es N.
T4 es CRT42,
T22
(32-1) X es
[Quim. 48]
imagen15
T1 es un enlace sencillo, CRT11RT12 o NRT13, T3 es CRT31 o N, T5 es un enlace sencillo o CRT51RT52, T6 es un enlace sencillo, CRT61RT62, O o NRT63
rT11 rT12 rT13 rT21
son
H,
RT22, r'31, RT41, r'42, RT51, RT52, RT61, RT62 y RT63 son iguales o diferentes entre si, y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
OH,
alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con arilo); N(alquilo inferior^; cicloalquilo; uno o mas grupos de hetero anillo que pueden estar sustituidos con alquilo inferior; y oxo (=O),
O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con arilo u oxo (=O)),
un grupo de hetero anillo que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, que puede estar sustituido con OH u oxo (=O); y oxo (=O),
SO2-(alquilo inferior) o SO2-(cicloalquilo) o
T21 X31 1 T4l T51
R y R , o R y R pueden combinarse entre si para formar un nuevo enlace, o RT61 y RT62 pueden combinarse entre si para formar oxo (=O), o X es
T1 es CRT12 o N,
rT12, rT22, rT42,
T2 es CRT22
imagen16
o N
RT52 y RT62 son iguales o diferentes entre si, y son
H
T6 es CRT62 o N,
alquilo inferior que puede estar sustituido con OH, O-(alquilo inferior) u oxo (=O),
O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con O-(alquilo inferior) o uno o mas grupos de hetero anillo (en los que el grupo de hetero anillo puede estar sustituido con alquilo inferior que puede estar sustituido con cicloalquilo u oxo (=O))),
NH-(alquilo inferior que puede estar sustituido con O-(alquilo inferior)), cicloalquilo,
un grupo de hetero anillo que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en OH; halogeno; alquilo inferior que puede estar sustituido con O-(alquilo inferior) u oxo (=O); y O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con O-(alquilo inferior)) u O-(grupo de hetero anillo).
(32-2) X es
[Quim. 50]
imagen17
T1 es un enlace sencillo, CRT11RT12 o NRT13, T3 es CRT31 o N, T5 es un enlace sencillo o CRT51RT52, T6 es un enlace sencillo^ CRT61RT62, O o NRT63,
RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61, RT62 y RT63 son iguales o diferentes entre si, y
son
H,
OH,
alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con fenilo); N(alquilo inferior)2; cicloalquilo, uno o mas grupos de hetero anillo monoclclico que pueden estar sustituidos con alquilo inferior; y oxo (=O), O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con fenilo u oxo (=O)),
un grupo de hetero anillo monoclclico que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, que puede estar sustituido con OH u oxo (=O); y oxo (=O), SO2-(alquilo inferior) o SO2-(cicloalquilo) o
R y R , o R y R pueden combinarse entre si para formar un nuevo enlace, o RT61 y RT62 pueden combinarse entre si para formar oxo (=O), o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
X es
T1 es CRT12 o N
rT12, rT22, rT42,
imagen18
2 T22
T es CR <
RT52 y RT62 son iguales o diferentes entre si, y son
T62
o N,
h,
alquilo inferior que puede estar sustituido con OH, O-(alquilo inferior) u oxo (=O),
O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con O-(alquilo inferior) o uno o mas grupos de hetero anillo saturado monoclclico que contiene nitrogeno (en los que el grupo de hetero anillo saturado monoclclico que contiene nitrogeno puede estar sustituido con alquilo inferior, que puede estar sustituido con cicloalquilo u oxo (=O))),
NH-(alquilo inferior que puede estar sustituido con O-(alquilo inferior)), cicloalquilo,
un grupo de hetero anillo monoclclico que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en OH; halogeno; alquilo inferior que puede estar sustituido con O-(alquilo inferior) u oxo (=O); y O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con O-(alquilo inferior)) o O-(grupo de hetero anillo monoclclico).
(32-3) X es
[Quim. 52]
imagen19
T1 es un enlace sencillo, CRT11RT12 o NRT13 un enlace sencillo^ CRT61RT62, O o NRT63J
rT11 rT12 rT13 rT21 rT22 rT31 rT41 rT42
, T3 es CR
rT51 rT52
o N,
rT61, r
T5 es un enlace sencillo o CRT51RT52, T6 es T62 y RT63 son iguales o diferentes entre si, y
son
H,
oh,
alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con fenilo); N(alquilo inferior^; cicloalquilo; uno o mas grupos de hetero anillo monoclclico que pueden estar sustituidos con alquilo inferior; y oxo (=O), O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con fenilo u oxo (=O)),
un grupo de hetero anillo monoclclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior que puede estar sustituido con OH u oxo (=O); y oxo (=O),
SO2-(alquilo inferior) o SO2-(cicloalquilo) o
R y R , o R y R pueden combinarse entre si para formar un nuevo enlace, o RT61 y RT62 pueden combinarse entre si para formar oxo (=O), o X es
5
10
15
20
25
30
35
40
45
T1 es CRT12 o N
rT12, rT22, rT42,
imagen20
2 T22
T es CR <
RT52 y RT62 son iguales o diferentes entre si, y son
H,
T6 es CRT62 o N,
alquilo inferior que puede estar sustituido con OH, O-(alquilo inferior) u oxo (=O),
O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con O-(alquilo inferior) o uno o mas grupos de hetero anillo saturado monoclclico que contiene nitrogeno (en los que el grupo de hetero anillo saturado monoclclico que contiene nitrogeno puede estar sustituido con alquilo inferior, que puede estar sustituido con cicloalquilo u oxo (=O))),
NH-(alquilo inferior que puede estar sustituido con O-(alquilo inferior)), cicloalquilo,
un grupo de hetero anillo monoclclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en OH; halogeno; alquilo inferior que puede estar sustituido con O-(alquilo inferior) u oxo (=O);
y O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con O-(alquilo inferior)) o O-(grupo de hetero anillo saturado monoclclico).
(32-4) X es
[Quim. 54]
imagen21
T1 es un enlace sencillo, CRT11RT12 o NRT13 un enlace sencillo^ CRT61RT62, O o NRT63J
rT11 rT12 rT13 rT21 rT22 rT31 rT41 rT42
, T3 es CR
rT51 rT52
o N,
rT61, r
T5 es un enlace sencillo o CRT51RT52, T6 es T62 y RT63 son iguales o diferentes entre si, y
son
H, oh,
alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con fenilo); N(alquilo inferior)2; cicloalquilo; piridilo que puede estar sustituido con alquilo inferior; tetrahidropiranilo; y oxo (=O),
O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con fenilo u oxo (=O)),
I, 2-dihidropiridilo, piridilo o tetrahidropiranilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, que puede estar sustituido con OH u oxo (=O); y oxo (=O),
SO2-(alquilo inferior) o SO2-(cicloalquilo) o
R y R , o R y R pueden combinarse entre si para formar un nuevo enlace, o RT61 y RT62 pueden combinarse entre si para formar oxo (=O), o,
X es
5
10
15
20
25
30
35
40
45
T1 es CRT12 o N, T2 es CRT
imagen22
RT12, RT22, RT42, RT52 y RT62 son iguales o diferentes entre s^ y son
T62
o N,
H,
alquilo inferior que puede estar sustituido con OH, O-(alquilo inferior) u oxo (=O),
O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con O-(alquilo inferior) o piperidinilo (en el que el grupo piperidinilo puede estar sustituido con alquilo inferior, que puede estar sustituido con cicloalquilo u oxo (=O))),
NH-(alquilo inferior que puede estar sustituido con O-(alquilo inferior)), cicloalquilo,
piridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo u oxazepanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en OH; halogeno; alquilo inferior que puede estar sustituido con O-(alquilo inferior) u oxo (=O); y O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con O-(alquilo inferior)) u O-(tetrahidropiranilo).
(32-5) X es
[Quim. 56]
CRT11RT12 o NR
imagen23
es un enlace sencillo o CRT51RT52, T6 es
O o NR163,
R121 R122 R'31 RT41 rT42 rT51 rT52 rt
RT62 y RT63 son iguales o diferentes entre si, y
T1 es un enlace sencillo un enlace sencillo, CRT61RT62,
rT11 rT12 rT13 ™ ™ T
son
H,
OH,
alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con fenilo); N(alquilo inferior)2; cicloalquilo; piridilo que puede estar sustituido con alquilo inferior; tetrahidropiranilo; y oxo (=O),
O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con fenilo u oxo (=O)),
I, 2-dihidropiridilo o piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, que puede estar sustituido con OH u oxo (=O); y oxo (=O),
SO2-(alquilo inferior) o SO2-(cicloalquilo) o
RT21 y RT31, o RT41 y RT51
pueden combinarse entre si para formar un nuevo enlace, o RT61 y RT62 pueden
combinarse entre si para formar oxo (=O), o X es
[Quim. 57]
imagen24
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
T1 es CRT12 o N,
rT12, rT22, rT42,
T2 es CRT22 o N,
T4 es CRT42 o N,
T5 es CRT52 o N,
RT52 y RT62 son iguales o diferentes entre si y son H,
T6 es CRT62 o N,
alquilo inferior que puede estar sustituido con OH, O-(alquilo inferior) u oxo (=O),
O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con O-(alquilo inferior) o piperidinilo (en el que el grupo piperidinilo puede estar sustituido con alquilo inferior, que puede estar sustituido con cicloalquilo u oxo (=O))),
NH-(alquilo inferior que puede estar sustituido con O-(alquilo inferior)), cicloalquilo,
piridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo u oxazepanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en OH; halogeno; alquilo inferior que puede estar sustituido con O-(alquilo inferior) u oxo (=O); y O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con O-(alquilo inferior)) u O-(tetrahidropiranilo).
(33)
(33-1) En los apartados (32-1) a (32-5), X es
[Quim. 60]
imagen25
(33-2) En el apartado (33-1),
rT11 rT12 rT13 rT21 rT22 rT31 rT41 rT42 rT51 rT52 rT61
son
H,
OH,
RT62 y RT63 son iguales o diferentes entre si, y
alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con fenilo); N(alquilo inferior)2; cicloalquilo; uno o mas grupos de hetero anillo monoclclico que pueden estar sustituidos con alquilo inferior; y oxo (=O), O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con fenilo u oxo (=O)),
un grupo de hetero anillo monoclclico que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, que puede estar sustituido con OH u oxo (=O); y oxo (=O), SO2-(alquilo inferior) o SO2-(cicloalquilo) o
R y R , o R y R pueden combinarse entre si para formar un nuevo enlace, o RT61 y RT62 pueden combinarse entre si para formar oxo (=O).
(33-3) En el apartado (33-1),
RT11
rT12 rT13 rT21
son
H,
OH,
rT22 rT31 rT41
rT42,
rT51
rT52 rT61
RT62 y RT63 son iguales o diferentes entre si, y
alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con fenilo); N(alquilo inferior^; cicloalquilo; piridilo que puede estar sustituido con alquilo inferior; tetrahidropiranilo; y oxo (=O),
O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con fenilo u oxo (=O)),
1,2-dihidropiridilo o piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, que puede estar sustituido con OH u oxo (=O); y oxo (=O),
SO2-(alquilo inferior) o SO2-(cicloalquilo) o
R y R , o R y R pueden combinarse entre si para formar un nuevo enlace, o RT61 y RT62 pueden combinarse entre si para formar oxo (=O).
(33-4) En los apartados (32-1) a (32-5), X es
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
imagen26
(34)
(34-1) En los apartados (33-1) a (33-3),
T1 es CRT11RT12
rT11 rT12 rT13
o NRT13, T3 es CRT31
rT21 rT22 rT31 rT41
T5 es CRT51RT52, T6 es CRT61RT62 o NRT63,
RT42, RT51, RT52, RT61 y RT62 son iguales o diferentes entre si, y son
H o alquilo inferior, o
RT61 y RT62 pueden combinarse entre si para formar oxo (=O),
RT63 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en O-(alquilo inferior);
N(alquilo inferior^; cicloalquilo; uno o mas grupos de hetero anillo que pueden estar sustituidos con alquilo inferior; y oxo (=O),
un grupo de hetero anillo monoclclico que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, que puede estar sustituido con OH u oxo (=O); y oxo (=O), SO2-(alquilo inferior) o SO2-(cicloalquilo) o
T21 t31 t41 t51
R y R , o R y R pueden combinarse entre si para formar un nuevo enlace.
(34-2) En el apartado (34-1),
RT63 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en O-(alquilo inferior);
N(alquilo inferior^; cicloalquilo; uno o mas grupos de hetero anillo insaturado monoclclico que contiene nitrogeno, que pueden estar sustituidos con alquilo inferior; uno o mas grupos de hetero anillo saturado monoclclico; y oxo (=O),
un grupo de hetero anillo monoclclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior que puede estar sustituido con OH u oxo (=O); y oxo (=O),
SO2-(alquilo inferior) o SO2-(cicloalquilo).
(34-3) En los apartados (34-1) a (34-2),
RT63 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en O-(alquilo inferior);
N(alquilo inferior^; ciclopropilo; piridilo que puede estar sustituido con alquilo inferior; tetrahidropiranilo; y oxo (=O), 1,2-dihidropiridilo o piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, que puede estar sustituido con OH u oxo (=O); y oxo (=O),
SO2-(alquilo inferior) o SO2-(ciclopropilo).
(34-4)
(34-4-1) En los apartados (33-1) a (33-3) y (34-1) a (34-3),
RT11, RT12 RT21, RT22, RT31, RT41 y RT42 son H,
RT51 y Rt52 son iguales o diferentes entre si y son H, alquilo inferior u O-(alquilo inferior),
RT61 y RT62 son iguales o diferentes entre si y son H, OH, O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con
arilo u oxo (=O)) o un grupo de hetero anillo monoclclico,
RT13 es H o alquilo inferior, o
RT61 y RT62 pueden combinarse entre si para formar oxo (=O), o
T21 t31 t41 t51 1 ' '
R y R , o R y R pueden combinarse entre si para formar un nuevo enlace.
(34-4-2) En los apartados (33-1) a (33-3) y (34-1) a (34-3),
RT11, RT12 RT21, RT22, RT31, RT41 y RT42 son H,
RT51 y Rt52 son iguales o diferentes entre si y son H, alquilo inferior u O-(alquilo inferior),
RT61 y RT62 son iguales o diferentes entre si y son H, OH, O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con
fenilo u oxo (=O)) o un grupo de hetero anillo saturado monoclclico,
RT13 es H o alquilo inferior, o
RT61 y RT62 pueden combinarse entre si para formar oxo (=O), o
T21 t31 t41 t51 1 ' '
R y R , o R y R pueden combinarse entre si para formar un nuevo enlace.
(34-4-3) En los apartados (33-1) a (33-3) y (34-1) a (34-3),
RT11, RT12 RT21, RT22, RT31, RT41 y RT42 son H,
RT51 y Rt52 son iguales o diferentes entre si y son H, alquilo inferior u O-(alquilo inferior),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
RT61 y RT62 son iguales o diferentes entre si y son H, OH, O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con fenilo u oxo (=O)) o tetrahidropiranilo,
RT13 es H o alquilo inferior, o
RT61 y RT62 pueden combinarse entre si para formar oxo (=O), o
T21 t31 1 T41 T51 1 ' '
R y R , o R y R pueden combinarse entre si para formar un nuevo enlace.
(34-5) En los apartados (34-1) a (34-3),
rT11 rT12 rT21 rT22 rT31 rT41 rT42 rT51 -,T13’
R
T52 RT61 y RT62 son H,
RT13 es H o alquilo inferior, o
RT61 y RT62 pueden combinarse entre si para formar oxo (=O), o R y R , o R y R pueden combinarse entre si para formar un nuevo enlace. (34-6) En los apartados (34-1) a (34-5),
T1 es CRT11RT12, T3 es CRT31, T5 es CRT51RT52 y T6 es NRT63.
(34-7) En los apartados (34-1) a (34-5),
1 T13 3 T31 5 T51
T1 es NRT13, T
es CR131, T5 es CR151 RT52 y T6 es CRT61 RT62.
(35) RT61 es H.
Ademas, otras realizaciones del compuesto (I) de la presente invencion incluyen compuestos o sales de los mismos que incluyen una combination coherente de dos o mas grupos entre los grupos descritos en los apartados (1) a (31) anteriores.
Ademas, otras realizaciones mas del compuesto (I) de la presente invencion incluyen compuestos o sales de los mismos que incluyen una combinacion coherente de dos o mas grupos, entre los grupos descritos en los apartados (1) a (31) y (35) anteriores.
Ademas, otras realizaciones adicionales mas del compuesto (I) de la presente invencion incluyen compuestos o sales de los mismos que incluyen una combinacion coherente de dos o mas grupos, entre los grupos descritos en los apartados (1) a (35) anteriores.
Los ejemplos especlficos del compuesto abarcado por la presente invencion incluyen los siguientes compuestos o sales de los mismos:
carbamimidoilcarbamato
carbamimidoilcarbamato
carbamimidoilcarbamato
carbamimidoilcarbamato
carbamimidoilcarbamato
carbamimidoilcarbamato
carbamimidoilcarbamato
carbamimidoilcarbamato
carbamimidoilcarbamato
carbamimidoilcarbamato
carbamimidoilcarbamato
de 2-fluoro-3-{3-[(1-propionilpiperidin-4-il)oxi]azetidin-1-il}bencilo, de 2-fluoro-3-{3-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]azetidin-1-il}bencilo, de 2-fluoro-3-(3-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}azetidin-1-il)bencilo, de 3-{3-[(2,6-dimetilpiridin-4-il)metoxi]azetidin-1-il}-2-fluorobencilo, de 2-fluoro-3-{3-[(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)oxi]azetidin-1-il}bencilo, de 3-[3-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-1-il]-2-fluorobencilo, de 2-fluoro-3-[3-(1-propionilpiperidin-4-il)azetidin-1-il]bencilo, de 3-{3-[1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}-2-fluorobencilo, de 2-fluoro-3-{3-[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}bencilo, de 2-fluoro-3-{3-[1-(3-metoxipropanoil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}bencilo, de 2-fluoro-3-{3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}bencilo.
El compuesto de la formula (I) puede existir en forma de tautomeros o isomeros geometricos dependiendo de la clase de sustituyentes. En la presente memoria descriptiva, el compuesto de la formula (I) se describira en una unica forma de isomero, aunque la presente invencion incluye otros isomeros, una forma aislada de los isomeros o una mezcla de los mismos.
Ademas, el compuesto de la formula (I) pueden tener atomos de carbono asimetricos o asimetrla axial en algunos casos y, correspondientemente, puede existir en forma de isomeros opticos basados en los mismos. La presente invencion incluye tanto una forma aislada de los isomeros opticos del compuesto de la formula (I) como una mezcla de los mismos.
Ademas, la presente invencion tambien incluye un profarmaco farmaceuticamente aceptable del compuesto representado por la formula (I). El profarmaco farmaceuticamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que puede convertirse en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, o similares, a traves de solvolisis o en condiciones fisiologicas. Los ejemplos del grupo que forma el profarmaco incluyen los grupos descritos en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) y "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), Vol. 7, Drug Design, 163-198.
Ademas, la sal del compuesto de la formula (I) es una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de la formula (I) y puede formar una sal de adicion de acidos o una sal con una base dependiendo de la clase de sustituyentes. Los ejemplos especlficos de las mismas incluyen sales de adicion de acidos con acidos inorganicos, tales como acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido yodhldrico, acido sulfurico, acido nltrico, acido fosforico y similares, y con
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
acidos organicos, tales como acido formico, acido acetico, acido propionico, acido oxalico, acido malonico, acido succinico, acido fumarico, acido maleico, acido lactico, acido malico, acido mandelico, acido tartarico, acido dibenzoiltartarico, acido ditoluoiltartarico, acido cltrico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido aspartico, acido glutamico y similares, y sales con bases inorganicas, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio y similares, o bases organicas, tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina y similares, sales con diversos aminoacidos o derivados de aminoacido, tales como acetileucina y similares, sales de amonio, etc.
Ademas, la presente invencion tambien incluye diversos hidratos o solvatos, y sustancias cristalinas polimorficas del compuesto de la formula (I) y sales de los mismos. Ademas, la presente invencion tambien incluye compuestos marcados con diversos isotopos radioactivos o no radioactivos.
(Metodos de preparation)
El compuesto de la formula (I) y una sal del mismo pueden prepararse usando las caracterlsticas basadas en la estructura basica o el tipo de sustituyentes de los mismos y aplicando diversos metodos de slntesis conocidos. Durante la preparacion, el reemplazo del grupo funcional pertinente por un grupo protector adecuado (un grupo que puede convertirse facilmente en el grupo funcional pertinente) en la etapa desde el material de partida hasta un intermedio puede ser eficaz dependiendo del tipo de grupo funcional en la ta tecnologla de production en algunos casos. El grupo protector para tal grupo funcional puede incluir, por ejemplo, los grupos protectores descritos en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a edition, 2006)", P. G. M. Wuts y T. W. Greene, y uno de estos puede seleccionarse y usarse segun sea necesario, dependiendo de las condiciones de reaction. En esta clase de metodo, un compuesto deseado puede obtenerse introduciendo el grupo protector, realizando la reaccion y eliminando el grupo protector segun sea necesario.
Ademas, el profarmaco del compuesto de la formula (I) puede prepararse introduciendo un grupo especlfico en la etapa desde un material de partida hasta un intermedio, como en el caso del grupo protector mencionado anteriormente, o realizando la reaccion usando el compuesto obtenido de la formula (I). La reaccion puede realizarse usando metodos conocidos para los expertos en la materia, tal como esterification, amidacion, deshidratacion corrientes, y similares.
A continuation en el presente documento, se describiran los metodos de preparacion representativos para el compuesto de la formula (I). Cada uno de los procesos de produccion tambien puede realizarse haciendo referencia a las Referencias adjuntas en la presente description. Ademas, los metodos de preparacion de la presente invencion no se limitan a los ejemplos segun se muestra mas adelante. Ademas, dependiendo de los compuestos, el metodo de preparacion puede realizarse aunque se cambie la secuencia de los procesos de produccion.
(Proceso de produccion 1)
[Quim. 62]
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El compuesto (I) de la presente invencion puede obtenerse mediante la condensation del compuesto (29) con guanidina en presencia de 1,1'-carbonildiimidazol (CDI).
En esta reaccion, se usan el compuesto (29) y guanidina en una cantidad equivalente o una cantidad en exceso, y una mezcla de los mismos se agita en un intervalo desde refrigeration hasta calentamiento, preferiblemente a de - 20 °C a 60 °C, normalmente durante aproximadamente 0,1 horas a 5 dlas, en un disolvente que inerte para la reaccion, en presencia de CDI. El disolvente segun se usa en el presente documento no esta particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares, eteres, tales como eter dietllico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, DMF, DMSO, EtOAc, acetonitrilo o agua, y una mezcla de los mismos. En algunos casos puede ser ventajoso para el desarrollo suave de la reaccion realizar la reaccion en presencia de bases organicas, tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N- metilmorfolina, DBU y similares, o bases inorganicas, tales como hidruro sodico, carbonato potasico, carbonato sodico, hidroxido potasico y similares.
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[Documento]
Synthesis 2006, 4, 629-632 (Slntesis de material de partida 1)
[Quim. 63]
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El compuesto (2) puede obtenerse mediante la reaccion de bromacion del compuesto (1).
Para la reaccion de bromacion, se usan el compuesto (1) y un agente de bromacion en una cantidad equivalente o una cantidad en exceso, y una mezcla de los mismos se agita en un intervalo desde refrigeracion hasta calentamiento y a reflujo, preferiblemente a de -20 °C a 200 °C, y mas preferiblemente a una temperatura desde - 10 °C hasta 150 °C, normalmente durante aproximadamente 0,1 horas a 5 dlas, sin ningun disolvente o en un disolvente que sea inerte para la reaccion. El disolvente segun se usa en el presente documento no esta particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, terc-butanol y similares, eteres, tales como eter dietllico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido y una mezcla de los mismos. En algunos casos puede ser ventajoso para el desarrollo suave de la reaccion realizar la reaccion en presencia de un acido de Lewis, tal como cloruro de aluminio (AlCb), trifluoruro de boro (BF3) similares, o un iniciador de radicales, tal como a,a'-azobisisobutironitrilo (AIBN) y similares. Los ejemplos del agente de bromacion incluyen N-bromosuccinimida, ademas de bromo (Br2).
(Slntesis de material de partida 2)
[Quim. 64]
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El compuesto (4) puede obtenerse mediante la reaccion de reduccion de un compuesto (3).
En esta reaccion, el compuesto (3) se trata usando un agente reductor en una cantidad equivalente o una cantidad en exceso, o un catalizador metalico en una cantidad catalltica o una cantidad en exceso, en un intervalo desde refrigeracion hasta calentamiento, preferiblemente a de -20 °C a 80 °C, normalmente durante aproximadamente 0,1 horas a 3 dlas, en un disolvente que sea inerte para la reaccion. El disolvente segun se usa en el presente documento no esta particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen eteres, tales como eter dietllico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, alcoholes, tales como metanol, etanol, 2-propanol y similares, hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido, acetato de etilo y una mezcla de los mismos. Como el agente de reduccion, se usan adecuadamente agentes de reduccion metalicos, tales como cinc, hierro, estano y similares, y agentes de reduccion descritos en los documentos mas adelante. Como alternativa, en la reaccion usando un catalizador de metal, tal como paladio, platino y similares, se usa una atmosfera de gas de hidrogeno o formiato amonico como fuente de hidrogeno.
[Documentos]
M. Hudlicky, "Reductions in Organic Chemistry, 2a Ed. (ACS Monograph: 188)", ACS, 1996
R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2a Ed., VCH Publishers, Inc., 1999
T. J. Donohoe, "Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)", Oxford Science
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Publications, 2000
"Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistry) (5a Edicion), editado por The Chemical Society of
Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen)
El compuesto (42) puede obtenerse sometiendo el compuesto (4) a una reaccion de Sandmeyer.
En esta reaccion, el compuesto (4) se convierte en una sal de diazonio por reaccion del compuesto (4) en presencia de un haluro de hidrogeno y nitrito sodico en una cantidad equivalente o una cantidad en exceso, en un intervalo desde refrigeracion hasta calentamiento, preferiblemente a de -20 °C a 80 °C, normalmente durante aproximadamente 0,1 horas a 3 dlas, en un disolvente que sea inerte para la reaccion. El disolvente segun se usa en el presente documento no esta particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen eteres, tales como eter dietllico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, alcoholes, tales como metanol, etanol, 2-propanol y similares, hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido, acetato de etilo y una mezcla de los mismos. A continuacion, el compuesto (42) puede obtener por reaccion de la sal de diazonio obtenida del compuesto (4) en presencia de un haluro de cobre (I), en una cantidad equivalente o una cantidad en exceso, en un intervalo desde temperatura ambiente hasta calentamiento, preferiblemente a de -20 °C a 80 °C, normalmente durante aproximadamente 0,1 horas a 3 dlas, en un disolvente que sea inerte para la reaccion. El disolvente segun se usa en el presente documento no esta particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen eteres, tales como eter dietllico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, alcoholes, tales como metanol, etanol, 2-propanol y similares, hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido, acetato de etilo y una mezcla de los mismos. Ademas, los ejemplos del haluro de cobre (I) segun se usa en el presente documento incluyen cloruro de cobre (I) y bromuro de cobre (I).
(Slntesis de material de partida 3)
[Quim. 65]
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(en la que E1 representa alquileno C1-6 que puede estar sustituido, que tiene un numero de atomos de carbono
inferior en una al de atomos de carbono en alquileno C1-6 que puede estar sustituido en E).
El compuesto (6) puede obtenerse mediante la reaccion de reduccion del compuesto (5).
En esta reaccion de reduccion, el compuesto (5) se convierte en un ester o se trata con CDI, y despues se trata con un agente reductor en una cantidad equivalente o una cantidad en exceso en un intervalo desde refrigeracion hasta calentamiento, preferiblemente a de -78 °C a 120 °C, normalmente durante aproximadamente 0,1 horas a 3 dlas, en
un disolvente que sea inerte para la reaccion. El disolvente segun se usa en el presente documento no esta
particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen eteres, tales como eter dietllico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, y una mezcla de los mismos. Como el agente de reduccion, se usa adecuadamente borohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio o similares.
Un compuesto (7) puede obtenerse mediante la reaccion de hidrolisis de un compuesto (6).
En esta reaccion de hidrolisis, el compuesto (6) se trata con un acido o base en una cantidad equivalente o una cantidad en exceso en un intervalo desde refrigeracion hasta calentamiento, preferiblemente a de 25 °C a 120 °C, normalmente durante aproximadamente 0,1 horas a 3 dlas, en un disolvente que sea inerte para la reaccion. El disolvente segun se usa en el presente documento no esta particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen eteres, tales como eter dietllico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido, agua y una mezcla de los mismos. Como el acido, por ejemplo, se usa adecuadamente acido clorhldrico, acido sulfurico o similares. Como la base, se usa adecuadamente hidroxido de sodio, hidroxido de litio o similares, y la reaccion se realiza en presencia de peroxido de hidrogeno, esto puede ser ventajoso en la reaccion para que se desarrolle suavemente.
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[Documentos]
B. M. Trost, "Comprehensive Organic Synthesis", Vol. 7, 1991
M. Hudlicky, "Oxidation in Organic Chemistry (ACS Monograph: 186)", ACS, 1990
"Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistry) (5a Edicion), editado por The Chemical Society of Japan, Vol. 17 (2005) (Maruzen)
(Slntesis de material de partida 4)
[Quim. 66]
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(en la que Lv representa un grupo saliente, K representa CH2 o C(=O), y cuando K es C(=O), L representa O).
Un compuesto (10) puede sintetizarse sometiendo el compuesto (8) a una reaccion de Wittig. En el presente documento, los ejemplos del grupo saliente, Lv, incluyen halogeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p- toluenosulfoniloxi y similares.
En esta reaccion, el compuesto (8) se convierte en una sal de fosfonio en presencia de un compuesto de fosforo, en una cantidad equivalente o en una cantidad en exceso, en un intervalo desde refrigeracion hasta calentamiento, preferiblemente a de -20 °C a 150 °C, normalmente durante aproximadamente 0,1 horas a 3 dlas, en un disolvente que sea inerte para la reaccion. El disolvente segun se usa en el presente documento no esta particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen eteres, tales como eter dietllico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, N,N- dimetilformamida, dimetilsulfoxido y una mezcla de los mismos. Como el compuesto de fosforo, por ejemplo, se usa adecuadamente una sal de alquiltrifenilfosfonio, y los ejemplos especlficos del mismo incluyen cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio, cloruro de (metiltiometil)trifenilfosfonio y similares. A continuacion, sal de fosfonio del compuesto (8) y el compuesto (9) se convierten en el compuesto (10) tratandolos en un intervalo desde refrigeracion hasta calentamiento, preferiblemente a de -20 °C a 80 °C, normalmente durante aproximadamente 0,1 horas a 3 dlas, en un disolvente que sea inerte para la reaccion. El disolvente segun se usa en el presente documento no esta particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen eteres, tales como eter dietllico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, N,N- dimetilformamida, dimetilsulfoxido y una mezcla de los mismos. En algunos casos puede ser ventajoso para el desarrollo suave de la reaccion realizar la reaccion en presencia de una base, tal como bis(trimetilsilil)amida sodica, n-butillitio, terc-butoxido potasico, etoxido de sodio, metoxido sodico y similares.
El compuesto (11) puede obtenerse mediante la reaccion de hidrogenacion del compuesto (10).
En esta reaccion, el compuesto (10) se agita en una atmosfera de hidrogeno, preferiblemente desde presion normal hasta 3 atm., en un intervalo desde refrigeracion hasta calentamiento, preferiblemente de temperatura ambiente a 50 °C, normalmente durante aproximadamente de 1 hora a 5 dlas, en presencia de un catalizador metalico, en un disolvente que sea inerte para la reaccion. El disolvente segun se usa en el presente documento no esta particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, 2-propanol y similares, eteres, tales como eter dietllico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, agua, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido y una mezcla de los mismos. Como el catalizador metalico, se usan adecuadamente catalizadores de paladio, tales como paladio carbono, negro de paladio, hidroxido de paladio y
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similares, catalizadores de platino, tales como placa de platino, oxido de platino y similares, catalizadores de nlquel, tales como nlquel reducido, nlquel Raney y similares, catalizadores de rodio, tales como tetraquistrifenilfosfina clororodio y similares, o catalizadores de hierro, tales como hierro reducido y similares. En lugar de gas de hidrogeno, tambien pueden usarse acido formico o formiato amonico en una cantidad equivalente o una cantidad en exceso como fuente de hidrogeno, en relacion al compuesto (10).
[Documentos]
M. Hudlicky, "Reductions in Organic Chemistry, 2a ed (ACS Monograph: 188)", ACS, 1996
"Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistry) (5a Edicion), editado por The Chemical Society of
Japan, Vol. 19 (2005) (Maruzen)
(Slntesis de material de partida 5)
[Quim. 67]
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El compuesto (14) puede obtenerse mediante la reaccion de sustitucion del compuesto (12) y el compuesto (13).
En esta reaccion, se usan el compuesto (12) y el compuesto (13) en una cantidad equivalente o una cantidad en exceso, una mezcla de los mismos se agita en un intervalo desde refrigeracion hasta calentamiento y a reflujo, preferiblemente a de 0 °C a 200 °C, y mas preferiblemente a de 60 °C a 150 °C, normalmente durante de 0,1 horas a 5 dlas en un disolvente que sea inerte para la reaccion o sin ningun disolvente. En algunos casos es ventajoso para el desarrollo suave de la reaccion realizar la reaccion en irradiacion con microondas. El disolvente usado aqul no esta particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, terc- butanol y similares, hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, eteres, tales como eter dietllico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido, acetato de etilo, acetonitrilo y una mezcla de los mismos. En algunos casos puede ser ventajoso para el desarrollo suave de la reaccion realizar la reaccion en presencia de una base organica, tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N- metilmorfolina y similares, o una base inorganica, tal como terc-butoxido sodico, carbonato potasico, bis(metilsilil)amida sodica, carbonato sodico, hidroxido potasico y similares.
Ademas, la reaccion puede realizarse usando un catalizador, que no esta particularmente limitado, pero incluye catalizadores usados para una reaccion de Ullmann, una reaccion de Buchwald-Hartwig o similares. El catalizador segun se usa en el presente documento no esta particularmente limitado, pero puede usarse una combinacion adecuada de tris(dibencilidenoacetona)paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio o similares con 4,5-bis(difenilfosfino)- 9,9'-dimetilxanteno (Xantphos), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (SPhos), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'- triisopropilbifenilo (XPhos) y similares.
[Documentos]
S. R. Sandler y W. Karo, "Organic Functional Group Preparations", 2a Ed., Vol. 1, Academic Press Inc., 1991
"Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistry) (5a Edicion), editado por The Chemical Society of
Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen)
Synthesis 2006, 4, 629 a 632
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El compuesto (16) puede obtenerse mediante la reaccion de sustitucion del compuesto (15) y el compuesto (13). Esta reaccion puede realizarse usando las mismas condiciones que para la reaccion de sustitucion en la Slntesis de material de partida 5.
10 (Slntesis de material de partida 7)
[Quim. 69]
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15 El compuesto (18) puede obtenerse mediante la reaccion de reduccion del compuesto (17). La presente reaccion puede realizarse usando las mismas condiciones de reaccion que en la Slntesis de material de partida 3. Como agente de reduccion en la presente reaccion, puede usarse hidruro de litio y aluminio, borano, borohidruro de sodio, diisobutilaluminio hidruro o similares.
20 (Slntesis de material de partida 8)
[Quim. 70]
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Bi B2 R1 R2
(R y R son iguales o diferentes entre si, y son H o alquilo Ci-6, o R y R se combinan entre si para representar alquileno Ci-a).
El compuesto (20) puede obtenerse mediante una reaccion de formacion del ester de boronato del compuesto (19).
Para la reaccion, una mezcla del compuesto (19) y el reactivo para la formacion de ester de boronato en una cantidad equivalente o una cantidad en exceso se agita en un intervalo desde refrigeracion hasta calentamiento, preferiblemente a de -20 °C a 60 °C, normalmente durante aproximadamente 0,1 horas a 5 dlas, en un disolvente que inerte para la reaccion, en presencia de un compuesto organometalico. El disolvente segun se usa en el presente documento no esta particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares, eteres, tales como eter dietllico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, DMF, DMSO, EtOAc, acetonitrilo, agua y una mezcla de los mismos. Los ejemplos del reactivo para la formacion de ester de boronato incluyen borato de triisopropilo, borato de tributilo y similares. Los ejemplos del compuesto organometalico como se usa en la presente reaccion incluyen compuestos de litio organicos, tales como n-butillitio y similares.
Ademas, el compuesto (22) puede obtenerse mediante la reaccion de acoplamiento del compuesto (20) y el compuesto (21).
En esta reaccion, una mezcla del compuesto (20) y el compuesto (21) en una cantidad equivalente o una cantidad en exceso se agita en un intervalo desde refrigeracion hasta calentamiento y a reflujo, y preferiblemente de 0 °C a 80 °C, en un disolvente que sea inerte para la reaccion o sin ningun disolvente, normalmente durante de 0,1 horas a 5 dlas. El disolvente segun se usa en el presente documento no esta particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, eteres, tales como eter dimetllico, eter dietllico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido, acetato de etilo, acetonitrilo y una mezcla de los mismos. En algunos casos puede ser ventajoso para el desarrollo suave de la reaccion realizar la reaccion en presencia de bases organicas, tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N- metil-morfolina y similares, o bases inorganicas, tales como carbonato potasico, carbonato sodico, fosfato potasico, hidroxido potasico y similares.
Ademas, la reaccion tambien pude realizarse usando, por ejemplo, un catalizador usado para la reaccion de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura, pero sin limitarse al mismo. El catalizador segun se usa en el presente documento no esta particularmente limitado, pero pueden usarse tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), acetato de paladio (II), dicloro[1,1'-bis(difenilfosfenilfosfino)ferroceno]paladio (II), cloruro de bistrifenilfosfina paladio (II) o similares. Ademas, la reaccion de acoplamiento tambien puede realizarse usando paladio de metal (0).
(Slntesis de material de partida 9)
[Quim. 71]
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El compuesto (24) puede prepararse mediante una reaccion de formacion de ester de boronato del compuesto (23). Esta reaccion puede realizarse usando las mismas condiciones de reaccion que en la Slntesis de material de partida 8 como se ha descrito anteriormente.
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El compuesto (25) puede obtenerse mediante la reaccion de acoplamiento del compuesto (24) y el compuesto (21). Esta reaccion puede realizarse usando las mismas condiciones de reaccion que en la Sintesis de material de partida 8 como se ha descrito anteriormente.
Ademas, un compuesto (26) puede obtenerse mediante la reaccion de reduccion del compuesto (25). En esta reaccion de reduccion, el compuesto (25) se trata con un agente reductor en una cantidad equivalente o una cantidad en exceso, en un intervalo desde refrigeracion hasta calentamiento, preferiblemente a de -78 °C a 120 °C, normalmente durante aproximadamente 0,1 horas a 3 dias, en un disolvente que sea inerte para la reaccion. El disolvente segun se usa en el presente documento no esta particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen eteres, tales como eter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, y una mezcla de los mismos. Como el agente de reduccion, se usa adecuadamente borohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio o similares.
(Sintesis de material de partida 10)
[Quim. 72]
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El compuesto (29) puede obtenerse mediante la reaccion de sustitucion del compuesto (27) y el compuesto (28). Esta reaccion puede realizarse usando las mismas condiciones de reaccion que en la Sintesis de material de partida 5.
(Sintesis de material de partida 11)
[Quim. 73]
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(2 9) (3 0) (3 1 )
El compuesto (30) puede prepararse mediante la reaccion de esterificacion de acido boronico del compuesto (29). Esta reaccion puede realizarse usando las mismas condiciones de reaccion que en la Sintesis de material de partida 8 como se ha descrito anteriormente.
El compuesto (31) puede obtenerse mediante la reaccion de hidrolisis del compuesto (30).
En esta reaccion, una mezcla del compuesto (30) y agua en una cantidad equivalente o una cantidad en exceso se agita en un intervalo desde refrigeracion hasta calentamiento y a reflujo, preferiblemente a de 0 °C a 80 °C, normalmente durante aproximadamente de 0,1 horas a 5 horas, en un disolvente que sea inerte para la reaccion o sin ningun disolvente. El disolvente segun se usa en el presente documento no esta particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, eteres, tales como eter dimetilico, eter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido, acetato de etilo, acetonitrilo y una mezcla de los mismos. Los ejemplos del oxidante incluyen perboratohexahidrato sodico, peroxido de hidrogeno acuoso y similares.
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[Quim. 75]
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representa un grupo de hetero anillo que contiene nitrogeno, que puede estar sustituido, y el sustituyente representa un sustituyente aceptable en el grupo de hetero anillo que puede estar sustituido en A).
El compuesto (35) puede obtenerse mediante la reaccion de sustitucion del compuesto (33) y el compuesto (34). Esta reaccion puede realizarse usando las mismas condiciones que para la reaccion de sustitucion en la Slntesis de material de partida 5.
(Slntesis de material de partida 13)
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El compuesto (38) puede obtenerse mediante la reaccion de sustitucion del compuesto (36) y el compuesto (37). Esta reaccion puede realizarse usando las mismas condiciones que para la reaccion de sustitucion en la Slntesis de material de partida 5.
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(en la que, en la formula:
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fM21R
X.
M22
M M
I
M
\_M42
M1 es un enlace sencillo o crM11RM12,
O o NRM63, en el que uno de M3 y M6 es N, RM11,
M3 es CRM31 o N
RM
M5 es un enlace sencillo o (CRM51RM52)n, M6 es crM61RM62,
rM21 rM22 rM31 rM41 rM42 RM51 rM52 RM61 rM62 y rM63 son
iguales o diferentes entre si, y son H, OH, halogeno, alquilo C1-6 que puede estar sustituido, O-(alquilo C1.6 que puede estar sustituido) o SO2-(alquilo C1-6 que puede estar sustituido), o RM21 y RM31 pueden combinarse entre si para formar un nuevo enlace, o R 11 y RM12, RM2 y RM22, RM41 y RM42, RM51 y RM5 , o RM 1 y RM62 pueden combinarse entre si para formar oxo (=O), y n es 1 o 2).
El compuesto (41) entre los compuestos (37) puede obtenerse mediante la reaccion de sustitucion del compuesto (39) y el compuesto (40). Esta reaccion puede realizarse usando las mismas condiciones que para la reaccion de sustitucion en la Slntesis de material de partida 5.
Los compuestos de la formula (I) pueden aislarse y purificarse en forma de sus compuestos libres, sales, hidratos, solvatos o sustancias cristalinas polimorficas de los mismos. Las sales del compuesto de la formula (I) pueden prepararse realizando el tratamiento de una reaccion de formation de sal convencional.
El aislamiento y la purification se realizan empleando operaciones qulmicas corrientes, tales como extraction, cristalizacion fraccionada, diversos tipos de cromatografla fraccionada y similares.
Pueden prepararse diversos isomeros seleccionando un compuesto de partida adecuado o separarse usando la diferencia en las propiedades fisicoqulmicas entre los isomeros. Por ejemplo, los isomeros opticos pueden obtenerse por medio de un metodo general para designar la resolution optica de productos racemicos (por ejemplo, cristalizacion fraccionada para introducir sales diastereomericas con acidos o bases opticamente activos, cromatografla usando una columna quiral o similar, y otros), y adicionalmente, los isomeros tambien pueden prepararse a partir de un compuesto de partida opticamente activo adecuado.
La actividad farmacologica del compuesto de la formula (I) se confirmo mediante las pruebas mostradas mas adelante.
Ejemplo de prueba 1: Efecto inhibidor en la actividad enzimatica de VAP-1 humana (SSAO)
Se midio la actividad enzimatica de VAP-1 humana (SSAO) (referencia: J Exp Med. 1998 Jul 6; 188(1): 17 a 27) mediante un ensayo enzimatico radioqulmico usando 14C-bencilamina como sustrato artificial. Despues de
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homogeneizar celulas CHO (ovario de hamster chino) que expresaban de manera estable la enzima VAP-1 humana (SSAO) en un tampon fosfato 50 mM que contenla NP-40 al 1 %, se obtuvo una suspension enzimatica recogiendo el sobrenadante obtenido por centrifugacion. Se preincubo la suspension enzimatica con el compuesto de la presente invencion en una placa de 96 micropocillos a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, la suspension enzimatica se incubo con 14C-bencilamina (una concentracion final de 1 x 10-5 mol/l) en un volumen final de 50 ml a 37 °C durante 1 hora. La reaccion enzimatica se detuvo mediante la adicion de 2 mol/l (50 pl) de acido cltrico. Los productos de oxidacion se extrajeron directamente en un centelleador de 200 pl de tolueno y se midio la radiactividad con un espectrometro de centelleo.
Ejemplo de prueba 2: Efecto inhibidor en la actividad enzimatica de VAP-1 de rata (SSAO)
Se midio la actividad enzimatica de VAP-1 de rata (SSAO) (referencia: Biol Pharm Bull. marzo de 2005; 28(3): 413-8) mediante un ensayo enzimatico radioqulmico usando 14C-bencilamina como sustrato artificial. Despues de homogeneizar celulas CHO (ovario de hamster chino) que expresaban de manera estable la enzima VAP-1 de rata (SSAO) en un tampon fosfato 50 mM que contenla NP-40 al 1 %, se obtuvo una suspension enzimatica recogiendo el sobrenadante obtenido por centrifugacion. Se preincubo la suspension enzimatica con el compuesto de la presente invencion en una placa de 96 micropocillos a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, la suspension enzimatica se incubo con 14C-bencilamina (una concentracion final de 1 x 10-5 mol/l) en un volumen final de 50 ml a 37 °C durante 1 hora. La reaccion enzimatica se detuvo mediante la adicion de 2 mol/l (50 pl) de acido cltrico. Los productos de oxidacion se extrajeron directamente en un centelleador de 200 pl de tolueno y se midio la radiactividad con un espectrometro de centelleo.
Los resultados se muestran en la tabla 1. Ademas, la actividad inhibidora se expresa como un valor de CI50 (nmol/l). Ademas, Ej. en las tablas representa Ejemplo n.°. A continuacion en el presente documento, un ejemplo comparativo se indica por una letra C al lado del n.° de ejemplo.
[Tabla 11
Ej
humano (nM) rata (nM)
C11
5,2 2,2
C29
7,2 1,9
C52
23 1,7
C63
3,4 1,1
C74
5,3 1,8
C81
9,7 3,9
C83
25 1,9
C105
14 2,6
C110
32 1,4
C118
29 1,7
C126
15 0,53
C157
49 2,1
C178
33 4,4
C220
25 1
C273
19 0,95
C293
19 0,97
C300
19 1,7
C304
34 6,6
C316
11 0,9
C322
51 22
C335
11 2
551
14 1,8
552
25 5,5
553
20 3
C554
21 0,97
555
20 3,5
C556
2,7 1,3
557
11 1,6
C558
23 1,2
559
4,3 0,81
560
9 1,4
561
9,6 1,6
562
14 1,4
563
20 1,5
564
19 1,5
C565
19 2,5
C566
6,3 1,2
567
4,3 0,81
A partir de estas pruebas, se confirmo que el compuesto de la presente invencion tiene una actividad inhibidora extremadamente alta en VAP-1 de ser humano y de rata.
5 Ejemplo de prueba 3: Efecto inhibidor en la actividad enzimatica de VAP-1 de rata (SSAO) en plasma de rata
Se sometio a ratas Wistar macho de ocho a doce semanas de edad a ayuno durante 20 horas y se les administro por via oral un farmaco de ensayo (0,3 mg/1 kg). Se llevo la recogida de sangre heparinizada a traves de la vena caudal inmediatamente antes dela administracion y tras 1 h, 3 h, 6 h, 12 h o 24 h despues de la administracion. La 10 sangre resultante se sometio a centrifugacion a 14000 rpm durante 5 minutos para separar el plasma y se midio la actividad enzimatica de VAP-1 en el plasma resultante mediante un metodo de ensayo radio-enzimatico.
Para el metodo de ensayo radio-enzimatico, se hizo reaccionar 14C-bencilamina (10 pM), que es un sustrato sintetico, con el plasma resultante a 37 °C y el metabolito resultante se extrajo con una mezcla de tolueno/acetato de 15 etilo. La actividad radiactiva se midio y tomo como actividad enzimatica de VAP-1 en el plasma. Se calculo el efecto del farmaco de ensayo a partir de la relacion inhibidora (%) de la actividad de VAP-1 despues de la administracion del farmaco de ensayo en relacion a la actividad de VAP-1 en el plasma inmediatamente antes de la administracion. Ademas, Ej. en las tablas representa Ejemplo n.°. A continuacion en el presente documento, un ejemplo comparativo se indica por una letra C al lado del numero de ejemplo.
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Documento de referencia: Diabetologia (1997) 40 1243-1250
[Tabla 21
Ej
Relacion de inhibicion (%)
1h
3h 6h 12h 24h
C11
64 70 63 12
C29
46 60 58 22
C52
90 68 52 37
C63
83 87 80 68
C74
79 74 81 40
C81
78 78 78 53
C83
34 66 86 53
C105
22 38 31 6
C110
96 96 95 75
C118
87 86 88 59
C126
98 97 97 69
C157
95 91 80 39
C178
63 73 67 80
C220
80 80 84 27
C273
55 74 54 19
C293
59 83 72 60
C300
92 93 88 85
C304
52 56 56 18
C316
91 99 98 91
5
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15
20
25
30
35
40
C322
40 55 50 38
C335
82 84 86 83
551
68 59 51 5
552
93 81 75 24
553
67 57 50 40
C554
99 100 87 72
555
67 69 54 27
C556
55 70 46 19
557
53 71 56 22
C558
84 87 81 62
559
86 89 82 59
560
89 91 84 58
561
91 92 85 64
562
79 81 78 37
563
69 77 70 43
564
89 90 85 59
C565
77 83 71 47
C566
75 74 70 38
567
86 89 82 59
Ejemplo de prueba 4: Efecto en la albuminuria en ratas con diabetes mellitus
Se usaron ratas SD de siete a ocho semanas (que tenlan peso de hasta 200 a 250 g durante el ayuno) y se las sometio a ayuno durante 20 horas y despues se les administro por via intraperitoneal 60 mg/ml de estreptozocina (STZ) preparada con un tampon de acido cltrico 2 mmol/l (pH 4,5). Al mismo tiempo, se inyecto a las ratas de control la misma cantidad de un tampon de acido cltrico a 2 mmol/l (pH 4,5). Se midio el valor de glucosa en sangre usando un metodo colorimetrico y se diagnostico de diabetes mellitus a las ratas que mostraron un valor de niveles de glucosa en sangre de 350 mg/dl en el dla 3 despues del tratamiento con STZ.
La sustancia de ensayo se administro a diario durante 4 semanas despues del tratamiento con STZ. Despues de 4 semanas del tratamiento con la sustancia de ensayo, se llevo a cabo la recogida de orina durante 24 horas usando jaulas de metabolomica.
Las cantidades de excrecion de albumina urinaria despues de 4 semanas fueron de 67 (mg/gCr) y 236 (mg/gCr) con el grupo de control y el grupo tratado con STZ, respectivamente y la cantidad de excrecion de albumina urinaria del grupo tratado con STZ aumento 3,5 veces mas que la del grupo de control. Por otra parte, como consecuencia de la administracion oral del compuesto del ejemplo 11 en la cantidad de 0,3 mg/kg una vez al dla, la cantidad de excrecion de albumina urinaria fue de 103 (mg/gCr), que se redujo 1,5 veces mas que la del grupo de control.
Ademas, en la prueba con el compuesto del ejemplo 557, la cantidad de excrecion de albumina urinaria despues de 4 semanas fue de 45 (mg/gCr) y 234 (mg/gCr) con el grupo de control y el grupo tratado con STZ, respectivamente y la cantidad de excrecion de albumina urinaria del grupo tratado con STZ aumento 5,2 veces mas que la del grupo de control. Por otra parte, como consecuencia de la administracion oral del compuesto del ejemplo 557 en la cantidad de 0,3 mg/kg una vez al dla, la cantidad de excrecion de albumina urinaria fue de 105 (mg/gCr), que se redujo 2,3 veces mas que la del grupo de control.
Ejemplo de prueba 5: Efecto en la permeabilidad ocular en ratas con diabetes mellitus
Se usaron ratas Long-Evans de siete semanas (que tenlan peso de hasta 200 a 250 g durante el ayuno) y se las sometio a ayuno durante 20 horas y despues se les administro por via intraperitoneal 60 mg/ml de estreptozocina (STZ) preparada con un tampon de acido cltrico 2 mmol/l (pH 4,5). Al mismo tiempo, se inyecto a las ratas de control la misma cantidad de un tampon de acido cltrico a 2 mmol/l (pH 4,5). Se midio el valor de glucosa en sangre usando un metodo colorimetrico y se diagnostico de diabetes mellitus a las ratas que mostraron un valor de niveles de glucosa en sangre de 350 mg/dl en el dla 3 despues del tratamiento con STZ.
La sustancia de ensayo se administro a diario durante 2 semanas despues del tratamiento con STZ. Despues de 2 semanas del tratamiento con la sustancia de ensayo, se examino la permeabilidad vascular retinal despues de 24 horas desde la fecha de la administracion final. Se examino la permeabilidad retinal basandose en la filtracion de colorante en la retina tras 2 horas desde la administracion en la vena caudal de 40 mg/ml/kg de solucion de
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colorante azul de Evans. La permeabilidad se expreso como un Indice de la evaluacion de la proporcion de concentracion retinal/concentracion plasmatica del colorante azul de Evans. La medicion de la concentracion de colorante azul de Evans se llevo a cabo midiendo la absorbancia usando un lector de placas.
Despues de los resultados de las pruebas anteriores, se confirmo que algunos de los compuestos de formula (I) muestran de manera constante una actividad de VAP-1 en sangre en las pruebas de administracion oral con ratas. Por lo tanto, los compuestos pueden usarse para el tratamiento de enfermedades relacionadas con VAP-1 o similares.
En la presente memoria descriptiva, la medicion por analisis termico se llevo a cabo en el siguiente orden. (Calorimetrla de barrido diferencial (Analisis de DSC))
El analisis de DSC se realizo usando un Q1000 fabricado por TA Instruments. Se cargaron aproximadamente 2 mg de una muestra en una bandeja de muestra de aluminio de uso exclusivo, y se midieron y registraron continuamente el cambio en la cantidad de calor generada entre la muestra y una referencia (una bandeja de muestra de aluminio vacla), con un intervalo de medicion desde temperatura ambiente hasta 300 °C, en una atmosfera de nitrogeno (50 ml/min) y a una tasa de elevacion de temperatura de 10 °C/min. Ademas, los dispositivos que incluyen el procesado de datos se manejaron de acuerdo con los metodos y procedimientos segun se instruye en cada dispositivo.
Ademas, el termino "aproximadamente" como se usa en los valores de la temperatura de inicio endotermico en DSC significa en gran medida los valores de la temperatura del inicio endotermico (inicio de extrapolacion), preferentemente, esto significa que los valores no deben ser mayores o menores que los valores en 2 °C, y mas preferiblemente, esto significa que los valores no deben ser mayores o menores que los valores en 1 °C.
Puede prepararse una composition farmaceutica que contiene uno o dos o mas tipos de compuestos de formula (I) o una sal de los mismos como principio activo usando excipientes que se usan normalmente en la tecnica, es decir, excipientes para preparaciones farmaceuticas, vehlculos para preparaciones farmaceuticas y similares de acuerdo con metodos usados convencionalmente.
La administracion puede lograrse mediante administracion oral en comprimidos, plldoras, capsulas, granulos, polvos, soluciones y similares o administracion parenteral, tal como inyecciones, por ejemplo, inyecciones intraarticulares, intravenosas e intramusculares, supositorios, soluciones oftalmicas, pomadas oculares, preparaciones llquidas transdermicas, pomadas, parches transdermicos, preparaciones llquidas transmucosales, parches transmucosales, inhaladores y similares.
La composicion solida para su uso en la administracion oral se usa en forma de comprimidos, polvos, granulos o similares. En dicha composicion solida, se mezclan uno o mas principios activos con al menos un excipiente inactivo. En un metodo convencional, la composicion puede contener aditivos inactivos, tales como un lubricante, un agente disgregante, un estabilizante o un agente que ayuda a la solubilization. Si fuese necesario, pueden recubrirse comprimidos o pildoras con azucar o una pelicula de una sustancia de recubrimiento gastrico o enterico.
La composicion liquida para administracion oral contiene emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires o similares farmaceuticamente aceptables y tambien contiene diluyentes inertes de uso comun, por ejemplo, agua purificada o etanol. Ademas del diluyente inerte, la composicion liquida tambien puede contener agentes adyuvantes, tales como un agente que ayude a la solubilizacion, un agente humectante y un agente de suspension, edulcorantes, sabores, aromas o antisepticos.
Las inyecciones para administracion parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas esteriles. El disolvente acuoso incluye, por ejemplo, agua destilada para inyeccion y suero salino fisiologico. Los ejemplos de disolvente no acuoso incluyen alcoholes, tales como etanol. Dicha composicion tambien puede contener un agente de tonicidad, un antiseptico, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente de dispersion, un estabilizante o un adyuvante de la solubilizacion. Estos se esterilizan, por ejemplo, mediante filtration a traves de un filtro de retention de bacterias, mezclando un bactericida o por irradiation. Ademas, tambien pueden usarse para preparar una composicion solida esteril y disolverla en agua esteril o un disolvente esteril para inyeccion antes de su uso.
El agente para uso externo incluye pomadas, emplastos, cremas, gelatinas, cataplasmas, pulverizadores, lociones, gotas oculares, pomadas oculares y similares. Los agentes contienen bases para pomadas de uso general, bases para lociones, preparaciones, suspensiones o emulsiones llquidas acuosas o no acuosas y similares.
Como agentes transmucosales, tales como un inhalador, un agente transnasal y similares, se usan aquellos en un estado solido, liquido o semisolido y pueden prepararse de acuerdo con un metodo convencional conocido. Por ejemplo, pueden anadirse de manera adecuada a los mismos un excipiente conocido y un agente de ajuste del pH, un antiseptico, un tensioactivo, un lubricante, un estabilizante, un agente espesante o similares. Para su
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administracion, puede usarse un dispositivo para inhalacion o insuflacion adecuado. Por ejemplo, puede administrarse un compuesto solo o en forma de un polvo de mezcla formulada o en forma de una solucion o suspension en combinacion con un vehlculo farmaceuticamente aceptable, usando un dispositivo o nebulizador conocido, tal como un dispositivo de administracion medida y similares. Un inhalador de polvo seco o similares puede ser para usarlo en una sola o en multiples administraciones y puede usarse un polvo seco una capsula que contiene polvo. Como alternativa, este puede estar en una forma tal como un pulverizador de aerosol a presion que usa un agente de eyeccion adecuado, por ejemplo, un gas adecuado, tal como clorofluoroalcano, dioxido de carbono y similares.
En la administracion oral, la dosis diaria es generalmente de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, preferentemente, de 0,1 a 30 mg/kg y mas preferentemente de 0,1 a 10 mg/kg, por peso corporal, administrada en una porcion o en 2 a 4 porciones separadas. En el caso de administracion intravenosa, la dosis diaria se administra de manera
adecuada a de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg por peso corporal, una vez al dla o dos o mas veces al dla.
Ademas, se administra un agente transmucosal a una dosis de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg por peso corporal, una vez al dla o dos o mas veces al dla. La dosis se decide de manera adecuada en respuesta al caso individual tomando en consideracion los slntomas, la edad y el sexo y similares.
El compuesto de formula (I) puede usarse en combinacion con diversos agentes terapeuticos o profilacticos para las enfermedades para las que se considera que el compuesto de formula (I) es eficaz, tal como se ha descrito
anteriormente. La preparation combinada puede administrarse simultaneamente o por separado y de manera
continua o con un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones que se van a administrar de manera simultanea pueden ser una mezcla o pueden prepararse de manera individual.
Ejemplos
A continuation en el presente documento, se describiran con mayor detalle los metodos de preparacion para el compuesto de la formula (I) con referencia a Ejemplos. Ademas, la presente invention no se limita a unicamente los metodos de preparacion de los Ejemplos especlficos y Ejemplos de Preparacion que se muestran mas adelante, si no que el compuesto de la formula (I) puede prepararse mediante cualquier combinacion de los metodos de preparacion o los metodos que son evidentes para un experto en la materia.
Ademas, en algunos casos pueden usarse las siguientes abreviaturas en los Ejemplos, Ejemplos de Preparacion y Tablas mas adelante.
Rf: N.° de Ejemplo de Preparacion,
Ej: N.° de Ejemplo,
Datos: Datos fisicoqulmicos,
IEN+: representa valores de m/z en IEN-EM (iones positivos), y representa picos de [M+H]+ a menos que se indique otra cosa,
APCI/IEN+: representa valores de m/z en APCI-EM (iones positivos) y IEN-EM (iones positivos), y representa picos de [M+H]+ a menos que se indique otra cosa,
FAB+: representa valores de m/z en FAB-EM (iones positivos), y representa picos de [M+H]+ a menos que se indique otra cosa,
EI: representa valores de m/z en EI-EM (iones positivos), y representa picos de [M] a menos que se indique otra cosa,
RMN-DMSO-da: 5 (ppm) en RMN de 1H en DMSO-da,
RMN-CDCh: 5 (ppm) en RMN de 1H en CDCh, en la presente memoria descriptiva, en la formula:
[Quim. 79]
imagen43
el doble enlace indica que existe una mezcla de isomeros de isomeros E e isomeros Z,
Estructura: Formula estructura (un caso donde HCl, PA o L-TA se describe en la formula estructural significa que el compuesto forma una sal con el acido. Ademas, un caso donde un numero esta presente antes del acido significa que el compuesto forma una sal que tiene una valencia con ese numero, por ejemplo, 2HCl significa la formation de diclorhidrato).
cis: indica que una estructura esterica en la formula estructural esta en la configuration cis, trans: indica que una estructura esterica en la formula estructural esta en la configuracion trans,
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Sin: metodo de preparacion (en el que el numero solo, muestra que el compuesto se prepara por el mismo metodo de preparacion que el compuesto que tiene el N.° de Ejemplo y el prefijo R antes del numero muestra que el compuesto se prepara por el mismo metodo de preparacion que el compuesto que tiene el N.° de Ejemplo de Preparacion),
L-TA: acido L-tartarico,
HCl: acido clorhldrico,
PA: acido fosforico,
Boc: grupo terc-butoxicarbonilo,
CDI: 1,1'-carbonildiimidazol DMSO: dimetilsulfoxido,
THF: tetrahidrofurano,
EtOAc: acetato de etilo,
MgSO4: sulfato de magnesio anhidro,
DMF: N,N-dimetilformamida,
Na2SO4: sulfato sodico anhidro,
MeOH: metanol,
EtOH: etanol CHCl3: cloroformo,
NMP: N-metil-2-pirrolidona,
WSC: 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
HOBt: 1-hidroxibenzotriazol,
TEA: trietilamina,
DIPEA: diisopropiletilamina,
MeCN: acetonitrilo,
TFA: acido trifluoroacetico,
DME: 1,2-dimetoxietano,
DBU: diazabicicloundeceno,
TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio,
BINAP: 1,1'-binaftaleno-2,2'-diilbis(difenilfosfina),
Pd2(dba)3: tris(dibencilidenoacetona)dipaladio,
NaBH4: borohidruro sodico,
DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo,
DCE: 1,2-dicloroetano,
MsCl: cloruro de metanosulfonilo,
TBSCl: terc-butildimetilclorosilano,
Boc2O: dicarbonato de di-terc-butilo,
DMAP: 4-(dimetilamino)piridina, iPrNH2: isopropilamina,
NaH: hidruro sodico (suspendido al 55 % en aceite),
NaOH: hidroxido sodico,
IPA: alcohol isopropllico,
NaHCO3: hidrogenocarbonato sodico,
CH2Cl2: diclorometano,
NH3: amoniaco,
M: mol/l.
Ejemplo de preparacion 12
Se anadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (36 mg) y carbonato sodico (330 mg) a una mezcla de 4-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]morfolina (300 mg), (3-bromofenil)metanol (233 mg), DME (6 ml) y agua (3 ml), seguido de agitacion a 80 °C durante una noche, y despues la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. Se anadieron agua y CHCb al residuo obtenido y la capa organica se seco sobre MgSO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (EtOAc/hexano/CHCl3) para obtener [4'-(morfolin-4-il)bifenil-3-il]metanol (242 mg).
Ejemplo de preparacion 32
En una atmosfera de argon, se anadieron carbonato sodico (1000 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (170 mg) a una mezcla de acido (2-fluoro-3-formilfenil)boronico (700 mg), 4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,6-dihidropiridin-1(2H)- carboxilato de terc-butilo (100 mg), tolueno (15 ml) y EtOH (5 ml), seguido de agitacion a 80 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y despues se le anadieron CHCh y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc). El producto purificado as! obtenido se mezclo con EtOH y se le anadio NaBH4 (120 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y despues se le anadieron EtOAc y agua. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se
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purifico por cromatografla en columna sobre gel de sliice (hexano/EtOAc) para obtener 4-[2-fluoro-3- (hidroximetil)fenil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (637 mg).
Ejemplo de preparacion 33
Se mezclo (3-bromofenil)metanol (10 g) con dioxano (100 ml) y se le anadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi- 1,3,2-dioxaborolano (15 g), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (1,2 g) y acetato potasico (15,8 g), seguido de agitacion a 80 °C durante 1 dla. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se le anadieron CHCl3 y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtoAc) para obtener [3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanol (12,5 g).
Ejemplo de preparacion 38
Una mezcla de 4-(5-bromopirimidin-2-il)morfolina (2 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (2,5 g), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (180 mg), acetato potasico (2,5 g) y dioxano (20 ml) se agito a 80 °C durante una noche en una atmosfera de argon. Se anadieron agua y EtOAc a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se mezclo con THF (10 ml) y agua (10 ml) y se le anadio perborato-trihidrato sodico (3,5 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. Despues, se le anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y la capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc) para obtener 2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-ol (610 mg).
Ejemplo de preparacion 39
Se anadio carbonato calcico (11 g) a una mezcla de [3-(bromometil)fenil]acetato de etilo (4,56 g), dioxano (70 ml) y agua (10 ml), seguido de agitacion a 80 °C durante 6 horas. Se anadieron EtOAc y agua a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc). El producto purificado as! obtenido se mezclo con EtOH (50 ml) y se le anadio una solucion acuosa 1 M de NaOH (35 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio acido clorhldrico 1 M (35 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de concentracion a presion reducida. Se anadieron MeOH y Na2SO4 al residuo obtenido y el material insoluble se retiro por filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida para obtener acido [3-(hidroximetil)fenil]acetico (1,9 g).
Ejemplo de preparacion 41
Usando [(3-bromo-2-fluorobencil)oxi](terc-butil)dimetilsilano (6,5 g) como material de partida y carbonato de cesio como base en las mismas condiciones de reaccion que en el Ejemplo de Preparacion 228, se preparo benzoato de 1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]piperidin-4-ilo (4,5 g).
Ejemplo de preparacion 42
En una atmosfera de argon, se mezclaron [(3-bromo-2-fluorobencil)oxi](terc-butil)dimetilsilano (2 g) y piperidin-4- carboxilato de etilo (16 g) con tolueno (30 ml) y se le anadieron Pd2(dba)3 (150 mg), BINAP (300 mg) y carbonato de cesio (3,2 g), seguido de agitacion a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se le anadio EtOAc, seguido de filtracion usando Celite como adyuvante de filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida, despues, el residuo se mezclo con THF (30 ml) y se le anadio una solucion 1 M de TBAF/THF (12 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se anadieron EtOAc y agua, y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc) para obtener 1-[2-fluoro-3- (hidroximetil)fenil]piperidin-4-carboxilato de etilo (1,02 g).
Ejemplo de preparacion 44
Se mezclo terc-butil [(3-etinil-2-fluorobencil)oxi]dimetilsilano (1 g) con THF (20 ml) y se le anadio gota a gota una solucion de n-butillitio 1,65 M/hexano (2,5 ml) a -78 °C, seguido de agitacion a -78 °C durante 30 minutos. Se le anadio gota a gota cloroformiato de bencilo (774 mg) a la misma temperatura, seguido de agitacion durante una noche mientras se elevaba la temperatura a temperatura ambiente. Se le anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio a 0 °C, seguido de extraction con CHCl3. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada y se seco sobre Na2SO4, y el disolvente se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (EtOAc/hexano) para obtener 3-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2- fluorofenil]prop-2-ionato de bencilo (1,41 g).
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Se mezclo {2-[(cloroacetil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etil}carbamato de terc-butilo (6,86 g) con THF (70 ml) y se le anadio hidruro sodico (suspendido al 55 % en aceite) (l,4 g) a 0 °C, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reaccion se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio a 0 °C, seguido de extraccion con CHCh. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada y se seco sobre Na2SO4, y el disolvente se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (EtOAc/hexano/MeOH) para obtener 3-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc- butilo (5,25 g).
Ejemplo de preparacion 48
Usando yoduro de ({1-[(benciloxi)carbonil]piperidin-4-il}metil)(trifenil)fosfonio (6,0 g) como material de partida y bis(trimetilsilil)amida de litio como base en las mismas condiciones que en el Ejemplo de Preparacion 581, se preparo terc-butil 4,4'-(Z)-eteno-1,2-diildipiperidin-1-carboxilato de bencilo (2,5 g).
Ejemplo de preparacion 50
Se mezclo bromuro de 1-bencil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridinio (1,9 g) con MeOH (35 ml) y se le anadio NaBH4 (850 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio acetona (6 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 30 minutos y despues se le anadio carbono activado (1 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 30 minutos y filtracion usando Celite como adyuvante de filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida. Se anadieron EtOAc y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico al residuo obtenido y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se mezclo con MeOH (35 ml) y se le anadieron formiato amonico (3 g) y paladio al 10 % sobre carbono (400 mg), seguido de agitacion a 50 °C durante 4 horas y filtracion usando Celite, y el filtrado se concentro a presion reducida. Se anadieron EtOAc y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico al residuo y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice basica (CHCh/MeOH) para obtener 4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piperidina (1,01 g).
Ejemplo de preparacion 54
Se mezclo 4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridina (1,1 g) con THF (12 ml) y se le anadio bromuro de bencilo (1,4 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. El solido precipitado se recogio por filtracion para obtener bromuro de 1-bencil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridinio (1,9 g).
Ejemplo de preparacion 57
Se mezclaron acido 2-fluoro-3-metilbenzoico (4 g), THF (55 ml) y terc-butanol (55 ml) y se le anadieron Boc2O (7,5 g) y DMAP (1,0 g) a temperatura ambiente, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se concentro a presion reducida y se le anadieron EtOAc y agua. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc) para obtener 2-fluoro-3-metilbenzoato de terc-butilo (5,46 g).
Ejemplo de preparacion 58
Se mezclaron 3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,0 g) y piridin-4-ol (1,8 g) con THF (50 ml) y se le anadio trifenilfosfina (6,23 g). Se anadio gota a gota una solucion de DlAD 1,9 M/tolueno (12,5 ml), seguido de agitacion a 55 °C durante una noche. Se anadieron trifenilfosfina (5 g) y una solucion de DlAD 1,9 M/tolueno (10 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion a 55 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se realizo una operacion de separacion de llquidos mediante la adicion de EtOAc y acido clorhldrico 0,5 M. La capa acuosa se ajusto a un pH de aproximadamente 10 mediante la adicion de una solucion acuosa 4 M de NaOH y se extrajo con CHCl3. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna de gel de sllice (CHCh/MeOH) para obtener 3-(piridin-4- iloxi)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,2 g).
Ejemplo de preparacion 60
Se mezclaron 1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]piperidin-4-ol (200 mg) y piridin-4-ol (65 mg) con THF (3 ml) y se le anadio trifenilfosfina (250 mg). Se anadio gota a gota una solucion de DlAD 1,9 M/tolueno (0,5 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion a 55 °C durante una noche. Despues, se anadio una solucion de TBAF 1 M/THF (1 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se le anadieron eter dietllico y acido clorhldrico 1 M. La capa organica se separo mediante una operacion de separacion de llquidos y la capa acuosa se lavo de nuevo dos veces con eter dietllico. La capa acuosa se ajusto a un pH de aproximadamente 10 mediante la adicion de una solucion acuosa 4 M
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de NaOH y se extrajo con CHCI3. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (CHCb/MeOH) para obtener {2-fluoro- 3-[4-(piridin-4-iloxi)piperidin-1-il]fenil}metanol (84 mg).
Ejemplo de preparacion 62
Se mezclo 3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,0 g) con THF (30 ml) y se le anadio hidruro sodico (suspendido al 55 % en aceite) (600 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se le anadio bromuro de bencilo (2,5 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadieron agua y EtOAc a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se mezclo con dCe (30 ml) y se le anadio TFA (15 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice basica (CHCb/MeOH) para obtener 3-(benciloxi)azetidina (2,2 g).
Ejemplo de preparacion 63
Se mezclaron 4-[(metilsulfonil)oxi]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,1 g), 2-metilpiridin-3-ol (500 mg), carbonato potasico (1,7 g) y DMF (10 ml), seguido de agitacion a 100 °C durante 6 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y despues se le anadieron CHCb y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (CHCb/MeOH). El producto purificado asi obtenido se mezclo con DCE (10 ml) y se le anadio TFA (4,5 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y despues se le anadieron CHCb y una solucion acuosa 1 M de NaOH y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener 2-metil-3-(piperidin-4- iloxi)piridina (355 mg).
Ejemplo de preparacion 67
Se mezclo 1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]piperazina (500 mg) con dioxano (15 ml) y se le anadieron 5-bromopiridin-2-carboxilato de metilo (399 mg), acetato de paladio (35 mg), 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’- triisopropil-1,1 '-bifenilo (147 mg) y fosfato potasico (981 mg), seguido de agitacion a 100 °C durante 48 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro mediante la adicion de CHCb y Celite, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (EtOAc/hexano) para obtener 5-{4-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]piperazin-1-il}piridin-2-carboxilato de metilo (310 mg).
Ejemplo de preparacion 69
Se mezclo 1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]-4-(piridin-3-il)piperidin-4-ol (908 mg) con diclorometano (15 ml) y se le anadieron TEA (1,1 g), dMaP (799 mg) y MsCl (749 mg) a 0 °C, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. Se anadieron agua y EtAOc a la mezcla de reaccion y la capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, y se seco sobre carbonato sodico anhidro. El disolvente se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (EtOAc/hexano) para obtener 1’-[3- ({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]-1',2',3',6'-tetrahidro-3,4'-bipiridina (477 mg).
Ejemplo de preparacion 70
Se anadio dioxano (12 ml) a una mezcla de 5-yodo-2-(3-metoxiazetidin-1-il)pirimidina (1,14 g), 3-oxopiperazin-1- carboxilato de terc-butilo (941 mg), rel-(1R,2R)-N,N'-dimetil ciclohexano-1,2-diamina (223 mg), yoduro de cobre (149 mg) y fosfato potasico (2,5 g), seguido de agitacion a 100 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se filtro mediante la adicion de CHCb y Celite, y el filtrado se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice basica (EtOAc/hexano) para obtener 4-[2-(3- metoxiazetidin-1-il)pirimidin-5-il]-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (867 mg).
Ejemplo de preparacion 81
Se mezclo 2-fluoro-4’-(morfolin-4-il)bifenil-3-carboaldehido (288 mg) con THF (3 ml) y se le anadio NaBH4 (40 mg). Se anadio gota a gota MeOH (3 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadieron EtOAc y acido clorhidrico 1 M a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/EtOAc) para obtener [2-fluoro-4’-(morfolin-4-il)bifenil-3-il]metanol (290 mg).
Ejemplo de preparacion 135
Se mezclo [3-(2-cloropirimidin-5-il)fenil]metanol (200 mg) con DMF (4 ml) y se le anadieron clorhidrato de 4- metoxipiperidina (180 mg) y carbonato potasico (500 mg), seguido de agitacion a 70 °C durante 5 horas. La mezcla
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de reaccion se concentro a presion reducida y despues se le anadieron CHCl3 y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc) para obtener {3-[2-(4- metoxipiperidin-1 -il)pirimidin-5-il]fenil}metanol (249 mg).
Ejemplo de preparacion 159
Se mezclo trifluorometanosulfonato de 5-{4-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]pipe razin-1-il}pi rimidin-2- ilo (200 mg) con DMF (4 ml) y se le anadieron 1-acetilpiperazina (72 mg) y carbonato potasico (300 mg), seguido de agitacion a 60 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se anadieron agua y EtOAc al residuo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, despues se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se mezclo con THF y se le anadio una solucion de TBAF 1 M/THF, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadieron agua y EtOAc a la mezcla de reaccion y la capa organica se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (EtOAc/hexano/MeOH/CHCl3) para obtener 1-[4-(5-{4-[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]piperazin-1-il}pirimidin-2- il)piperazin-1-il]etanona (133 mg).
Ejemplo de preparacion 162
Se mezclo 3-(2-etoxi-2-oxoetil)benzoato de etilo (1,41 g) con THF (20 ml) y se le anadio borohidruro de litio (260 mg) a 0 °C, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. Se anadieron una solucion saturada de cloruro de amonio y EtOAc a la mezcla de reaccion a 0 °C. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (EtOAc/hexano) para obtener 3-(2-hidroxietil)benzoato de etilo (824 mg).
Ejemplo de preparacion 163
Se mezclo 2,5-dibromo-1,3-tiazol (500 mg) con morfolina (2 ml), seguido de agitacion a 60 °C durante 5 horas. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion durante 1 hora y el material insoluble resultante se recogio por filtracion, seguido de lavado con agua, para obtener 4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)morfolina (475 mg).
Ejemplo de preparacion 174
Se anadieron CHCb y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico a dihidroclorhidrato de [3- (piperazin-1-il)fenil]metanol (240 mg) para realizar la separacion de llquidos. La capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se mezclo con diclorometano (5 ml) y se le anadieron tetrahidro-4H-piran-4-ona (100 mg) y acido acetico (168 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se anadio triacetoxiborohidruro sodico (576 mg) a la mezcla de reaccion a 0 °C, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 5 horas. Se anadieron agua y CHCl3 a la mezcla de reaccion y la capa acuosa se ajusto a un pH de 8 a 9 mediante la adicion de a una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre MgSO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CHC^/MeOH) para obtener {3-[4-(tetrahidro-2H-piran-4- il)piperazin-1-il]fenil}metanol (45 mg).
Ejemplo de preparacion 177
Se mezclo 1 -{5-[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]pirimidin-2-il}piperidin-4-carboxilato de etilo (1,4 g) con THF (10 ml) y EtOH (15 ml) y se le anadio una solucion acuosa 1 M de NaOH (5,8 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. El material insoluble se recogio por filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida. Se anadieron agua y acido clorhldrico 1 M (5,8 ml) al residuo obtenido a 0 °C, seguido de agitacion a 0 °C durante 30 minutos. El solido se recogio por filtracion, se lavo con agua y despues se seco a 50 °C a presion reducida para obtener acido 1-{5-[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]pirimidin-2-il}piperidin-4-carboxllico (1,29 g).
Ejemplo de preparacion 182
Se mezclo (3-bromofenil)metanol (500 mg) con DMF (10 ml) y se le anadio hidruro sodico (suspendido al 55 % en aceite) a 0 °C, seguido de agitacion durante 10 minutos en refrigeracion con hielo. Se anadio 1-(clorometil)-4- metoxibenceno (520 mg) a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadieron agua y EtOAc a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CHC^/hexano) para obtener 1-bromo-3-{[(4-metoxibencil)oxi]metil}benceno (801 mg).
Ejemplo de preparacion 228
Se mezclo [(3-bromo-2-fluorobencil)oxi](terc-butil)dimetilsilano (300 mg) con tolueno (6 ml) y se le anadieron 1-(2- metilpiridin-4-il)piperazina (200 mg), Pd2(dba)3 (43 mg), BINAP (88 mg) y terc-butoxido sodico (135 mg), seguido de
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agitacion a 80 °C durante 5 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la filtracion se realizo mediante la adicion de CHCl3 y Celite, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (EtOAc/hexano/amoniaco acuoso al 28 %/MeOH/) para obtener 1-[3- ({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]-4-(2-metilpiridin-4-il)piperazina (259 mg).
Ejemplo de preparacion 285
En una atmosfera de argon, Se mezclaron [(3-bromo-2-fluorobencil)oxi](terc-butil)dimetilsilano (800 mg) y 4-(azetidin- 3-iloxi)piridina (268 mg) con tolueno (6 ml) y se le anadieron Pd2(dba)3 (80 mg), BINAP (160 mg) y terc-butoxido potasico (300 mg), seguido de agitacion a 90 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se le anadio EtOAc, seguido de realizacion de filtracion usando Celite como adyuvante de filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida y despues el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc). El producto purificado as! obtenido se mezclo con THF (6 ml) y se le anadio una solucion de TBAF 1 M/THF (3 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se anadieron una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y CHCh, y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc) para obtener {2-fluoro-3-[3-(piridin-4-iloxi)azetidin-1-il]fenil}metanol (335 mg).
Ejemplo de preparacion 290
En una atmosfera de argon, Se mezclaron 4-(5-bromopirimidin-2-il)morfolina (700 mg) y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (800 mg) con tolueno (10 ml) y se le anadieron Pd2(dba)3 (130 mg), BINAP (260 mg) y terc-butoxido potasico (500 mg), seguido de agitacion a 90 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc). El producto purificado as! obtenido se mezclo con EtOH (10 ml) y se le anadio cloruro de hidrogeno 4 M/dioxano (7 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y despues se le anadieron CHCl3 y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CHC^/MeOH) para obtener 4-[5- (piperazin-1-il)pirimidin-2-il]morfolina (239 mg).
Ejemplo de preparacion 294
Se mezclo 1-(3-{[(4-metoxibencil)oxi]metil}fenil)-4-(piridin-4-il)piperazina (308 mg) con diclorometano (2 ml) y se le anadio TFA (1 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y despues la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. Al residuo obtenido se le anadieron a una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y CHCh, y la capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice basica para obtener {3-[4-( pi ri di n-4- il)piperazin-1-il]fenil}metanol (167 mg).
Ejemplo de preparacion 297
Se mezclo (3-bromofenil)metanol (5,0 g) con THF (60 ml) y se le anadieron TBSCl (5,0 g) e imidazol (3 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se le anadieron agua y EtOAc. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice para obtener [(3-bromobencil)oxi](terc- butil)dimetilsilano (8,0 g).
Ejemplo de preparacion 301
Se mezclo [(3-bromobencil)oxi](terc-butil)dimetilsilano (860 mg) con THF (10 ml), seguido de enfriamiento a -78 °C en una atmosfera de argon. Se le anadio gota a gota una solucion de n-butillitio 1,60 M/hexano (1,8 ml), seguido de agitacion a -78 °C durante 10 minutos, y despues se le anadio 2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboaldehldo (500 mg). La mezcla se calento a 0 °C durante 1 hora y despues se agito de nuevo a 0 °C durante 1 hora. Se anadieron agua y EtOAc a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc) para obtener [3-({[terc- butil(dimetil)silil]oxi}metil)fenil][2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]metanol (914 mg).
Ejemplo de preparacion 302
Se mezclaron [3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)fenil][2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]metanol (400 mg), trimetilsilano (364 mg) y TFA (4 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se anadieron EtOAc y agua al residuo obtenido. La capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice para obtener (3-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]metil}fenil)metanol (39 mg).
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Se mezclo 1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]piperazina (355 mg) con IPA (4,5 ml) y se le anadieron clorhidrato de 4-cloro-pirimidina (150 mg) y TEA (302 mg), seguido de agitacion a 60 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (MeOH/CHCl3) para obtener 4-{4-[3-({[terc- butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]piperazin-1-il}pirimidina (391 mg).
Ejemplo de preparacion 305
Se mezclo 2-fluoro-3-({[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]oxi}metil)benzoato de etilo (375 mg) con tolueno (5 ml), seguido de enfriamiento a 0 °C. Se le anadio gota a gota una solucion de hidruro de diisobutilaluminio 1,01 M/tolueno (3 ml), seguido de agitacion a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reaccion se sometio a separacion de llquidos mediante la adicion de una solucion acuosa 1 M de NaOH y tolueno. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc) para obtener [2-fluoro-3-({[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]oxi}metil)fenil]metanol (282 mg).
Ejemplo de preparacion 306
Se mezclo 1 -(6-cloropiridazin-3-il)azetidin-3-ol (599 mg) con DMF (6 ml) y se le anadio hidruro sodico (suspendido al 55 % en aceite) (211 mg) a 0 °C, seguido de agitacion a 0 °C durante 10 minutos. Despues, se le anadio yoduro de metilo (916 mg) a 0 °C, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reaccion se anadieron agua, EtOAc y CHCl3, y la capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, despues se seco sobre Na2CO3 anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (EtOAc/hexano) para obtener 3-cloro-6-(3-metoxiazetidin-1-il)piridazina (323 mg).
Ejemplo de preparacion 307
Se mezclo 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g) con DMF (15 ml) y se le anadio hidruro sodico (suspendido al 55 % en aceite) (300 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla de reaccion se anadio 1-bromo-3-metoxipropano (1,0 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. Se anadieron EtOAc y agua al residuo obtenido y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc). El producto purificado as! obtenido se mezclo con EtOH (10 ml) y se le anadio cloruro de hidrogeno 4 M/dioxano (10 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para obtener clorhidrato de 4-(3-metoxipropoxi)piperidina (302 mg).
Ejemplo de preparacion 309
Se mezclo acido 2-fluoro-3-metilbenzoico (8,0 g) con EtOH (100 ml) y se le anadio acido sulfurico concentrado, seguido de agitacion a 90 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y despues se le anadieron EtOAc y agua. La capa organica se lavo con a una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico, despues se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener 2-fluoro-3-metilbenzoato de etilo (7,84 g).
Ejemplo de preparacion 336
Se mezclaron acido 1 -[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]piperidin-4-carboxllico (100 mg) y morfolina (50 mg) con DCE (3 ml) y s ele anadieron clorhidrato de WSC (140 mg) y HOBt (95 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadieron una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y CHCb a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CHC^/MeOH) para obtener {1-[2-fluoro-3- (hidroximetil)fenil]piperidin-4-il}(morfolin-4-il)metanona (126 mg).
Ejemplo de preparacion 341
Se mezclaron (2-fluoro-3-{4-[2-(piperidin-4-il)etil]piperidin-1-il}fenil)metanol (200 mg) y acido acetico (63 mg) con DCE (3 ml) y se le anadieron clorhidrato de wSc (220 mg) y HOBt (155 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadieron una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y cHcb a la mezcla de reaccion y la capa organica se sometio a separacion de llquidos y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se mezclo con MeOH (3 ml) y se le anadio una solucion acuosa 1 M de NaOH (1 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y despues se le anadieron CHCl3 y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CHCh/MeOH) para obtener 1-[4-(2-{1-[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]piperidin-4-il}etil)piperidin-1-
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iljetanona (211 mg).
Ejemplo de preparacion 343
Se mezclaron 5-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]-2-(piperidin-4-iloxi)pirimidina (150 mg) y acido ciclohexano carboxllico (82 mg) con DCE (3,6 ml) y se le anadieron clorhidrato de WSC (125 mg) y HOBt (85 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadieron una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y CHCl3 a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se mezclo con THF (3,6 ml) y se le anadio una solucion de TBAF 1 M/THF (0,85 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadieron EtOAc y una solucion acuosa de cloruro de amonio a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CHC^/MeOH) para obtener ciclohexil[4-({5-[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]pirimidin-2-il}oxi)piperidin-1-il]metanona (148 mg).
Ejemplo de preparacion 347
Se mezclo 1-(3-bromofenil)metanamina (10 g) con THF (100 ml) y se le anadio Boc2O (12,9 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (EtOAc/hexano) para obtener (3-bromobencil)carbamato de terc-butilo (15,0 g).
Ejemplo de preparacion 376
Se mezclo 1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]-3-metoxiazetidina (121 mg) con THF (4 ml) y se le anadio una solucion de TBAF 1 M/THF (0,8 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadieron agua y EtOAc a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice para obtener [2-fluoro-3- (3-metoxiazetidin-1-il)fenil]metanol (72 mg).
Ejemplo de preparacion 478
Se mezclo 4-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,42 g) con MeOH (20 ml) y THF (20 ml) y se le anadio cloruro de hidrogeno 4 M/EtOAc (10 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche y despues agitacion durante 30 minutos en refrigeration con hielo. El solido precipitado se recogio por filtration y se lavo con EtOAc para obtener diclorhidrato de 4-[5-(piperazin-1-il)pirimidin-2-il]morfolina (1,15 g).
Ejemplo de preparacion 508
Se mezclo 4-[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (352 mg) con EtOH (5 ml) y se le anadio cloruro de hidrogeno 4 M/dioxano (3 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y despues se le anadieron EtOH y carbonato potasico, seguido de agitacion a 60 °C durante 5 horas. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. La mezcla de reaccion se mezclo con THF (5 ml) y se le anadieron TBSCl (450 mg) e imidazol (210 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadieron EtOAc y agua a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CHC^/MeOH) para obtener 4-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2- fluorofenil]piperidina (271 mg).
Ejemplo de preparacion 514
Se mezclo 4-{5-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]pirimidin-2-il}piperidin e-1-carboxilato de terc-butilo (170 mg) con MeOH (1,7 ml) y se le anadio cloruro de hidrogeno 4 M/EtOAc (0,17 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se anadieron MeOH al 10 %/CHCl3 y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico al residuo. Despues, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. se anadio MeOH al 10 %/CHCl3 al residuo obtenido, seguido de agitacion durante 30 minutos. El filtrado se concentro a presion reducida para obtener {2-fluoro-3-[2-(piperidin-4- il)pirimidin-5-il]fenil}metanol (96 mg).
Ejemplo de preparacion 516
Se mezclo 3-(bromometil)benzoato de metilo (4,0 g) con tolueno (40 ml) y se le anadio trifenilfosfina (5,0 g), seguido de agitacion a 90 °C durante una noche. El solido precipitado se recogio por filtracion para obtener bromuro de [3- (metoxicarbonil)bencil](trifenil)fosfonio (8,2 g).
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Se mezclo 1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]-4-(piridin-2-il)piperazina (240 mg) con THF (2 ml) y se le anadio acido clorhldrico 1 M (2 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 5 horas. Se anadieron una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y CHCh a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc) para obtener {3-[4-(piridin-2-il)piperazin-1-il]fenil}metanol (166 mg).
Ejemplo de preparacion 548
Se mezclo 3-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-carboxilato de bencilo (345 mg) con EtOH (7 ml) y se le anadio paladio al 10 % sobre carbono (70 mg) en una atmosfera de argon para cambiar la atmosfera a una atmosfera de hidrogeno, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se filtro usando Celite como adyuvante de filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida para obtener 1 -(piridin-3- ilmetil)piperazin-2-ona (190 mg).
Ejemplo de preparacion 563
Se mezclo 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,0 g) con THF (20 ml) y se le anadieron TEA (3 ml) y cloruro de benzollo (1,2 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadieron agua y EtOAc a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc) para obtener 4- (benzolloxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,45 g).
Ejemplo de preparacion 564
Se mezclo 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,0 g) con DCE (30 ml) y se le anadieron TEA (3,0 ml) y cloruro de benzollo (2,4 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadieron una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y EtOAc a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se mezclo con DCE (30 ml) y se le anadio TFA (10 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y despues el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice basica (CHCh/MeOH) para obtener benzoato de piperidin-4-ilo (3,1 g).
Ejemplo de preparacion 568
En una atmosfera de argon, se mezclo etinil(trimetil)silano (9,0 ml) con trietilamina (50 ml) y se le anadieron (3- bromo-2-fluorofenil)metanol, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,54 g) y yoduro de cobre (420 mg), seguido de agitacion a 90 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se le anadio EtOAc, seguido de filtracion usando Celite como adyuvante de filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc) para obtener {2-fluoro-3- [(trimetilsilil)etinil]fenil}metanol (4,88 g).
Ejemplo de preparacion 572
Se mezclo terc-butil({2-fluoro-3-[(trimetilsilil)etinil]bencil}oxi)dimetilsilano (4,13 g) con EtOH (61 ml) y se le anadieron carbonato potasico (847 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadieron agua y CHCl3 a la mezcla de reaccion a 0 °C y la capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (EtOAc/hexano) para obtener terc-butil[(3-etinil-2-fluorobencil)oxi]dimetilsilano (3,19 g).
Ejemplo de preparacion 573
Se anadio H2SO4 (44 g) a agua (18 ml) a 0 °C y se le anadio acido (3-cianofenil)acetico (1,5 g) a 0 °C, seguido de agitacion a 100 °C durante una noche, calentando despues a 130 °C y agitando durante 5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se le anadio EtOH (190 ml), seguido de agitacion a 90 °C durante 2 dlas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se anadieron EtOAc y agua al residuo. Despues, la capa organica se lavo con agua, una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y salmuera saturada, se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida para obtener 3-(2-etoxi-2- oxoetil)benzoato de etilo (1,41 g).
Ejemplo de preparacion 574
Se mezclo 3-(2-hidroxietil)benzoato de etilo (824 mg) con diclorometano (10 ml), se le anadio DIPEA (1,5 ml) y se le anadio gota a gota cloruro de metanosulfonilo (972 mg) a 0 °C, seguido de agitacion durante 1,5 horas mientras se calentaba lentamente a temperatura ambiente. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion
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durante 10 minutos y despues la capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (EtOAc/hexano) para obtener 3-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}benzoato de etilo (1,12 g).
Ejemplo de preparacion 581
Se mezclo bromuro de [3-(metoxicarbonil)bencil](trifenil)fosfonio (930 mg) con DMF (6 ml) y se le anadieron terc- butoxido potasico (300 mg) a 0 °C, seguido de agitacion durante 30 minutos. Se anadio 2-(morfolin-4-il)pirimidin-5- carboaldehido (300 mg) a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion a 0 °C durante 1 hora y agitacion de nuevo a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y despues se le anadieron EtOAc y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/EtOAc) para obtener 3-{2-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]vinil}benzoato de metilo (377 mg).
Ejemplo de preparacion 582
Se mezclo 3-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}benzoato de etilo (170 mg) con MeCN (3,4 ml) y se le anadieron 1,2,3,4,5,6- hexahidro-[4,4']bipiridinilo (122 mg) y carbonato potasico (173 mg), seguido de agitacion a 60 °C durante una noche. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el material insoluble se retiro por filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (MeOH/CHCl3) para obtener 3-{2-[4-(piridin-4-il)piperidin-1-il]etil}benzoato de etilo (121 mg).
Ejemplo de preparacion 584
Se mezclo 3-{2-[4-morfolin-4-il)piperidin-1-il]etil}benzoato de etilo (337 mg) con THF (7 ml) y se le anadieron hidruro de litio y aluminio (74 mg) a 0 °C, seguido de agitacion a 0 °C durante 1 hora. Se anadio decahidrato de sulfato sodico a la mezcla de reaccion a 0 °C, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche, el material insoluble se retiro por filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida para obtener (3-{2-[4-(morfolin-4- il)piperidin-1-il]etil}fenil)metanol (281 mg).
Ejemplo de preparacion 589
Se mezclo (3-metilfenil)acetato de etilo (5,36 g) con tetracloruro de carbono (80 ml), seguido de calentamiento a 90 °C. Se le anadieron N-bromosuccinimida (5,62 g) y a,a'-azobisisobutironitrilo (250 mg), seguido de agitacion a 90 °C durante 5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues el solido se retiro por filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/EtOAc) para obtener [3-(bromometil)fenil]acetato de etilo (4,56 g).
Ejemplo de preparacion 592
Se mezclo acido 2-fluoro-3-formilfenil)boronico (5,14 g) con THF (51 ml) y agua (51 ml) y se le anadio perborato- trihidrato sodico (17 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. Se anadieron EtOAc y acido clorhidrico 1 M a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se mezclo con EtOH (50 ml) y se le anadio NaBH4 (1,4 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y despues se le anadieron EtOAc y acido clorhidrico 1 M. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/EtOAc) para obtener 2- fluoro-3-(hidroximetil)fenol (2,2 g).
Ejemplo de preparacion 593
Se mezclaron 2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-ol (300 mg) y 3-(bromometil)-2-fluorobenzoato de etilo (850 mg) con MeCN (5 ml), THF (2 ml) y DMF (1 ml) y se le anadio carbonato potasico, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y despues se le anadieron EtOAc y agua. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/EtOAc) para obtener 2-fluoro-3-({[2-(morfolin-4-il)pi rimidin-5- il]oxi}metil)benzoato de etilo (378 mg).
Ejemplo de preparacion 594
Se mezclo 5-bromo-2-cloropiridina (5,0 g) con N,N-dimetilacetamida (25 ml) y se le anadio morfolina (23 ml), seguido de agitacion a 130 °C durante 2 dias. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se anadio agua al residuo, seguido de la extraccion con EtOAc y la capa organica se lavo con salmuera saturada y se seco sobre Na2SO4. La capa organica se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/EtOAc) para obtener 4-(5-bromopiridin-2-il)morfolina (6,07 g).
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Se mezclo 5-bromo-2-fluoropiridina (1,7 g) con N,N-dimetilacetamida (5 ml), y se le anadieron clorhidrato de 3- metoxiazetidina (335 mg) y carbonato potasico (1,5 g), seguido de agitacion a 100 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y despues se le anadieron CHCh y agua. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc) para obtener 5-bromo-2-(3-metoxiazetidin-1-il)piridina (581 mg).
Ejemplo de preparacion 603
Se mezclo 1'-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]-1',2',3',6'-tetrahidro-3 ,4'-bipiridina (257 mg) con EtOH (5 ml) y se le anadio paladio al 10 % sobre carbono (55 mg) en una atmosfera de argon, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche en una atmosfera de hidrogeno. La mezcla de reaccion se filtro usando Celite como adyuvante de filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida para obtener 3-{1-[3-({[terc- butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]piperidin-4-il}piridina (239 mg).
Ejemplo de preparacion 613
Se mezclo 4-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)pirimidin-5-il]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (483 mg) con EtOH (5 ml) y se le anadieron paladio al 10 % sobre carbono (100 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 5 horas en una atmosfera de hidrogeno. La mezcla de reaccion se filtro usando Celite como adyuvante de filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc). El producto purificado as! obtenido se mezclo con EtOH (5 ml) y se le anadio cloruro de hidrogeno 4 M/dioxano (3,5 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y despues se mezclo con EtOH (5 ml) y se le anadio carbonato potasico (2,0 g), seguido de agitacion a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida para obtener 2-(3-metoxiazetidin-1-il)-5-(piperidin-4-il)pirimidina (143 mg).
Ejemplo de preparacion 614
Se mezclo 4-(4-metilpirimidin-2-il)morfolina (300 mg) con diclorometano (4 ml), y se le anadio N-bromosuccinimida (357 mg) a 0 °C, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio hexano a la mezcla de reaccion, seguido de purificacion por cromatografla en columna sobre gel de sllice (EtOAc/hexano), para obtener 4- (5-bromo-4-metilpirimidin-2-il)morfolina (372 mg).
Ejemplo de preparacion 617
Se mezclaron {2-fluoro-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]fenil}metanol (337 mg), 1H-isoindolo-1,3(2H)-diona (257 mg) y trifenilfosfina (458 mg) con THF y se le anadio azodicarboxilato de dietilo (solucion al 40 % en tolueno) (0,68 ml) a 0 °C, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 30 minutos, despues se filtro, se lavo con THF enfriado con hielo y se seco a 50 °C a presion reducida para obtener 2-{2-fluoro-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]bencil}-1 H-isoindolo-1,3(2H)-diona (452 mg).
Ejemplo de preparacion 631
Se mezclaron 4-(5-bromo-4-metilpirimidin-2-il)morfolina (372 mg), acido (2-fluoro-3-formilfenil)boronico (315 mg) y fosfato potasico (918 mg) con tolueno (10 ml) y agua (10 ml), y se le anadieron acetato de paladio (16 mg) y diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (59 mg), seguido de agitacion a 100 °C durante 4 horas. Se anadieron acido (2-fluoro-3-formilfenil)boronico (315 mg), fosfato potasico (918 mg), acetato de paladio (16 mg), diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (59 mg) y agua (1 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion a 100 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues se le anadieron CHCb y agua y el material insoluble se retiro por filtracion. La capa organica del filtrado se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (EtOAc/hexano/ CHCh) para obtener 2-fluoro-3-[4-metil-2-(morfolin-4- il)pirimidin-5-il]benzaldehldo (282 mg).
Ejemplo de preparacion 638
Se mezclo tetrahidro-2H-piran-4-ol (200 mg) con THF (5 ml) y se le anadieron hidruro sodico (suspendido al 55 % en aceite) (120 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se anadio 5-bromo-2- cloropirimidina (460 mg) a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion a temperatura ambiente. Se anadieron agua y EtOAc a la mezcla de reaccion y la capa organica se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc) para obtener 5-bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-4- iloxi)pirimidina (361 mg).
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Se mezclaron 1-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]etan-1-ona (200 mg) y THF (4 ml) y se le anadieron NaH (70 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio 5-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2- fluorofenil]-2-cloropirimidina (200 mg) a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se le anadio TBAF 1 M/THF (1,2 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente. Se anadieron agua y EtOAc a la mezcla de reaccion y la capa organica se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc/CHCl3/MeOH) para obtener 1-{4-[({5-[2- fluoro-3-(hidroximetil)fenil]pirimidin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-il}etan-1-ona (167 mg).
Ejemplo de preparacion 653
Se mezclo 5-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]-2-cloropirimidina (200 mg) con THF (4 ml) y se le anadio etoxido sodico (132 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas y despues se le anadio una solucion de TBAF 1 M/THF (1,2 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadieron agua y EtOAc a la mezcla de reaccion y la capa organica se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc) para obtener [3-(2- etoxipirimidin-5-il)-2-fluorofenil]metanol (129 mg).
Ejemplo de preparacion 663
Se mezclo 3-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}benzoato de metilo (4,6 g) con tolueno (50 ml), seguido de enfriamiento a 0 °C. Se anadio gota a gota hidruro de sodio bis(2-metoxietoxi)aluminio (solucion al 65 % en tolueno) (20 g) durante 30 minutos, seguido de agitacion a 0 °C durante 1 hora. Se anadio gota a gota una solucion acuosa 1 M de NaOH (30 ml) a la mezcla de reaccion y despues se le anadio CHCb. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc) para obtener [3-(hidroximetil)bencil]carbamato de terc-butilo (4,1 g).
Ejemplo de preparacion 671
Se mezclo diclorhidrato de 4,4'-bipiperidina (2,95 g) con MeOH (25 ml) y se le anadio gota a gota una mezcla de cloroformiato de bencilo (2,2 g) y tolueno (5 ml) durante 1 hora mientras de mantenla la solucion neutra anadiendo una solucion acuosa 6 M de NaOH al mismo tiempo. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y despues se concentro a presion reducida. Se anadieron CHCb y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico a la mezcla de reaccion. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CHC^/MeOH) para obtener 4,4'-bipiperidin-1 -carboxilato de bencilo (1,5 g).
Ejemplo de preparacion 674
Se mezclo 3-(piperidin-4-iloxi)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,78 g) con THF (40 ml) y se le anadieron TEA (3,5 ml) y cloroformiato de bencilo (2,7 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadieron EtOAc y agua a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc).
El producto purificado as! obtenido se mezclo con EtOH (40 ml) y se le anadio una solucion de cloruro de hidrogeno 4 M/dioxano (30 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y despues se le anadieron CHCl3 y una solucion acuosa 1 M de NaOH. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida para obtener 4-(azetidin-3-iloxi)piperidin- 1-carboxilato de bencilo (1,97 g).
Ejemplo de preparacion 677
Se mezclo 2-(hidroximetil)pirrolidina (500 mg) con diclorometano (5 ml) y se le anadieron TEA (0,9 ml) y cloruro de acetilo (407 mg) a 0 °C, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. Se anadio hidroxido potasico 8 M a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se extrajo mediante la adicion de agua y CHCb/MeOH (4:1), la capa organica se lavo con agua y salmuera saturado y se seco sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (MeOH/CHCh) para obtener 1-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il]etanona (442 mg).
Ejemplo de preparacion 680
Se mezclo {2-fluoro-3-[2-(piperidin-4-il)pirimidin-5-il]fenil}metanol (80 mg) con diclorometano (1,6 ml) y se le anadieron TEA (85 mg) y cloruro de acetilo (48 mg) 0 °C. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, el residuo se mezclo con MeOH y se le anadio una solucion acuosa 1 M de NaOH (0,8 ml), seguido de agitacion
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durante 3 horas. Se anadio acido clorhidrico 1 M a la mezcla de reaccion y se anadio CHCl3 agua al llquido de reaccion. La capa acuosa se extrajo con CHCb la capa organica preparada se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CHCb/MeOH) para obtener 1-(4-{5-[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]pirimidin-2-il}piperidin-1-il)etanona (90 mg).
Ejemplo de preparacion 686
Se mezclaron 1 -[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]-4,4'-bipiperidina (125 mg) y TEA (0,15 ml) con DCE (3 ml) y se le anadio cloruro de acetilo (39 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadieron una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y CHCb a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se mezclo con THF (3 ml) y se le anadio una solucion de TBAF 1 M/THF (0,6 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se anadieron una solucion acuosa de cloruro de amonio y EtOAc, la capa organica se seco sobre Na2SO4 y el disolvente se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc) para obtener 1-{1'-[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]-4,4'-bipiperidin-1- il}etanona (84 mg).
Ejemplo de preparacion 707
Se mezclo [3-(2-cloropirimidin-5-il)-2-fluorofenil]metanol (600 mg) con DMF (12 ml) y se le anadio piperazina (2,2 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se anadio agua al residuo, seguido de agitacion a 0 °C durante 1 hora. El solido producido se recogio por filtracion, se lavo con agua y despues se seco a 50 °C a presion reducida para obtener {2-fluoro-3-[2-(piperazin-1- il)pirimidin-5-il]fenil}metanol (697 mg).
Ejemplo de preparacion 709
Se mezclo trifluorometanosulfonato de 5-{4-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]piperazin-1-il}pirimidin-2- ilo (200 mg) con THF (4 ml) y se le anadio 2-metoxietanamina (864 mg), seguido de agitacion a 60 °C durante una noche. Se anadieron agua y EtOAc a la mezcla de reaccion y la capa organica se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se mezclo con THF (5 ml) y se le anadio una solucion de TBAF 1 M/THF (1,6 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. Se anadieron agua y EtOAc a la mezcla de reaccion y la capa organica se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (EtOAc/hexano) para obtener [2-fluoro-3-(4-{2-[(2-metoxietil)amino]pirimidin-5-il}piperazin-1-il)fenil]metanol (105 mg).
Ejemplo de preparacion 712
Se mezclo 3-(piridin-4-iloxi)azetidin-1 -carboxilato de terc-butilo (494 mg) con DCE (5 ml) y se le anadio TFA (2 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice basica (CHCb/MeOH) para obtener 4-(azetidin-3-iloxi)piridina (268 mg).
Ejemplo de preparacion 749
Usando 2-(3-metoxiazetidin-1-il)pirazina (451 mg) como material de partida y N-clorosuccinimida como agente de halogenacion en las mismas condiciones de reaccion que el Ejemplo de Preparacion 614, se preparo 2-cloro-5-(3- metoxiazetidin-1-il)pirazina (303 mg).
Ejemplo de preparacion 752
Se suspendio 1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]piperazina (400 mg) en tolueno (8 ml) y se le anadieron clorhidrato de 3-cloropiridazina (242 mg), Pd2(dba)3(56 mg), diciclohexil(2', 6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (51 mg) y terc-butoxido sodico (308 mg), seguido de agitacion a 100 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro mediante la adicion de CHCb y Celite, y el filtrado se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (EtOAc:hexano = 70:30 a 100:0) y despues se purifico mediante cromatografla en columna sobre gel de sllice basica (EtOAc/hexano) para obtener 3- {4-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]piperazin-1 -il}piridazina (325 mg).
Ejemplo de preparacion 754
Se mezclo clorhidrato de 3-metoxiazetidina (100 mg) con THF (3 ml) y se le anadieron anhldrido del acido cloroacetico (166 mg) e hidrogenocarbonato sodico (272 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. Se anadieron agua y cloruro sodico a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion durante 30 minutos. Despues, tras extraccion con EtOAc dos veces, la capa organica se lavo con salmuera saturada y se seco sobre Na2SO4 y la capa organica se concentro a presion reducida para obtener 2-cloro-1-(3-metoxiazetidin-1-il)etanona
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(130 mg).
Una mezcla de 1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]piperazina y MeCN se anadio a 2-cloro-1-(3- metoxiazetidin-1-il)etanona (130 mg) y carbonato potasico (219 mg), seguido de agitacion a 80 °C durante 3 horas. Se anadio CHCl3 a la mezcla de reaccion y el material insoluble se retiro por filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (MeOH/CHCl3) para obtener 2-{4-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]piperazin-1-il}-1 -(3-metoxiazetidin-1-il)etanona (354 mg).
Ejemplo de preparacion 760
Se mezclo 5-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]-2-[4-(vinilsulfonil)piperazin-1 -il]pirimidina (360 mg) con THF (3 ml) y MeOH (4 ml), y se le anadio una solucion acuosa 1 M de NaOH (1,46 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio CHCl3 a la mezcla de reaccion, que se lavo con agua y salmuera saturada, y se seco sobre Na2SO4. Despues, la capa organica se concentro a presion reducida para obtener 5-[3- ({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]-2-{4-[(2-metoxietil) sulfonil]piperazin-1-il}pirimidina (353 mg).
Ejemplo de preparacion 761
Se mezclo acido 1 -acetilpiperidin-4-carboxllico (161 mg) con diclorometano (5 ml) y se le anadieron cloruro de oxalilo (124 mg) y DMF (3 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le anadieron TEA y 3-(2- aminopirimidin-5-il)-2-fluorobenzaldehldo (170 mg) a 0 °C, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. Una mezcla de acido 1 -acetilpiperidin-4-carboxflico (161 mg), cloruro de oxalilo (0,084 ml) y DMF en diclorometano (3 ml), que se mezclo de antemano y se agito durante 1 hora, se le anadio a 0 °C, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. Ademas, una mezcla de acido 1 -acetilpiperidin-4-carboxflico (161 mg), cloruro de oxalilo (0,084 ml) y DMF en diclorometano (3 ml), despues de mezclar con la mezcla de reaccion de antemano y despues agitando durante 1 hora, se le anadio a 0 °C, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. Ademas, una mezcla de acido 1 -acetilpiperidin-4-carboxflico (322 mg), cloruro de oxalilo (0,168 ml) y DMF en diclorometano (6 ml), que se mezclo de antemano y se agito durante 1 hora, se le anadio a 0 °C, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. Ademas, una mezcla de acido 1-acetilpiperidin-4- carboxllico (322 mg), cloruro de oxalilo (0,168 ml) y DMF en diclorometano (6 ml), que se mezclo de antemano y se agito durante 1 hora, se le anadio a 0 °C, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. Se anadieron CHCl3 y agua a la mezcla de reaccion y el material insoluble se retiro por filtracion. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se mezclo con MeOH y se le anadio NaHCO3, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (MeOH/CHCl3) para obtener 1 -acetil-N-[5-(2-fluoro-3-formilfenil)pirimidin-2-il]piperidin-4- carboxiamida (363 mg).
Ejemplo de preparacion 766
Se mezclo 4-(2-yodoetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (6,75 g) con diclorometano (90 ml) y se le anadieron 4- hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo (4,0 g), trifluorometanosulfonato de plata (10,3 g) y 2,6-di-terc-butilpiridina (12 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se filtro usando Celite como adyuvante de filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc) para obtener 4-[2-({1-[(benciloxi)carbonil]piperidin-4- il}oxi)etil]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (3,4 g).
Ejemplo de preparacion 767
Se mezclo 5-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]-2-(piperidin-4-ilmetoxi)pirimidina (200 mg) con THF (4 ml) y se le anadio isocianato de etilo (91 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. Se anadio una solucion de TBAF 1 M/THF (1 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion adicional a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadieron agua y EtOAc a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (MeOH/CHCl3) para obtener N-etil-4-[({5-[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]pirimidin-2-il}oxi)metil]piperidin-1- carboxiamida (159,3 mg).
Ejemplo de preparacion 772
Se mezclo 5-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]-2-(piperazin-1-il)pirimidina (500 mg) con diclorometano (10 ml) y se le anadieron DIPEA (482 mg) y cloruro de 2-cloroetanosulfonilo (304 mg) a 0 °C, seguido de agitacion a 0 °C durante 1,5 horas. Se anadieron CHCl3 y agua a la mezcla de reaccion y la capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (EtOAc/hexano) para obtener 5-[3-({[terc-
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Ejemplo de preparacion 776
Se mezclo 1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]piperazina (140 mg) con DCE (4 ml) y cloruro de etanosulfonilo (122 mg) y se le anadieron TEA (145 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadieron CHCl3 y agua a la mezcla de reaccion, y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se mezclo con THF (4 ml) y se le anadio una solucion de TBAF 1 M/THF (0,9 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadieron EtOAc y agua a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (EtOAc/hexano) para obtener {3-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-2- fluorofenil}metanol (123,9 mg).
Ejemplo de preparacion 791
Se mezclo 4-[({5-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]pirimidin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 4- nitrofenilo (200 mg) con NMP (5 ml) y se le anadio isopropilamina (0,3 ml), seguido de agitacion a 70 °C durante 6 horas. Se anadio iPrNH2 (0,3 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion a 70 °C durante una noche. Se anadio iPrNH2 (0,4 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion a 70 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida y despues se le anadieron una solucion acuosa 1 M de NaOH y EtOAc. La capa organica se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se mezclo con THF (4 ml) y se le anadio una solucion de TBAF 1 M/THF (0,7 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadieron EtOAc y agua a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (EtOAc/hexano/MeOH/CHCb) para obtener 4-[({5-[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]pirimidin-2-il}oxi)metil]-N-
isopropilpiperidin-1-carboxiamida (107,4 mg).
Ejemplo de preparacion 793
Se mezclo 3-(piridin-4-ilmetoxi)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,8 g) con acido acetico (25 ml) y EtOAc (25 ml), y se le anadio platino al 10 %/carbono en una atmosfera de argon, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche en una atmosfera de hidrogeno de 1 atm. La mezcla de reaccion se filtro usando Celite como adyuvante de filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CHCb/MeOH) para obtener 3-(piperidin-4-ilmetoxi)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,8 g).
Ejemplo de preparacion 796
Se mezclaron 3-oxopiperazin-1-carboxilato de bencilo (400 mg) y bromhidrato de 3-(bromometil)piridina (647 mg) con DMF (8 ml) y se le anadio hidruro sodico (suspendido al 55 % en aceite) (194 mg) a 0 °C, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadieron agua y CHCb a la mezcla de reaccion a 0 °C, y la capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre carbonato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice basica (EtOAc/hexano) para obtener 3-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-carboxilato de bencilo (345 mg).
Ejemplo de preparacion 801
Se suspendio 2-(2-fluoro-3-{4-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)pirimidin-5-il]piperazin-1-il}bencil)-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona (135 mg) en EtOH (3 ml) y se le anadio hidrato de hidrazina (67 mg), seguido de agitacion a 80 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (amoniaco acuoso al 28 %/MeOH/CHCb) para obtener 1-(2-fluoro-3-{4-[2-(3- metoxiazetidin-1-il)pirimidin-5-il]piperazin-1-il}fenil)metanamina (100 mg).
Ejemplo de preparacion 803
Se mezclaron 3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g) y 6-metilpiridin-3-ol (570 mg) con THF (10 ml) y se le anadieron trifenilfosfina (2,3 g). Se le anadio gota a gota una solucion de DIAD 1,9 M/tolueno (4,5 ml), seguido de agitacion a 55 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se le anadieron EtOAc y acido clorhldrico 1 M. La capa acuosa se ajusto a un pH de aproximadamente 10 mediante la adicion de una solucion acuosa 4 M de NaOH, seguido de extraccion con CHCb. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CHCb/MeOH). El producto purificado as! obtenido se mezclo con DCE (6 ml) y se le anadio TFA (3 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y despues se le anadieron CHCl3 y una solucion acuosa 1 M de NaOH. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida para obtener 5-(azetidin-3-iloxi)-2-metilpiridina (858 mg).
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Se mezclo 4-bromo-2,6-dimetilpiridina (2 g) con THF (30 ml) y se enfrio a -78 °C en una atmosfera de argon. Se le anadio gota a gota una solucion de n-butillitio 1,65 M/hexano (8,5 ml), seguido de agitacion a -78 °C durante 10 minutos y se le anadio DMF (1,3 ml). La mezcla de reaccion se calento a 0 °C durante 1 hora, seguido de agitacion a 0 °C durante 1 hora. Se anadieron agua y EtOAc a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4, y la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se mezclo con MeOH (30 ml) y se le anadio NaBH4 (610 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se anadieron CHCh y agua al residuo obtenido. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CHCh/MeOH) para obtener (2,6-dimetilpiridin-4-il)metanol (1,5 g).
Ejemplo de preparacion 806
Se mezclo (2,6-dimetilpiridin-4-il)metanol (457 mg) con DCE (8 ml) y se le anadieron cloruro de tionilo (0,6 ml) y DMF (19 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para obtener clorhidrato de 4-(clorometil)-2,6-dimetilpiridina (640 mg).
Ejemplo de preparacion 807
Se mezclo 1 -(2-terc-butoxipiridin-4-il)-4-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]piperazina (3,14 g) con CH2O2 (50 ml) y se le anadio TFA (5,1 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se mezclo con MeOH (2 ml). Se ele anadio una solucion de NH3 8 M/MeOH (10 ml) a 0 °C, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. El solido en la mezcla de reaccion se recogio por filtracion, se lavo con MeOH y se seco a 50 °C a presion reducida para obtener 4-{4-[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]piperazin-1-il}piridin-2(1H)-ona (1,76 g).
Ejemplo de preparacion 809
Se mezclo 4-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,9 g) con MeOH (50 ml) y se le anadieron acido clorhldrico 1 M (5,1 ml) y paladio al 20 % sobre hidroxido de carbono (600 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 4 horas en una atmosfera de hidrogeno de 3 atm. Despues de volver a presion normal en una atmosfera de argon, se le anadio una solucion acuosa 1 M de NaOH (1 ml). La mezcla de reaccion se filtro usando Celite como adyuvante de filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida. Se anadieron CHCb y una solucion acuosa 1 M de NaOH al residuo obtenido y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice basica (CHCh/MeOH) para obtener 4-(azetidin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,1 g).
Ejemplo de preparacion 810
Se mezclo 4-{1 -[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2 g) con CH2Cl2 (20 ml) y se le anadio TFA (5 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se mezclo con CH2Cl2 (30 ml) y se le anadieron TEA (6 ml) y TBSCl (2,5 g), seguido de agitacion a 60 °C durante una noche. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se mezclo con MeOH (20 ml) y una solucion acuosa 1 M de NaOH (5 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadieron CHCl3 y agua al residuo obtenido y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice basica (hexano/EtOAc) para obtener 4- {1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}piperidina (1,6 g).
Ejemplo de preparacion 821
Se mezclo 3-{[6-(hidroximetil)piridin-3-il]oxi}azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (198 mg) con THF (3 ml) y se le anadio hidruro sodico (suspendido al 55 % en aceite) (50 mg) a 0 °C, seguido de agitacion a 0 °C durante 30 minutos. Se anadio yoduro de metilo (0,4 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadieron EtOAc y agua a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CHCh/MeOH). El producto purificado as! obtenido se mezclo con DCE (2,8 ml) y se le anadio TFA (902 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 5 horas. Se anadieron CHCh y una solucion acuosa 1 M de NaOH a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice basica (CHCh/MeOH) para obtener 5- (azetidin-3-iloxi)-2-(metoximetil)piridina.
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Se mezclo (3-{3-[(6-terc-butoxipiridin-3-il)oxi]azetidin-1-il}-2-fluorofenil)metanol (760 mg) con diclorometano (5 ml) y se le anadio TFA (2 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se le anadieron una solucion acuosa 1 M de NaOH y CHCl3. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CHCl3/MeOH) para obtener 5-({1-[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]azetidin-3-il}oxi)piridin- 2(1H)-ona (428 mg).
Ejemplo de preparacion 834
Se mezclaron 4-{1 -[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}piperidina (120 mg) y trietilamina (145 mg) con diclorometano (3 ml) y se le anadio cloruro de propanollo (48 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadieron una solucion acuosa 1 M de NaOH y CHCl3 a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se mezclo con THF (3 ml) y se le anadio una solucion de TBAF 1 M/THF (0,5 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadieron una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y EtOAc a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CHCl3/MeOH) para obtener 1-(4-{1-[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]azetidin-3- il}piperidin-1-il)propan-1-ona (101 mg).
Ejemplo de preparacion 836
Se mezclo 4-{1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}piperidina (120 mg) y acido metoxi acetico (47 mg) con diclorometano (3 ml) y se le anadieron clorhidrato de WSC (100 mg) y HOBt (70 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadieron una solucion acuosa 1 M de NaOH y CHCl3 a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se mezclo con THF (3 ml) y se le anadio una solucion de TBAF 1 M/THF (0,66 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadieron EtOAc y una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc) para obtener 1-(4-{1-[2-fluoro- 3-(hidroximetil)fenil]azetidin-3-il}piperidin-1-il)-2-metoxietanona (106 mg).
Ejemplo de preparacion 840
Se suspendio 4-{4-[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]piperazin-1-il}piridin-2(1H)-ona (300 mg) en DMF (7,5 ml) y se le anadieron carbonato potasico (273 mg), 2-bromoetilmetil eter (275 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (37 mg), seguido de agitacion a 60 °C durante una noche. Se anadieron agua y CHCl3 a la mezcla de reaccion y la capa organica se lavo con salmuera saturada y despues se seco sobre Na2SO4. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (MeOH/CHCl3) para obtener (2-fluoro-3-{4-[2-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]piperazin-1-il}fenil)metanol (104 mg).
Ejemplo de preparacion 841
Se mezclaron 3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de bencilo (2,3 g) y 6-terc-butoxipiridin-3-ol (1,5 g) con THF (25 ml) y se le anadio trifenilfosfina (4 g). Se le anadio gota a gota una solucion de DIAD 1,9 M/tolueno (8 ml), seguido de agitacion a 55 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se mezclo con etanol (25 ml) y se le anadio paladio al 10 % sobre carbono (800 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 5 horas en una atmosfera de hidrogeno. La mezcla de reaccion se filtro usando Celite como adyuvante de filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CHCl3/MeOH) para obtener 5-(azetidin-3-iloxi)-2-terc-butoxipiridina (595 mg).
Ejemplo de preparacion 842
Se mezclo 5-({1-[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]azetidin-3-il}oxi)piridin-2(1H)-ona (160 mg) con DMF (3 ml) y se le anadieron yoduro de metilo (114 mg) y carbonato potasico (200 mg), seguido de agitacion a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y al residuo se anadieron CHCl3 y agua. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CHCl3/MeOH) para obtener 5-({1-[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]azetidin-3-il}oxi)-1- metilpiridin-2(1H)-ona (106 mg).
Ejemplo de preparacion 845
Se mezclaron 4-({1 -[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}oxi)piperidina (250 mg) y dioxano (7 ml) y se le anadieron 5-bromopiridin-2-carboxilato de metilo (170 mg), acetato de paladio (II) (15 mg),
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diciclohexil(2’,4’,6’-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (60 mg) y fosfato tripotasico (400 mg), seguido de agitacion a 100 °C durante 48 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro mediante la adicion de CHCl3 y Celite, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc). El producto purificado as! obtenido se mezclo con THF (5 ml) y se le anadio una solucion de TBAF 1,0 M/THF (0,63 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadieron una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y CHCl3 a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CHCl3/MeOH) para obtener 5-[4-({1-[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]azetidin-3-il}oxi)piperidin-1-il]piridin-2- carboxilato de metilo (263 mg).
Ejemplo de preparacion 847
Se mezclaron 4-{1 -[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,9 g) y diclorometano (29 ml) y s ele anadio TFA (7,3 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se le anadieron CHCl3 y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico. La capa acuosa se concentro a presion reducida y se anadio CHCl3 al residuo, seguido de agitacion y filtracion. El filtrado se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice basica (CHCla/MeOH) para obtener {2-fluoro-3-[3-(piperidin-4-il)azetidin-1-il]fenil}metanol (1,6 g).
Ejemplo de preparacion 853
Se mezclaron 5-{4-[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]piperazin-1-il}piridin-2(1H)-ona (352 mg) y DMF (10 ml) y se le anadieron carbonato potasico (240 mg) y yoduro de metilo (200 mg), seguido de agitacion a 60 °C durante una noche. Se le anadieron yoduro de metilo (49 mg) y carbonato potasico (48,1 mg), seguido de agitacion a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se le anadieron agua y CHCl3 a 0 °C. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada y despues se seco sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CHCl3/Me-OH) para obtener 5-{4-[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]piperazin-1-il}-1-metilpiridin-2(1H)-ona (256 mg).
Ejemplo de preparacion 855
Se mezclaron 6-yodoimidazo[1,2-a]piridina (400 mg), 3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg) y tolueno (2 ml) se mezclaron y se le anadieron yoduro de cobre (I) (40 mg), 1,10-fenantreno (60 mg) y carbonato de cesio (1 g), seguido de agitacion a 100 °C durante una noche. Se anadieron CHCl3 y agua a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CHCl3/MeOH). El producto purificado as! obtenido se mezclo con diclorometano (5 ml) y se le anadieron TFA (1,5 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice basica (CHCl3/MeOH) para obtener 6-(azetidin-3-iloxi)imidazo[1,2-a]piridina (310 mg).
Ejemplo de preparacion 857
se mezclaron 3-oxoazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1 g) y THF (20 ml), que se hablan enfriado a 0 °C, y se le anadio una solucion de bromuro de metilmagnesio 1,12 M/THF (10 ml), seguido de agitacion a la misma temperatura durante 1 hora. Se anadieron agua y EtOAc a la mezcla de reaccion, la capa organica se seco sobre Na2SO4 y el disolvente se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc) para obtener 3-hidroxi-3-metilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g).
Ejemplo de preparacion 859
Se mezclaron clorhidrato de 5-(clorometil)-2-metilpiridina (1,13 g) y DMF (9 ml) y se le anadieron trifenilfosfina (1,67 g) y yoduro sodico (5 mg), seguido de agitacion a 90 °C durante 6 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con tolueno para obtener clorhidrato de cloruro de [(6-metilpiridin-3-il)metil](trifenil)fosfonio (2,79 g).
Ejemplo de preparacion 860
En una atmosfera de argon, se mezclaron (2-bromopiridin-4-il)metanol (2,53 g), acido ciclopropilboronico (3,6 g), fosfato tripotasico (10 g), triciclohexilfosfina (750 mg), tolueno (60 ml), y agua (3 ml), y se le anadieron acetato de paladio (II) (300 mg), seguido de agitacion a 100 °C durante 5 horas. Se le anadio acido ciclopropilboronico (1,8 g), seguido de agitacion a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se le anadieron CHCl3 y agua. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida.
El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc) para obtener (2- ciclopropilpiridin-4-il)metanol (2,0 g).
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60
65
En una atmosfera de argon, se mezclaron [(3-bromo-2-fluorobencil)oxi](terc-butil)dimetilsilano (5,5 g), 3- [(benciloxi)metil]azetidina (2,5 g) y tolueno (50 ml) y se le anadieron (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona paladio (3:2) (900 mg), BINAP (1,8 g), y terc-butoxido sodico (2,5 g), seguido de agitacion a 90 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se le anadio EtOAc, seguido de filtracion usando Celite como adyuvante de filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc). El producto purificado as! obtenido se mezclo con EtOH (40 ml) y se le anadio paladio al 10 % sobre carbono (1 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche en una atmosfera de hidrogeno de 1 atm y filtracion usando Celite como adyuvante de filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CHCl3/MeOH) para obtener {1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}metanol (4,59 g).
Ejemplo de preparacion 894
En una atmosfera de argon, se mezclaron 4-({1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3- il}oxi)piperidina (500 mg), 5-bromo-2-terc-butoxipiridina (500 mg) y tolueno (10 ml) y se le anadieron (1e,4E)-1,5- difenilpenta-1,4-dien-3-ona paladio (3:2) (80 mg), BInAp (160 mg), terc-butoxido sodico (200 mg), seguido de agitacion a 90 °C durante 3 horas.
La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se le anadio EtOAc, seguido de filtracion usando Celite como adyuvante de filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc). El producto purificado as! obtenido se mezclo con diclorometano (5 ml) y se le anadieron TFA (2 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y al residuo se anadieron MeOH (3 ml) y una solucion acuosa 1 M de NaOH (2,5 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le anadio acido clorhldrico 1 M (2,5 ml) y la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. Al residuo se anadieron CHCh y agua, y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CHC^/MeOH) para obtener 5-[4-({1-[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]azetidin-3- il}oxi)piperidin-1-il]piridin-2(1H)-ona (473 mg).
Ejemplo de preparacion 922
Se mezclaron 3-{[6-(hidroximetil)piridin-3-il]oxi}azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (242 mg) y THF (3 ml) y se le anadieron trietilamina (182 mg) y cloruro de metanosulfonilo (147 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. En otro matraz, se mezclaron THF (3 ml) y EtOH (237 mg) y se le anadio NaH, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se le anadio la mezcla de reaccion preparada inmediatamente antes, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadieron agua y EtOAc a la mezcla de reaccion y la capa organica se concentro a presion reducida. Se anadieron DCE (4 ml) y TFA (1 ml) al residuo obtenido, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 5 horas y despues concentracion a presion reducida. Se anadieron CHCl3 y una solucion acuosa 1 M de NaOH al residuo y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CHCb/MeOH) para obtener 5-(azetidin-3-iloxi)-2-(etoximetil)piridina (180 mg).
Ejemplo de preparacion 926
Se mezclaron metanosulfonato de {1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}metilo (150 mg), 6- metilpiridin-3-ol (70 mg) y DMF (2 ml) y se le anadio carbonato potasico (120 mg), seguido de agitacion a 80 °C durante 6 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y despues se le anadieron CHCb y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se anadieron THF (2 ml) y una solucion de TBAF 1 M/THF (0,6 ml) al residuo obtenido, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadieron CHCh y una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reaccion y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano/EtOAc) para obtener [2-fluoro-3-(3-{[(6-metilpiridin-3-il)oxi]metil}azetidin-1-il)fenil]metanol (112 mg).
Ejemplo de preparacion 938
Se anadio TFA (0,5 ml) a una mezcla de [3-(3-{[(6-terc-butoxipiridin-3-il)oxi]metil}azetidin-1-il)-2-fluorofenil]metanol (146 mg) y diclorometano (1 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice basica (CHCl3/metanol). El producto purificado as! obtenido se mezclo con DMF (2 ml) y se le anadieron carbonato potasico (100 mg) y yoduro de metilo (68 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se anadieron CHCl3 y agua al residuo. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CHCh/metanol) para obtener 5-({1-[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]azetidin-3-il}metoxi)-1-
metilpiridin-2(1H)-ona (129 mg).
Los compuestos de los Ejemplos de Preparacion mostrados en las tablas posteriores se prepararon usando los respectivos materiales de partida correspondientes de la misma manera que los metodos de los Ejemplos de 5 Preparacion anteriores. Las estructuras, los metodos de preparacion y los datos fisicoqulmicos para los compuestos de los Ejemplos de Preparacion se muestran en las tablas siguientes.
[Tabla 31
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
1
R12 If^l CH-CH, ITT CH3CH33 F 5 H,CyO NJ 2 R12 ^XK° N tTit r F H &
3
R12 COTo r»x»J H & 4 R12 iTT h „yX»YYc"H, C|A^ 0 CHg >
5
R12 & 6 R12 o / x 0
7
R12 N TTT h2nAnJ f h 8 R12 h3c o nJCX F h H C^ Y 3 ch3 o
9
R12 ^ X Tch CH= 10 R12 r N 0 CH 3 ch3
11
R12 N^^OH 12 R12 Cr^
13
R12 y-\ ,s^XY°H 14 R12 CHs
[Tabla 41
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
15
R12 |P| 9h3 nf n r'CH, ° CH’ 16 R12 n h ,^A^VVc!l; ^nV 0 CH>
17
R12 fS H Y £ch, o 18 R12 fY h N N Y°'T:CH3 __ Jl J o CH^^3 ch3 ° CH3
19
R12 rfY H c, Y" 0 CH= S^O*0 0 20 R12 h,c-)-o_,nY0Lb.o H-° l HjC cH3
21
R12 n-y^^oh cY|Y 22 R12 H3CY^1 ny^AA.OH f^U^tT U
23
R12 ClA/J F H 24 R12 ^njQyV
25
R12 n^XX^oh Y'n'^n * CH> ij 26 R12 F KpX™ YhY oj
27
R12 Y^rYrT Cl orj 28 R12 ,^NAcACH3 X j ch3 N'VV r^N^rT °o
[Tabla 51
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
29
R12 ° ?hj ryMsr* r„v h.c.^aJ 1 o 30 R12 JL J F H r-N N h3c.0XJ
31
R12 & 32 R32 h3c_o_n^ f h»cYh,T
33
R33 h3c o.bXX^oh h3c\o H3C CH3 34 R33 H3Cy°'B'^v;!^N/0H H.C'VO H3CCH3
35
R33 H3cv°B^r^0H CH H3C^H3 36 R33 F A H3Cy°'B^v°H H3CCH3
37
R33 H3cA_6 Cl H3<4h3 38 R38 N^°h r^N'JV °A
39
R39 ho-OO^oh 40 R41 ^NX^^O-Si^H3 ch L j T ch3ch3 o
41
R41 ff^i ?h.chs Cl^ 42 R42 r^N"0^OH F 0
43
R42 44 R44 ^ „ ?H3CH3 ril ^AsS^o-^i-fcH3 T CH3CH3 0
[Tabla 61
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
45
R45 v-yMs:- A 46 R45
47
R45 0 ch3 a lLA1 r^yN'AJ YJ 0 48 R48 (AyO^ 0^0 H.C^hcH„ 3 ch3 3
49
R50 ..vvCiTi. hVT n H3C ch3 0 50 R50 i^NH f^'o
51
R50 ^NH 52 R50 ch3 h cfrrt*®
53
R54 'On^o H3C CH3 O Br 54 R54 ^°OjO
55
R54 h,c ° Ncr OjO H*C CH3 0 Br“ 56 R54
57
R57 hAvS; F 0 CH3 3 58 R58 0 CH3 3
59
R58 0°-ojCe., 60 R60 o-.-qV''”
61
R60 O.„0'9c" 62 R62
[Tabla 71
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
63
R63 ■OX) H3c n 64 R63 „a°xXoH ^H3C n CH3
65
R63 Cc°'Onh 66 R63 ITY'nh h3c^n^ch3
67
R67 [A W"’ 9»,irYN^ F ! °yV o 68 R67 n 'H3/ch= °^^n^Y^v^0-5'T“CH3 r CH,CH'
69
R69 f|A ?H_fH3 aJoV^S' 70 R70 O^0^H' M J CM3 nYt r~N''Hr 0 H3c.0^y
71
R81 n^X°h r«V F 72 R81 1l,oh r^pNT oP
73
R81 Y^PpPoH F 74 R81 f
75
R81 F o 76 R81 X o O-11- *=< 0
77
R81 H3-0 n^yV^oh (^nV f & 78 R81 h3c. ,ch3 J Pi N^rAf^OH i^PlT F oP
[Tabla 81
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
79
R81 o n-yVS iY«v p °h H3CYN^ “ o 80 R81 n-yV^0H ci-V F
81
R81 op 82 R81 ^PpPoH r^lPlr F op
83
R81 Y^PP^on F h3c'0'Xj 84 R135 0 P CHS
85
R135 /°~f° n'y?^oh H 86 R135 „ h,c.s.n^.nAn«I f oh ri'o H
87
R135 l ^ -.jCl H,C N^i F H 88 R135 n-^JC^Loh ch3 (^nAnJ f Q
89
R135 0-0 S* 0 K -p 0 1 90 R135 N-J^O" F a°
91
R135 n'Vt'^oh F ?r° 92 R135 rNANJ F OH \Cr 0

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    1. Un compuesto representado por la formula (I) o una del mismo:
    imagen1
    en la que A es
    imagen2
    en la que Q1 es un enlace sencillo, Q3 es N, Q5 es un enlace sencillo y Q6 es CRQ61, RQ21, RQ22, RQ41, RQ42 y RQ61 son H,
    R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes entre si y son H o halogeno,
    E es un enlace sencillo,
    G es un enlace sencillo,
    J es un enlace sencillo,
    L es O o NH,
    U es un enlace sencillo u O,
    V es un enlace sencillo o alquileno C1-6 que puede estar sustituido con oxo (=O),
    W es un enlace sencillo,
    X es
    imagen3
    1 T11 T12
    en la que T es un enlace sencillo, CR R o I
    T43 5 T51 T52
    -T1V12 o NRT13, T2 es CRT21RT22 o NRT23, T3 es CRT31 o N, T4 es CRt41RT42 o NR143, T5 es un enlace sencillo, (CRl5lRT52)m o NRT53, T6 es CRt61RT62, O o NRT63, RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT23, RT31, RT41, RT42, RT43, RT51, RT52, RT53, RT61, RT62 y RT63 son iguales o diferentes entre si y son H, OH, halogeno, alquilo C1-6 que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, un grupo de anillo hetero que puede estar sustituido, O-(alquilo C1-6 que puede estar sustituido), NH(alquilo C1-6 que puede estar sustituido), N(alquilo C1-6 que puede estar sustituido)2, NH(arilo que puede estar sustituido), N(arilo que puede estar sustituido)2, SO2-(alquilo C1-6 que puede estar sustituido) o SO2-(cicloalquilo que puede estar sustituido), o RT11 y RT61, RT11 y RT63, RT13 y R, RT13 y RT63, RT21 y RT31, RT23 y RT31, RT41 y RT51, RT43 y RT51, RT41 y RT53, o RT4 y Rt53 pueden combinarse entre si para formar un nuevo enlace, o RT11 y RT12, RT21 y RT22, RT41 y RT42, RT51 y RT52 o RT61 y RT62 pueden combinarse entre si para formar oxo (=O) y m es 1 o 2.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
  2. 2. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que X es
    T1 es un enlace sencillo, enlace sencillo, CRT61RT62,
    rT11 rT12 rT13 rT21 rT22
    H,
    OH,
    imagen4
    CrT11rT12 ^ mi-)T13 t3 ^r-J31 _ K, -p5 ,____________ ^r-,T51 0T52 t6
    O o NRT63,
    , RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61, RT62 y RT63 son iguales o diferentes entre si y son
    alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en O- (alquilo C1-6 que puede estar sustituido con arilo); N(alquilo C1-6)2i cicloalquilo; uno o mas grupos de hetero anillo que pueden estar sustituidos con alquilo C1-6; y oxo (=O),
    O-(alquilo C1-6 que puede estar sustituido con arilo u oxo (=O)),
    un grupo de hetero anillo que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, que puede estar sustituido con OH u oxo (=O); y oxo (=O), SO2-(alquilo C1-6) o SO2- (cicloalquilo) o
    R y R o R y R pueden combinarse entre si para formar un nuevo enlace, o RT61 y RT62 pueden combinarse entre si para formar oxo (=O), o X es
    T1 es CRT12 o N,
    RT12, RT22, RT42,
    T2 es CRT22 o N,
    T4 es CR
    imagen5
    RT52 y RT62 son iguales o diferentes entre si y son H,
    o N,
    alquilo C1-6 que puede estar sustituido con OH, O-(alquilo C1-6) u oxo (=O),
    O-(alquilo C1-6 que puede estar sustituido con O-(alquilo C1-6) o uno o mas grupos de hetero anillo (en los que el grupo de hetero anillo puede estar sustituido con alquilo C1-6 que puede estar sustituido con cicloalquilo u oxo (=O))),
    NH-(alquilo C1-6 que puede estar sustituido con O-(alquilo C1-6)), cicloalquilo,
    un grupo de hetero anillo que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en OH; halogeno;
    alquilo C1-6 que puede estar sustituido con O-(alquilo C1-6) u oxo (=O); y O-(alquilo C1-6 que puede estar sustituido con O-(alquilo C1-6)) o O-(grupo de hetero anillo).
  3. 3. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que R1, R2 y R3 son H, R4 es halogeno,
    V es un enlace sencillo,
    L es O,
    X es
    imagen6
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    T1 es CRT11RT12 o NRT13, T3 es CRT31, T5 es CRT51RT52, T6 es CRT61RT62 o NRT63, RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31,
    RT41, RT42, RT51, RT52, RT61 y RT62 son iguales o diferentes entre si y son H o alquilo C1-6, o RT61 y RT62 pueden combinarse entre si para formar oxo (=O),
    RT63 es alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en O-(alquilo C1-6); N(alquilo C1-6)2i ciclopropilo; piridilo que puede estar sustituido con alquilo C1-6; tetrahidropiranilo; y oxo (=O).
    1,2-dihidropiridilo o piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, que puede estar sustituido con OH u oxo (=O); y oxo (=O),
    SO2-(alquilo C1-6) o SO2-(ciclopropilo),
    R y R o R y R pueden combinarse entre si para formar un nuevo enlace.
  4. 4. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que U es O,
    T1 es NRT13, T3 es CRT31, T5 es CRT51RT52 y T6 es CRT61RT62, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61 y
    RT62 son H,
    RT13 es H o alquilo C1-6, o
    RT61 y RT62 pueden combinarse entre si para formar oxo (=O), o
    T21 T31 T41 T51
    R y R o R y R pueden combinarse entre si para formar un nuevo enlace.
  5. 5. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en
    carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{3-[(1-propionilpiperidin-4-il)oxi]azetidin-1-il}bencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{3-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]azetidin-1-il}bencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-(3-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}azetidin-1-il)bencilo, carbamimidoilcarbamato de 3-{3-[(2,6-dimetilpiridin-4-il)metoxi]azetidin-1-il}-2-fluorobencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{3-[(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)oxi]azetidin-1-il}bencilo, carbamimidoilcarbamato de 3-[3-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-1-il]-2-fluorobencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[3-(1-propionilpiperidin-4-il)azetidin-1-il]bencilo, carbamimidoilcarbamato de 3-{3-[1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}-2-fluorobencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{3-[1 -(metoxiacetil)pi peridin-4-il]azetidi n-1-il}bencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{3-[1-(3-metoxipropanoil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}bencilo, y carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}bencilo; o una de sus sales.
  6. 6. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto es carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{3-[(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)oxi]azetidin-1-il}bencilo o una sal del mismo.
  7. 7. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto es carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{3-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]azetidin-1-il}bencilo o una sal del mismo.
  8. 8. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto es carbamimidoilcarbamato de 3-[3-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-1-il]-2-fluorobencilo o una sal del mismo.
  9. 9. Una composition farmaceutica que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 5 y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  10. 10. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 5 para su uso en la prevention y/o el tratamiento de la nefropatla diabetica o del edema macular diabetico.
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