CN101142194B - 吲哚衍生物，组合物及用作β-分泌酶抑制剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抑制β-淀粉样前体蛋白裂解酶(BACE)、并可用于治疗或预防BACE相关疾病例如阿尔茨海默氏病的吲哚化合物。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物及这些化合物和组合物在预防或治疗BACE相关疾病中的应用。
Description
相关申请声明
本申请要求于2005年3月14日递交的美国临时申请No.60/661,349的优先权的利益。
技术领域
本发明涉及可用作β-分泌酶、β-淀粉样前体蛋白裂解酶(BACE)的抑制剂的吲哚衍生物。
背景技术
阿尔茨海默氏病的特征是β-淀粉状蛋白(Aβ)在脑部的异常沉积，沉积形式为胞外斑和胞内神经原纤维缠结。淀粉状蛋白累积的速率是Aβ形成、聚集和流出脑部的速率的组合。通常公认的是，淀粉状蛋白斑的主要组分是4kD淀粉状蛋白(βA4，也称为Aβ，β-蛋白和βAP)，其是尺寸大得多的前体蛋白的蛋白水解产物。
淀粉样前体蛋白(APP)是695-770氨基酸糖蛋白，在外周组织的神经元和神经胶质细胞中表达。APP具有包括大胞外结构域，跨膜区和短胞质尾区的受体样结构。Aβ是39-42氨基酸肽，其构成APP的胞外结构域的一部分，并部分延伸至APP的跨膜区。
至少存在两种分泌机制，其从膜释放APP，并产生可溶的APP的截短形式(sAPP)。从膜释放APP及其片段的蛋白酶被称作“分泌酶”。大多数sAPP由推定的α-分泌酶释放，其在Aβ蛋白内裂解，释放sAPPα并阻止完整Aβ的释放。小部分的sAPP由β-分泌酶释放，其在APP的近NH2-端裂解，产生包括全部Aβ结构域的COOH-端片段(CTFs)。
因此，β-分泌酶或β-淀粉样前体蛋白裂解酶(“BACE”)的活性导致APP的异常裂解，Aβ的产生和β-淀粉样蛋白斑在脑内的聚集，这是阿尔茨海默氏病的特征。此外，β-分泌酶对APP的处理过程被认为是Aβ产生的速率决定步骤。因此，可以抑制BACE的治疗剂可能对阿尔茨海默氏病的治疗有用。
本发明的化合物通过抑制BACE的活性，从而阻止或降低不溶性Aβ形成的速率而可用于治疗阿尔茨海默氏病。
发明概述
本发明涉及抑制β-淀粉样前体蛋白裂解酶(BACE)，并可用于治疗或预防BACE相关疾病，例如阿尔茨海默氏病的吲哚化合物。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物及这些化合物和组合物在预防或治疗这类BACE相关疾病中的应用。
一方面，本发明提供了下面所示式(I)的化合物。另一方面，本发明提供了制备式(I)的化合物的方法。
另一方面，本发明提供了包括式(I)的化合物的药物组合物。在一种实施方案中，药物组合物包括式(I)的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或其混合物。另一方面，本发明提供了制备包括式(I)的化合物的药物组合物的方法。
另一方面，本发明提供了治疗或预防的方法，包括向患有BACE相关疾病或病症的受试者施用式(I)的化合物或包括式(I)的化合物的药物组合物。
另一方面，本发明提供了治疗或预防的方法，其包括向患有疾病或病症、或具有患疾病或病症风险的受试者施用式(I)的化合物或包括式(I)的化合物的药物组合物，其中所述疾病或病症选自：阿尔茨 海默氏病、轻度认知功能损害、唐氏综合征、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变、脑淀粉样血管病、退变性痴呆、弥漫性Lewy体型阿尔茨海默氏病或中枢或外周淀粉样蛋白病。
本发明的其它特征在下文中描述。
发明详述
首先一方面，本发明提供了某些取代吲哚化合物。这些化合物可用于降低BACE的蛋白水解活性，这将在下文中更详细地讨论。
另一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，酯或前药：
(I)
其中，
A是-O-，-S-或-N(R5)-，
其中R5选自：
a)-氢；
b)-烷基；
c)-芳基；
d)-杂芳基；
e)-环烷基；
f)-杂环基；
g)-亚烷基-芳基；
h)-亚烷基-杂芳基；
i)-亚烷基-环烷基；和
j)-亚烷基-杂环基；
L1，L6和L7各自独立地选自：
直键，-CH2-，-O-，-N(R6)-，-C(O)-，-CON(R6)-，-N(R6)C(O)-，-N(R6)CON(R7)-，-N(R6)C(O)O-，-OC(O)N(R6)-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R6)SO2N(R7)-，
其中R6和R7独立地选自：-氢，-烷基，-芳基和-亚烷基-芳基；
Q1和Q6独立地选自直键，亚烷基，亚烯基和亚炔基；
G1选自：亚杂环基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、稠合芳基亚环烷基、稠合环烷基亚芳基、稠合环烷基亚杂芳基、稠合杂环基亚芳基和稠合杂环基亚杂芳基，其中G1可以任选被取代1至7次，其中取代基独立地选自：
a)-卤素；
b)-氰基；
c)-硝基；
d)-全卤代烷基；
e)-R8；
f)-L2-R8；
g)-L2-Q2-R8；和
h)-Q2-L2-R8；
其中，
R8选自氢，-烷基，-芳基和亚烷基-芳基；
Q2选自直键，亚烷基，亚烯基和亚炔基；
L2选自直键，-CH2-，-O-，-N(R9)-，-C(O)-，-CON(R9)-，-N(R9)C(O)-，-N(R9)CON(R10)-，-N(R9)C(O)O-，-OC(O)N(R9)-，-N(R9)SO2-，-SO2N(R9)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R9)SO2N(R10)-，
其中R9和R10独立地选自：-氢，-烷基，-芳基和-亚烷基-芳基；或者R9和R10与其所连原子一起形成包含0-2个另外的独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元杂环；
G6选自：氢、杂环基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、稠合芳基环烷基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基，稠合杂环基芳基和稠合杂环基杂芳基，其中G6任选被取代1-7次，其中取代基独立地选自
a)-卤素；
b)-氰基；
c)-硝基；
d)-全卤代烷基；
e)-R108；
f)-L102-R108；
g)-L102-Q102-R108；和
h)-Q102-L102-R108；
其中，
R108选自氢，-烷基，-芳基和亚烷基-芳基；
Q102选自直键，亚烷基，亚烯基和亚炔基；
L102选自直键，-CH2-，-O-，-N(R109)-，-C(O)-，-CON(R109)-，-N(R109)C(O)-，-N(R109)CON(R110)-，-N(R109)C(O)O-，-OC(O)N(R109)-，-N(R109)SO2-，-SO2N(R109)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R109)SO2N(R110)-，
其中R109和R110独立地选自：-氢，-烷基，-芳基和-亚烷基-芳基；或者R109和R110与其所连原子一起形成包含另外0-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元杂环；
R1，R2，R3和R4独立地选自：
a)-H；
b)-NH2；
c)-羧基；
d)-氰基；
e)-卤素；
f)-硝基；
g)-OH
h)-烷基；
i)-芳基；
j)-亚烷基-芳基；
k)-K-烷基；
l)-K-芳基；
m)-K-亚烷基-芳基；
n)-L3-G2-G3；和
o)-L8-Q8-L9-G8-L18-Q18-L19-G18；
其中R1，R2，R3和R4中至少有一个不是氢；并且其中，
K选自：-C(O)-O-，-O-C(O)-，-C(O)-NH-，-NH-C(O)-，-SO2-，-SO2-NH-，-NH-SO2-和-C(O)-；
Q8和Q18独立地选自直键，亚烷基，亚烯基和亚炔基；
L3，L8，L9，L18和L19独立地选自：直键，-CH2-，-O-，-N(R26)-，-C(O)-，-CON(R26)-，-N(R26)C(O)-，-N(R26)CON(R27)-，-N(R26)C(O)O-，-OC(O)N(R26)-，-N(R26)SO2-，-SO2N(R26)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R26)SO2N(R27)-，-C(O)-N(R26)-C(＝NH)-N(R27)-和-C(O)-N(R26)-N(R27)-，
其中R26和R27独立地选自：氢，-烷基，-芳基，-亚烷基-芳基，或者R26和R27与所连原子一起形成包含另外0-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元杂环；
G2选自：直键，亚烷基，亚烯基，亚炔基和
其中，
L10选自次烷基，次环烷基，次杂芳基，次芳基和次杂环基；
L12选自-O-，-C(O)-N(R11)-，-C(O)-O-，-C(O)-和-N(R11)-CO-N(R12)-，其中R11和R12独立地包括氢，-芳基，-烷基和-亚烷基-芳基；
L11选自氢，-烷基，-烯基，炔基，-芳基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，亚烷基-O-亚烷基-芳基，-亚烷基-S-亚烷基-芳基，-亚烷基-O-烷基，-亚烷基-S-烷基，-亚烷基-NH2，-亚烷基-OH，-亚烷基-SH，-亚烷基-C(O)-OR13，-亚烷基-C(O)-NR13R14，-亚烷基-NR13R14，-亚烷基-N(R13)-C(O)-R14，-亚烷基-N(R13)-S(O)2-R14和天然或非天然氨基酸侧链，其中
R13和R14独立地包括氢，-芳基，-烷基和-亚烷基-芳基；或者
R13和R14可以结合起来形成与R13和R14所连氮原子键合的具有式-(CH2)q-Y-(CH2)r-的环，其中q和r独立地为1、2、3或4；Y是-CH2-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-(O)CO-、-NHSO2NH-、-OC(O)-、-N(R15)-、-N(C(O)R15)-、-N(C(O)NHR15)-、-N(SO2NHR15)-、-N(SO2R15)-和-N(C(O)OR15)-，其中R15选自氢、-烷基、-芳基和-亚烷基-芳基；或者
R13和R14可以与其所连氮原子一起形成杂环或杂芳环；并且
G3和G18独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、稠合芳基环烷基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基和稠合杂环基杂芳基，其中G3和G18可以任选被取代1-7次，其中取代基独立地选自：
a)-卤素；
b)-NH2；
c)-羧基；
d)-氰基；
e)-硝基；
f)-OH；
g)-卤代烷基；
h)-全卤代烷基；
i)-R16；
j)-L4-R16；
k)-L4-Q4-R16；和
l)-Q4-L4-R16；
其中，
R16选自氢，-烷基，-环烷基，-芳基，-杂环基，-杂芳基和-亚烷基-芳基；
Q4选自直键，亚烷基，亚烯基和亚炔基；
L4选自直键，-CH2-，-O-，-N(R18)-，-C(O)-，-CON(R18)-，-N(R18)C(O)-，-N(R18)CON(R19)-，-N(R18)C(O)O-，-OC(O)N(R18)-， -N(R18)SO2-，-SO2N(R18)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R18)SO2N(R19)-；
其中，
R18和R19独立地选自：-氢，-烷基，-芳基和-亚烷基-芳基；
G8选自亚烷基，亚环烷基，亚杂环基，亚芳基，亚杂芳基，稠合芳基亚环烷基，稠合环烷基亚芳基，稠合环烷基亚杂芳基，稠合杂环基亚芳基和稠合杂环基亚杂芳基，其中G8可以任选被取代1-7次，其中取代基独立地选自：
a)-卤素；
b)-NH2；
c)-羧基；
d)-氰基；
e)-硝基；
f)-OH；
g)-卤代烷基；
h)-全卤代烷基；
i)-R116；
j)-L114-R116；
k)-L114-Q114-R116；和
l)-Q114-L114-R116；
其中，
R116选自氢，-烷基，-环烷基，-芳基，-杂环基，-杂芳基和-亚烷基-芳基；
Q114选自直键，亚烷基，亚烯基和亚炔基；
L114选自直键，-CH2-，-O-，-N(R118)-，-C(O)-，-CON(R118)-，-N(R118)C(O)-，-N(R118)CON(R119)-，-N(R118)C(O)O-，-OC(O)N(R118)-，-N(R118)SO2-，-SO2N(R118)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R118)SO2N(R119)-；其中，
R118和R119独立地选自：氢，-烷基，-芳基和-亚烷基-芳基；
其中R1至R119、L1至L114、G1至G18和Q1至Q114中的烷基、环 烷基、杂环基、芳基、杂芳基、稠合芳基环烷基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基和稠合杂环基杂芳基可以被选自：
a)-H；
b)-卤素；
c)-羟基；
d)-氨基；
e)-氰基；
f)-氨甲酰基；
g)-羧基；
h)-Z-烷基；
i)-Z-卤代烷基；
j)-Z-全卤代烷基；
k)-Z-芳基；
l)-Z-亚烷基-芳基；
m)-Z-环烷基；
n)-Z-亚烷基-环烷基；
o)-Z-杂环基；
p)-Z-亚烷基-杂环基；
q)-Z-杂芳基；和
r)-Z-亚烷基-杂芳基；的取代基任选取代1-4次，
其中Z选自直键，-CH2-，-O-，-N(H)，-S-，SO2-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-NHSO2NH-和-O-CO-。
在式(I)的化合物的一个实施方案中，A是-N(R5)-。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，A是-N(R5)-，并且Q1、G1、L6、Q6、L7和G6结合起来形成选自：异喹啉-3-基和(苯乙炔基)-吡啶-2-基的基团。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，A是-N(R5)-，并且R1 或R4是咪唑-2-基氨甲酰基。在式(I)的化合物的另一个实施方案中，A是-N(R5)-，并且R1或R4是咪唑-2-基氨甲酰基，R2和R3是氢。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，
L1是-NH-C(O)-，-NH-，-C(O)-NH-，-NH-C(O)-NH-或直键；
Q1是直键；
G1是苯基，吲哚，异喹啉，吡啶，嘧啶，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并咪唑，呋喃，咪唑，1-氧-1，2-二氢异喹啉，1，2，3，4-四氢异喹啉，肉啉，喹噁啉，[1，8]-萘啶，2，3-二氢-[1，4]-二噁并-[2，3-g]-异喹啉，1，3-二氧杂环戊烯并-[4，5-g]-异喹啉，1，3，4，9-四氢-β-咔啉，噻吩并-[2，3-c]-吡啶，咪唑-[1，2-a]-吡啶，咪唑-[2，1-b]-噻唑，其中G1被取代或未取代。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，
L1是-NH-C(O)-，-NH-，-C(O)-NH-，-NH-C(O)-NH-或直键；
Q1是直键；
G1是苯基，吲哚，异喹啉，吡啶，嘧啶，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并咪唑，呋喃，咪唑，1-氧-1，2-二氢异喹啉，1，2，3，4-四氢异喹啉，肉啉，喹噁啉，[1，8]-萘啶，2，3-二氢-[1，4]-二噁并-[2，3-g]-异喹啉，1，3-二氧杂环戊烯并-[4，5-g]-异喹啉，1，3，4，9-四氢-β-咔啉，噻吩并-[2，3-c]-吡啶，咪唑-[1，2-a]-吡啶，咪唑-[2，1-b]-噻唑，其中G1被取代或未取代；
L6，Q6，L7是直键，并且
G6是氢。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，
L1是-NH-C(O)-，-NH-，-C(O)-NH-，-NH-C(O)-NH-或直键；
Q1是直键；
G1是苯基，吲哚-2-基，吲哚-3-基，异喹啉-1-基，异喹啉-3-基，异喹啉-5-基，异喹啉-6-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，苯并咪唑-2-基，1-氧-1，2-二氢异喹啉-3-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基， 1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基，肉啉-3-基，喹噁啉-2-基，[1，8]-萘啶-2-基，2，3-二氢[1，4]二噁并[2，3-g]-异喹啉-8-基，1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-g]-异喹啉-7-基，1，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-基，噻吩并-[2，3-c]-吡啶-5-基，噻吩并-[2，3-c]-吡啶-6-基，咪唑-[1，2-a]-吡啶-2-基，咪唑-[1，2-a]-吡啶-3-基或咪唑-[2，1-b]-噻唑-6-基，其中G1被取代或未取代；
L6，Q6，L7是直键；并且
G6是氢。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，
L1是-NH-C(O)-，-NH-，-C(O)-NH-，-NH-C(O)-NH-或直键；
Q1是直键；
G1是苯基，异喹啉-1-基，异喹啉-3-基，异喹啉-5-基，异喹啉-6-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基或嘧啶-4-基，其中G1被取代或未取代；
L6，Q6，L7是直键；并且
G6是氢。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，
L1是-NH-C(O)-，-NH-，-C(O)-NH-，-NH-C(O)-NH-或直键；
Q1是直键；
G1是苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基，其中G1被取代或未取代；
L6是直键，-CH2-或-O-；
Q6是直键，低级亚烷基或-C≡C-；
L7是直键，-CH2-或-O-；并且
G6是苯基，呋喃，吡啶，噻吩，环丙基，环戊基，环己基，咪唑，吡唑或异噁唑，其中G6被取代或未取代。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，L1是-N(H)-C(O)-，并且Q1、G1、L6、Q6、L7和G6结合起来形成以下基团，所述基团选自：[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉-7-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-基、1-(2-烷基硫烷基-乙基)-异喹啉-3-基、1-(2-烷基磺 酰基-乙基)-异喹啉-3-基、1-(四氢-吡喃-4-基)-异喹啉-3-基、1-烷基-6-卤代烷氧基-异喹啉-3-基、1-烷基-7-卤代烷氧基-异喹啉-3-基、1-烷基-异喹啉-3-基、1-环烷基甲基-7-烷氧基-异喹啉-3-基、2，3-二氢-[1，4]二噁并[2，3-g]异喹啉-8-基、4-烷氧基-喹啉-2-基、5，8-二烷氧基-异喹啉-3-基、6，7-二-(烷氧基-乙氧基)-异喹啉-3-基、6，7-烷氧基-异喹啉-1-基、7-烷氧基-1-烷基-异喹啉-3-基、7-烷氧基-异喹啉-1-基、7-烷基磺酰基-1-烷基-异喹啉-3-基、7-卤代-8-烷氧基-异喹啉-3-基、7-羟基-1-烷基-异喹啉-3-基、7-甲磺酰氨基-异喹啉-3-基、烷氧基-异喹啉-3-基、烷基-异喹啉-3-基、苄氧基-异喹啉-3-基、环烷氧基-异喹啉-3-基、异喹啉-3-基、1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基、异喹啉-5-基和硝基-异喹啉-3-基。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，L1是-N(H)-C(O)-，并且Q1、G1、L6、Q6、L7和G6结合起来形成以下基团，所述基团选自：2-(烷氧基羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基，2-(烷氧基羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-基，2-(烷氧基羰基)-6，7-二烷氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基，2-烷基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-基，2-烷基磺酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基，2-烷基磺酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-基，2-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基和2-苄基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，L1是-N(H)-C(O)-，并且Q1、G1、L6、Q6、L7和G6结合起来形成以下基团，所述基团选自：((烷氧基苯基)-乙炔基)-吡啶-2-基，((烷基苯基)-乙炔基)-吡啶-2-基，((卤代苯基)-乙炔基)-吡啶-2-基，((噻吩-3-基)-乙炔基)-吡啶-2-基，(1-苯基-乙氧基)-吡啶-3-基，(3-环烷基-丙-1-炔基)-吡啶-2-基，(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡啶-2-基，(烷氧基)-吡啶-3-基，(烷氧基-苯基)-吡啶-3-基，(烷氧基-苯乙炔基)-吡啶-2-基，(烷基-苯乙炔基)-吡啶-2-基，(烷基磺酰基-苯基)-吡啶-2-基，(烷基磺酰基-苯乙炔基)-吡啶-2-基，(炔基)-吡啶-2-基，(炔基)-吡啶-3-基，(氨甲基-苯基)-吡啶-2-基，(苄氧基)-吡啶-2-基，(苄氧基)-吡啶-3-基，(氨甲酰基-苯基)-吡啶-2-基，(氰基甲基-苯基)-吡啶-2-基，(氰基-苯基)-吡啶-2-基，(氰基-苯基)-吡啶-3-基，(氰基-苯基)-吡啶 -4-基，(环烷氧基)-吡啶-3-基，(环烷基-烷氧基)-吡啶-2-基，(环烷基-烷氧基)-吡啶-3-基，(环烷基乙炔基)-吡啶-2-基，(环烷基乙炔基)-吡啶-3-基，(二烷基氨基-苯乙炔基)-吡啶-2-基，(二卤代-苯基)-吡啶-3-基，(卤代烷氧基-苯基)-吡啶-2-基，(卤代烷氧基-苯基)-吡啶-3-基，(卤代烷基-苯基)-吡啶-2-基，(卤代-苯基)-吡啶-2-基，(卤代-苯基)-吡啶-3-基，(卤代-苯乙炔基)-吡啶-2-基，(苯基烷氧基)-吡啶-2-基，(苯基-烷基)-吡啶-3-基，(苯乙炔基)-吡啶-2-基，(苯乙炔基)-吡啶-3-基，(苯乙炔基)-吡啶-4-基，(吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基，(噻吩-2-基)-吡啶-2-基，[2，3′]联吡啶-6-基，[2，4′]联吡啶-6-基，2-(氰基-苯基)-吡啶-4-基，2-(卤代-苯氧基)-吡啶-3-基，2-(苯氧基)-吡啶-3-基，苯乙基-吡啶-2-基，3-卤代-6-(链-1-炔基)-吡啶-2-基，5-(苯氧基)-吡啶-3-基，6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基，氰基-吡啶-2-基，氰基-吡啶-3-基，氰基-吡啶-4-基，乙炔基-吡啶-2-基，乙炔基-吡啶-3-基，乙炔基-吡啶-4-基，卤代-吡啶-2-基，卤代-吡啶-3-基，苯基-吡啶-2-基，苯基-吡啶-3-基和苯基-吡啶-4-基。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，L1是-N(H)-C(O)-，并且Q1、G1、L6、Q6、L7和G6结合起来形成以下基团，所述基团选自：肉啉-3-基，喹噁啉-2-基，[1，8]萘啶-2-基，氰基-苯基，(氰基-苯基)-苯基，(吡啶-3-基)-苯基，(吡啶-4-基)-苯基，(卤代烷基-吡啶-2-基)-苯基，(卤代烷基-苯氧基)-苯基，2-(烷氧基羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-基，1-苯基-2-(烷氧基羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-基，2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-基，6-(苯基)-嘧啶-4-基，6-(卤代苯基)-嘧啶-4-基，2，6-二烷氧基-嘧啶-4-基，噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基，噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，2-烷基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基，咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，5-烷基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基和8-烷基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，A是-N(R5)-，并且R1 或R4是-L8-Q8-L9-G8-L18-Q18-L19-G18，其中
L8是直键、-CH2-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R26)-或-N(R26)-C(O)-，
Q8是直键或亚烷基，
L9是直键，
G8是咪唑、4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶、咪唑并吡啶、哌啶、1，2，3，4-四氢异喹啉、苯基、环烷基、嘌呤、异喹啉、苯并咪唑、噁唑、吡唑、嘧啶、4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑或呋喃，其中G8被取代或未取代。
L18是直键、-SO2-、-O-或-C(O)-，
Q18是直键或亚烷基，
L19是直键，并且
G18是氢、苯基、喹啉、异喹啉、环烷基、吡啶、呋喃、烷基、吡咯、噻唑、咪唑、噻吩或吡咯烷，其中G18被取代或未取代。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，A是-N(R5)-，并且R1 或R4是-L8-Q8-L9-G8-L18-Q18-L19-G18，其中L9、G8、L18、Q18、L19和G18结合起来形成选自哌啶-4-基和1-(烷氧基羰基)-哌啶-4-基的基团。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，A是-N(R5)-，并且R1 或R4是-L8-Q8-L9-G8-L18-Q18-L19-G18，其中L9、G8、L18、Q18、L19和G18结合起来形成以下基团，所述基团选自：1H-吡唑-3-基、咪唑-2-基、咪唑-1-基、4，5-二烷基-咪唑-2-基、4-苯基-1H-咪唑-2-基、4-(卤代-苯基)-1H-咪唑-2-基、5-金刚烷-1-基-1H-咪唑-2-基、5-烷基-1H-咪唑-2-基、5-苄基-1H-咪唑-2-基、4-烷基-噁唑-2-基和呋喃-2-基甲基。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，A是-N(R5)-，并且R1 或R4是-L8-Q8-L9-G8-L18-Q18-L19-G18，其中L9、G8、L18、Q18、L19和G18结合起来形成以下基团，所述基团选自：环烷基、烷基、2-烷基硫烷基-乙基、(烷氧基-苯基)-乙基、(烷氧基-苯基)-甲基、2-(烷氧基苯基)-乙基、2-(苯氧基-苯基)-乙基、1-(烷基磺酰基-苯基)-乙基、苄基、氰基-苄基、烷氧基-苄基、烷基-苄基、烷基磺酰基-苄基、二卤代-苄基、卤代烷基-苄基、卤代烷基-卤代-苄基、卤代烷氧基-苄基、卤代-苄基、氨 磺酰基-苄基、烷氧基苯基、卤代-苯基和烷基磺酰基-苯基.
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，A是-N(R5)-，并且R1 或R4是-L8-Q8-L9-G8-L18-Q18-L19-G18，其中L9、G8、L18、Q18、L19和G18结合起来形成以下基团，所述基团选自：苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、异喹啉-3-基、异喹啉-6-基、4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-2-基、4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基、5，5-二烷基-7-氧-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基、6-(烷基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基、2-(烷氧基羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基、7H-嘌呤-8-基和2-氨基-嘧啶-4-基。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，A是-N(R5)-，并且R1 或R4是-L8-Q8-L9-G8-L18-Q18-L19-G18，其中Q8、L9、G8、L18、Q18、L19 和G18结合起来形成以下基团，所述基团选自：(哌啶-3R-基)甲基、(哌啶-3S-基)甲基、(哌啶-4-基)-甲基、(1-(烷氧基羰基)-哌啶-3-基)-甲基、(1-(环烷基甲基)-哌啶-3-基)甲基、(1-(环烷基甲基)-哌啶-4-基)甲基、(哌啶-4-基)-甲基、(1-(烷氧基羰基)-哌啶-4-基)-甲基、[1-(羧酸甲酯)-哌啶-3R-基]甲基、[1-(羧酸甲酯)-哌啶-3S-基]甲基、[1-(环烷基甲基)-哌啶-3 S-基]甲基、[1-(环烷基甲基)-哌啶-3R-基]甲基、1-(1-烷基-1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-3-基甲基、1-(1-烷基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-3-基甲基、1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-3-基甲基、[1-(环烷基甲基)-哌啶-3R-基]甲基、1-[1-(烷氧基羰基)-吡咯烷-2R-基甲基]-哌啶-3-基甲基、1-[1-(烷氧基羰基)-吡咯烷-2S-基甲基]-哌啶-3-基甲基、2-(哌啶-3-基)-乙基、2-(哌啶-4-基)-乙基、2-[1-(烷氧基羰基)-哌啶-3-基]-乙基和2-[1-(烷氧基羰基)-哌啶-4-基]-乙基。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，A是-N(R5)-，并且R1 或R4是-L8-Q8-L9-G8-L18-Q18-L19-G18，其中Q8、L9、G8、L18、Q18、L19 和G18结合起来形成基团，所述基团选自：4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、 [5-(2，4-二烷氧基-苄基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、(5-烷基-3H-咪唑-4-基甲基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-[1-(烷氧基羰基)-吡咯烷-2S-基甲基]-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-[1-(烷氧基羰基)-吡咯烷-2R-基甲基]-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-(1-烷基-1H-咪唑-2-基甲基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-(1-烷基-1H-吡咯-2-基甲基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-(3-烷基硫烷基-丙基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-(3-烷基亚磺酰基-丙基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-(3-烷基磺酰基-丙基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-(3H-咪唑-4-基甲基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-(烷氧基-苄基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-(烷基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-(烷氧基羰基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-(环烷基甲基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-(卤代-苄基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-(咪唑-2-基甲基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-(喹啉-3-基甲基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-烷基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-烷基氨甲酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-烷基磺酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-苯甲酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-苄基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-环烷基甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]p吡啶-2-基、5-呋喃-3-基甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-苯乙基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-吡啶-3-基甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-吡咯烷-2S-基甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-噻唑-2-基甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-噻吩-2-基甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基和5-噻吩-3-基甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐，酯或前药：
(Ia)
其中，
L1选自：直键、-CH2-、-O-、-N(R6)-、-C(O)-、-CON(R6)-、-N(R6)C(O)-、-N(R6)CON(R7)-、-N(R6)C(O)O-、-OC(O)N(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R6)SO2N(R7)-，
其中R6和R7独立地选自：氢，-烷基，-芳基和-亚烷基-芳基；
Q1选自直键和亚烷基；
G1选自：芳基、杂芳基、稠合芳基环烷基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基和稠合杂环基杂芳基，并且G1任选被取代1-7次，其中取代基独立地选自：
a)-卤素；
b)-氰基；
c)-硝基；
d)-全卤代烷基；
e)-R8；
f)-L2-R8；
g)-L2-Q2-R8；和
h)-Q2-L2-R8；
其中，
R8选自氢，-烷基，-芳基和亚烷基-芳基；
Q2选自亚烷基，亚烯基和亚炔基；
L2选自-CH2-、-O-、-N(R9)-、-C(O)-、-CON(R9)-、-N(R9)C(O)-、-N(R9)CON(R19)-、-N(R9)C(O)O-、-OC(O)N(R9)-、-N(R9)SO2-、-SO2N(R9)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R9)SO2N(R10)-，
其中R9和R10独立地选自：氢，-烷基，-芳基和-亚烷基-芳基；
R1，R2，R3和R4独立地选自
a)-H；
b)-烷基；
c)-芳基；
d)-亚烷基-芳基；
e)-K-烷基；
f)-K-芳基；
g)-K-亚烷基-芳基；和
h)-L3-G2-G3；
其中，
K选自：-C(O)-O-，-O-C(O)-，-C(O)-NH-，-NH-C(O)-，-SO2-，-SO2-NH-，-NH-SO2-和-C(O)-；
L3选自：直键、-CH2-、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-CON(R26)-、-N(R26)C(O)-、-N(R26)CON(R27)-、-N(R26)C(O)O-、-OC(O)N(R26)-、-N(R26)SO2-、-SO2N(R26)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R26)SO2N(R27)-，
其中R26和R27独立地选自：-氢，-烷基，-芳基和-亚烷基-芳基；
G2选自：直键和
其中，
L10选自次烷基，次环烷基，次杂芳基，次芳基和次杂环基；
L12选自-O-、-C(O)-N(R11)-、-C(O)-O-、-C(O)-和-N(R11)-CO-N(R12)-，其中R11和R12独立地包括氢，-芳基，-烷基和-亚烷基-芳基；
L11选自氢、-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、亚烷基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-S-亚烷基-芳基、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-S-烷基、-亚烷基-NH2、-亚烷基-OH、-亚烷基-SH、-亚烷基-C(O)-OR13、-亚烷基-C(O)-NR13R14、-亚烷基-NR13R14、-亚烷基-N(R13)-C(O)-R14、-亚烷基-N(R13)-S(O)2-R14和天然或非天然氨基酸侧链，其中
R13和R14独立地包括氢，-芳基，-烷基和-亚烷基-芳基；或
R13和R14可以结合起来形成与R13和R14所连氮原子键合的具有式 -(CH2)q-Y-(CH2)r-的环，其中q和r独立地为1，2，3或4；Y是-CH2-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-(O)CO-、-NHSO2NH-、-OC(O)-、-N(R15)-、-N(C(O)R15)-、-N(C(O)NHR15)-、-N(SO2NHR15)-、-N(SO2R15)-和-N(C(O)OR15)-，其中R15选自氢、-烷基、-芳基和-亚烷基-芳基；或者
R13和R14可以与其所连氮原子一起形成杂环或杂芳环；并且
G3选自氢、烷基、芳基、杂芳基、稠合芳基环烷基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基和稠合杂环基杂芳基，其中，
G3任选被取代1-7次，其中取代基独立地选自：
a)-卤素；
b)-氰基；
c)-硝基；
d)-全卤代烷基；
e)-R16；
f)-L4-R16；
g)-L4-Q4-R16；和
h)-Q4-L4-R16；
其中，
R16选自氢，-烷基，-芳基和-亚烷基-芳基；
Q4选自亚烷基，亚烯基和亚炔基；
L4选自-CH2-、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-CON(R18)-、-N(R18)C(O)-、-N(R18)CON(R19)-、-N(R18)C(O)O-、-OC(O)N(R18)-、-N(R18)SO2-、-SO2N(R18)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R18)SO2N(R19)-；
其中，
R18和R19独立地选自：-氢，-烷基，-芳基和-亚烷基-芳基；并且
其中R1-R4中至少有一个是-L3-G2-G3；并且
R5选自：
a)-氢；和
b)-烷基；并且
其中R1至R27，L1至L12，G1至G3中的芳基和/或烷基可以被选自：
a)-H；
b)-卤素；
c)-羟基；
d)-氰基；
e)-氨甲酰基；
f)-羧基；
g)-Z-烷基；
h)-Z-芳基；
i)-Z-亚烷基-芳基；的取代基任选取代1-4次，
其中Z选自-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-和-O-CO-。
在式(Ia)的化合物的实施方案中，
L1是-NH-C(O)-，-NH-或直键；
Q1是直键；
G1是苯基，联苯基，萘基，吲哚，异喹啉基(isoquinoyl)，吡啶或嘧啶；并且其中，
R1-R4中至少有一个是-L3-G2-G3，其中
L3选自a)-CO2-；b)-C(O)NH-；和c)-NH-；
G2是直键或亚烷基；并且
G3选自烷基、苯基、萘基、联苯基、亚烷基-苯基、吡咯(pyrole)、噻吩、吲哚、咪唑、四唑基、噻唑、1，3，4-噻二唑、嘧啶、吡啶、苯并咪唑和苯并噻唑，其中G3被选自：
a)-卤素；
b)-氰基；
c)-硝基；
d)-全卤代烷基；
e)-R16；
f)-L4-R16；
g)-L4-Q4-R16；和
h)-Q2-L4-R16；的基团任选取代1-7次，
其中
R16选自氢，-烷基，-芳基和-亚烷基-芳基；
Q4选自-亚烷基，-亚烯基和-亚炔基；
L4选自-CH2-，-O-，-N(R18)-，-C(O)-，-CON(R18)-，-N(R18)C(O)-，-N(R18)CON(R19)-，-N(R18)C(O)O-，-OC(O)N(R18)-，-N(R18)SO2-，-SO2N(R18)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R18)SO2N(R19)-；其中，
R18和R19独立地选自：氢，-烷基，-芳基和-亚烷基-芳基。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，
L1是直键，-NH-C(O)-或-NH-；
Q1是直键；
G1是苯基，联苯基，异喹啉基(isoquinoyl)，吡啶或嘧啶；并且
R1-R4中至少有一个是基团-L3-G2-G3，其中
L3是-C(O)-NH-；
G2是 
其中
L10与上文定义的一致，
L11与上文定义的一致，并且
L12 is-C(O)-NH-；并且
G3选自烷基、苯基、萘基、联苯基、亚烷基-苯基、吡咯(pyrole)、咪唑、四唑基、噻唑、1，3，4-噻二唑、嘧啶、吡啶、苯并咪唑和苯并噻唑，其中G3被选自
a)-卤素；
b)-氰基；
c)-硝基；
d)-全卤代烷基；
e)-R16；
f)-L4-R16；
g)-L4-Q4-R16；和
h)-Q2-L4-R16；的基团任选取代1-7次，
其中，
R16选自氢，-烷基，-芳基和-亚烷基-芳基；
Q4选自亚烷基，亚烯基和亚炔基；
L4选自-CH2-，-O-，-N(R18)-，-C(O)-，-CON(R18)-，-N(R18)C(O)-，-N(R18)CON(R19)-，-N(R18)C(O)O-，-OC(O)N(R18)-，-N(R18)SO2-，-SO2N(R18)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R18)SO2N(R19)-；
其中，
R18和R19独立地选自：氢，-烷基，-芳基和-亚烷基-芳基。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，G3是咪唑或苯并咪唑。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，G1是异喹啉。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，式(Ia)的化合物具有式：
其中，
G1是未取代的2-异喹啉-3-基或吡啶-2-基；并且
G2和G3一起形成选自苯基，异丁基，正丁基，1H-咪唑-2-基，[1，3，4]-噻二唑-2-基，噻唑-2-基，1H-咪唑-2-基，苯并噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基和4-苯基-1H-咪唑-2-基的基团。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，式(Ia)的化合物具有 式：
其中，
L11是2，2-二甲基丙基，2-氯-苄基，2-氟苄基，2-苯基-乙基，3，4，5-三氟苄基，3，5-二氟-苄基，3-氯苄基，3-氟苄基，3-氟-苯基，3-甲氧基苯基，3-三氟甲基苄基，4-氯苄基，4-氟苄基，4-甲氧基苯基，4-甲基苄基，4-苯基-苄基，苄基，丁基-2-基，异丁基，异丙基，环丙基或苯基，
n是0或1，并且
G3是1H-苯并咪唑-2-基，1H-咪唑-2-基，吡啶-2-基或噻唑-2-基。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，式(Ia)的化合物具有式：
其中，
L11是苄基或3，5-二氟苄基，并且
G3是甲基，异丁基，1H-咪唑-2-基，噻唑-2-基，苯并噻唑-2-基，1H-苯并咪唑-2-基，2-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯或3-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，式(Ia)的化合物具有式：
其中，
G1是未取代的2-异喹啉-3-基，5-溴吡啶-2-基，苯基或吡啶-2-基；
G2和G3一起形成选自(苯并噻唑-2-基)甲基，1H-咪唑-2-基，2，4-二氯苄基，2，5-二氯苯基，3-羟基丙基，3-叔丁基苯基，4′-联苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基-苄基，4-苯氧基苯基，4-苯基噻唑-2-基，4-苯基-噻唑-2-基，4-叔丁基-苄基，苯并1H-咪唑-2-基，苯并噻唑-6-基，苯并噻唑-2-基，苄基，甲基，苯基，吡啶-2-基和噻唑-2-基的基团。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，式(Ia)的化合物具有式：
其中，
G1是1，5-二甲基-吲哚-2-基，1-苄基-吲哚-2-基，1H-咪唑-2-基，1H-吲唑啉(indazoline)-3-基，1 H-吲哚-2-基，1-甲基-吲唑啉(indazoline)-3-基，1-甲基-吲哚-2-基，1-正丙基-吲哚-2-基，2，4-二氟苯基，2-氯-苯基，2-氟-苯基，2-异喹啉-3-基，3，4-二甲氧基苯基，3-氯-苯基，3-氟-苯基，3-甲氧基-4-氟-苯基，4′-联苯基，4-氟苄基，4-氟苯基，4-异丙基-苯基，4-甲氧基-苯基，4-硝基-苯基，4-苯氧基苯基，4-叔丁基-苯基，4-三氟甲基苯基，5-氯-苯并呋喃-2-基，5-甲基-吲哚-2-基，5-苯氧基-吡啶-2-基，6，7-二甲氧基-2-异喹啉-3-基，苯并呋喃-2-基，苯并噻吩-2-基，呋喃-3-基，萘-2-基，苯基，喹啉-2-基或喹啉-3-基；并且
G2和G3一起形成选自(1-甲基苯并咪唑-2-基)甲基，(1R)-苯基乙基，(1S)-苯基乙基，(5-甲基呋喃-2-基)-甲基，(苯并噻吩-2-基)甲基，(苯并噻唑-2-基)甲基，(噻吩-2-基)乙基，(噻吩-2-基)甲基，{1，3，4}-噻二唑-2-基，1H-苯并咪唑-2-基，1H-苯并咪唑-2-基，1H-苯并咪唑-2-基，1H-苯并咪唑-2-基甲基，1H-咪唑-2-基，1H-吲唑-5-基，2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基，2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-2-基，2-苯氧基-苯基，3-苯氧基-苯基，4-苯氧基-苯基，4-苯基-1H-咪唑-2-基，苯并噻唑-2-基，苄基，乙 基，呋喃-2-基甲基，苯乙基，苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，喹啉-3-基，叔丁基，噻唑-2-基和噻唑-2-基-甲基的基团。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，式(Ia)的化合物具有式：
其中，
G2和G3一起形成选自异丙基、异丁基和苯基的基团。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，式(Ia)的化合物具有式：
其中R1，R2，R3，R5，G1，G2和G3的定义与上文对式(Ia)的化合物的定义一致。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，式(Ia)的化合物具有式：
其中R1，R2，R3，R5，G1，G2和G3的定义与上文对式(Ia)的化 合物的定义一致。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，式(Ia)的化合物具有式：
其中R1，R3，R5，G1，G2和G3的定义与上文对式(Ia)的化合物的定义一致。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，酯或前药：
(Ib)
其中，
L1是-N(R6)-，其中R6选自：氢，-烷基，-芳基和-亚烷基-芳基；
Q1是直键；
G1是氢；
R1，R2，R3和R4独立地选自
a)-H；
b)-烷基；
c)-芳基；
d)-亚烷基-芳基；
e)-K-烷基；
f)-K-芳基；
g)-K-亚烷基-芳基；和
h)-L3-G2-G3；
其中R1-R4中至少有一个不是氢；并且
其中，
K选自：-C(O)-O-，-O-C(O)-，-C(O)-NH-，-NH-C(O)-，-SO2-，-SO2-NH-，-NH-SO2-和-C(O)-；
L3选自：直键、-CH2-、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-CON(R26)-、-N(R26)C(O)-、-N(R26)CON(R27)-、-N(R26)C(O)O-、-OC(O)N(R26)-、-N(R26)SO2-、-SO2N(R26)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R26)SO2N(R27)-，
其中R26和R27独立地选自：-氢，-烷基，-芳基和-亚烷基-芳基；
G2选自：直键和 
其中，
L10选自次烷基，次环烷基，次杂芳基，次芳基和次杂环基；
L12选自-O-、-C(O)-N(R11)-、-C(O)-O-、-C(O)-和-N(R11)-CO-N(R12)-，其中R11和R12独立地包括氢、-芳基、-烷基和-亚烷基-芳基；
L11选自氢、-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、亚烷基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-S-亚烷基-芳基、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-S-烷基、-亚烷基-NH2、-亚烷基-OH、-亚烷基-SH、-亚烷基-C(O)-OR13、-亚烷基-C(O)-NR13R14、-亚烷基-NR13R14、-亚烷基-N(R13)-C(O)-R14、-亚烷基-N(R13)-S(O)2-R14和天然或非天然氨基酸侧链，其中，
R13和R14独立地包括氢，-芳基，-烷基和-亚烷基-芳基；或这
R13和R14可以结合起来形成与R13和R14所接氮原子键合的具有式-(CH2)q-Y-(CH2)r-的环，其中q和r独立地为1、2、3或4；Y是-CH2-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-(O)CO-、-NHSO2NH-、-OC(O)-、-N(R15)-、-N(C(O)R15)-、-N(C(O)NHR15)-、-N(SO2NHR15)-、-N(SO2R15)-和-N(C(O)OR15)-，其中R15选自氢、-烷基、-芳基和-亚烷基-芳基；或 者
R13和R14可以与其所连氮原子一起形成杂环或杂芳环；并且
G3选自氢、烷基、芳基、杂芳基、稠合芳基环烷基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基和稠合杂环基杂芳基，其中G3任选被取代1-7次，其中取代基独立地选自：
a)-卤素；
b)-氰基；
c)-硝基；
d)-全卤代烷基；
e)-R16；
f)-L4-R16；
g)-L4-Q4-R16；和
h)-Q4-L4-R16；
其中，
R16选自氢，-烷基，-芳基和-亚烷基-芳基；
Q4选自亚烷基，亚烯基和亚炔基；
L4选自-CH2-，-O-，-N(R18)-，-C(O)-，-CON(R18)-，-N(R18)C(O)-，-N(R18)CON(R19)-，-N(R18)C(O)O-，-OC(O)N(R18)-，-N(R18)SO2-，-SO2N(R18)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R18)SO2N(R19)-；
其中
R18和R19独立地选自：-氢，-烷基，-芳基和-亚烷基-芳基；并且
R5选自：
a)-氢；和
b)-烷基；并且
其中R1至R19，L1至L12，G2和G3中的芳基和/或烷基可以被选自：
a)-H；
b)-卤素；
c)-羟基；
d)-氰基；
e)-氨甲酰基；
f)-羧基；
g)-Z-烷基；
h)-Z-芳基；
i)-Z-亚烷基-芳基；的取代基任选取代1-4次，
其中Z选自-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-和-O-CO-。
在式(Ib)的化合物的实施方案中，
L1是-NH-C(O)-，-NH-或直键；并且
R1-R4中至少有一个是基团-L3-G2-G3，其中，
L3选自：
a)直键；
b)-CO2-；
c)-C(O)NH-；和
d)-NH-
G2是直键或亚烷基；并且
G3选自烷基、苯基、萘基、联苯基、亚烷基-苯基、吡咯(pyrole)、噻吩、吲哚、咪唑、四唑基、噻唑、1，3，4-噻二唑、嘧啶、吡啶、苯并咪唑和苯并噻唑，其中G3被选自：
a)-卤素；
b)-氰基；
c)-硝基；
d)-全卤代烷基；
e)-R16；
f)-L4-R16；
g)-L4-Q4-R16；和
h)-Q2-L4-R16；的基团任选取代1-7次，
其中
R16选自氢，-烷基，-芳基和-亚烷基-芳基；
Q4选自-亚烷基，-亚烯基和-亚炔基；
L4选自-CH2-，-O-，-N(R18)-，-C(O)-，-CON(R18)-，-N(R18)C(O)-，-N(R18)CON(R19)-，-N(R18)C(O)O-，-OC(O)N(R18)-，-N(R18)SO2-，-SO2N(R18)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R18)SO2N(R19)-；
其中，
R18和R19独立地选自：氢，-烷基，-芳基和-亚烷基-芳基。
在式(I)的化合物中，所述不同官能团应理解为连接点在具有连字号的官能团上。换言之，在-C1-10亚烷基-芳基的情况下，应理解为连接点是亚烷基；例如苄基。在基团，例如-C(O)-NH-C1-10亚烷基-芳基的情况下，连接点是羰基碳。
术语“BACE抑制剂”用来表示具有本文所述结构、能与BACE相互作用并抑制其酶活性的化合物。抑制BACE酶活性的意思是降低BACE裂解肽或蛋白质的能力。肽或蛋白质可以是APP，BACE抑制剂可以降低BACE在APP的近NH2端裂解APP，并产生包括全部Aβ结构域的COOH-端片段(CTFs)的能力。在不同的实施方案中，这种BACE活性的减少至少为约50％，至少约75％，至少约90％，至少约95％或至少约99％。在不同实施方案中，降低BACE酶活性所需的BACE抑制剂的浓度小于约30μM，小于约10μM或小于约1μM。
包括在本发明的范围内的还有上述式(I)所示化合物的单个对映异构体及其任何完全或部分消旋混合物。本发明还包括上述式(I)所示化合物的单个对映异构体与其非对映异构体的混合物，在所述非对映异构体中，有一个或多个立构中心被反转。除非另有说明，本文所绘结构还意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面有差异的化合物。例如，除了用氘或氚代替氢原子，或用13C-或14C-富集碳代替碳原子外具有本结构的化合物在本发明的范围内。
另一方面，本发明提供式(I)的化合物的药学上可接受的盐、溶 剂化物、或前药。在一个实施方案中，前药包括式(I)的化合物的生物可水解酯或生物可水解酰胺。
具有潜在有用的生物活性的本发明的式(I)的化合物的实例以名称列于下表1中。用实施例章节中所述的酶分析法通过表1中所列式(I)的代表性化合物确定式(I)的化合物抑制BACE的蛋白水解活性的能力。表1中的式(I)的化合物在酶分析中抑制BACE的IC50小于或等于30μM。
本发明的式(I)的化合物的实例见下表1和实施例章节。
表1所列化学结构中，杂原子例如氧和氮的未用掉的化合价均假定由氢原子用完。
表1中具有碱性基团或酸性基团的化合物以游离碱或酸描述和命名。根据反应条件和纯化条件，表1中不同的具有碱性基团的化合物以游离碱形式，或盐(例如HCl盐)，或两者兼有的形式分离。
另一方面，本发明包括含有式(I)的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或其混合物的药物组合物。
本文所用术语“低级”是指含有1-6个碳的基团。
本文所用术语“烷基”是指含有1-10个碳原子的直链或支链烃，其被选自：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、被烷氧基或烷基或芳基任选取代的甲硅氧基、被烷氧基或烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基的取代基任选取代，并允许多次取代。这样的“烷基”可以包含一个或多个O，S，S(O)或S(O)2原子。本文所用“烷基”的例子包括但不限于甲基，正丁基，叔丁基，正戊基，异丁基和异丙基等。
本文所用术语“亚烷基”是指含有1-10个碳原子的直链或支链二价烃基，其被选自：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、被烷氧基或烷基或芳基任选取代的甲硅氧基、被烷氧基或烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基的取代基任选取代，并允许多次取代。这样的“亚烷基”可以包含一个或多个O，S，S(O)或S(O)2原子。本文所用“亚烷基”的例子包括但不限于亚甲基，亚乙基等。
本文所用术语“烯基”是指含有2-10个碳和至少1个碳-碳双键的烃基，其被选自：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、被烷氧基或烷基或芳基任选取代的甲硅氧基、被烷氧基或烷基或 芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基的取代基任选取代，并允许多次取代。这样的“烯基”可以包含一个或多个O，S，S(O)或S(O)2原子。
本文所用术语“亚烯基”是指含有2-10个碳原子和一个或多个碳-碳双键的直链或支链二价烃基，其被选自：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、被烷氧基或烷基或芳基任选取代的甲硅氧基、被烷氧基或烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基的取代基任选取代，并允许多次取代。这样的“亚烯基”可以包含一个或多个O，S，S(O)或S(O)2原子。本文所用“亚烯基”的例子包括但不限于乙烯-1，2-二基，丙烯-1，3-二基，亚甲-1，1-二基等。
本文所用术语“炔基”是指含有2-10个碳和至少1个碳-碳叁键的烃基，其被选自：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、被烷氧基或烷基或芳基任选取代的甲硅氧基、被烷氧基或烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基的取代基任选取代，并允许多次取代。这样的“炔基”可以包含一个或多个O，S，S(O)或S(O)2原子。
本文所用术语“亚炔基”是指含有2-10个碳原子和一个或多个碳-碳叁键的直链或支链二价烃基，其被选自：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、被烷氧基或烷基或芳基任选取代的甲硅氧基、被烷氧基或烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、 氰基、卤素或低级全氟代烷基的取代基任选取代，并允许多次取代。这样的“亚炔基”可以包含一个或多个O，S，S(O)或S(O)2原子。本文所用“亚炔基”的例子包括但不限于乙炔-1，2-二基，丙炔-1，3-二基等。
本文所用术语“卤代脂族”、“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”是指脂族基团、烷基、烯基或烷氧基，其根据具体情况可以被一个或多个卤素原子取代。
本文所用“环烷基”是指任意具有一个或多个不饱和度并且含有3-12个碳原子的脂环烃基，其被选自：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基的取代基任选取代，并允许多次取代。“环烷基”包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基以及二环和三环结构，例如金刚烷。
本文所用术语“亚环烷基”是指含有3-12个碳原子并且任选具有一个或多个不饱和度的非芳香族二价脂环烃基，其被选自：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基的取代基任选取代，并允许多次取代。本文所用“亚环烷基”的例子包括但不限于环丙-1，1-二基，环丙-1，2-二基，环丁-1，2-二基，环戊-1，3-二基，环己-1，4-二基，环庚-1，4-二基或环辛-1，5-二基以及二环和三环结构。
本文所用术语“杂环”或术语“杂环基”是指任选具有一个或多个不饱和度并且包含一个或多个选自S、SO、SO2、O或N的取代杂原子的非芳香族3-12元杂环，其被选自：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低 级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基的取代基任选取代，并允许多次取代。这样的环可以任意稠合至1-3个苯环或1-3个其它“杂环”或环烷基环上。“杂环”的例子包括但不限于四氢呋喃，1，4-二氧杂环己烷，1，3-二氧杂环己烷，哌啶，吡咯烷，吗啉，哌嗪等。
本文所用术语“亚杂环基”是指任选具有一个或多个不饱和度，并且包含一个或多个选自S、SO、SO2、O或N的杂原子的3-12元杂环双基，其被选自：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基的取代基任选取代，并允许多次取代。这样的环可以任意稠合至1-3个苯环或1-3个其它“杂环”或环烷基环上。“亚杂环基”的例子包括但不限于四氢呋喃-2，5-二基，吗啉-2，3-二基，吡喃-2，4-二基，1，4-二氧杂环己-2，3-二基，1，3-二氧杂环己-2，4-二基，哌啶-2，4-二基，哌啶-1，4-二基，吡咯烷-1，3-二基，吗啉-2，4-二基，哌嗪-1，4-二基等。
本文所用术语“芳基”是指苯环或稠合至1-3个任选取代的苯环上的任选取代的苯环体系，其被选自：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、二(低级烷基)氨基烷基、氨基烷基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、四唑基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氨基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、被烷氧基或烷基或芳基任选取代的甲硅氧基、被烷氧基或烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基的取代基任选取代，并允许多次取代。芳基的例子包括但不限于苯基，2-萘基，1-萘基，1-蒽基等。
本文所用术语“亚芳基”是指苯环双基或稠合至1-3个任选取代的苯环上的苯环体系双基，其被选自：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、二(低级烷基)氨基烷基、氨基烷基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、四唑基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氨基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、被烷氧基或烷基或芳基任选取代的甲硅氧基、被烷氧基或烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基的取代基任选取代，并允许多次取代。“亚芳基”的例子包括但不限于苯-1，4-二基，萘-1，8-二基等。
本文所用术语“杂芳基”是指包含一个或多个氮、氧或硫杂原子的5-7元芳环或多环芳杂环(一直到3个环)，其中N-氧化物和硫一氧化物以及硫二氧化物是许可的芳杂环替代物，其被选自：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、四唑基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、被烷氧基或烷基或芳基任选取代的甲硅氧基、被烷氧基或烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基的取代基任选取代，并允许多次取代。对于多环芳环系统，其中一个或多个环可以包含一个或多个杂原子。本文所用“杂芳基”的例子有呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，四唑，噻唑，噁唑，异噁唑，噁二唑，噻二唑，异噻唑，吡啶，哒嗪，吡嗪，嘧啶，喹啉，异喹啉，喹唑啉，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚和吲唑等。
本文所用术语“亚杂芳基”是指包含一个或多个氮、氧或硫杂原子的5-7元芳环双基或多环芳杂环双基(一直到3个环)，其中N-氧化物和硫一氧化物以及硫二氧化物是许可的芳杂环替代物，其被选自： 卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、四唑基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、被烷氧基或烷基或芳基任选取代的甲硅氧基、被烷氧基或烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基的取代基任选取代，并允许多次取代。对于多环芳环系统双基，其中一个或多个环可以包含一个或多个杂原子。本文所用“亚杂芳基”的例子有呋喃-2，5-二基，噻吩-2，4-二基，1，3，4-噁二唑-2，5-二基，1，3，4-噻二唑-2，5-二基，1，3-噻唑-2，4-二基，1，3-噻唑-2，5-二基，吡啶-2，4-二基，吡啶-2，3-二基，吡啶-2，5-二基，嘧啶-2，4-二基，喹啉-2，3-二基等。
本文所用术语“稠合环烷基芳基”是指环烷基稠合至芳基上，环烷基和芳基这两个部分共用两个原子，并且其中芳基是发生取代作用的位置。本文所用“稠合环烷基芳基”的例子包括5-茚满基，5，6，7，8-四氢-2-萘基， 
等。
本文所用术语“稠合环烷基亚芳基”是指稠合环烷基芳基，其中的芳基是二价的。例子包括 
等。
本文所用术语“稠合芳基环烷基”是指芳基稠合至环烷基上，芳基和环烷基这两个部分共用两个原子，并且其中环烷基是发生取代作用的位置。本文所用“稠合芳基环烷基”的例子包括1-茚满基，2-茚满基，1-(1，2，3，4-四氢萘基)，
本文所用术语“稠合芳基亚环烷基”是指稠合芳基环烷基，其中的 环烷基是二价的。例子包括
本文所用术语“稠合杂环基芳基”是指杂环基稠合至芳基上，杂环基和芳基这两个部分共用两个原子，并且其中芳基是发生取代作用的位置。本文所用“稠合杂环基芳基”的例子包括3，4-亚甲二氧基-1-苯基， 等。
本文所用术语“稠合杂环基亚芳基”是指稠合杂环基芳基，其中的芳基是二价的。例子包括 等。
本文所用术语“稠合芳基杂环基”是指稠合至杂环基上的芳基，芳基和杂环基这两个部分共用两个原子，并且其中杂环基是发生取代作用的位置。本文所用“稠合芳基杂环基”的例子包括2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯基)， 
等。
本文所用术语“稠合芳基亚杂环基”是指稠合芳基杂环基，其中的杂环基是二价的。例子包括 
等。
本文所用术语“稠合环烷基杂芳基”是指稠合至杂芳基上的环烷基，环烷基和杂芳基这两个部分共用两个原子，并且其中杂芳基是发生取代作用的位置。本文所用“稠合环烷基杂芳基”的例子包括5-氮杂 -6-茚满基， 
等。
本文所用术语“稠合环烷基亚杂芳基”是指其中的杂芳基是二价的稠合环烷基杂芳基，其例子包括 
等。
本文所用术语“稠合杂芳基环烷基”是指杂芳基稠合至环烷基上，杂芳基和环烷基这两个部分共用两个原子，并且其中环烷基是发生取代作用的位置。本文所用“稠合杂芳基环烷基”的例子包括5-氮杂-1-茚满基， 
等。
本文所用术语“稠合杂芳基亚环烷基”是指稠合杂芳基环烷基，其中的环烷基是二价的。例子包括 
等。
本文所用术语“稠合杂环基杂芳基”是指杂环基稠合至杂芳基上，杂环基和杂芳基这两个部分共用两个原子，并且其中杂芳基是发生取代作用的位置。本文所用“稠合杂环基杂芳基”的例子包括1，2，3，4-四氢-β-咔啉-8-基， 
等。
本文所用术语“稠合杂环基亚杂芳基”是指稠合的杂环基杂芳基，其中的杂芳基是二价的。例子包括 
等。
本文所用术语“稠合杂芳基杂环基”是指杂芳基稠合至杂环基上， 杂芳基和杂环基这两个部分共用两个原子，并且其中杂环基是发生取代作用的位置。本文所用“稠合杂芳基杂环基”的例子包括5-氮杂-2，3-二氢苯并呋喃-2-基， 
等。
本文所用术语“稠合的杂芳基亚杂环基”是指其中的杂环基是二价的稠合的杂芳基杂环基。例子包括 
等。
本文所用术语“直键”作为可变结构说明的一部分，是指直接连接取代基侧面的的变量(前面和后面的)，被称为“直键”。当规定两个或两个以上连续的变量均为“直键”时，则在这两个或两个以上连续的所规定“直键”侧面(前面和后面的)的取代基直接相连。
本文所用术语“烷氧基”是指基团RaO-，其中Ra是烷基。
本文所用术语“烯氧基”是指基团RaO-，其中Ra是烯基。本文所用术语“炔氧基”是指基团RaO-，其中Ra是炔基。
本文所用术语“烷基硫烷基”是指基团RaS-，其中Ra是烷基。
本文所用术语“烯基硫烷基”是指基团RaS-，其中Ra是烯基。
本文所用术语“炔基硫烷基”是指基团RaS-，其中Ra是炔基。
本文所用术语“烷基亚磺酰基”是指基团RaS(O)-，其中Ra是烷基。
本文所用术语“烯基亚磺酰基”是指基团RaS(O)-，其中Ra是烯基。
本文所用术语“炔基亚磺酰基”是指基团RaS(O)-，其中Ra是炔基。
本文所用术语“烷基磺酰基”是指基团RaSO2-，其中Ra是烷基。
本文所用术语“烯基磺酰基”是指基团RaSO2-，其中Ra是烯基。
本文所用术语“炔基磺酰基”是指基团RaSO2-，其中Ra是炔基。
本文所用术语“酰基”是指基团RaC(O)-，其中Ra是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或杂环基。
本文所用术语“芳酰基”是指基团RaC(O)-，其中Ra是芳基。
本文所用术语“杂芳酰基”是指基团RaC(O)-，其中Ra是杂芳基。
本文所用术语“烷氧基羰基”是指基团RaOC(O)-，其中Ra是烷基。
本文所用术语“酰氧基”是指基团RaC(O)O-，其中Ra是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或杂环基。
本文所用术语“芳酰氧基”是指基团RaC(O)O-，其中Ra是芳基。
本文所用术语“杂芳酰氧基”是指基团RaC(O)O-，其中Ra是杂芳基。
本文所用术语“任选”表示随后描述的事件可能发生或者不发生，并且包括发生的事件和不发生的事件。
本文所用术语“取代”是指被指定的一个取代基或多个取代基取代，除非另有说明，均允许多次取代，只要该取代产生稳定或化学上 可行的化合物即可。稳定的化合物或化学上可行的化合物是在约-80℃至约+40℃的温度下，在无水分或其它化学反应条件下保存至少一周时，化学结构基本不变的化合物，或者保持其完整性的时间长度足以用于向患者的治疗或预防性施用的化合物。本文所用短语“一个或多个取代基”是指取代基的数目等于一个基于可用键合点的数目可能的取代基最大数目，只要符合上述稳定性和化学可行性的条件即可。
本文所用术语“包含”或“含有”可以指O、S、SO、SO2、N或N-烷基中的任何一个或多个在上文定义的烷基、烯基、炔基或环烷基取代基中的任何位置上的嵌入取代，包括，例如-CH2-O-CH2-，-CH2-SO2-CH2-，-CH2-NH-CH3等。
本文所用术语“溶剂化物”是由溶质(在本发明中为式(I)的化合物)和溶剂形成的化学计量可变的复合物。符合本发明的目的的这类溶剂基本不能影响溶质的生物活性。溶剂可以是，例如水、乙醇或乙酸。
本文所用术语“生物可水解酯”是原料药(在本发明中为式(I)的化合物)的酯，其或者a)不影响母体物质的生物活性，但赋予该物质有利的体内特性，如作用持续时间，起效时间等，或者b)无生物活性，但容易在受试者体内转化为生物活性成分。其优点是，例如，生物可水解酯口服后从肠道吸收，并在血浆内转化为式(I)。这种酯的许多例子在本技术领域是公知的，其包括，例如，低级烷基酯(例如、C1-C4)、低级酰氧基烷基酯、低级烷氧基酰氧基烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰氨基烷基酯和胆碱酯。
本文所用术语“生物可水解酰胺”是原料药(在本发明中为通式(I)的化合物)的酰胺，其或者a)不影响母体物质的生物活性，但赋予该物质有利的体内特性，如作用持续时间，起效时间等，或者b)无生物活性，但容易在受试者体内转化为生物活性成分。其优点是，例如， 生物可水解酰胺口服后从肠道吸收，并在血浆内转化为式(I)。这种酰胺的许多例子在本技术领域是公知的，其包括，例如，低级烷基酰胺，α-氨基酸酰胺，烷氧基酰基酰胺和烷基氨基烷基羰酰胺。
本文所用术语“前药”是a)生物可水解酰胺或生物可水解酯，并且包括其中这样一种化合物，所述混合物其中在这种前药中的生物可水解功能性包括在式(I)的化合物中，或者b)可在特定官能团处发生生物氧化或还原而产生式(I)的原料药的化合物。这些官能团的例子包括但不限于1，4-二氢吡啶，N-烷基羰基-1，4-二氢吡啶，1，4-环己二烯，叔丁基等。
当术语“烷基”或“芳基”或任何一个他们的前缀根出现在取代基的名称(例如，芳基烷氧基芳氧基)中时，应将其解释为包括上文给出的那些对“烷基”和“芳基”的限制。碳原子的指定数目(例如，C1-10)应独立地指烷基、烯基或炔基或环烷基部分中的碳原子数目，或者指其中术语“烷基”以其前缀根出现在其中的大取代基的烷基部分的碳原子数目。
本文所用术语“氧”应指取代基＝O。
本文所用术语“卤素”或“卤代”应包括碘，溴，氯和氟。
本文所用术语“巯基”应指取代基-SH。
本文所用术语“羧基”应指取代基-COOH。
本文所用术语“氰基”应指取代基-CN。
本文所用术语“氨基磺酰基”应指取代基-SO2NH2。
本文所用术语“氨甲酰基”应指取代基-C(O)NH2。
本文所用术语“硫烷基”应指取代基-S-。
本文所用术语“亚磺酰基”应指取代基-S(O)-。
本文所用术语“磺酰基”应指取代基-S(O)2-。
化合物可以按照下列反应流程图(其中的变量与前文定义的一致或者在下文中定义)，用容易获得的起始原料，试剂和常规合成方法制备。在这些反应中，同样可能使用本领域技术人员自己已知，但在本文中未更详细提及的变量。
本发明还提供了制备式(I)的化合物的方法，及合成在式(I)的化合物的制备中用作中间体的化合物的方法。
在下文中描述用于制备本发明式(I)化合物的方法中一般步骤，其中可变基团的定义与对式(I)的化合物描述的相同。
如流程图I中所示，在偶联剂例如但不限于HBTU存在下用羧酸处理二氨基甲基苯甲酸酯(1)，形成酰胺(2)。然后在溶剂例如但不限于AcOH中回流酰胺(2)，形成苯并咪唑(3)。用碱例如但不限于LiOH水解苯并咪唑(3)的甲酯，得到游离羧酸，然后在偶联剂例如但不限于HBTU的存在下使该羧酸与胺偶联，形成酰胺(4)。
流程图I
如流程图II中所示，用碱例如但不限于LiOH水解苯并咪唑(3)的甲酯，得到游离羧酸，然后在偶联剂例如但不限于HBTU的存在下偶联该羧酸与化合物(5)，形成酰胺(6)。通过首先将氨基受保护的氨基酸，例如BOC保护氨基酸与胺偶联，然后除去氨基保护基团得到化合物(5)，而制备化合物(5)。
流程图II
如流程图III中所示，通过在溶剂例如但不限于THF中回流而使二氨基甲基苯甲酸酯(1)与异硫氰酸酯(7)反应，得到中间体(8)。异硫氰酸酯(7)或者是从市场上买到的，或者由相应的胺与1，1′-硫代羰基二咪唑在溶剂例如但不限于THF中反应制备得到。用偶联剂例如但不限于DCC处理中间体(8)，形成苯并咪唑(9)。用碱例如但不限于LiOH水解苯并咪唑(9)的甲酯，得到游离羧酸，然后该羧酸与胺在偶联剂例如但不限于HBTU的存在下偶联，得到酰胺(10)。
流程图III
如流程图IV中所示，在混合溶剂例如但不限于EtOH:H2O中用溴化氰处理二氨基甲基苯甲酸酯(1)，形成2-氨基苯并咪唑(11)。苯并咪唑(11)的胺与羧酸在偶联剂例如但不限于HBTU的存在下偶联，形成酰胺(12)。用碱例如但不限于LiOH水解酰胺(12)的甲酯，得到游离羧酸，然后该羧酸与胺在偶联剂例如但不限于HBTU的存在下偶联，形成酰胺(13)。
流程图IV
流程图V显示了另一种制备酰胺(13)的通用方法。如流程图V中所示，硝基-氨基苯甲酸(14)与胺在偶联剂例如但不限于HBTU的存在下偶联，形成酰胺，然后在例如但不限于Pd/C在氢气氛的条件下还原该酰胺，得到二胺(15)。所得二胺(15)与溴化氰在混合溶剂例如但不限于EtOH:H2O中反应，形成2-氨基苯并咪唑(16)。苯并咪唑(16)的氨基与羧酸在偶联剂例如但不限于HBTU的存在下偶联，得到酰胺(13)。
流程图V
如流程图VI中所示，用硝化剂例如但不限于KNO3/H2SO4处理化合物(11a)，得到苯并咪唑(17)。苯并咪唑(17)的胺与羧酸在偶联剂例如但不限于HBTU的存在下偶联，形成酰胺(18)。用碱例如但不限于LiOH水解酰胺(18)的甲酯，得到游离羧酸，然后该羧酸与胺在偶联剂例如但不限于HBTU的存在下偶联，形成酰胺(19)。在例如但不限于氢气氛下的Pd/C的条件下还原酰胺(19)的硝基，所得酰胺然后与酰基氯在碱例如但不限于吡啶的存在下反应，得到化合物(20)。
流程图VI
如流程图VII中所示，化合物(12)与溴化氰在混合溶剂例如但不限于EtOH-H2O中反应，形成2-氨基苯并咪唑(22)。苯并咪唑(22)的氨基与羧酸在偶联剂例如但不限于HBTU的存在下偶联，形成酰胺，然后在例如但不限于氢气氛下的Pd/C的条件下还原硝基，得到胺(23)。然后胺(23)与磺酰氯在碱例如但不限于吡啶的存在下反应，得到化合物(24)。在流程图VII中，变量R是例如但不限于芳基、芳基亚烷基、杂芳基亚烷基或杂芳基的基团，或其任选取代的形式。
流程图VII
如流程图VIII中所示，胺(23)也可以与偶联剂例如CDI反应，然后与烷基或芳基胺反应，得到脲(25)。在流程图VIII中，变量R是例如但不限于芳基、芳基亚烷基、杂芳基亚烷基或杂芳基的基团，或其任选取代的形式。
流程图VIII
如流程图IX中所示，化合物(26)与溴在溶剂例如但不限于AcOH中反应，得到芳基溴化物(27)。然后在钯试剂例如但不限于四(三苯基膦)钯的存在下芳基溴化物(27)与硼酸偶联，形成芳基化合物(28)，然后使芳基化合物(28)进行流程图V中所示连续反应，得到苯并咪唑(29)。芳基溴化物(27)也可以与芳基和烯基锡试剂偶联得到芳基化合物，然后使得到的芳基化合物进行流程图V中所示的连续反应，得到苯并咪唑(29)。在流程图IX中，变量R是例如但不限于芳基、杂环基、芳基亚烯基、烯基、杂芳基亚烯基的基团，或其任选取代的 形式。
流程图IX
如流程图X中所示，用硝化剂例如但不限于HNO3/H2SO4处理化合物(30)，得到硝基化合物(31)。在溶剂例如DMF中用碳酸铵处理硝基化合物(31)，得到氨基硝基化合物(32)，其然后用烃氧基钠或芳氧基钠处理氨基硝基化合物(32)得到芳基醚(33)。然后使芳基醚(33)进行流程图V中所示连续反应，得到苯并咪唑(34)。在流程图X中，变量R是例如但不限于芳基、杂芳基、芳基亚烷基、烷基、杂芳基亚烷基的基团，或其任选取代的形式。
流程图X
如流程图XI中所示，在碱例如三乙胺的存在或缺失下使化合物(32)与硫醇钠(sodium thiolate)反应，得到化合物(35)，其然后进行流程图V中所示连续反应，得到苯并咪唑(36)。然后用氧化剂例如过氧化物，包括但不限于MCPBA处理苯并咪唑(36)，得到砜(37)。在流程图XI中，变量R是例如但不限于芳基、杂芳基、芳基亚烷基、烷基、杂芳基亚烷基的基团，或其任选取代的形式。
流程图XI
如流程图XII中所示，上述流程图中所用的酸输入化合物可以用溴代羧酸(38)通过与烯基或芳基硼酸在钯试剂例如但不限于四(三苯基膦)钯的存在下反应，形成芳基化合物(39)而制备得到。在流程图XII中，变量R是例如但不限于芳基，杂芳基，芳基亚烯基，烯基，杂芳基亚烯基的基团，或其任选取代的形式。流程图XII中的可变X可以是例如但不限于N或CH的基团，或其任选取代的形式。
流程图XII
如流程图XIII中所示，上述流程图中所用的酸输入化合物还可以用溴代酸(40)(其中X是例如但不限于CH或N的基团)，通过与乙炔在钯试剂例如但不限于二氯二(三苯基膦)钯(II)的存在下反应，得到乙炔(41)而制得。在流程图XIII中，变量R是例如但不限于芳基，杂芳基，烷基，环烷基的基团，或其任选取代的形式。
流程图XIII
本文所用术语“氨基保护基”是指氨基的取代基，其通常用来在化合物的其它官能团发生反应时封闭或保护该氨基官能度。这种氨基保护基的例子包括甲酰基，三苯甲基，苯二甲酰亚氨基，三氯乙酰基，氯乙酰基，溴乙酰基和碘乙酰基，氨基甲酸乙酯类保护基，例如苄氧 基羰基，4-苯基苄氧基羰基，2-甲基苄氧基羰基，4-甲氧基苄氧基羰基，4-氟苄氧基羰基，4-氯苄氧基羰基，3-氯苄氧基羰基，2-氯苄氧基羰基，2，4-二氯苄氧基羰基，4-溴苄氧基羰基，3-溴苄氧基羰基，4-硝基苄氧基羰基，4-氰基苯氧基-羰基，2-(4-联苯基)异丙氧基羰基，1，1-二苯基乙-1-基氧羰基，1，1-二苯基丙-1-基氧羰基，2-苯基丙-2-基氧羰基，2-(对甲苯甲酰基)丙-2-基氧羰基，环戊烷基氧羰基，1-甲基环戊氧基羰基，环己氧基羰基，1-甲基环己氧基羰基，2-甲基环己氧基羰基，2-(4-甲苯甲酰基磺酰基)乙氧基羰基，2-(甲基磺酰基)乙氧基羰基，2-(三苯基膦基)乙氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)，叔丁氧基羰基(“BOC”)，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基，烯丙氧基羰基，1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧羰基，5-苯并异噁唑基(benzisoxalyl)甲氧基羰基，4-乙酰氧基苄氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，2-乙炔基-2-丙氧基羰基，环丙基甲氧基羰基，4-(癸氧基)苄氧基羰基，异冰片基氧羰基，1-哌啶基氧羰基等；苯甲酰基甲基磺酰基，2-(硝基)苯基亚磺酰基，二苯基氧化膦基等氨基保护基。只要衍生后的氨基在随后在式(I)的化合物的其它位置上发生的反应的条件下稳定，并且可以在所需点处被移除而不断裂分子的其余部分，所使用的氨基保护基的种类并不重要。常用氨基保护基有烯丙氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基和三苯甲基。类似的用于头孢菌素，青霉素和肽技术领域的氨基保护基也包括在上述术语内。相关术语“被保护的氨基”是指被上文所讨论的氨基保护基取代的氨基。
J.W.Barton，″Protective Groups In Organic Chemistry″，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973和T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley and Sons，NewYork，N.Y.，1981中描述了上述术语所涉及的前基团(progroup)的其它例子。
本发明进一步提供了包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药的药物组合物。本文所用术语“药物组合物”是指一种组合物， 其可以通过例如口服、局部、胃肠外、喷雾吸入或经过直肠等方式，以包括常规无毒载体、稀释剂、佐剂、介质等的单位剂量制剂的形式向哺乳动物宿主施用。本文所用术语“胃肠外”包括皮下注射、静脉、肌内、脑池内注射，或通过输注技术。
本文所用术语“有效治疗量”是指将引起所寻求的受试者治疗反应的药物或药用成分的量。在实施方案中，有效治疗量是能抑制BACE与其生理性配体例如但不限于淀粉样前体蛋白(APP)的相互作用的量。
本文所用短语“受试者”或“需要治疗的受试者”包括患有一种或多种前述疾病或疾病状态、或者处于这类风险下的哺乳动物受试者，例如人，但也可以包括其它哺乳动物，例如狗，猫，小鼠，大鼠，牛，马，羊，兔，猴，猩猩或其它猿或灵长类。在一个实施方案中，受试者是希望抑制β分泌酶活性或治疗上述病症的个体。因此，在本发明的治疗方法的上下文中，该方法还包括预防性地、或在这些疾病或疾病状态发作前治疗哺乳动物受试者的方法。可能影响制定有效量的因素将取决于受试者的大小和重量，治疗剂的生物可降解性，治疗剂的活性及其生物利用度。
含有本发明的化合物的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如片剂，口含片，锭剂，水性或油性混悬剂，可分散粉剂或颗粒剂，乳剂，硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。准备口服使用的组合物可以按照任何已知方法制备，并且这样的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂，芳香剂，着色剂和防腐剂的成分，以提供制药学上精致和可口的制剂。片剂可以包括活性成分与适于制造片剂的药学上可接受的无毒赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；粒化和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉，明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣，或者其可以用已知技术包衣以延迟在胃肠道的崩解和吸收，从而提供更长时间的持续作用。例如，可 以使用延时材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其还可以用这些技术包衣，以形成控释的治疗性渗透片。
口服使用的制剂也可以表现为硬明胶胶囊，其中的活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙，磷酸钙或高岭土混合，或者表现为软明胶胶囊，其中的活性成分与水或油性介质如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。
水性混悬剂可以包括活性化合物与适于制造水性混悬剂的赋形剂的混合物。这样的赋形剂有助悬剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄芪胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如硬脂酸聚氧乙烯酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙基-烯氧十六醇(Heptadecaethyl-eneoxycetanol)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸与己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸与己糖醇酐的偏酯的缩合产物，如聚乙烯山梨醇酐单油酸酯。水性混悬剂还可以包括一种或多种着色剂，一种或多种芳香剂及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油性混悬剂可以通过使活性成分悬浮于植物油，例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油，或者矿物油，例如液体石蜡中而制成。油性混悬剂可以包括增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上文所述甜味剂及芳香剂，以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂，例如抗坏血酸来保存。
适于通过加入水制备水性混悬液的可分散粉剂和颗粒剂提供了活性化合物与分散或润湿剂，助悬剂及一种或多种防腐剂的混合物。适宜的分散或润湿剂和助悬剂以上文已提及的那些作为例子。其它赋形剂，例如甜味剂，芳香剂和着色剂同样可以出现。
本发明的药物组合物还可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡，或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然胶，例如阿拉伯胶或黄芪胶，天然磷脂，例如大豆油，卵磷脂及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如山梨醇酐单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。乳剂同样可以含有甜味剂和芳香剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂，例如甘油，丙二醇，山梨醇或蔗糖配方。这样的制剂也可以包括缓和剂(demulcent)，防腐剂及芳香和着色剂。药物组合物可以是无菌注射用水性或油质混悬液的形式。这种混悬液可以按照已知方法用上文所述适宜的分散或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射用制剂同样可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的介质和溶剂中，可以使用的有水，Ringer氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油(fixed oils)被方便地作为溶剂或助悬介质使用。为这一目的，任何利用合成甘油单酯或甘油二酯的温和的固定油都可以使用。此外，发现脂肪酸，如油酸可用于制备注射剂。
组合物也可以是供本发明的化合物直肠施用的栓剂的形式。这些组合物可以通过将药物与适宜的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此能在直肠中融化从而释放出药物。这样的材料包括，例如可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用，含有本发明的化合物的乳膏剂，软膏剂，凝胶剂，溶液剂，混悬剂等都是可行的。对于本申请的目的，局部应用应包括漱口剂和漱喉剂。
本发明的化合物还可以以脂质体传递系统，如小单层脂质体，大单层脂质体和多层脂质体的形式施用。脂质体可以由多种磷脂，如胆 固醇，硬脂酰胺或磷脂酰胆碱组成。
本发明还提供本发明的前药。
结构中有碱性或酸性基团的本发明的化合物的药学上可接受的盐也包括在本发明的范围内。术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的无毒盐，其通常由游离碱与适宜的有机或无机酸反应、或者酸与适宜的有机或无机碱反应制备。代表性的盐包括下列盐：乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，溴化物，依地酸钙盐，右旋樟脑磺酸盐，碳酸盐，氯化物，克拉维酸盐，柠檬酸盐，二氢氯化物，依地酸盐，乙二磺酸盐，丙酸酯十二烷基硫酸盐，乙基磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐(gluceptate)，葡萄糖酸盐，谷氨酸盐，乙醇酰阿散酸盐，己基间苯二酚盐，海巴盐(hydrabamine)，氢溴酸盐，盐酸盐，羟基萘甲酸盐，碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，甲烷磺酸盐，甲基溴化物，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，马来酸单钾盐，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，N-甲基葡糖胺盐，草酸盐，双羟萘酸盐，棕榈酸盐，泛酸盐，磷酸/二磷酸盐，聚半乳糖醛酸盐，钾盐，水杨酸盐，钠盐，硬脂酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，单宁酸盐，酒石酸盐，茶氯酸盐，甲苯磺酸盐，三乙基碘化物，三甲基铵盐和戊酸盐。当存在酸性取代基如-COOH时，则可以形成铵盐，吗啉盐，钠盐，钾盐，钡盐，钙盐等用作剂型。当存在碱性基团，如氨基或碱性杂芳基，如吡啶基时，酸性盐包括例如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，三氟乙酸盐，三氯乙酸盐，乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，丙酮酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，扁桃酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，甲烷磺酸盐，乙烷磺酸盐，苦味酸盐等，并且包括与列于Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)p.1-19中的药学上可接受的盐相关的酸。
在一个实施方案中，有一个或多个碱性基团的式(I)的化合物可 以以HCl盐的形式使用和/或配制。
其它非药学上可接受的盐可以用于本发明的化合物的制备，并且这些形成了本发明的另一个方面。
另外，一些式(I)的化合物可以与水或常用有机溶剂形成溶剂化物。这样的溶剂化物也包含在本发明的范围内。
因此，本发明的另一方面提供了包括有效治疗量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药，及药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂或其混合物的药物组合物。
本发明的另一方面提供了包括有效治疗量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药，及药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂或其混合物的药物组合物，与其它分泌酶，例如α-分泌酶与其生理性配体的相互作用相比，其中所述有效治疗量的式(I)的化合物优选抑制BACE与其生理性配体的相互作用。
另一方面，本发明提供了包括有效治疗量的式(I)的化合物和药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂或其混合物，并进一步包括一种或多种治疗剂的药物组合物。
式(I)的化合物可以与一种或多种治疗，预防，控制，缓解本发明的化合物对其有效的疾病或病症或降低该疾病或病症的风险的其它药物组合使用。在一个实施方案中，组合在一起的药物比每一种药物单用时更安全或更有效。此外，式(I)的化合物可以与一种或多种治疗，预防，控制，缓解本发明的化合物的副作用或毒性或降低该副作用或毒性的风险的其它药物组合使用。这些其它药物可以通过某种途径以其常用量与式(I)的化合物同时或连续施用。
因此，本发明的药物组合物包括那些除式(I)的化合物之外，还含有一种或多种其它活性成分的组合物。组合物可以作为单位剂量形式组合产品的一部分，或者作为其中一种或多种其它药物以单独的剂量形式作为治疗方案的一部分施用的试剂盒或治疗方案施用。
单位剂量或试剂盒形式的本发明的化合物与其它药物的组合物的例子包括与：抗阿尔茨海默氏病剂，其它β分泌酶抑制剂，γ-分泌酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，非甾体抗炎药(NSAID′s)，包括布洛芬，萘普生，双氯芬酸，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，如美金刚，胆碱酯酶抑制剂，如加兰他敏，利伐斯的明，多奈哌齐和他克林，维生素E，CB-1受体拮抗剂或CB-1受体反相激动剂，抗生素，如多西环素和利福平，与Aβ结合或诱导与Aβ结合的抗体的药剂，抗-Aβ抗体，Aβ疫苗，RAGE/RAGE配体相互作用拮抗剂，及其它影响受体或酶、或者提高本发明的化合物的有效性、安全性、方便性、或者降低其有害副作用或毒性的药物的组合物。
前述组合列表仅仅是说明性的，并不意欲以任何方式进行限制。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，包括：向受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。
在另一个实施方案中，本发明提供了抑制BACE与其生理性配体的相互作用的方法，包括：向受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。BACE的生理性配体的例子包括但不限于淀粉样前体蛋白(APP)。
在另一个实施方案中，本发明提供了增加受试者的α-分泌途径的方法，包括：向受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防BACE介导疾病的方法，包括：向受试者施用有效治疗量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗选自阿尔茨海默氏病，轻度认知功能损害，唐氏综合征，荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变，脑淀粉样血管病，退变性痴呆，弥漫性Lewy体型阿尔茨海默氏病或中枢或外周淀粉样蛋白病的病症或疾病的方法，包括向受试者施用一定量的在治疗该病症或疾病方面有效的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗病症或疾病的方法，其中被治疗病症或疾病是阿尔茨海默型痴呆、并选自早发单纯性阿尔茨海默型痴呆、早发性阿尔茨海默型痴呆伴有妄想、早发性阿尔茨海默型痴呆伴有抑郁情绪、晚发性单纯性阿尔茨海默型痴呆、晚发性阿尔茨海默型痴呆伴有妄想和晚发性阿尔茨海默型痴呆伴有抑郁情绪，包括向所述哺乳动物施用一定量的在治疗该病症或疾病方面有效的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗一种或多种与斑累积相关病症的方法，包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药。在一个实施方案中，式(I)的化合物的施用降低了受试者的神经原纤维缠结形成的速度。在另一个实施方案中，式(I)的化合物的施用降低了受试者的斑累积的速度。
在本发明的方法中，式(I)的化合物可以单独或与选自抗阿尔茨海默氏病剂，其它β分泌酶抑制剂，γ-分泌酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，非甾体抗炎药(NSAID′s)，包括布洛芬，萘普生，双氯芬酸，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，如美金刚，胆碱酯酶抑制剂，如加兰他敏，利伐斯的明，多奈哌齐和他克林，维生素E， CB-1受体拮抗剂或CB-1受体反相激动剂，抗生素，如多西环素和利福平，与Aβ结合或诱导与Aβ结合的抗体的药剂，抗-Aβ抗体，Aβ疫苗，RAGE/RAGE配体相互作用拮抗剂及其它影响受体或酶，或者提高本发明的化合物的有效性、安全性、方便性、或者降低其有害副作用或毒性的药物的治疗剂联合施用。
本发明的式(I)的化合物可以以约0.01至1000mg/kg被治疗受试者体重的剂量水平施用。在另一个实施方案中，本发明的式(I)的化合物可以在0.01至100mg/kg的剂量范围施用。在另一个实施方案中，本发明的式(I)的化合物可以在0.5至10mg/kg体重/天的剂量范围施用。与载体材料组合以产生单个剂量的活性成分的量将根据被治疗宿主及特定施用模式的变化而变化。例如，准备对人口服施用的制剂可以含有1mg至2g的式(I)的化合物及适量的载体材料，所述载体材料可以在总组合物的约5％至95％的范围内变动。剂量单位形式通常含有约5mg至约500mg的活性成分。该剂量可以由临床医生根据被治疗受试者的特定临床状况而各别考虑。因此，应该了解的是，任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括所使用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、日常饮食、施用时间、施用途径、排泄速度、联合用药和所治疗特定疾病的严重度。
实施例
参考下列非限制性实施例可以进一步了解本发明。在下文中描述本发明的化合物的实施例及可用于制备和鉴定本发明的有用化合物的方法。
实施例中用到的缩写词如下：
AcOH＝乙酸
Boc＝叔丁氧基羰基
CDI＝羰酰二咪唑
DCC＝N，N-二环己基碳二亚胺
DCE＝1，2-二氯乙烷
DCM＝二氯甲烷
DDQ＝2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并喹啉
DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA＝二异丙基乙胺
DME＝二甲氧基乙烷
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
EDCI＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐
EDTA＝乙二胺四乙酸
Et2O＝乙醚
EtOAc＝乙酸乙酯
h＝小时
HBTU＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
m-CPBA＝间氯过苯甲酸
NMP＝N-甲基吡咯烷
r.t.＝室温
TEA＝三乙胺
THF＝四氢呋喃
在运行4个Waters 1525二元HPLC泵，并装备有Mux-UV 2488多通道UV-Vis检测器(在215和254nM处记录)和Leap TechnologiesHTS PAL自动取样器的平行MUXTM系统上，用waters Xterra MS C18柱(4.6×50mm)梯度洗脱，得到LC-MS数据。三分钟的梯度从25％B(97.5％乙腈、2.5％水、0.05％TFA)和75％A(97.5％水、2.5％乙腈、0.05％TFA)运行至100％B。该系统与使用电喷雾电离的WatersMicromass ZQ质谱仪连接。除非另有说明，所有MS数据均以正离子模式获得。在Varian 400 MHz光谱仪上获得1H NMR数据。
通用方法A：酰胺的生成
向羧酸(1.0mmol)在干燥DMF(2.5mL)的溶液中一次性加入HBTU(1.2mmol)，反应混合物室温搅拌10min，然后依次加入胺(1.0mmol)和DIEA(0.8mL)。所得反应混合物室温搅拌12小时，或在某些情况下，在70℃搅拌1-3h。用水(50mL)稀释反应混合物，使产品沉淀。产物或者经过滤分离，随后用水和乙酸乙酯洗涤，或者经硅胶柱层析分离。
通用方法B：苯甲酸甲酯的水解
向甲酯(1.0mmol)在甲醇(5mL)的悬浮液中加入氢氧化锂一水合物(5.0mmol)，水(5mL)和THF(5mL)。反应混合物回流2h。冷却至室温后，用AcOH(3mL)中和反应混合物。在真空下除去有机溶剂后，将粗品悬浮于水(50mL)中，并过滤收集。固体进一步用水洗涤，在高度真空下干燥，得到相应的酸。
通用方法C：硝基还原成胺
将10.0mmol硝基化合物溶解在20mL CH3OH和5mL乙酸的混合物中。向该搅拌的溶液中加入100mg 10％Pd/C，所得混合物在42psi的H2中于室温下氢化3.0h。过滤反应混合物，固体用多份甲醇洗涤。合并滤液和洗液，蒸干，得到相应的胺。该产物未经进一步纯化而直接用于随后的反应。
实施例1
用2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(2.0g，10.2mmol)按照通用方法C中所述合成2，3-二氨基-苯甲酸甲酯。按照通用方法A中所述使1.7g(10.0mmol)异喹啉-3-羧酸和4.6g(12.0mmol)HBTU与1.7g(10.2mmol)上述合成的二胺反应，得到2-氨基-3-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯。LCMS：322(M+1)+.
向上述粗品2-氨基-3-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯在AcOH(25mL)的溶液中加入AcONH4(16g)。反应混合物回流3h。在真空下 除去AcOH后，反应混合物用水(150mL)洗涤。过滤之后收集粗制的固体产物2-异喹啉-3-基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。LCMS：304(M+1)+。将该产物按照通用方法C水解，得到2-异喹啉-3-基-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1.6g，三步反应的总收率55％)。LCMS：290(M+1)+。
向2.0g(10mmol)2-溴苯乙酮在DMF(30mL)的溶液中一次性加入3.0g(29mmol)1-乙酰基胍，反应混合物室温搅拌2天。将反应混合物用EtOAc(250mL)稀释，并用饱和NH4CI水溶液(50mL)洗涤。有机相在MgSO4上干燥，并在真空下浓缩。残留物经快速柱层析用EtOAc洗脱纯化，得到N-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙酰胺(0.5g，24％)。LCMS：203(M+1)+.
向上述0.5g(2.4mmol)N-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙酰胺在MeOH(20mL)的溶液中加入水(20mL)和浓H28O4(1mL)。混合物在氮气下回流2天。冷却至室温后，在真空下除去有机溶剂。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中和，并用乙酸乙酯(150mL)萃取。有机层干燥，浓缩。残留物经快速柱层析先用EtOAc，然后用EtOAc/MeOH＝7∶1洗脱纯化，得到4-苯基-1H-咪唑-2-基胺(160mg，41％)。LCMS：160(M+1)+.
按照通用方法A，使120mg(0.4mmol)2-异喹啉-3-基-1H-苯并咪唑-4-羧酸与400mg(1.1mmol)HBTU和160mg(1.0mmol)4-苯基-1H-咪唑-2-基胺(160mg，1mmol)反应。残留物经快速柱层析(EtOAc)纯化，得到2-异喹啉-3-基-1H-苯并咪唑-4-羧酸(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-酰胺(30mg，17.5％)。LCMS：431(M+1)+.
采用与制备实施例1的化合物所用方法类似的方法制备实施例2-7的化合物。
| 实施例 | 酰胺位置 | W | Ar1 | LCMS (M+1)+ |
| 2 | 5 | 异丁基 | 2-异喹啉-3-基 | 355 |
| 3 | 5 | 1H-苯并咪唑-2-基 | 吡啶-2-基 | 355 |
| 4 | 5 | 1H-苯并咪唑-2-基 | 2-萘-2-基 | 404 |
| 5 | 4 | 异丁基 | 2-异喹啉-3-基 | 345 |
| 6 | 4 | 苯基 | 2-异喹啉-3-基 | 365 |
| 7 | 4 | 正丁基 | 2-异喹啉-3-基 | 345 |
实施例8
按照实施例1中所述合成2-异喹啉-3-基-1H-苯并咪唑-4-羧酸的方法，用1.7g(10mmol)3，4-二氨基苯甲酸甲酯制备1.6g 2-异喹啉-3-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸。
如通用方法A中描述的那样，使203mg(1.0mmol)3-叔丁氧基羰基氨基-3-环丙基-丙酸(0.23g，1mmol)与380mg(1.0mmol)HBTU和130mg(1.0mmol)2-氨基咪唑硫酸盐反应。目标酰胺产物经柱层析(EtOAc/硅胶)分离，并直接进行下一个步骤。将在DCM(3mL)中的BOC化合物用4.0M HCl/二氧杂环己烷(15mL)处理约1h。过滤收集固体3-氨基-3-环丙基-N-(1H-咪唑-2-基)-丙酰胺(180mg，100％)，并直接用于下一个步骤。
如通用方法A中描述的那样，使289mg(1mmol)2-异喹啉-3-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(289mg，1mmol)与380mg(1mmol)HBTU和3-氨基-3-环丙基-N-(1H-咪唑-2-基)-丙酰胺(230mg，1mmol)反应。固体从溶液中沉淀出来，过滤收集固体，用H2O和Et2O洗涤，得到2-异喹啉-3-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[1-环丙基-2-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-乙 基]-酰胺(20mg，4％)。LCMS：466(M+1)+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.20(s，1H)，8.56(s，1H)，8.09-7.34(m，9H)，6.39(s，2H)，3.71(t，1H)，2.44(m，2H)，0.81(m，1H)，0.10(m，4H)ppm.
实施例9
如通用方法A中描述的那样，使229mg(1.0mmol)1-叔丁氧基羰基氨基-环戊羧酸(0.23g，1mmol)与420mg(1.2mmol)HBTU和200mg(1.5mmol)2-氨基咪唑硫酸盐反应。将在DCM(3mL)中的BOC化合物用4.0M HCl/二氧杂环己烷(15mL)处理约1h。过滤收集固体1-氨基-环戊羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺HCl盐(230mg，100％)，并直接用于下一个步骤。
如通用方法A中描述的那样，使145mg(0.5mmol)2-异喹啉-3-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(在实施例1，步骤3中合成)与280mg(0.75mmol)HBTU和1-氨基-环戊羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺HCl盐(120mg，0.5mmol)反应。固体从溶液中沉淀出来，过滤收集固体，用H2O和EtOAc洗涤，得到2-异喹啉-3-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[1-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-环戊基]-酰胺(24mg，10％)。LCMS：466(M+1)+.
采用与制备实施例9的化合物所用方法类似的方法制备实施例10-36的化合物。
| 实施例 | X | 立体 化学 | B | N | LCMS (M+1)+ |
| 10 | 2-氟苄基 | S | 1H-咪唑-2-基 | 0 | 520 |
| 11 | 苄基 | S | 1H-咪唑-2-基 | 0 | 502 |
| 12 | 2-氯苄基 | S | 1H-咪唑-2-基 | 0 | 536 |
| 13 | 2-氟苯基 | 消旋 | 1H-咪唑-2-基 | 1 | 520 |
| 14 | 联苯基 | 消旋 | 1H-咪唑-2-基 | 1 | 578 |
| 15 | 3，5-二氟-苄基 | S | 1H-咪唑-2-基 | 0 | 538 |
| 16 | 2-苯基-乙基 | R | 1H-咪唑-2-基 | 1 | 530 |
| 17 | 4-苯基-苄基 | 消旋 | 1H-咪唑-2-基 | 1 | 592 |
| 18 | 3-氟苄基 | S | 1H-咪唑-2-基 | 0 | 520 |
| 19 | 4-甲氧基苯基 | 消旋 | 1H-咪唑-2-基 | 1 | 532 |
| 20 | 苯基 | 消旋 | 1H-咪唑-2-基 | 1 | 502 |
| 21 | 4-氯苄基 | S | 1H-咪唑-2-基 | 0 | 536 |
| 22 | 4-甲基苄基 | S | 1H-咪唑-2-基 | 0 | 516 |
| 23 | 苄基 | S | 噻唑-2-基 | 0 | 519 |
| 24 | 苄基 | S | 吡啶-2-基 | 0 | 513 |
| 25 | 3，4，5-三氟苄基 | S | 1H-咪唑-2-基 | 0 | 556 |
| 26 | 3-甲氧基苯基 | 消旋 | 1H-咪唑-2-基 | 1 | 532 |
| 27 | 3-三氟甲基苄基 | S | 1H-咪唑-2-基 | 0 | 570 |
| 28 | 2，2-二甲基丙基 | S | 1H-咪唑-2-基 | 0 | 482 |
| 29 | 苄基 | S | 1H-苯并咪唑-2-基 | 0 | 552 |
| 30 | 4-氟苄基 | S | 1H-咪唑-2-基 | 0 | 520 |
| 31 | 4-苯基-苄基 | 消旋 | 1H-咪唑-2-基 | 0 | 578 |
| 32 | 异丁基 | S | 1H-咪唑-2-基 | 0 | 468 |
| 33 | 3-氟苯基 | 消旋 | 1H-咪唑-2-基 | 1 | 520 |
| 34 | 丁-2-基 | S | 1H-咪唑-2-基 | 0 | 468 |
| 35 | 异丙基 | S | 1H-咪唑-2-基 | 0 | 454 |
| 36 | 3-氯苄基 | S | 1H-咪唑-2-基 | 0 | 536 |
实施例37
将1.05g(5.0mmol)2-氨基-3-(3，5-二氟-苯基)-丙酸(1.05g，5mmol)溶解在30.0mL MeOH中，然后逐滴加入1.0mL亚硫酰氯。混合物回流过夜。蒸干溶剂，得到固体2-氨基-3-(3，5-二氟-苯基)-丙酸甲酯HCl盐(1.26g，100％)，并将其直接用于下一个步骤。
如通用方法A中描述的那样，将145mg(0.5mmol)2-异喹啉-3-基-1H-苯并咪唑-4-羧酸(在实施例1，步骤3中合成)与280mg(0.75mmol)HBTU和2-氨基-3-(3，5-二氟-苯基)-丙酸甲酯HCl盐(126mg，0.5mmol)反应。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释。有机相用1％NaOH水溶液洗涤，然后在Na2SO4上干燥，并在真空下浓缩。残留物经快速柱层析(先用DCM/EtOAc＝1∶1，然后用DCM/EtOAc/MeOH＝15∶15∶1洗脱)纯化，得到3-(3，5-二氟-苯基)-2-[(2-异喹啉-3-基-1H-苯并咪唑-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(120mg，50％)。LCMS：487(M+1)+.
实施例38
如通用方法B中描述的那样，将100mg(0.2mmol)(3-(3，5-二氟-苯基)-2-[(2-异喹啉-3-基-1H-苯并咪唑-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯水解，得到3-(3，5-二氟-苯基)-2-[(2-异喹啉-3-基-1H-苯并咪唑-4-羰基)-氨基]-丙酸(97mg，100％)。LCMS：473(M+1)+.
实施例39
如通用方法A中描述的那样，使602mg(2.0mmol)2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，5-二氟-苯基)-丙酸(0.60g，2mmol)与1140mg(3.0mmol)HBTU和400mg(3.0mmol)2-氨基咪唑硫酸盐反应。将BOC化合物在DCM(3mL)中用4.0M HCl/二氧杂环己烷(15mL)处理约1h。过滤收集固体2-氨基-3-(3，5-二氟-苯基)-N-(1H-咪唑-2-基)-丙酰胺HCl盐(303mg，50％)，并直接用于下一个步骤。
如通用方法A中描述的那样，使145mg(0.5mmol)2-异喹啉-3-基-1H-苯并咪唑-4-羧酸与280mg(0.75mmol)HBTU和2-氨基-3-(3，5-二氟-苯基)-N-(1H-咪唑-2-基)-丙酰胺HCl盐(152mg，0.5mmol)反应。固体从溶液中沉淀出来，过滤收集固体，用H2O和EtOAc洗涤，得到2-异喹啉-3-基-1H-苯并咪唑-4-羧酸[2-(3，5-二氟-苯基)-1-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-乙基]-酰胺(60mg，22％)。LCMS：538(M+1)+.
采用与制备实施例39的化合物所用方法类似的方法制备实施例40-46的化合物。
| 实施例 | X | B | LCMS (M+1)+ |
| 40 | 苄基 | 1H-苯并咪唑-2-基 | 552 |
| 41 | 3，5-二氟苄基 | 甲基 | 486 |
| 42 | 苄基 | 2-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯 | 633 |
| 43 | 苄基 | 噻唑-2-基 | 519 |
| 44 | 苄基 | 异丁基 | 492 |
| 45 | 苄基 | 3-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯 | 633 |
| 46 | 苄基 | 苯并噻唑-2-基 | 569 |
实施例47
向搅拌的0.86g(6.0mmol)异喹啉-3-基胺在干燥THF(30mL)的溶液中加入1.25g(7.0mmol)联-咪唑-1-基-甲硫酮。反应混合物回流30min。冷至室温后，依次加入1.7g(10mmol)2，3-二氨基-苯甲酸甲酯(合 成见实施例1)在TBDF(40mL)中的溶液和DIEA(2mL)。反应混合物室温搅拌1h，用己烷(40mL)稀释。所得沉淀过滤。用水和乙醚洗涤固体，并在真空下干燥，得到为固体的2-氨基-3-(3-异喹啉-3-基-硫脲基)-苯甲酸甲酯。
向上述硫脲(6.0mmol)在DCE(50ml)的溶液中加入聚合物负载的DCC(6.0g，7.8mmol)和DMF(25mL)。反应混合物在85℃搅拌1h。将热的反应混合物过滤，滤纸上的固体树脂进一步用热DMF(25mL)洗涤。合并的有机溶液在真空下浓缩，得到2-(异喹啉-3-基氨基)-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。按照通用方法C将该甲酯水解，得到2-(异喹啉-3-基氨基)-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1.3g，3步反应的总收率71％)。LCMS：305(M+1)+.
按照通用方法A，使100mg(0.33mmol)上述羧酸与200mg(0.53mmol)HBTU和200mg(1.2mmol)2-氨基咪唑硫酸盐反应。粗品经快速柱层析(先用EtOAc，然后用EtOAc/MeOH＝10∶1洗脱)纯化，得到2-(异喹啉-3-基氨基)-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺(20mg，15％)。LCMS：370(M+1)+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ6.82(s，1H)，6.89(s，1H)，7.20(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.71(m，2H)，7.84(dd，1H)，8.04(s，1H)，8.08(d，1H)，8.18(d，1H)，9.21(s，1H)，11.14(s，1H)，11.84(s，1H)，12.11(s，1H)，12.60(s，1H)ppm.
采用与制备实施例47的化合物所用方法类似的方法制备实施例48-57的化合物。
| 实施例 | 酰胺位置 | G1 | G2 | LCMS (M+1)+ |
| 48 | 5 | 1H-咪唑-2-基 | 2-异喹啉-3-基 | 370 |
| 49 | 4 | 4-氟苯基 | 2-异喹啉-3-基 | 398 |
| 50 | 4 | 苯基 | 2-异喹啉-3-基 | 380 |
| 51 | 5 | 1H-咪唑-2-基 | 吡啶-2-基 | 320 |
| 52 | 4 | 4-氯苯基 | 2-异喹啉-3-基 | 414 |
| 53 | 4 | 4-甲氧基苯基 | 2-异喹啉-3-基 | 410 |
| 54 | 4 | 苄基 | 2-异喹啉-3-基 | 394 |
| 55 | 5 | 苯并1H-咪唑-2-基 | 吡啶-2-基 | 370 |
| 56 | 4 | 3-羟基丙基 | 2-异喹啉-3-基 | 362 |
| 57 | 4 | 甲基 | 2-异喹啉-3-基 | 318 |
中间体A-2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
如通用方法C中描述的那样，由2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(2.0g，8.8mmol)合成一定产率(1.7g)的2，3-二氨基-苯甲酸甲酯。
将1.7g(10.2mmol)上述甲酯溶解在20mL乙醇和10mL H2O的混合物中。向该搅拌的溶液中一次性加入1.6g(15.3mmol)BrCN，所得混合物回流1.0h。将反应混合物冷却至室温，并浓缩至10mL，用乙酸乙酯(20mL)洗涤。用水(20mL)萃取EtOAc层。用饱和NaHCO3 溶液中和合并的水萃取液至pH约为8，所得悬浮液用EtOAc(50mL)萃取。有机层用水和盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸干，得到1.7g(90％)标题化合物。LCMS：192(M+1)+.
中间体B-2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺
将5.0g(27.4mmol)2-氨基-3-硝基-苯甲酸，12.48g(32.9mmol)HBTU悬浮在20mL DMF中。向该悬浮液中加入10mL DIEA，所得混合物搅拌10min，形成糊状物。向该糊状物中加入10mL DMF，然后加入9g(68.2mmol)2-氨基咪唑硫酸盐。所得混合物在75℃加热3.0h。将反应混合物冷却至室温，加入5mL 2N NaOH，然后加入200mL盐水溶液。固体从溶液中沉淀出来，过滤收集固体，用水(300ml)，乙酸乙酯(100ml)洗涤，并在真空下干燥，得到为黄色固体的5.3g(75％)2-氨基-N-(1H-咪唑-2-基)-3-硝基-苯甲酰胺。按照通用方法C将该产物氢化，得到2，3-二氨基-N-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰胺(4.5g)。
将4.5g(21.2mmol)上述固体溶解在40mL乙醇和8mL H2O的混合物中。向该搅拌的溶液中加入3.3g(31.8mmol)BrCN，所得混合物回流1.0h。将反应混合物冷却至室温，蒸干溶剂，用NH4OH水溶液调节pH至约8.0。所得固体过滤。进一步用水(100mL)，乙酸乙酯(50mL)洗涤固体，并在真空下干燥，得到2.5g(50％)2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺。LCMS：243(M+1)+.
实施例58
如通用方法A中描述的那样，用异喹啉-3-羧酸(1.7g，10mmol)，HBTU(4.6g，12mmol)和上述合成的2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(1.9g，10mml)合成2.6g(75％)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。然后依照通用方法B将该酯水解，得到2.2g(88％)酸。LCMS：333(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，使332mg(1.0mmol)上述2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸(0.33g，1.0mmol)与800mg(2.0mmol)HBTU和2-氨基咪唑硫酸盐(400mg，3.0mmol)在3.0mL DMF和1.0mL DIEA中反应。冷却至室温后，反应混合物用0.6mL 5N的NaOH水溶液和4.0mL盐水稀释。过滤收集固体，先用2N NaOH水溶液(3.0mL)洗涤，然后用H2O和EtOAc(各3次)洗涤，得到224.0mg粗制的化合物。将粗品在3.0mL DMF中于80℃加热20min。滤饼再用另外的1.0mL热DMF洗涤。将合并的滤液重新加热至澄清的溶液，然后冷却，加入2.0mL EtOAc，然后加入4.0mL H2O。搅拌混合物，固体逐渐在EtOAc和DMF/H2O层之间形成。过滤收集固体，用H2O、EtOAc和MeOH洗涤(各3次)，然后干燥，得到异喹啉-3-羧酸[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺(83.0mg，21％)。LCMS：398.0(M+1)+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.29(s，1H)，11.86(s，1H)，9.52(s，1H)，8.81(s，1H)，8.31(t，2H)，7.80-7.95(m，4H)，7.32(t，1H)，6.88(s，1H)，6.77(s，1H)ppm.
实施例59
如通用方法A中描述的那样，使70mg(0.45mmol)4-氯-苯甲酸，170mg(0.45mmol)HBTU在3ml DMF和1mL DIEA的混合物中与100mg(0.4mmol)上文中合成的2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺反应，并分离出2-(4-氯-苯甲酰氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺(30mg，17.24％)。LCMS：382(M+1)+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.99(d，1H)，8.16(d，2H)，7.94(d，1H)，7.70(dd，3H)，7.30(t，1H)，6.81(d，2H)ppm.
采用与用于制备实施例59的化合物类似的方法制备实施例60-127的化合物。
| 实施例 | 酰胺 位置 | W | Ar1 | LCMS (M+1)+ |
| 60 | 4 | 1H-苯并咪唑-2-基 | 异喹啉-3-基 | 448 |
| 61 | 4 | 苯并噻唑-2-基 | 异喹啉-3-基 | 465 |
| 62 | 4 | {1，3，4}-噻二唑-2-基 | 异喹啉-3-基 | 416 |
| 63 | 4 | 吡啶-2-基 | 异喹啉-3-基 | 409 |
| 64 | 4 | 吡啶-3-基 | 异喹啉-3-基 | 409 |
| 65 | 4 | 1H-苯并咪唑-2-基 | 1H-吲哚-2-基 | 435 |
| 66 | 5 | 1H-苯并咪唑-2-基 | 异喹啉-3-基 | 448 |
| 67 | 4 | 1H-吲唑-5-基 | 异喹啉-3-基 | 448 |
| 68 | 4 | 喹啉-3-基 | 异喹啉-3-基 | 459 |
| 69 | 5 | 苯并噻唑-2-基 | 异喹啉-3-基 | 465 |
| 70 | 5 | 噻唑-2-基 | 异喹啉-3-基 | 415 |
| 71 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 苯基 | 347 |
| 72 | 4 | 呋喃-2-基甲基 | 异喹啉-3-基 | 412 |
| 73 | 4 | 2-苯氧基-苯基 | 异喹啉-3-基 | 500 |
| 74 | 4 | 3-苯氧基-苯基 | 异喹啉-3-基 | 500 |
| 75 | 4 | 4-苯氧基-苯基 | 异喹啉-3-基 | 500 |
| 76 | 4 | (1S)-1-苯基乙基 | 异喹啉-3-基 | 436 |
| 77 | 4 | (1R)-1-苯基乙基 | 异喹啉-3-基 | 436 |
| 78 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 苯并噻吩-2-基 | 403 |
| 79 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 萘-2-基 | 397 |
| 80 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 4’-联苯基 | 423 |
| 81 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 1H-吲哚-2-基 | 386 |
| 82 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 3，5-二氟苯基 | 383 |
| 83 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 4-氟苯基 | 365 |
| 84 | 4 | (噻吩-2-基)乙基 | 异喹啉-3-基 | 442 |
| 85 | 5 | 苯基 | 异喹啉-3-基 | 408 |
| 86 | 4 | (5-甲基呋喃-2-基)-甲基 | 异喹啉-3-基 | 426 |
| 87 | 4 | 苄基 | 异喹啉-3-基 | 422 |
| 88 | 4 | (噻吩-2-基)甲基 | 异喹啉-3-基 | 428 |
| 89 | 4 | 苯乙基 | 异喹啉-3-基 | 436 |
| 90 | 4 | 乙基 | 异喹啉-3-基 | 360 |
| 91 | 4 | 叔丁基 | 异喹啉-3-基 | 388 |
| 92 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 苯并呋喃-2-基 | 387 |
| 93 | 4 | 2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉 -2-基 | 异喹啉-3-基 | 487 |
| 94 | 4 | (苯并噻吩-2-基)甲基 | 异喹啉-3-基 | 478 |
| 95 | 4 | (苯并噻唑-2-基)甲基 | 异喹啉-3-基 | 479 |
| 96 | 4 | (1-甲基苯并咪唑-2-基)甲 基 | 异喹啉-3-基 | 476 |
| 97 | 4 | 2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙 基 | 异喹啉-3-基 | 476 |
| 98 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 4-氟苄基 | 379 |
| 99 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 3-甲氧基-4-氟-苯基 | 395 |
| 100 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 3，4-二甲氧基苯基 | 407 |
| 101 | 4 | 噻唑-2-基-甲基 | 异喹啉-3-基 | 429 |
| 102 | 4 | 1H-苯并咪唑-2-基甲基 | 异喹啉-3-基 | 462 |
| 103 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 4-三氟甲基苯基 | 415 |
| 104 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 4-苯氧基苯基 | 439 |
| 105 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 喹啉-3-基 | 398 |
| 106 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 喹啉-2-基 | 398 |
| 107 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 呋喃-3-基 | 334 |
| 108 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 4-叔丁基-苯基 | 403 |
| 109 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 4-硝基-苯基 | 392 |
| 110 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 4-甲氧基-苯基 | 377 |
| 111 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 1H-咪唑-2-基 | 337 |
| 112 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 4-异丙基-苯基 | 389 |
| 113 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 3-氟-苯基 | 365 |
| 114 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 2-氟-苯基 | 365 |
| 115 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 5-氯-苯并呋喃-2-基 | 421 |
| 116 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 6，7-二甲氧基-2-异喹啉 -3-基 | 458 |
| 117 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 3-氯-苯基 | 381 |
| 118 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 2-氯-苯基 | 381 |
| 119 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 1H-吲唑-3-基 | 387 |
| 120 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 1-甲基-吲哚-2-基 | 400 |
| 121 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 1-甲基-吲唑-3-基 | 401 |
| 122 | 4 | 4-苯基-1H-咪唑-2-基 | 异喹啉-3-基 | 474 |
| 123 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 5-甲基-吲哚-2-基 | 400 |
| 124 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 5-苯氧基-吡啶-2-基 | 440 |
| 125 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 1-苄基-吲哚-2-基 | 476 |
| 126 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 1-正丙基-吲哚-2-基 | 428 |
| 127 | 4 | 1H-咪唑-2-基 | 1，5-二甲基-吲哚-2-基 | 414 |
实施例128
在-15℃将1.0g(5.2mmol)2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯悬浮在10mL浓H2SO4中，冷却至-30℃。然后将溶解在10mL硫酸中并冷却至0℃的硝酸钾(0.58g，5.72mmol)逐滴加入至反应混合物中。在-30℃搅拌反应混合物15min，然后在30min内加热至-10℃。接着将混合物倒入含冰的烧杯中，用浓氨水溶液中和(pH约为8)。所得固体过滤。用冷水和乙醚洗涤所得固体，在真空下干燥，得到0.85g为固体的(70％)2-氨基-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。LCMS：239(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，0.5g(2.12mmol)2-氨基-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯与0.37g(2.12mmol)异喹啉-3-羧酸和0.89g(2.33 mmol)HBTU反应，得到0.67g(80％)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。LCMS：392(M+1)+。将该酯溶解在干燥DMF(5mL)中，一次性加入0.22g(5.1mmol)LiCl。所得混合物在120℃搅拌12h，用水稀释，过滤收集固体。用水(20mL)，乙醚(10mL)洗涤固体，并在真空下干燥，得到0.6g(93％)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸。LCMS：378(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，0.5g(1.3mmol)上述酸(实施例128)与0.6g(1.6mmol)HBTU和0.35g(1.3mmol)2-氨基咪唑反应。反应完成后，用水20(mL)，3.0mL 2N的NaOH稀释反应混合物，并搅拌15min。所得固体过滤，用水、乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到0.1g(17.2％)异喹啉-3-羧酸[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：443(M+1)+.
实施例129
将0.1g(0.2mmol)异喹啉-3-羧酸[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺(实施例129)悬浮在2mL DMF和5mL乙酸的混合物中。向该搅拌的溶液中加入约20mg 10％Pd/C，所得混合物在42psi的H2中于室温下氢化3.0h。反应混合物过滤，固体用5mLDMF洗涤。合并滤液和洗液，蒸发使体积减少至10mL，然后用饱和NaHCO3(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，蒸干，得到85mg(91％)异喹啉-3-羧酸[6-氨基-4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：413(M+1)+.
实施例130
将20mg(0.04mmol)异喹啉-3-羧酸[6-氨基-4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺(实施例129)溶解在吡啶(2mL)中。在0℃向该搅拌的溶液中一次性加入5.6mg(0.053mmol)异丁酰氯。反应混合物在0℃搅拌10min，加热至室温。蒸干吡啶，向反应混合物中加入水(5mL)。混合物搅拌10min，所得固体过滤，用水(2mL)和乙醚(5mL) 洗涤，干燥，得到15.5mg(66.5％)异喹啉-3-羧酸[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-6-异丁酰氨基-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：483(M+1)+.1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ9.43(s，1H)，8.77(s，1H)，8.06-8.31(m，5H)，7.80-7.93(m，3H)，7.08(s，2H)，2.45(m，1H)，1.1(d，6H)ppm.
采用与用于制备实施例130的化合物类似的方法制备实施例131-133的化合物。
| 实施例 | R | LCMS(M+1)+ |
| 131 | 苯基 | 517 |
| 132 | 异丁基 | 497 |
| 133 | 苄基 | 531 |
实施例134
向0.1g(0.52mmol)2-氨基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(中间体A)在DMSO(1mL)的溶液中加入0.089g(0.52mmol)苄基溴，反应混合物室温搅拌3h。通过LCMS监测转化过程。在常规处理之后，残留物经柱层析用DCM/甲醇(v/v＝10∶1)洗脱纯化，得到0.08g(55％)2-氨基-1-苄基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。LCMS：281(M+1)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.49(dd，1H)，7.29(t，2H)，7.25(m，2H)，7.16(m，2H)，7.05(bs，2H)，6.85(t，1H)，5.28(s，2H)，3.79(s，3H)ppm.
向0.031g(0.18mmol)异喹啉-3-羧酸在DMF(1mL)的溶液中加入0.085g(0.22mmol)HBTU和0.1mL DIEA。混合物搅拌5min，然后一次性加入0.04g(0.18mmol)2-氨基-1-苄基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。 反应混合物搅拌1h。在常规处理之后，经柱层析用DCM/甲醇(v/v从15∶1至10∶1)洗脱纯化，分离出45mg(73％)1-苄基-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。LCMS：437(M+1)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.8(s，1H)，9.41(s，1H)，8.92(s，1H)，8.20(d，1H)，8.14(d，1H)，7.84(t，1H)，7.77(m，3H)，7.51(d，2H)，7.32(m，4H)，5.63(s，2H)，3.99(s，3H)ppm.
实施例135
向45mg(0.12mmol)(1-苄基-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(实施例134)在THF(1mL)的溶液中加入甲醇(1mL)和1N的LiOH溶液(1mL)。反应物在65℃加热45min，通过TLC监测转化过程。冷却至室温后，减压除去溶剂溶剂，反应残留物通过加入1N的HCl溶液使之酸化(pH＝2)。过滤收集固体产物，进一步干燥，得到43mg(100％)1-苄基-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸。LCMS：423(M+1)+.
向43mg(0.12mmol)上述粗制的酸在DMF(0.7mL)的溶液中加入75mg(0.2mmol)HBTU和DIEA(0.1mL)。混合物搅拌5min，然后一次性加入40mg(0.3mmol)2-氨基咪唑硫酸盐。反应混合物在80℃加热1h。在常规的检查之后，如通用方法A中描述的那样，经柱层析用DCM/甲醇(v/v从15∶1至7∶1)洗脱纯化，分离出25mg(50％)异喹啉-3-羧酸[1-苄基-4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：488(M+1)+.
实施例136
除了用甲基碘代替苄基溴外，按照上文实施例135中所述相同方法合成15mg异喹啉-3-羧酸[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：412(M+1)+.
实施例137
除了用甲基碘代替苄基溴，并用苄基胺代替2-氨基咪唑硫酸盐外，按照实施例135中所述相同方法合成20mg异喹啉-3-羧酸(4-苄基氨甲酰基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺。LCMS：436(M+1)+.
实施例138
向48.4mg(0.2mmol)2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺(中间体B)在干燥DMF(1.0mL)的溶液中一次性加入49mg(0.3mmol)联-咪唑-1-基-甲酮。混合物在50℃加热30min，冷却至室温后，向反应混合物中加入23mg(0.16mmol)异喹啉-3-基胺。反应混合物在45℃搅拌45min。冷却至室温后，减压除去有机溶剂。残留物经柱层析用DCM/甲醇(v/v＝10∶1至8∶1)洗脱纯化，得到17mg(20％)2-(3-异喹啉-3-基-脲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺。LCMS：413(M+1)+.
实施例139
向150mg(0.95mmol)异喹啉-3-甲醛在干燥DCE(1mL)的溶液中加入60mg(0.25mmol)2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺(中间体B)和Ti(OiPr)4(3mL)。混合物超声30min，然后在室温下搅拌6h。加入NaBH4(0.5g)，混合物搅拌12h。加入甲醇(2mL)，中止反应。在常规处理之后，残留物经柱层析先用DCM，然后用EtOAc/甲醇(v/v＝100∶5)洗脱纯化，得到7mg(7％)2-[(异喹啉-3-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺。LCMS：384(M+1)+.1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.58(s，1H)，11.8(s，1H)，11.6(s，1H)，9.07(s，1H)，8.69(s，1H)，8.22(t，1H)，7.96(d，1H)，7.91(d，1H)，7.67(m，2H)，7.53(t，1H)，7.36(d，1H)，7.02(t，1H)，6.90(s，1H)，6.85(s，1H)，4.78(d，2H)ppm.
实施例140
将3.4g(20.5mmol)3，4-二氨基苯甲酸甲酯溶解在50mL乙醇和10mL H2O的混合物中。向该搅拌的溶液中一次性加入2.6g(24.5mmol) BrCN，所得混合物加热回流1.0h。将反应混合物冷却至室温，浓缩至10mL，然后用乙酸乙酯(20mL)洗涤。EtOAc层用水(20mL)萃取。合并的水萃取液用饱和NaHCO3溶液中和至pH约为8，所得悬浮液用EtOAc(50mL)萃取。用水和盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并蒸干，得到2-氨基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯，其未经进一步纯化直接用于下一个步骤。
如通用方法A中描述的那样，用1.9g(10mmol)异喹啉-3-羧酸一水合物、4.6g(12mmol)HBTU和1.9g(10mmol)2-氨基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯制备2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯。随后按照通用方法B将0.35g(1.0mmol)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯水解，得到为淡黄色固体的2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸，其未经进一步纯化直接用于最后的偶联步骤。
如通用方法A中描述的那样，使0.15g(0.45mmol)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸与0.26g(0.68mmol)HBTU和0.06g(0.45mmol)2-氨基咪唑硫酸盐在3.0mL DMF和1.0mL DIEA中反应。冷却至室温后，反应混合物用水稀释，过滤收集固体，用MeOH溶解，蒸发至硅胶上，经快速柱层析(500mL DCM/20mL NH3/MeOH)分离，得到约10mg目标产物异喹啉-3-羧酸[5-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：398.0(M+1)+
实施例141
向1.53g(10mmol)3-硝基-苯-1，2-二胺在乙醇(20mL)的溶液中加入1.3g(12.5mmol)BrCN和水(5mL)。混合物回流1.0h。冷却至室温后，浓缩溶剂，然后残留物用水溶解，用饱和NaHCO3溶液调节pH至8.0。所得固体过滤，用水洗涤，并在真空下干燥，得到1.42g(80％)7-硝基-1H-苯并咪唑-2-基胺。LCMS：179(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，使1.42g(8mmol)上述7-硝基-1H-苯并咪唑-2-基胺与1.38g(8mmol)异喹啉-3-羧酸、3.4g(9mmol)HBTU在30.0mL DMF和5.0mL DIEA中反应。冷却至室温后，反应混合物用60mL饱和NaHCO3和100mL水稀释。过滤收集固体，用水洗涤，并减压干燥，然后如通用方法C中描述的那样进行氢化，得到1.0g(41％)异喹啉-3-羧酸(7-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺。LCMS：304(M+1)+
向30mg(0.1mmol)上述异喹啉-3-羧酸(7-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺在干燥DMF(1mL)的溶液中一次性加入24mg(0.15mmol)联-咪唑-1-基-甲酮。混合物在50℃加热30min。冷却至室温后，向反应物中加入16mg(0.15mmol)4-氟-苯基胺。反应混合物在45℃搅拌45min。冷却至室温后，减压除去有机溶剂，残留物经柱层析用DCM/甲醇(v/v＝10∶0.5至10∶1)洗脱纯化，得到17mg(39％)异喹啉-3-羧酸{7-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-2-基}-酰胺。LCMS：441(M+1)+.
通过用于制备实施例141及上述相关方案中类似的方法合成下列化合物。
| 实施例 | Ar | LCMS(M+1)+ |
| 142 | 4-甲氧基苯乙基 | 481 |
| 143 | 4-甲氧基苄基 | 467 |
实施例144
向200mg(0.92mmol)2，3-二氨基-N-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰胺(按照中间体-B中所述方法合成)在2.0mL乙酸的搅拌溶液中加入200mg (1.15mmol)2，2，2-三氯乙酰胺，并在室温下继续搅拌30min。然后加入0.5mL 1％HCl的甲醇溶液，在室温下另外搅拌45min。蒸干溶剂，得到溶解在4∶1的THF和甲醇(5mL)中的粗制的酯，然后在室温下加入1.0mL 2N LiOH。反应混合物室温搅拌30min，调节pH至3.0，然后用乙酸乙酯萃取2次(2×25mL)。合并的有机溶剂干燥，蒸干，得到100mg(40％)4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-羧酸，其未经进一步纯化直接用于下一个步骤。LCMS：272(M+1)+.
向搅拌的100mg(0.36mmol)上述酸在2.0mL DMF的溶液中加入140mg(0.72mmol)EDCI。反应混合物搅拌10min，然后加入53mg(0.36mmol)异喹啉-3-基胺。反应混合物另外搅拌20h，冷却至室温，加入5.0mL水和5.0mL饱和NaHCO3。所得固体过滤，用水、乙醚洗涤，干燥，得到20mg(13.6％)1H-苯并咪唑-2，4-二羧酸4-[(1H-咪唑-2-基)-酰胺]2-异喹啉-3-基酰胺。LCMS：398(M+1)+.
实施例145
向0.33g(1.0mmol)-[(异喹啉-1-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸(来自实施例58)在DMF(5mL)的溶液中加入0.47g(1.25mmol)HBTU和DIEA(0.5mL)。混合物搅拌5min，然后一次性加入0.22g(2.0mmol)苯-1，2-二胺。反应混合物在50℃加热1h，冷却至室温后，加入饱和碳酸钠水溶液(15mL)，使偶联产物沉淀。过滤固体，用水洗涤，并干燥，得到0.35g(80％)异喹啉-1-羧酸[7-(2-氨基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：443(M+1)+.
向169mg(0.4mmol)异喹啉-1-羧酸[7-(2-氨基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺在AcOH(15mL)的溶液中加入NH4OAc(0.5g)。混合物在130℃加热30min。冷却至室温后，减压除去AcOH，用EtOAc(50mL)萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，浓缩。残留物溶于DCM(3mL)，加入5mL己烷。所得固体过滤，干燥，得到120mg(75％)异喹啉-1-羧酸(1H，3′H-[2，4′]联苯并咪唑-2′- 基)-酰胺。LCMS：405(M+1)+.
通过用于制备实施例145和上述相关方案中类似的方法合成下列化合物。
| 实施例 | R | LCMS(M+1)+ |
| 146 | 3H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基 | 406 |
| 147 | 4-苯基-1H-咪唑-2-基 | 431 |
| 148 | 1H-咪唑-2-基 | 355 |
| 149 | 4-(4-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基 | 465 |
实施例150
向61mg(0.2mmol)异喹啉-3-羧酸(4-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺在AcOH(5mL)的溶液中加入甲醛(0.7mL，37％的水溶液)，0.3mL乙二醛和NH4OAc(0.5g)。混合物在120℃加热1h。冷却至室温并完成常规处理后，残留物经柱层析用EtOAc/甲醇(v/v＝10∶1)洗脱纯化，得到13mg(18％)异喹啉-3-羧酸(4-咪唑-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺.LCMS：355(M+1)+.
实施例151
向0.17g(0.5mmol)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸(来自实施例58)在DMF(3mL)的溶液中加入0.13g(1mmol)1-氯-3，3-二甲基-丁-2-酮和DIEA(1mL)。混合物室温搅拌1h，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，减压蒸干，得到0.17g(85％)酮酸酯，将其溶解在AcOH(5mL)中，加入0.5g NH4OAc，混合物在微波(150W，250psi)下于100℃搅拌1h。蒸干溶剂，残留物经柱层析用DCM/EtOAc(v/v＝1∶1)洗脱纯化，得到90mg(73％)异喹啉-3- 羧酸[4-(4-叔丁基-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：412(M+1)+.
实施例152
向搅拌的1.0g(5.2mmol)2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(中间体A)和0.86g(5.2mmol)CDI在3.0mL DMF的混合物中加入0.75g(5.2mmol)异喹啉-3-基胺。反应混合物在60℃加热30min，然后冷却至室温，加入5.0mL水。所得固体过滤，用水(10ml)和乙醚(10mL)洗涤，干燥，得到为固体的2-(3-异喹啉-3-基-脲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，如通用方法B中描述的那样将其水解，得到0.75g(40％)2-(3-异喹啉-3-基-脲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸。LCMS：348(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，使0.2g(0.57mmol)上述酸与0.24g(0.63mmol)HBTU和0.083g(0.57)1H-吡唑-1-carboxamdine反应。反应完成后，反应混合物用水(5.0mL)稀释，加入饱和NaHCO3，搅拌15min。过滤所得固体，用水、乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到0.15g(62.5％)为固体的异喹啉-3-羧酸{4-[(亚胺基-吡唑-1-基-甲基)-氨甲酰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-酰胺。LCMS：425(M+1)+.
向搅拌的0.05g(0.12mmoL)上述酰胺和0.088g(1.12mmol)3-氨基-丙-1-醇在DCM(5.0mL)的溶液中加入0.077g(0.68mmol)DIEA。反应混合物室温搅拌过夜。加入5.0mL水，过滤所得固体，用水和乙醚洗涤，干燥，得到0.03g(57.6％)1-{4-[N′-(3-羟基-丙基)-胍基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-异喹啉-3-基-脲。LCMS：447(M+1)+.
通过用于制备实施例152和上述相关方案中类似的方法合成下列化合物。
| 实施例 | R | LCMS(M+1)+ |
| 153 | 正丙基 | 431 |
| 154 | 4-羟基-丁基 | 461 |
实施例155
如通用方法A描述的那样，使100mg(0.3mmol)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸(来自实施例58)与130mg(0.33mmol)HBTU和55mg(0.3mmol)4-甲磺酰基-苄基胺在3.0mL DMF和1.0mLDIEA中反应。常规处理之后，如通用方法A中描述的那样分离出50mg(33％)异喹啉-3-羧酸[4-(4-甲磺酰基-苄基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：500(M+1)+.
实施例156
向5g(38mmol)2-氯-环己酮在MeCN(150mL)的溶液中加入7g(69mmol)N-乙酰基-胍。混合物回流24h。除去所有溶剂后，残留物用饱和Na2CO3水溶液(50mL)搅拌5min，过滤，将固体干燥，得到1g(14％)N-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)-乙酰胺。LCMS：180(M+1)+. 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.38(m，4H)，2.00(s，3H)，1.65(m，4H)ppm.
向150mg(0.83mmol)N-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)-乙酰胺在甲醇(3mL)的溶液中加入水(3mL)和浓H2SO4(0.3mL)。混合物在微波(150w，250psi)下于100℃加热1h。除去所有溶剂后，残留物用饱和Na2CO3水溶液中和，然后用甲醇(50mL)稀释。过滤除去无机盐后，浓 缩有机相，在真空下干燥，得到100mg(86％)4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基胺，其未经进一步纯化直接用于下一个步骤。
向70mg(0.2mmol)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸在DMF(2mL)的溶液中加入100mg(0.26mmol)HBTU和DIEA(0.3mL)。混合物搅拌5min，然后加入100mg(0.7mmol)4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基胺。所得反应混合物在80℃加热1.5h。常规处理之后，残留物经柱层析用DCM/EtOAc(v/v＝1∶1)洗脱纯化，得到12mg(13％)异喹啉-3-羧酸[4-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：452(M+1)+.
实施例157
将4.9g(29.4mmol)(1H-咪唑-4-基)-乙酸盐酸盐，4N HCl的二氧杂环己烷溶液(22.5mL)和甲醇(70mL)的混合物回流过夜。蒸干溶剂，得到(1H-咪唑-4-基)-乙酸甲酯盐酸盐。LCMS：141(M+1)+.
在冰浴中冷却亚硝酸钠(4.5mmol，311mg)的水溶液(5.1mL)，并将其加至0℃的694mg(4.5mmol)4-氨基-苯甲酸甲酯在2.36N HCl水溶液(7.5mL)的混合物中。混合物在0℃搅拌30min，将该反应混合物加至795mg(4.5mmol)(1H-咪唑-4-基)-乙酸甲酯盐酸盐在饱和四硼酸钠水溶液(150mL)的混合物中。混合物在0℃搅拌1.5h，缓慢加热至室温。在过滤并用水洗涤后，得到收率定量的4-(4-甲氧基羰基甲基-1H-咪唑-2-基偶氮)-苯甲酸甲酯。LCMS：303(M+1)+.
将以上合成的4-(4-甲氧基羰基甲基-1H-咪唑-2-基偶氮)-苯甲酸甲酯(2mmol，604mg)，氧化铂(IV)(60mg)和甲醇(50mL)的混合物氢化(60psi)两天(另一部分PtO2在一天后加入)。将三氟乙酸(TFA)(2mmol，0.15mL)加入反应混合物中，将其过滤。滤液浓缩，用水稀释，用乙醚(2×50mL)洗涤。蒸干水溶液中的水，得到(2-氨基-1H-咪唑-4-基)-乙酸甲酯的TFA盐(273.8mg，51％)。LCMS：156(M+1)+.
按照通用方法A，用339mg(1.02mmol)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸、1.02mmol(2-氨基-1H-咪唑-4-基)-乙酸甲酯三氟-乙酸、387mg(1.02mmol)HBTU、3mL DMF和0.704mL(4mmol)DIEA在80℃加热2h，合成2-({2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羰基}-氨基)-3H-咪唑-4-基]-乙酸甲酯。经柱层析纯化得到234mg(0.50mmol，收率49％)目标化合物。LCMS：470(M+1)+.
实施例158
按照通用方法B，由225mg(0.479mmol)2-({2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羰基}-氨基)-3H-咪唑-4-基]-乙酸甲酯、0.5mL 2N的LiOH水溶液、2mL THF和0.5mL甲醇在室温下搅拌3h，合成[2-({2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羰基}-氨基)-3H-咪唑-4-基]-乙酸。得到116.9mg(54％)产物。LCMS：456(M+1)+.
实施例159
按照通用方法A，将109mg(0.239mmol)2-({2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羰基}-氨基)-3H-咪唑-4-基]-乙酸、50mg(0.5mmol)O，N-二甲基-羟基胺盐酸盐、91mg(0.24mmol)HBTU、0.176mL(1mmol)DIEA和1mL DMF在室温下搅拌1h，合成异喹啉-3-羧酸(4-{5-[(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-甲基]-1H-咪唑-2-基氨甲酰基}-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺。得到64.4mg(54％)产物。LCMS：499(M+1)+.
通过用于制备实施例155-159和上述相关方案中的类似方法合成下列化合物。
| 实施例 | W | LCMS(M+1)+ |
| 160 | 5-异丙基-1H-咪唑-2-基 | 440 |
| 161 | 4-氟-苯基 | 426 |
| 162 | 1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基 | 514 |
| 163 | 3-甲磺酰基-苯基 | 486 |
| 164 | 4-三氟甲氧基-苄基 | 506 |
| 165 | 4-甲氧基-苄基 | 452 |
| 166 | 4-甲基-苄基 | 436 |
| 167 | 4-氟-苄基 | 440 |
| 168 | 4-氯-苄基 | 456 |
| 169 | 3-三氟甲基-苄基 | 490 |
| 170 | 3-氟-4-三氟甲基-苄基 | 508 |
| 171 | 3，5-二氟-苄基 | 458 |
| 172 | 4-氰基-苄基 | 447 |
| 173 | N’(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-肼基 | 415 |
| 174 | 3-甲氧基-苄基 | 452 |
| 175 | 4-甲氧基-苯基 | 438 |
| 176 | 2-(4-甲氧基-苯基)-乙基 | 466 |
| 177 | 3-氟-苄基 | 440 |
| 178 | 4-氨磺酰基-苄基 | 501 |
| 179 | 2-甲氧基-苄基 | 452 |
| 180 | 2-乙氧基-苄基 | 466 |
| 181 | 2，2-二氧-1，3-二氢苯并[c]噻吩-5-基 | 498 |
| 182 | 2-(4-苯氧基-苯基)-乙基 | 528 |
| 183 | 丁基 | 388 |
| 184 | 3H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基 | 449 |
| 185 | 7H-嘌呤-8-基 | 450 |
| 186 | 异喹啉-6-基 | 459 |
| 187 | 2-甲基硫烷基-乙基 | 406 |
| 188 | 5，5-二甲基-7-氧-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑 -2-基 | 511 |
| 189 | 1H-苯并咪唑-5-基 | 448 |
| 190 | 1-吡唑-3-基 | 398 |
| 191 | 2-氨基-嘧啶-4-基 | 425 |
| 192 | 4-叔丁基-1H-咪唑-2-基 | 454 |
| 193 | 4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基 | 426 |
| 194 | 5-乙基-1H-咪唑-2-基 | 426 |
| 195 | 5-金刚烷-1-基-1H-咪唑-2-基 | 532 |
| 196 | 5-苄基-1H-咪唑-2-基 | 488 |
实施例197
向4g(20mmol)4-氧-哌啶-1-羧酸叔丁酯在THF(60mL)的溶液中加入10g(20mmol)吡咯烷酮氢三溴化物。反应混合物回流5min，冷却至室温后，过滤除去固体(吡咯烷酮HBr盐)，浓缩有机层，未经进一步纯化直接用于下一个步骤。
将以上粗制的原料溶解在乙醇(50mL)中，加入2.2g(30mmol)硫脲。混合物回流3h，减压蒸干溶剂。残留物溶解在甲醇(50mL)中，然后加入4M HCl在1，4-二氧杂环己烷(24mL)的溶液。混合物回流5min。除去所有溶剂后，残留物溶解在DCM(20mL)中，加入己烷(20mL)。所得固体过滤，干燥，得到4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺HCl盐，然后将其溶解在二氧杂环己烷(25mL)和碳酸钠溶液(1M，25mL)。向该搅拌的溶液中加入2.2g(10mmol)二碳酸二叔丁酯。然后反应混合物室温搅拌2h，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，减压浓缩，经柱层析用己烷/乙酸乙酯(v/v先为1∶1，然后为1∶2)洗脱纯化，得到1.2g(24％，3步反应)2-氨基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ6.82(bs，2H)，4.29(s，2H)，3.58(t，2H)，2.41(t，2H)，1.41(s，9H)ppm.
向0.25g(0.75mmol)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸在DMF(4mL)的溶液中加入0.4g(1.05mmol)HBTU和DIEA(1mL)。混合物搅拌5min，然后加入0.18g(0.7mmol)2-氨基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯。所得反应混合物在80℃加热2h。在常规处理之后，残留物经柱层析纯化，得到0.2g(55％)2-({2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羰基}-氨基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯。LCMS：570(M+1)+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.56(s，1H)，8.84(s，1H)，8.35(m，2H)，7.96(m，4H)，7.84(d，1H)，7.35(t，1H)，4.58(bs，2H)，3.70(t，2H)，2.73(t，2H)，1.44(s，9H)ppm.
实施例198
向0.2g(0.35mmol)2-({2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羰基}-氨基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯在甲醇(1mL)的溶液中加入HCl溶液(5mL，4M HCl在1，4-二氧杂环己烷中的溶液)。混合物室温搅拌30min。通过LCMS检查转化过程。除去有机相后，残留物用DCM(50mL)稀释，有机相用饱和Na2CO3水溶液、水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，得到160mg(100％)异喹啉-3-羧酸[7-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：470(M+1)+.
实施例199
向20mg(0.042mmol)异喹啉-3-羧酸[7-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺(以上实施例)在DCE(3mL)的溶液中加入0.2g(0.94mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和乙醛(0.1mL)。混合物室温搅拌过夜。LCMS显示起始原料完全消耗后，加入甲醇(2mL)中止反应。常规处理之后，将残留物溶解在DCM(1mL)中。加入己烷，使目标产物析出，过滤收集12mg(57％)异喹啉-3-羧酸[7-(5-乙基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：498(M+1)+.
实施例200
向25mg(0.05mmol)异喹啉-3-羧酸[7-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺(实施例198)在吡啶(2mL)的溶液中加入21.3mg(0.15mmol)1-丙磺酰氯。混合物室温搅拌12h，用乙酸乙酯萃取，用1N HCl、水和盐水洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，减压蒸干。粗品溶解在DCM(0.5mL)中，加入己烷(4ml)，所得沉淀过滤，干燥，得到12mg(57％)异喹啉-3-羧酸[7-(5-丙基-1-磺酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：576(M+1)+.
实施例201
向20mg(0.042mmol)异喹啉-3-羧酸[7-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺(实施例198)在THF(2mL)的溶液中加入0.1mL 2-异氰酰基-2-甲基-丙烷和DIEA(0.2mL)。混合物室温搅拌30min。LCMS显示起始原料已完全消耗后，反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释。有机相用饱和Na2CO3水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，并减压浓缩。将粗品溶解在DCM(0.5mL)中，加入己烷(4ml)，所得沉淀过滤，干燥，得到11mg(46％)异喹啉-3-羧酸[4-(5-叔丁基氨甲酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：569(M+1)+.
实施例202
向30mg(0.063mmol)异喹啉-3-羧酸[7-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺(实施例198)在DCM(2mL)的溶液中加入吡啶(0.5mL)和苯甲酰氯(0.05mL)。混合物室温搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用饱和Na2CO3水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，并减压浓缩。将粗品溶解在DCM(0.5mL)中，加入己烷(4mL)，所得沉淀过滤并干燥，得到17mg(47％)异喹啉-3-羧酸[4-(5-苯甲酰-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨甲酰 基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：574(M+1)+.
实施例203
向30mg(0.064mmol)异喹啉-3-羧酸[7-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺(实施例198)在DCE(0.7mL)的溶液中加入3-甲基硫烷基-丙醛(0.1mL)，0.2g(0.94mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，混合物室温搅拌1h。加入甲醇(0.5mL)中止反应。常规处理之后，加入甲醇(2mL)中止反应。在常规处理之后，将残留物溶解在DCM(1mL)中，加入己烷使目标产物沉淀。过滤后收集21mg(58％)异喹啉-3-羧酸{4-[5-(3-甲基硫烷基-丙基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨甲酰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-酰胺。LCMS：558(M+1)+.
实施例204
向20mg(0.037mmol)硫醚(实施例203)在DCM(2.5mL)的溶液中加入25mg(0.14mmol)m-CPBA。反应物室温搅拌2h。减压蒸干溶剂。将粗品溶解在DCM(0.5mL)中，加入己烷(4mL)，所得沉淀过滤，干燥，得到11mg(47％)异喹啉-3-羧酸{4-[5-(3-甲磺酰基-丙基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨甲酰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-酰胺。LCMS：590(M+1)+.
通过用于制备实施例197-204和上述相关方案中类似的方法合成下列化合物。
| 实施例 | W | LCMS (M+1)+ |
| 205 | 哌啶-4-基-1-羧酸叔丁酯 | 515 |
| 206 | 哌啶-4-基 | 488 |
| 207 | 哌啶-4-基-1-羧酸异丙酯 | 501 |
| 208 | 5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 548 |
| 209 | 5-苄基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 560 |
| 210 | 4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基 | 469 |
| 211 | 6-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基 | 483 |
| 212 | 5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 484 |
| 213 | 5-环戊基甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 662 |
| 214 | 5-吡啶-3-基甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 707 |
| 215 | 5-环己基甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 676 |
| 216 | 5-呋喃-3-基甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 660 |
| 217 | 哌啶-3-基甲基-1-羧酸叔丁酯 | 529 |
| 218 | 哌啶-4-基甲基-1-羧酸叔丁酯 | 529 |
| 219 | 哌啶-3-基甲基 | 538 |
| 220 | 哌啶-4-基甲基 | 538 |
| 221 | 5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c] 吡啶-2-基 | 563 |
| 222 | 5-丙基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 621 |
| 223 | 5-(2-乙基-丁基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 664 |
| 224 | 5-异丁基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 636 |
| 225 | 1-环己基甲基-哌啶-3-基甲基 | 635 |
| 226 | 1-环己基甲基-哌啶-4-基甲基 | 635 |
| 227 | 2-哌啶-3-基-乙基-1-羧酸叔丁酯 | 543 |
| 228 | 2-哌啶-4-基-乙基-1-羧酸叔丁酯 | 543 |
| 229 | 2-哌啶-3-基-乙基 | 552 |
| 230 | 2-哌啶-4-基-乙基 | 552 |
| 231 | 5-(2，4-二甲氧基-苄基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2- 基 | 620 |
| 232 | 5-(4-氯-苄基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 595 |
| 233 | 5-(4-氟-苄基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 578 |
| 234 | 5-(4-异丙氧基-苄基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 618 |
| 235 | 5-(2-甲氧基-苄基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 590 |
| 236 | 5-(3-甲氧基-苄基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 590 |
| 237 | 5-(4-甲氧基-苄基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 590 |
| 238 | 5-苯乙基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 574 |
| 239 | 5-噻吩-2-基甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 566 |
| 240 | 5-噻吩-3-基甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 566 |
| 241 | 5-(3-甲基-丁基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 540 |
| 242 | 哌啶-3S-基甲基-1-羧酸叔丁酯 | 529 |
| 243 | 哌啶-3R-基甲基-1-羧酸叔丁酯 | 529 |
| 244 | 哌啶-3S-基甲基 | 429 |
| 245 | 哌啶-3R-基甲基 | 429 |
| 246 | 5-(3H-咪唑-4-基甲基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2- 基 | 550 |
| 247 | 5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c] 吡啶-2-基 | 564 |
| 248 | 5-(1H-咪唑-2-基甲基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2- 基 | 550 |
| 249 | 5-环丙基甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 524 |
| 250 | 5-(3，3-二甲基-丁基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 554 |
| 251 | 1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基-2-羧酸叔丁酯 | 563 |
| 252 | 1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基 | 572 |
| 253 | 1-环己基甲基-哌啶-3S-基甲基 | 635 |
| 254 | 1-环己基甲基-哌啶-3R-基甲基 | 635 |
| 255 | 5-噻唑-2-基甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 567 |
| 256 | 5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c] 吡啶-2-基 | 564 |
| 257 | 5-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并 [5，4-c]吡啶-2-基 | 592 |
| 258 | 2S-[2-氨基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基甲基]-吡 咯烷-1-羧酸叔丁酯 | 653 |
| 259 | 5-喹啉-3-基甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 611 |
| 260 | 2S-{3-[氨基-甲基]-哌啶-1-基甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 | 612 |
| 261 | 2R-{3-[氨基-甲基]-哌啶-1-基甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 | 612 |
| 262 | 5-吡咯烷-2S-基甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基 | 699 |
| 263 | 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-3-基甲基 | 509 |
| 264 | 1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-3-基甲基 | 523 |
| 265 | 1-(1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-3-基甲基 | 509 |
实施例266
向100mg(0.3mmol)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸(来自实施例58)在DMF(2mL)的溶液中加入200mg(0.53mmol)HBTU和DIEA(0.5mL)。混合物搅拌5min，然后加入140mg(1.0mmol)N-(4-氟-苄基)-N-甲基-胺。所得反应混合物在70℃加热1h。在如通用方法A中描述的那样常规处理之后，残留物经柱层析用DCM/EtOAc(v/v＝1∶1)洗脱纯化，得到90mg(66％)异喹啉-3-羧酸{7-[(4-氟-苄基)-甲基-氨甲酰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-酰胺。LCMS：454(M+1)+.
实施例267
除了用N，N-二苄基胺代替N-(4-氟苄基)-N-甲基-胺外，按照所述合成实施例266的通用方法合成异喹啉-3-羧酸(4-二苄基氨甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺(40mg)。LCMS：512(M+1)+.
实施例268
在0℃将3.00g(10mmol)叔丁氧基羰基氨基-(二甲氧基-磷酰基)- 乙酸甲酯加入在50mL二氯甲烷中含有1.69g(10mmol)2-甲酰基-苯甲酸甲酯和1.51mL(10mmol)DBU的溶液中。反应被缓慢加热至室温，过夜，然后用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(150mL)洗涤一次，并在硫酸钠上干燥。经硅胶柱层析纯化，得到2.12g(70％)为白色固体的产物。LCMS：304(M+1)+.
将6mL 4N HCl的二氧杂环己烷溶液(6mL)加入前一步骤的1-氧-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁酯3-甲酯和10mL二氯甲烷的溶液中，搅拌过夜。浓缩反应混合物，在乙酸乙酯(100mL)和饱和NaHCO3溶液(100mL)之间分配。分离水层，再次用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥。在真空下蒸干溶剂，得到1.39g(98％)为白色固体的1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-二羧酸甲酯。LCMS：204(M+1)+.
按照通用方法B，用以上合成的877mg(4.32mmol)1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-二羧酸甲酯、4.3mL 2N LiOH水溶液，16mL THF和4mL甲醇室温搅拌过夜，合成663mg(81％)1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-二羧酸。LCMS：190(M+1)+.
按照通用方法A，将76mg(0.4mmol)1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-二羧酸与73mg(0.3mmol)中间体B(2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺)、152mg(0.4mmol)HBTU、0.176mL(1mmol)DIEA和1.2mL DMF在85℃搅拌反应2h，得到54.5mg(0.132mmol，44％)1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-羧酸[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：414(M+1)+.
实施例269
按照通用方法A，用798mg(2.82mmol)3，4-二氢-1H-异喹啉-2，6-二羧酸2-叔丁酯、540mg(2.82mmol)中间体A(2-氨基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯)、1.28g(3.38mmol)HBTU、0.992mL(5.64mmol)DIEA和15mL DMF在室温搅拌过夜，合成6-(4-甲氧基羰基-1H-苯并咪唑-2- 基氨甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(114mg，90％)。LCMS：451(M+1)+.
实施例270
如通用方法B中描述的那样，将109mg(0.242mmol)6-(4-甲氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基氨甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯用1mL 2N LiOH水溶液、4mL THF和1mL甲醇室温搅拌一天，使其水解。得到76.5mg(72％)6-(4-羧基-1H-苯并咪唑-2-基氨甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯产物。LCMS：437(M+1)+.
使72.9mg(0.167mmol)上述酸与47mg(0.35mmol)2-氨基咪唑硫酸盐、95mg(0.25mmol)HBTU、0.176mL(1mmol)DIEA和1mL DMF反应。按照通用方法A将混合物在80℃搅拌18h，得到54.7mg(65％)6-[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯。LCMS：502(M+1)+.
实施例271
室温搅拌在2mL 4N HCl的二氧杂环己烷溶液中的49.8mg(0.10mmol)6-[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯2h。在真空下蒸干溶剂，得到收率定量的1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：402(M+1)+.
实施例272
室温搅拌在0.5mL DMF中的25mg(0.049mmol)1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺、0.01mL(0.07mmol)苯磺酰氯和0.07mL(0.5mmol)三乙胺1h。然后反应混合物用0.024mL水合肼处理，用水稀释。过滤沉淀的固体，用水洗涤，得到2-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺(17.2mg，65％)。LCMS：542(M+1)+.
实施例273
将25mg(0.049mmol)1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺、0.0152mL(0.15mmol)苯甲醛和0.6mL DMF的混合物搅拌10min。加入67mg(0.3mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，反应混合物室温搅拌24h。在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)之间分配反应混合物。分离有机层，在硫酸钠上干燥。经硅胶柱层析纯化，得到11.7mg(49％)2-苄基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：492(M+1)+.
实施例274
将在0.6mL DMF的溶液和0.176mL(1mmol)DIEA中的41mg(0.08mmol)1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺用0.024mL(0.3mmol)氯甲酸甲酯处理，并室温搅拌14h。然后用0.15mL 2N LiOH水溶液处理反应混合物。向反应混合物中加入水。过滤收集沉淀的固体，并用水洗涤，得到11.4mg(0.0248mmol，31％)6-[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸甲酯。LCMS：460(M+1)+.
通过用于制备实施例269-274和上述相关方案中类似的方法合成下列化合物。
| 实施例 | W | LCMS (M+1)+ |
| 275 | 2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基 | 480 |
| 276 | 2-乙氧基羰基-3，4-二氢-1H-异喹啉-6-基 | 474 |
| 277 | 2-丙氧基羰基-3，4-二氢-1H-异喹啉-6-基 | 488 |
| 278 | 2-异丁氧基羰基-3，4-二氢-1H-异喹啉-6- 基 | 502 |
| 279 | 2-异丙氧基羰基-3，4-二氢-1H-异喹啉-6- 基 | 488 |
| 280 | 2-丁氧基羰基-3，4-二氢-1H-异喹啉-6-基 | 502 |
| 281 | (3S)-2-叔丁氧基羰基-3，4-二氢-1H-异喹啉 -3-基 | 502 |
| 282 | (3S)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-基 | 511 |
| 283 | (3S)-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3- 基 | 480 |
| 284 | (3S)-2-乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-基 | 539 |
| 285 | (3S)-2-叔丁氧基羰基-1，3，4，9-四氢-β-咔啉 -3-基 | 541 |
| 286 | (3S)-2-叔丁氧基羰基-1-苯基-1，3，4，9-四氢 -β-咔啉-3-基 | 617 |
| 287 | 2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-基 | 550 |
实施例288
在0℃向5.0g(27.5mmol)2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基胺的搅拌溶液中加入3.7g(27.5mmol)乙基草酰氯。反应混合物加热至室温，搅拌1.0h，加入100mL DCM。溶剂用1.0N HCl、水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并减压蒸干，得到7.76g(100％)N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-草酸乙酯，其未经进一步纯化直接用于下一个步骤。LCMS：282(M+1)+.
向5.0g(17.7mmol)上述草酰胺在100mL CH3CN中的回流溶液中加入20mL POCl3。回流12小时后，将反应混合物倒入冰中，用乙醚萃取3次(3×50mL)。乙醚萃取液用1N HCl洗涤2次。合并的水萃取液用NaHCO3固体调节pH至8。然后用EtOAc(5×50mL)洗涤水萃取液5次。合并的有机层在硫酸镁上干燥，并减压蒸干，得到3.2g(69％)6，7-二甲氧基-3，4-二氢-异喹啉-1-羧酸乙酯。LCMS：264(M+1)+.
在氢气(1atm)下室温搅拌0.26g(1.0mmol)上述亚胺和10％Pd-C在5.0mL EtOH中的混合物。5h后，反应混合物过滤，蒸干，得到的残留物溶解在含0.2g(2.0mmol)三乙胺的DCM(5.0mL)中。向该室温搅拌的溶液中加入0.24g(1.1mmol)二碳酸二叔丁酯，再继续搅拌2h。反应混合物用DCM(10mL)萃取，用水、盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并蒸干，得到0.35g(97％)6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-1，2-二羧酸2-叔丁酯1-乙酯。LCMS：366(M+1)+.
在室温下向0.35g(0.95mmol)上述酯在THF(10mL)和甲醇(3.0mL)混合物的搅拌溶液中加入3.0mL 2N LiOH。反应混合物室温搅拌45min，用2.0N HCl中和(pH＝6.0)后，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并减压蒸干，得到0.3g(90％)6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-1，2-二羧酸2-叔丁酯。LCMS：338(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，使在4.0ml DMF和0.5mL DIEA的混合物中的0.25g(0.74mmol)上述酸、0.30g(0.81mmol)HBTU与0.18g(0.74mmol)2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺(中间体B)反应。将反应混合物冷却至室温，加入5.0mL水和5.0mL饱和NaHCO3。所得固体过滤，用水、乙醚洗涤固体，并干燥，得到0.2g(48％)1-[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基氨甲酰基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯。LCMS：562(M+1)+.
实施例289
向2.0g(8.0mmol)6，7-二甲氧基-3，4-二氢-异喹啉-1-羧酸乙酯的回流溶液中加入2.0g 10％Pd-C。回流12h后，冷却反应混合物，用硅藻土过滤，并减压蒸干，得到2.0g(98％)6，7-二甲氧基-异喹啉-1-羧酸乙酯。LCMS：262(M+1)+.
在室温下向0.35g(1.3mmol)上述酯在THF(10mL)和甲醇(3.0mL)混合物的搅拌溶液中加入3.0mL 2N LiOH。反应混合物室温搅拌45min，用2.0N HCl中和(pH＝6.0)后，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并减压蒸干溶剂，得到0.3g(96％)6，7-二甲氧基-异喹啉-1-羧酸。LCMS：234(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，使在2.0ml DMF和0.24mL DIEA的混合物中的0.1g(0.43mmol)上述酸、0.17g(0.47mmol)HBTU与0.10g(0.43mmol)2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺(中间体B)反应。将反应混合物冷却至室温，加入5.0mL水，5.0mL饱和NaHCO3，所得固体过滤，用水、乙醚洗涤固体，并干燥，得到0.005g(2.6％)6，7-二甲氧基-异喹啉-1-羧酸[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：458(M+1)+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.86(s，1H)，8.57(d，1H)，8.11(d，1H)，7.96(d，1H)，7.88(d，1H)，7.57(s，1H)，7.38(m，3H)，3.98(s，3H)，3.97(s，3H)ppm.
实施例290
在-10℃向2.1g(10mmol)1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸HCl盐(2.1g，10mmol)在浓H2SO4(15mL)的溶液中逐滴加入HNO3(70％，2mL)。混合物在-10℃搅拌1.5h，然后倒入冰中。反应混合物用浓NH4OH中和。过滤后收集白色沉淀，在真空下干燥后，溶解在甲醇(50mL)中，加入4M HCl的二氧杂环己烷溶液。回流过夜后，减压蒸干溶剂，得到1.5g(63％)7-硝基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲酯。
向上述酯在1，4-二氧杂环己烷(100mL)的溶液中加入2.8g(12.7mmol)DDQ，反应混合物回流6h。除去溶剂后，残留物用乙酸乙酯(250mL)溶解，用NaHSO3水溶液(1M的溶液，100mL)、水和盐水洗涤。乙酸乙酯层在硫酸钠上干燥，并减压蒸干，经柱层析(先用乙酸乙酯，然后用EtOAc/甲醇(v/v＝100∶5)洗脱)纯化后，得到1.0g(71％)7-硝基-异喹啉-3-羧酸甲酯。LCMS：233(M+1)+.按照通用方法B将该甲酯水解，得到0.9g的7-硝基-异喹啉-3-羧酸。LCMS：219(M+1)+.
向44mg(0.2mmol)7-硝基-异喹啉-3-羧酸在DMF(1mL)的溶液中加入113mg(0.3mmol)HBTU和DIEA(0.3mL)。混合物搅拌10min，然后加入40mg(0.16mmol)2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺(中间体B)。在80℃加热反应1h。在常规处理之后，残留物经柱层析用DCM/甲醇(v/v＝10∶1)洗脱纯化，得到8mg(9％)7-硝基-异喹啉-3-羧酸[7-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：443(M+1)+.
实施例291
按照通用方法C，氢化0.5g(2.1mmol)7-硝基-异喹啉-3-羧酸甲酯的甲醇(25ml)溶液，得到0.42g收率定量的7-氨基-异喹啉-3-羧酸甲酯。LCMS：203(M+1)+.
在0℃向0.42g(2.1mmol)上述胺在吡啶(2mL)的溶液中加入甲磺酰氯(0.2mL)。反应混合物在0℃搅拌30min，加热至室温后，用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相用1N HCl、水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。残留物经柱层析用乙酸乙酯洗脱纯化，得到0.35g(59％)7-甲磺酰氨基-异喹啉-3-羧酸甲酯。按照通用方法B将该甲酯水解，得到0.3g(90％)7-甲磺酰氨基-异喹啉-3-羧酸。LCMS：267(M+1)+.
向30mg(0.11mmol)7-甲磺酰氨基-异喹啉-3-羧酸在DMF(0.8mL)的溶液中加入60mg(0.15mmol)HBTU和DIEA(0.1mL)。混合物 搅拌10min，然后加入24mg(0.1mmol)2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺(中间体B)。在80℃加热反应1h。在常规处理之后，残留物经柱层析用DCM/甲醇(v/v＝10∶1至8∶1)洗脱纯化，得到5mg(9％)7-甲磺酰氨基-异喹啉-3-羧酸[7-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：491(M+1)+.
实施例292
在室温下向2.0g(6.8mmol)Boc-7-羟基-四氢异喹啉-3-羧酸在DCM(20mL)和DIEA(2.0mL)混合物的搅拌溶液中加入1.93g(13.7mmol)碘甲烷。反应混合物室温搅拌6.0h。加入DCM(20mL)，溶剂用水、盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并减压蒸干，得到2.09g(100％)7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁酯3-甲酯，其未经进一步纯化，直接用于下一个步骤。LCMS：308(M+1)+.
将2.09g(6.8mmol)上述酯，1.28g(0.89mmol)苄基溴和1.38g(10.2mmol)K2CO3在DMF(30mL)中于70℃搅拌过夜，用乙酸乙酯(50mL)萃取。用水和盐水洗涤有机层，在硫酸镁上干燥，并减压蒸干，得到2.2g(81％)7-苄氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁酯3-甲酯。LCMS：398(M+1)+.
将2.2g(5.5mmol)上述酯溶解在4.0M HCl的二氧杂环己烷(20ml)溶液中，室温搅拌1.0h。在真空下蒸干溶剂，残留物用甲苯(20mL)溶解。向该搅拌的溶液中加入2.5g(11.0mmol)DDQ，并加热回流30min。冷却反应混合物，沉淀过滤。滤液用饱和NaHSO3(25mL)、水和盐水洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，减压蒸干，经柱层析利用20％乙酸乙酯的己烷溶液为洗脱剂纯化，得到1.0g(62.5％)7-苄氧基-异喹啉-3-羧酸甲酯。LCMS：294(M+1)+.
在室温下向1.0g(3.4mmol)上述酯在THF(30mL)和甲醇(10mL)混合物的搅拌溶液中加入10mL 2N LiOH。反应混合物室温搅拌45 min，用2.0N HCl中和(pH＝6.0-7.0)后，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并减压蒸干，得到0.8g(81％)7-苄氧基-异喹啉-3-羧酸。LCMS：280(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，使在7.5ml DMF和1.7mL DIEA的混合物中的以上合成的0.70g(2.5mmol)7-苄氧基-异喹啉-3-羧酸、1.0g(2.7mmol)HBTU与0.48g(2.5mmol)2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(中间体A)反应。经柱层析以乙酸乙酯-己烷(1∶1)为洗脱剂，分离得到2-[(7-苄氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(1.0g，88％)。LCMS：453(M+1)+.
实施例293
如通用方法A中描述的那样，使在2.0ml DMF和0.26mL DIEA的混合物中的0.13g(0.45mmol)7-苄氧基-异喹啉-3-羧酸、0.19g(0.5mmol)HBTU与0.1g(0.41mmol)2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺(中间体B)反应。将反应混合物冷却至室温，加入5.0mL水和5.0mL饱和NaHCO3。所得固体过滤，用水和乙醚洗涤固体，并干燥，得到0.055g(27％)7-苄氧基-异喹啉-3-羧酸[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：504(M+1)+.
实施例294
将10.12g(55.9mmol)2-氨基-3-(3-羟基-苯基)-丙酸，20mL 37％甲醛水溶液，10mL浓HCl水溶液和100mL甲醇的混合物回流3h。蒸干溶剂，得到收率定量的为淡黄色固体的6-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲酯与8-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲酯的混合物。LCMS：208(M+1)+.
将前述6-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲酯与8-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲酯的混合物和15.3g(70mmol)二碳酸二叔丁酯在40mL二氧杂环己烷的溶液及40mL 2N Na2CO3溶液室温搅拌80 min。反应混合物在乙酸乙酯(300mL)和盐水(300mL)间分配。分离水层，用乙酸乙酯(150mL)萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥，蒸干。经硅胶柱层析分离得到6.186g(36％)6-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁酯3-甲酯与8-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁酯3-甲酯的混合物。LCMS：308(M+1)+.
将前一步骤的6-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁酯3-甲酯与8-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁酯3-甲酯，5.04mL(80mmol)甲基碘，5.53g(40mmol)碳酸钾和50mL DMF的混合物在90℃加热过夜。反应混合物在乙酸乙酯(400mL)和水(400mL)间分配，分离各层。有机层在硫酸钠上干燥，蒸干，并直接用于下一个步骤。LCMS：322(M+1)+.
将前一步骤的6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁酯3-甲酯和8-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁酯3-甲酯在20mL二氯甲烷中的溶液用20mL 4N HCl的二氧杂环己烷溶液处理，并室温搅拌3h。在真空下蒸干溶剂，得到6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲酯盐酸盐与8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲酯盐酸盐的混合物，将其用己烷洗涤，直接用于下一个步骤。LCMS：222(M+1)+.
将前一步骤的6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲酯盐酸盐与8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲酯盐酸盐的混合物在100mL甲苯中用9.50g(41mmol)DDQ处理，并加热回流1h。反应混合物在2MNaS2O3(100mL)，1M Na2CO3(100mL)和乙酸乙酯(150mL)间分配，分离各层。水层再次用乙酸乙酯(200mL)萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥，蒸干。经硅胶柱层析纯化，分离得到如下目标产物：
6-甲氧基-异喹啉-3-羧酸甲酯：2.35g(3步总收率52％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：9.19(s，1H)，8.51(s，1H)，7.95(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.21(d，1H)，4.07(s，3H)，3.98(s，3H)ppm；LCMS：218(M+1)+.
8-甲氧基-异喹啉-3-羧酸甲酯：90mg(3步总收率2％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：9.69(s，1H)，8.53(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.04(d，1H)，4.066(s，3H)，4.064(s，3H)ppm；LCMS：218(M+1)+.
按照通用方法B将2.35g(10.82mmol)6-甲氧基-异喹啉-3-羧酸甲酯水解，得到1.99g(90％)6-甲氧基-异喹啉-3-羧酸。LCMS：204(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，224mg(1.1mmol)6-甲氧基-异喹啉-3-羧酸与242mg(1mmol)中间体B(2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺)、569mg(1.5mmol)HBTU，0.704ml(4mmol)DIEA和5mL DMF在80℃搅拌反应2h，得到212.4mg(50％)标题化合物。 1H-NMR(400MHz，DMSO)：9.37(s，1H)，8.71(s，1H)，8.24(d，1H)，7.94(d，1H)，7.82(d，1H)，7.73(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.34(t，1H)，6.88(s，1H)，6.76(s，1H)，3.98(s，3H)ppm；LCMS：428(M+1)+.
实施例295
按照通用方法B将90mg(0.46mmol)8-甲氧基-异喹啉-3-羧酸甲酯(在以上实施例中合成)水解，得到84mg(100％)8-甲氧基-异喹啉-3-羧酸。LCMS：204(M+1)+.
按照通用方法A，用41mg(0.2mmol)8-甲氧基-异喹啉-3-羧酸，48mg(0.2mmol)中间体B(2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺)，100mg(0.264mmol)HBTU，0.167mL(0.97mmol)DIEA和1mLDMF在80搅拌2h，合成32.3mg(38％)8-甲氧基-异喹啉-3-羧酸[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：428(M+1)+.
实施例296
按照所述合成6-甲氧基-异喹啉-3-羧酸(实施例294)的方法从2.0g(6.8mmol)boc-7-羟基-四氢异喹啉羧酸开始，用179mg(0.824mmol) 制备0.25g(4步总收率17％)7-甲氧基-异喹啉-3-羧酸。LCMS：204(M+1)+.
按照通用方法A，用41mg(0.2mmol)7-甲氧基-异喹啉-3-羧酸，48mg(0.2mmol)中间体B(2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺)，100mg(0.246mmol)HBTU，0.07mL(0.4mmol)DIEA和2mLDMF在80℃搅拌2h，制备71.8mg(84％)7-甲氧基-异喹啉-3-羧酸[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：428(M+1)+.
实施例297
按照所述合成6-甲氧基-异喹啉-3-羧酸(实施例294)的方法，由0.67g(2.18mmol)6-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁酯3-甲酯开始制备0.2g(4步总收率9.1％)6-异丙氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸。LCMS：232(M+1)+.
在装有DMF(3mL)和DIEA(1mL)的烧瓶中混合0.05g(0.23mmol)6-异丙氧基-异喹啉-3-羧酸和0.19g(0.50mmol)HBTU。然后用0.1g(0.4mmol)2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺(中间体B)处理该反应混合物，并在80℃搅拌1h。反应混合物用水稀释，所得固体沉淀过滤，用饱和NaHCO3洗涤。固体用MeOH溶解，蒸发至硅胶上，经快速柱层析(500mL DCM/20mL NH3/MeOH)分离，得到10mg(9％)6-异丙氧基-异喹啉-3-羧酸[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：456(M+1)+.
实施例298
将1.556g(11mmol)3-甲基硫烷基-丙酰氯缓慢加入2.20g(10mmol)苯丙氨酸甲酯盐酸盐、4.18mL(30mmol)三乙胺和50mL二氯甲烷的混合物中，室温搅拌2h。反应混合物在DCM(50mL)和饱和NaHCO3溶液(100mL)间分配。分离水层，再次用二氯甲烷(100mL)萃 取。合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥，蒸干。经硅胶柱层析纯化，得到2.574g(92％)2-(3-甲基硫烷基-丙酰氨基)-3-苯基-丙酸甲酯。LCMS：282(M+1)+.
将0.882mL(10.07mmol)草酰氯逐滴加入到2-(3-甲基硫烷基-丙酰氨基)-3-苯基-丙酸甲酯(来自上一个步骤)在30mL二氯甲烷的溶液中，室温搅拌1h。然后将反应混合物冷却至-10℃，并在该温度下用1.82g(11mmol)FeCl3分次处理。将反应混合物加热至室温，过夜。缓慢加入30mL 2N HCl水溶液，同时搅拌1h。加入20mL二氯甲烷，分离，再次用水(50mL)洗涤，在硫酸钠上干燥。有机溶剂在真空下蒸干。残留的红色固体与30mL甲醇和1.5mL浓H2SO4混合，加热回流过夜。向反应混合物中加入水，并减压蒸干甲醇。加入氢氧化铵调节pH至碱性。用二氯甲烷(2×50mL)萃取水层(约50mL)。合并的有机层在硫酸钠上干燥，蒸干。经硅胶柱层析纯化，得到923mg(38％)1-(2-甲基硫烷基-乙基)-3，4-二氢-异喹啉-3-羧酸甲酯。LCMS：264(M+1)+.
将1.297g(7mmol)乙酸酮加至923mg(3.5mmol)1-(2-甲基硫烷基-乙基)-3，4-二氢-异喹啉-3-羧酸甲酯在10mL二氯甲烷的溶液中，室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，经硅胶柱层析纯化，得到266mg(29％)1-(2-甲基硫烷基-乙基)-异喹啉-3-羧酸甲酯。LCMS：262(M+1)+.
按照通用方法B，用49mg(0.187mmol)1-(2-甲基硫烷基-乙基)-异喹啉-3-羧酸甲酯，0.28mL 2N LiOH水溶液，2mL THF和0.5mL甲醇室温搅拌1h，制备1-(2-甲基硫烷基-乙基)-异喹啉-3-羧酸。得到42.4mg(91％)1-(2-甲基硫烷基-乙基)-异喹啉-3-羧酸。LCMS：248(M+1)+.
按照通用方法A，使42.4mg(0.171mmol)1-(2-甲基硫烷基-乙基)-异喹啉-3-羧酸与34mg(0.14mmol)中间体B(2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺)，114mg(0.3mmol)HBTU和0.106mL(0.6 mmol)DIEA在0.8mL DMF中于85℃搅拌反应3h。得到44.3mg(55％)1-(2-甲基硫烷基-乙基)-异喹啉-3-羧酸[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：472(M+1)+.
实施例299
将559mg(0.91mmol)单过硫酸氢钾复合物加入217mg(0.83mmol)1-(2-甲基硫烷基-乙基)-异喹啉-3-羧酸甲酯(在上述实施例298中合成)在4mL甲醇的溶液中，室温搅拌1.5h。在二氯甲烷(40mL)和水(40mL)之间分配反应混合物。分离水层，再次用二氯甲烷(40mL)萃取。合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥，蒸干。经硅胶柱层析纯化，得到169mg(69％)为灰白色固体的1-(2-甲基磺酰基-乙基)-异喹啉-3-羧酸甲酯。LCMS：294(M+1)+.按照通用方法B将该酯水解，得到145mg(90％)1-(2-甲基磺酰基-乙基)-异喹啉-3-羧酸。
按照通用方法A，用50.3mg(0.18mmol)1-(2-甲基磺酰基-乙基)-异喹啉-3-羧酸，36.3mg(0.15mmol)中间体B(2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺)，114mg(0.3mmol)HBTU，0.106mL(0.6mmol)DIEA和0.8mL DMF(0.8mL)在85℃搅拌3h，制备51.7mg(57％)1-(2-甲磺酰基-乙基)-异喹啉-3-羧酸[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：504(M+1)+.
实施例300
按照所述合成1-(2-甲基硫烷基-乙基)-异喹啉-3-羧酸(实施例298)的方法，由2.20g(10mmol)苯丙氨酸甲酯盐酸盐开始合成0.25g(总收率11％)1-甲基-异喹啉-3-羧酸。LCMS：188(M+1)+.
按照通用方法A，用55mg(0.29mmol)1-甲基-异喹啉-3-羧酸，70mg(0.29mmol)中间体B(2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺)，144mg(0.38mmol)HBTU，0.264mL(1.5mmol)DIEA在0.8mLDMF中于85℃搅拌2h，合成17.6mg(15％)1-甲基-异喹啉-3-羧酸 [4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。1H-NMR(400MHz，DMSO)：8.66(s，1H)，8.38(d，1H)，8.28(d，1H)，7.89(m 4H)，7.34(m，1H)，6.85(b，2H)，3.07(s，3H)ppm.LCMS：412(M+1)+.
实施例301
将0.083mL(1mmol)磺酰氯加入90mg(0.41mmol)8-甲氧基-异喹啉-3-羧酸甲酯(来自实施例295)在1mL乙酸的溶液中，室温搅拌过夜。向反应混合物中加入乙醚，将沉淀的固体过滤，用乙醚洗涤，然后在乙酸乙酯(30mL)和饱和NaHCO3溶液(30mL)间分配和萃取。有机层在硫酸钠上干燥，真空蒸干溶剂，得到47.3mg(46％)7-氯-8-甲氧基-异喹啉-3-羧酸甲酯。LCMS：252(M+1)+.按照通用方法B将该酯水解，得到40mg(88％)7-氯-8-甲氧基-异喹啉-3-羧酸。LCMS：238(M+1)+.
按照通用方法A，用7-氯-8-甲氧基-异喹啉-3-羧酸(来自上一步骤)，36.3mg(0.15mmol)中间体B(2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺)，69mg(0.18mmol)HBTU，0.106mL(0.6mmol)DIEA在2mL DMF中于80℃搅拌2h，合成10mg(13％)7-氯-8-甲氧基-异喹啉-3-羧酸[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：462(M+1)+.
实施例302
将1.0g(6.8mmol)噻吩-2，3-二甲醛溶解在DCM(50mL)中，并冷却至0℃。将2.0g(7.4mmol)(±)Boc-α-膦酰甘氨酸三甲酯溶解在DCM(25mL)中，在环境温度下边搅拌边加入1.14g(7.5mmol)DBU。在搅拌下将该溶液逐滴加入二醛的冷溶液中。溶液在0℃搅拌1h，在环境温度下过夜。反应混合物浓缩，残留物溶解在4M HCl的二氧杂环己烷溶液中。所得白色悬浮液室温搅拌1h。蒸干溶剂，用乙酸乙酯(100ml)萃取，饱和NaHCO3，水和盐水洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，蒸干，经柱层析以20％乙酸乙酯的己烷溶液为洗脱剂纯化，得到的两个区域 异构体(regioisomers)如下。
0.34g(24％)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：9.20(s，1H)，8.27(s，1H)，7.82(d，1H)，7.50(d，1H)，4.03(s，3H)ppm；LCMS：180(M+1)+.
0.17g(12％)噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酸甲酯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：9.191(s，1H)，8.7(s，1H)，7.72(d，1H)，7.55(d，1H)ppm；LCMS：180(M+1)+.如通用方法B中所示，将甲酯水解，得到收率定量的相应的酸。
按照通用方法A，用54mg(0.3mmol)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酸，61mg(0.25mmol)中间体B(2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺)，114mg(0.3mmol)HBTU，0.106mL(0.6mmol)DIEA在1mL DMF中于85℃搅拌1h，制备2.6mg(3％)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酸[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：404(M+1)+.
实施例303
按照通用方法A，用54mg(0.3mmol)噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酸(在上述实施例中合成)，61mg(0.25mmol)中间体B(2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺)，114mg(0.3mmol)HBTU，0.106mL(0.6mmol)DIEA在1mL DMF中于85℃搅拌1h，制备5.0mg(2.9％)噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酸[7-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：404(M+1)+.
实施例304
如通用方法A中描述的那样，使在1.5mL DMF和0.6mL DIEA的混合物内的100mg(0.56mmol)2-甲基-1，8a-二氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸和234mg(0.61mmol)HBTU与137mg(0.56mmol)2-氨基-3H- 苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺(中间体B)反应。反应完成后，用盐水(20mL)稀释，所得固体过滤，用水、乙酸乙酯洗涤，并在真空下干燥，得到40mg(17％)为固体的2-[(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺。LCMS：401(M+1)+.
实施例305
按照通用方法C将1.54g(10.0mmol)3-甲氧基-2-硝基吡啶氢化，得到2-氨基-3-甲氧基吡啶。该产物直接用2.5g(12.0mmol)溴丙酮酸乙酯在20.0mL THF中室温处理过夜，加入20.0mL乙醇后，回流8h。蒸干溶剂，所得残留物用THF稀释，过滤，用THF洗涤，得到1.76g(80％)8-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯。
按照通用方法B水解该酯，得到1.5g(95％)相应的8-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸。
如通用方法A中描述的那样，使在1.5mL DMF和0.6mL DIEA的混合物中的300mg(3.0mmol)上述8-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和200mg(0.5mmol)HBTU与60mg(0.25mmol)2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺(中间体B)反应。反应完成后，用盐水(20mL)稀释，所得固体过滤，用水、乙酸乙酯洗涤，并在真空下干燥，得到41mg(40％)为固体的2-[(8-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺。LCMS：417(M+1)+.
通过用于制备实施例290-305及上述相关方案中类似的方法合成下列化合物。
| 实施例 | Ar | LCMS (M+1)+ |
| 306 | 6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-异喹啉-3-基 | 546 |
| 307 | 肉啉-3-基 | 417 |
| 308 | 喹噁啉-2-基 | 399 |
| 309 | 6-溴-吡啶-2-基 | 427 |
| 310 | [1，8]萘啶-2-基 | 399 |
| 311 | 异喹啉-1-基 | 398 |
| 312 | 6，7-二甲氧基-异喹啉-3-基 | 458 |
| 313 | 4-氰基-苯基 | 372 |
| 314 | 6-氰基-吡啶-3-基 | 373 |
| 315 | 异喹啉-5-基 | 398 |
| 316 | 2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基 | 518 |
| 317 | 6-苄氧基-异喹啉-3-基 | 504 |
| 318 | 2，3-二氢-[1，4]二噁并[2，3-g]异喹啉-8-基 | 456 |
| 319 | [1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉-7-基 | 442 |
| 320 | 6-环戊氧基-异喹啉-3-基 | 482 |
| 321 | 1-环戊基甲基-7-甲氧基-异喹啉-3-基 | 510 |
| 322 | 1-异丙基-异喹啉-3-基 | 440 |
| 323 | 6-乙氧基-异喹啉-3-基 | 442 |
| 324 | 6-丁氧基-异喹啉-3-基 | 470 |
| 325 | 1-丙基-异喹啉-3-基 | 440 |
| 326 | 1-丁基-异喹啉-3-基 | 454 |
| 327 | 1-异丁基-异喹啉-3-基 | 454 |
| 328 | 1-环戊基-异喹啉-3-基 | 466 |
| 329 | 7-甲氧基-1-甲基-异喹啉-3-基 | 442 |
| 330 | 1-甲基-6-三氟甲氧基-异喹啉-3-基 | 496 |
| 331 | 7-甲磺酰基-1-甲基-异喹啉-3-基 | 490 |
| 332 | 1-(四氢-吡喃-4-基)-异喹啉-3-基 | 482 |
| 333 | 1-甲基-7-三氟甲氧基-异喹啉-3-基 | 496 |
| 334 | 5，8-二甲氧基-异喹啉-3-基 | 458 |
| 335 | 4-甲氧基-喹啉-2-基 | 428 |
| 336 | 7-甲氧基-异喹啉-1-基 | 428 |
| 337 | 咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基 | 387 |
| 338 | 5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基 | 401 |
| 339 | 咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基 | 393 |
| 340 | 8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基 | 401 |
| 341 | [双-(4-氯-苯基)]-甲基 | 505 |
实施例342
在氮气下向1.0g(4.9mmol)6-溴-吡啶-2-羧酸、0.9g(7.4mmol)苯硼酸、0.4g(0.36mmol)四(三苯基膦)钯在25mL DME的溶液中加入9.9mL 2N Na2CO3溶液。在氮气下回流12h后，冷却反应混合物，用滤纸过滤。滤液用2N HCl酸化至pH为5。过滤所得的白色沉淀，用水洗涤，干燥，得到0.5g(51％)6-苯基-吡啶-2-羧酸。LCMS：200(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，使在2.0ml DMF和0.24mL DIEA的混合物中的0.1g(0.5mmol)上述酸、0.19g(0.5mmol)HBTU与0.12g(0.5mmol)2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺(中间体B)反应。将反应混合物冷却至室温，加入5.0mL水和5.0mL饱和NaHCO3。所得固体过滤，用水和乙醚洗涤，干燥，得到0.04g(20％)2-[(6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺。LCMS：424(M+1)+.
实施例343
如通用方法A中描述的那样，使在2.0ml DMF和0.26mL DIEA的混合物中的0.12g(0.51mmol)6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-羧酸、0.19g(0.5mmol)HBTU与0.1g(0.41mmol)2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺(中间体B)反应。将反应混合物冷却至室温，加入5.0mL 水和5.0mL饱和NaHCO3。所得固体过滤，用水和乙醚洗涤固体，并干燥，得到0.04g(17.5％)2-{[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺。1H-NMR(400 MHz5，DMSO)：9.15(s，1H)，8.86(s，1H)，8.45(m，1H)，8.24(m，2H)，7.99(d，1H)，7.92(d，1H)，7.87(d，1H)，7.72(t，1H)，7.41(t，1H)，7.30(s，2H)ppm.LCMS：449(M+1)+.
实施例344
将0.31g(2mmol)5-羟基-烟酸甲酯、0.73g(4mmol)乙酸酮、约1g 4的分子筛和0.85g(7mmol)苯硼酸在装有20mL DCM和2.0mL(14mmol)Et3N的烧瓶中混合。将该反应浆液室温搅拌过夜。然后用200mL EtOAc稀释反应混合物，并用和10％K2CO3洗涤3次。然后有机层用Na2SO4干燥，蒸干，经快速柱层析(EtOAc/己烷＝1∶2)纯化，得到5-苯氧基-烟酸甲酯，随后按照通用方法B将其水解，得到5-苯氧基-烟酸，其未经进一步纯化，直接用于下一个步骤。
在装有2mL DMF和0.25mL DIEA的烧瓶中混合0.07g(0.30mmol)5-苯氧基-烟酸和0.12g(0.32mmol)HBTU。然后用0.05g(0.20mmol)2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺(中间体B)处理反应混合物，并在80℃搅拌1h。反应混合物用水稀释，所得固体沉淀过滤，用饱和NaHCO3洗涤。固体用MeOH溶解，蒸发至硅胶上，经快速柱层析(500mL DCM/20mL NH3/MeOH)分离，得到10mg(11％)2-[(5-苯氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺。LCMS：441(M+1)+.
实施例345
在装有45mL THF和0.31mL(3mmol)苯甲醇的烧瓶中混合0.31g(2mmol)5-羟基-烟酸甲酯和3.1g(4mmol)聚合物负载的三苯基膦，室温振摇，直至起始原料溶解。然后将反应混合物用水/盐水浴冷却至0℃，加入0.58mL(3mmol)DIAD，然后将反应浆液室温搅拌过夜。 将反应混合物过滤，树脂用DCM/MeOH(1∶1)洗涤3次。然后蒸干有机层，经快速柱层析(EtOAc/己烷＝1∶2)得到目标产物5-苄氧基-烟酸甲酯，随后按照通用方法B将其水解，得到5-苄氧基-烟酸，其未经进一步纯化而直接用于下一个步骤。LCMS：230(M+1)+.
在装有2mL DMF和0.25mL DIEA的烧瓶中混合0.07g(0.30mmol)5-苄氧基-烟酸和0.12g(0.32mmol)HBTU。然后该反应混合物用0.05g(0.20mmol)2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺(中间体B)处理，并在80℃搅拌1h。反应混合物用水稀释，所得固体沉淀过滤，用饱和NaHCO3洗涤。固体用MeOH溶解，蒸发至硅胶上，经快速柱层析(500mL DCM/20mL NH3/MeOH)分离，得到10mg(10％)2-[(5-苄氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺。LCMS：455.0(M+1)+.
通过用于制备实施例342-345及上述相关方案中类似的方法合成下列化合物。
| 实施例 | Ar | LCMS (M+1)+ |
| 346 | 6-(2-氨甲酰基-苯基)-吡啶-2-基 | 467 |
| 347 | 6-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基 | 508 |
| 348 | 6-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基 | 442 |
| 349 | 6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基 | 492 |
| 350 | 6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基 | 508 |
| 351 | 5-(3-氟-苯基)-吡啶-3-基 | 442 |
| 352 | 5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基 | 508 |
| 353 | 5-(2，4-二氟-苯基)-吡啶-3-基 | 460 |
| 354 | 5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基 | 508 |
| 355 | 6-(呋喃-2-基)-吡啶-2-基 | 414 |
| 356 | 6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基 | 442 |
| 357 | 6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基 | 454 |
| 358 | 5-苯基-吡啶-2-基 | 424 |
| 359 | 5-苯基-吡啶-3-基 | 424 |
| 360 | 5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基 | 454 |
| 361 | 4-苯基-吡啶-2-基 | 424 |
| 362 | 6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基 | 454 |
| 363 | 6-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-2-基 | 502 |
| 364 | 6-(3-氨基甲基-苯基)-吡啶-2-基 | 599 |
| 365 | 2-(3-氰基-苯基)-吡啶-4-基 | 449 |
| 366 | 6-苯基-吡啶-3-基 | 424 |
| 367 | 3-氰基-苯基 | 372 |
| 368 | 6-(3-氰基甲基-苯基)-吡啶-2-基 | 463 |
| 369 | 6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-2-基 | 502 |
| 370 | 3’-氰基-联苯基-3-基 | 448 |
| 371 | 4’-氰基-联苯基-3-基 | 448 |
| 372 | [2，4’]-联吡啶-6-基 | 425 |
| 373 | [2，3’]-联吡啶-6-基 | 425 |
| 374 | 2-苯氧基-吡啶-3-基 | 440 |
| 375 | 3’-氰基-联苯基-4-基 | 448 |
| 376 | 4’-氰基-联苯基-4-基 | 448 |
| 377 | 6-(3-氰基-苯基)-吡啶-3-基 | 449 |
| 378 | 3-吡啶-3-苯基 | 424 |
| 379 | 4-吡啶-3-苯基 | 424 |
| 380 | 2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基 | 458 |
| 381 | 4-吡啶-4-苯基 | 424 |
| 382 | 6-(2-氰基-苯基)-吡啶-2-基 | 449 |
| 383 | 3-苄氧基-吡啶-2-基 | 454 |
| 384 | 6-苄氧基-吡啶-2-基 | 454 |
| 385 | 6-噻吩-2-基-吡啶-2-基 | 430 |
| 386 | 5-环戊氧基-吡啶-3-基 | 432 |
| 387 | 5-环戊基甲氧基-吡啶-3-基 | 446 |
| 388 | 5-(2-环戊基-乙氧基)-吡啶-3-基 | 460 |
| 389 | (R)-5-(1-苯基-乙氧基)-吡啶-3-基 | 468 |
| 390 | (S)-5-(1-苯基-乙氧基)-吡啶-3-基 | 468 |
| 391 | 3-(2-苯乙氧基)-吡啶-2-基 | 468 |
| 392 | 5-苄氧基-吡啶-2-基 | 454 |
| 393 | 5-(2-苯乙氧基)-吡啶-2-基 | 468 |
| 394 | 5-环戊基甲氧基-吡啶-2-基 | 446 |
| 395 | 5-(2-环戊基-乙氧基)-吡啶-2-基 | 460 |
| 396 | 5-异丙氧基-吡啶-3-基 | 406 |
| 397 | 5-(1-乙基-丙氧基)-吡啶-3-基 | 434 |
| 398 | 5-环丙基甲氧基-吡啶-3-基 | 418 |
| 399 | 5-(1-环丙基-乙氧基)-吡啶-3-基 | 432 |
| 400 | 5-丙氧基-吡啶-3-基 | 406 |
| 401 | 5-丁氧基-吡啶-3-基 | 420 |
| 402 | 5-异丁氧基-吡啶-3-基 | 420 |
| 403 | 4-(2-环戊基-乙氧基)-吡啶-2-基 | 460 |
| 404 | 6-苯基-嘧啶-4-基 | 425 |
| 405 | 6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基 | 443 |
| 406 | 4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基 | 492 |
| 407 | 4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基 | 507 |
实施例408
向0.66g(3.0mmol)6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-羧酸在DMF(10mL)的溶液中加入1.5g(3.9mmol)HBTU和DIEA(1mL)。将该混合物室温搅拌10min，然后加入0.8g(4.1mmol)2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(中间体A)。反应物在90℃加热1h。如通用方法A中所述常规处理之后，得到1g(83％)2-{[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。LCMS：398(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.85(s，1H)，8.60(d，1H)，8.23(m，2H)，8.11(m，1H)，7.95(m，2H)，7.76(dd，1H)，7.60(m，2H)，3.91(s，3H)ppm.
按照通用方法B水解0.7g(1.7mmol)上述酯，得到0.53g(82％)2-{[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-3H-苯并咪唑-4-羧酸。LCMS：384(M+1)+.
向76mg(0.2mmol)上述酸在DMF(1mL)的溶液中加入113mg(0.3mmol)HBTU和DIEA(0.2mL)，混合物室温搅拌10min，然后加入0.1g(1.2mmol)丁基胺。混合物在60℃加热30min。冷却至室温后，如通用方法A中所示进行常规处理，然后经柱层析(先用DCM然后用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到20mg(22％)2-{[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-3H-苯并咪唑-4-羧酸丁基酰胺。LCMS：438(M+1)+.
通过用于制备实施例408及上述相关方案中类似的方法合成下列化合物。
| 实施例 | W | LCMS(M+1)+ |
| 409 | 苯基 | 459 |
| 410 | 异丙基 | 425 |
| 411 | 环己基 | 465 |
| 412 | 呋喃-2-基甲基 | 463 |
实施例413
将0.728mL(6.5mmol)苯乙炔加入10.1g(5mmol)4-溴吡啶甲酸、91mg(0.13mmol)二氯双(三苯基膦)-钯(II)、29mg(0.15mmol)碘化亚铜(I)、10mL三乙胺和2mL DMF的混合物中，在80℃加热过夜。反应混合物过滤。滤液浓缩，在5mL 2N Na2CO3溶液、25mL水和30mL乙醚间分配。分离水层，再次用乙醚(30mL)洗涤。加入10％HCl水溶液，调节pH至5。水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取，合并的有机层在硫酸钠上干燥。在真空下蒸干溶剂，得到1.028g(4.61mmol，92％)4-苯乙炔基-吡啶-2-羧酸。LCMS：224(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，使在2.0ml DMF和0.20mL DIEA的混合物中的0.05(0.23mmol)以上合成的4-苯乙炔基-吡啶-2-羧酸、0.095g(0.25mmol)HBTU与0.05g(0.20mmol)2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺(中间体B)反应。将反应混合物冷却至室温，加入5.0mL水和5.0mL饱和NaHCO3，所得固体过滤。将固体用水和乙醚洗涤，干燥，得到0.04g(43％)2-[(4-苯乙炔基-吡啶-2-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺。LCMS：448(M+1)+.
实施例414
如通用方法A中描述的那样，使在2.0ml DMF和0.30mL DIEA的混合物中的0.1g(0.46mmol)5-苯乙炔基-烟酸、0.19g(0.5mmol)HBTU与0.1g(0.40mmol)2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺(中间体B)反应。将反应混合物冷却至室温，加入5.0mL水和5.0 mL饱和NaHCO3，所得固体过滤。将固体用水、乙醚洗涤，干燥，得到0.08g(43％)2-[(5-苯乙炔基-吡啶-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺。LCMS：448(M+1)+.
实施例415
将20mg(0.44mmol)2-[(5-苯乙炔基-吡啶-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺溶解在10mL CH3OH和0.5mL乙酸的混合物中。向该搅拌的溶液中加入10mg 10％Pd/C，所得混合物在室温下氢化(1atm)3.0h。反应混合物过滤，固体用多份甲醇洗涤。合并滤液和洗液，蒸干，得到18mg(88％)2-[(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺。LCMS：452(M+1)+.
实施例416
在氮气下向搅拌的0.5g(2.4mmol)6-溴-吡啶-2-羧酸、0.05g(0.07mmol)二氯双(三苯基膦)-钯(II)和0.015g(0.07mmol)碘化铜(I)在10mLNEt3、9.9mL 2N Na2CO3溶液的溶液中加入0.38g(3.7mmol)苯乙炔。在氮气下回流12h后，冷却反应混合物，过滤。滤液用2N HCl酸化至pH为5，所得白色沉淀过滤，用水洗涤，干燥，得到0.5g(51％)6-苯乙炔基-吡啶-2-羧酸。LCMS：224(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，使在2.0ml DMF和0.20mL DIEA的混合物中的0.05(0.23mmol)上述合成的6-苯乙炔基-吡啶-2-羧酸、0.095g(0.25mmol)HBTU与0.05g(0.20mmol)2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺(中间体B)反应。将反应混合物冷却至室温，加入5.0mL水和5.0mL饱和NaHCO3，所得固体过滤。将固体用水和乙醚洗涤，干燥，得到0.04g(43％)2-[(6-苯乙炔基-吡啶-2-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺。1H-NMR(400MHz，DMSO)：8.3(d，1H)，8.21(t，1H)，8.12(bs，1H)，8.02(d，1H)，7.94(d，1H)，7.72(m，2H)，7.50(m，4H)，7.40(s，2H)ppm；LCMS：448(M+1)+.
实施例417
向0.23g(1mmol)1-溴-3-甲磺酰基-苯在苯(2mL)的溶液中加入40mg(0.1mmol)PdCl2(Ph3P)2、30mg(0.1mmol)CuI、三乙胺(1mL)和0.3mL乙炔基-三甲基-硅烷。反应混合物在70℃加热3h。除去溶剂后，残留物经柱层析用己烷/乙酸乙酯(v/v先为7∶1，然后为5∶1)洗脱纯化，得到0.24g(95％)(3-甲磺酰基-苯乙炔基)-三甲基硅烷。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.4(s，1H)，7.88(d，1H)，7.70(d，1H)，7.52(dd，1H)，3.05(s，3H)，0.27(s，9H)ppm.
向0.24g(0.95mmol)上述(3-甲磺酰基-苯乙炔基)-三甲基-硅烷在甲醇(2mL)的溶液中加入K2CO3水溶液(1M，1mL)，混合物室温搅拌1h。在常规处理之后，残留物经柱层析用己烷/乙酸乙酯(v/v先为5∶1，后为3∶1)洗脱纯化，得到140mg(82％)1-乙炔基-3-甲磺酰基-苯。
按照以上实施例中所述合成6-苯乙炔基-吡啶-2-羧酸的方法，由100mg 6-溴-吡啶-2-羧酸开始合成136mg(0.45mmol)6-(3-甲磺酰基-苯乙炔基)-吡啶-2-羧酸。LCMS：302(M+1)+.
向136mg(0.45mmol)6-(3-甲磺酰基-苯乙炔基)-吡啶-2-羧酸在DMF(2mL)的溶液中加入210mg(0.55mmol)HBTU(210mg)和DIEA(0.2mL)。混合物搅拌5min，然后加入96mg(0.5mmol)2-氨基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(中间体A)。反应混合物在30℃搅拌30min。如通用方法A中所述进行常规处理之后，经柱层析先用DCM/EtOAc(v/v＝1∶1)然后用EtOAc洗脱纯化，得到142mg(60％)2-{[6-(3-甲磺酰基-苯乙炔基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。LCMS：475(M+1)+。按照通用方法B中所述水解该酯，得到135mg(100％)2-{[6-(3-甲磺酰基-苯乙炔基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸。LCMS：461(M+1)+.
向46mg(0.1mmol)上述酸在DMF(1mL)的溶液中加入60mg (0.15mmol)HBTU和DIEA(0.1mL)。混合物搅拌5min，然后一次性加入40mg(0.3mmol)2-氨基咪唑硫酸盐。反应混合物在80℃加热40min。如通用方法A中所述进行常规处理之后，经柱层析用DCM/甲醇(v/v从15∶1至7∶1)洗脱纯化，得到12mg(20％)2-{[6-(3-甲磺酰基-苯乙炔基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺。LCMS：526(M+1)+.
通过用于制备实施例413-417及上述相关方案中类似的方法合成下列化合物。
| 实施例 | Ar | LCMS(M+1)+ |
| 418 | 2-苯乙炔基-吡啶-4-基 | 448 |
| 419 | 2-苯乙炔基-吡啶-2-基 | 448 |
| 420 | 6-环己基乙炔基-吡啶-2-基 | 454 |
| 421 | 6-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基 | 466 |
| 422 | 6-(4-乙基-苯乙炔基)-吡啶-2-基 | 476 |
| 423 | 6-(4-甲氧基-苯乙炔基)-吡啶-2-基 | 478 |
| 424 | 6-(4-氯-苯乙炔基)-吡啶-2-基 | 482 |
| 425 | 3-苯乙炔基-吡啶-2-基 | 448 |
| 426 | 6-(3-甲基-丁-1-炔基)-吡啶-2-基 | 414 |
| 427 | 6-(噻吩-3-基乙炔基)-吡啶-2-基 | 454 |
| 428 | 6-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-吡啶-2-基 | 428 |
| 429 | 6-(3-环戊基-丙-1-炔基)-吡啶-2-基 | 454 |
| 430 | 6-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡啶-2-基 | 430 |
| 431 | 6-(4-甲基-戊-1-炔基)-吡啶-2-基 | 428 |
| 432 | 6-(戊-1-炔基)-吡啶-2-基 | 414 |
| 433 | 6-(4-二甲氨基-苯乙炔基)-吡啶-2-基 | 491 |
| 434 | 6-(吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基 | 449 |
| 435 | 6-(3-甲氧基-苯乙炔基)-吡啶-2-基 | 478 |
| 436 | 6-(2-甲氧基-苯乙炔基)-吡啶-2-基 | 478 |
| 437 | 3-(环己基苯乙炔基)-吡啶-2-基 | 454 |
| 438 | 3-(噻吩-3-基乙炔基)-吡啶-2-基 | 454 |
| 439 | 6-(环丙基乙炔基)-吡啶-2-基 | 521 |
| 440 | 3-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-吡啶-2-基 | 428 |
| 441 | 6-(2-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基 | 466 |
| 442 | 6-(间甲苯基乙炔基)-吡啶-2-基 | 462 |
| 443 | 6-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基 | 575 |
| 444 | 3-氯-6-戊-1-炔基-吡啶-2-基 | 448 |
| 445 | 6-乙炔基-吡啶-2-基 | 372 |
| 446 | 6-苯乙基-吡啶-2-基 | 452 |
实施例447
向4.4g(20mmol)6-苯乙炔基-吡啶-2-羧酸在DMF(30mL)的溶液中加入7.6g(20mmol)HBTU和DIEA(4mL)。所得混合物室温搅拌10min，然后加入4g(21mmol)2-氨基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(中间体A)，室温搅拌1h。如通用方法A中所述进行常规处理后，经柱层析用DCM/EtOAc洗脱纯化，得到7g(88％)2-[(6-苯乙炔基-吡啶-2-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。LCMS：397(M+1)+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.20(dd，1H)，8.13(dd，1H)，7.96(d，1H)，7.81(d，1H)，7.74(d，1H)，7.60(m，2H)，7.50(m，3H)，7.31(t，1H)，3.95(s，3H)ppm.
实施例448
按照通用方法B中所述方法将4.2g(10.6mmol)2-[(6-苯乙炔基-吡啶-2-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯水解，得到3.5g(86％)2-[(6-苯乙炔基-吡啶-2-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸。LCMS：383 (M+1)+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.29(d，1H)，8.23(dd，1H)，8.06(d，1H)，7.95(m，2H)，7.68(m，2H)，7.52(m，4H)ppm.
向30mg(0.07mmol)上述2-[(6-苯乙炔基-吡啶-2-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸在DMF(1mL)的溶液中加入40mg(0.1mmol)HBTU和DIEA(0.1mL)，所得混合物室温搅拌10min，然后加入40mg(0.1mmol)4-甲磺酰基-苄基胺HCl盐。如通用方法A中所述进行常规处理后，经柱层析用DCM/EtOAc(v/v从5∶1至1∶1)洗脱纯化，得到21mg(48％)2-[(6-苯乙炔基-吡啶-2-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺。LCMS：550(M+1)+.
通过用于制备实施例448及上述相关方案中类似的方法合成下列化合物。
| 实施例 | Ar | LCMS(M+1)+ |
| 449 | 环戊基 | 450 |
| 450 | 叔丁基 | 438 |
实施例451
如通用方法A中描述的那样，使在1.0mL DMF和0.5mL DIEA的混合物中的60mg(0.4mmol)3-苯基-丙酸和170mg(0.45mmol)HBTU与120mg(0.3mmol)异喹啉-3-羧酸[6-氨基-4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺(见实施例130)反应。反应完成后，用盐水(20mL)稀释。所得固体过滤，用水、乙酸乙酯洗涤，并在真空下干燥，得到101mg(66％)为固体的异喹啉-3-羧酸[7-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-5-(3-苯基-丙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：545(M+1)+.
实施例452
将82mg(0.2mmol)异喹啉-3-羧酸[6-氨基-4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺(见实施例130)溶解在吡啶(0.6mL)中。在0℃向该搅拌过的溶液中一次性加入0.2mmol苯磺酰氯在0.2mL DCM的溶液。反应混合物室温搅拌2h。加入盐水(5mL)，搅拌10min。收集所得固体，用水(3×2mL)和乙酸乙酯(3×3mL)洗涤，干燥，得到55mg(50％)为固体的异喹啉-3-羧酸[5-苯磺酰氨基-7-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：553(M+1)+.
实施例453
除了用甲磺酰氯代替苯磺酰氯外，按照上述相同方法合成异喹啉-3-羧酸[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-6-甲磺酰氨基-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺(20mg)。LCMS：491(M+1)+.
实施例454
将15.1g(100mmol)2-氨基-5-甲基-苯甲酸与60mL氯甲酸乙酯回流6h，然后加入60mL乙酰氯之后另外回流3h。收集固体，用己烷洗涤，得到14.2g(80％)5-甲基衣托酸酐。
在-10℃将6.9g(40mmol)上述5-甲基衣托酸酐悬浮在40mL浓H2SO4中，并冷却至-20℃。接着，将1.05当量的硝酸钾溶解在12mL硫酸中，冷却至0℃，然后逐滴加入上述5-甲基衣托酸酐的溶液中。在-20℃搅拌反应混合物15min，然后使其在-5℃至0℃之间保持3h。将混合物倒入含冰的烧杯中。收集所得固体，用冷水洗涤，干燥，得到3.9g(44％)为固体的5-甲基-3-硝基衣托酸酐。
将3.9g(17.6mmol)上述5-甲基-3-硝基衣托酸酐的乙酸乙酯(50mL)溶液用NaOH室温处理2h。混合物用稀HCl溶液中和，所得固体过滤，用水洗涤，干燥，得到2.5g(72％)2-氨基-5-甲基-3-硝基苯甲酸。
按照所述合成2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺(中间体B)的方法，由2.5g(12.7mmol)以上合成的2-氨基-5-甲基-3-硝基苯甲酸开始，合成0.25g 2-氨基-6-甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺。LCMS：257(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，使在3.0mL DMF和0.3mL DIEA的混合物中的96mg(0.5mmol)异喹啉-3-羧酸和200mg(0.52mmol)HBTU与40mg(0.16mmol)以上合成的2-氨基-6-甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺反应。反应完成后，用盐水(20mL)稀释。所得固体过滤，用水、乙酸乙酯洗涤，并在真空下干燥，得到32mg(50％)异喹啉-3-羧酸[7-1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：412(M+1)+.
实施例455
向2.23g(10.4mmol)2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯在12mL乙酸的溶液中逐滴加入0.53mL(10.4mmol)Br2在2.0mL乙酸中的溶液。混合物室温搅拌30min，倒入100g冰中。过滤收集固体，干燥，得到2.5g(82％)2-氨基-5-溴-3-硝基-苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.6(d，1H)，8.53(s，1H)，3.95(s，3H)ppm.
用氮气将0.5g(1.8mmol)上述酯、0.9g(2.7mmol)三丁基-丙烯基-锡烷、0.18g(0.18mmol)四(三苯基膦)钯(0)在25mL二氧杂环己烷的溶液脱气20min，然后在氮气下回流12h。冷却反应混合物，加入20mL2M KF溶液。混合物搅拌20min，用乙酸乙酯萃取，并用水和盐水洗涤。残留物经柱层析用8∶2的己烷-乙酸乙酯洗脱纯化，得到0.35g(77％)为固体的2-氨基-3-硝基-5-丙烯基-苯甲酸甲酯。LCMS：239(M+1)+.
按照所述合成2-氨基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(中间体A)的方法，由0.35g(1.5mmol)以上合成的2-氨基-5-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯开 始，合成0.3g(总收率85％)2-氨基-6-丙基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。LCMS：234(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，用0.25g(1.4mmol)异喹啉-3-羧酸，0.6g(1.6mmol)HBTU和0.3g(1.3mmol)以上合成的2-氨基-6-丙基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯合成0.4g(75％)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-6-丙基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。LCMS：389(M+1)+.
实施例456
按照通用方法B水解0.2g(0.5mmol)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-6-丙基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到0.17g(89％)为固体的2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-6-丙基-1H-苯并咪唑-4-羧酸。LCMS：375(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，使在2.0ml DMF和0.20mL DIEA的混合物中的0.1(0.27mmol)以上合成的酸、0.11g(0.29mmol)HBTU与0.05g(0.27mmol)4-甲磺酰基-苄基胺反应。将反应混合物冷却至室温，加入5.0mL水和5.0mL饱和NaHCO3，所得固体过滤。用水、乙醚洗涤固体，干燥，得到0.05g(33％)异喹啉-3-羧酸[4-(4-甲磺酰基-苄基氨甲酰基)-6-丙基-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：542(M+1)+.
实施例457
用氮气将1.0g(3.6mmol)2-氨基-5-溴-3-硝基-苯甲酸甲酯、0.9g(7.2mmol)吡啶-4-硼酸、0.42g(0.36mmol)四(三苯基膦)钯(0)在50mLDME和8.4mL 2N Na2CO3中的溶液脱气20min，然后在90℃加热12h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)萃取，并用水、盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤。滤液减压浓缩。残留物经柱层析用8∶2的己烷-乙酸乙酯洗脱纯化，得到0.5g(50％)为固体的2-氨基-3-硝基-5-吡啶-4-基-苯甲酸甲酯。LCMS：273(M+1)+.
按照所述合成2-氨基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(中间体A)的方法， 由0.5g(1.8mmol)以上合成的2-氨基-3-硝基-5-吡啶-4-基-苯甲酸甲酯开始合成0.25g(总收率50％)2-氨基-6-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。LCMS：269(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，用0.16g(0.09mmol)异喹啉-3-羧酸、0.4g(1mmol)HBTU和0.25g(0.09mmol)以上合成的2-氨基-6-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯合成0.3g(75％)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-6-吡啶-4-基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。LCMS：424(M+1)+.
实施例458
按照通用方法B水解0.2g(0.5mmol)上述酯，得到0.17g(89％)为固体的2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-6-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-4-羧酸。LCMS：414(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，使在2.0ml DMF和0.20mL DIEA的混合物中的0.1(0.25mmol)以上合成的酸、0.11g(0.29mmol)HBTU与0.05g(0.27mmol)4-甲磺酰基-苄基胺反应。将反应混合物冷却至室温，加入5.0mL水和5.0mL饱和NaHCO3，过滤所得固体。用水、乙醚洗涤固体，并干燥，得到0.05g(33％)异喹啉-3-羧酸[4-(4-甲磺酰基-苄基氨甲酰基)-6-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺.LCMS：577(M+1)+.
实施例459
在-20℃向4.48g(20mmol)2-氯-5-三氟甲基-苯甲酸悬浮在40mL浓H2SO4的搅拌溶液中逐滴加入1.05当量硝酸钾溶解在12mL硫酸中的溶液。反应混合物在-20℃搅拌15min，然后加热至室温，过夜。将混合物倒入含冰的烧杯中。收集所得固体，用冷水洗涤并干燥，得到4.8g(90％)为固体的2-氯-3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸。LCMS：270(M+1)+.
向0.81g(3.0mmol)上述2-氯-3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸在6.0mLDMF中的搅拌溶液中加入6.0mL TEA，然后加入3.0mmol苄基胺。混合物在80℃加热6h。冷却至室温后，加入3.0mL 6N HCl溶液。收集固体，用新鲜水洗涤，得到2-苄基氨基-3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸。LCMS：341(M+1)+。按照通用方法C将该产物氢化，得到0.25g 2，3-二氨基-5-三氟甲基-苯甲酸。LCMS：221(M+1)+.
按照所述合成2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯的方法，由0.25g上述2，3-二氨基-5-三氟甲基-苯甲酸开始合成0.25g 2-氨基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酸。将该酸在甲醇和HCl/乙醚中回流，得到0.26g 2-氨基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。LCMS：260(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，使在DMF(5ml)和DIEA(1.0mL)的混合物中的166mg(0.9mmol)异喹啉-3-羧酸和364mg(0.9mmol)HBTU与0.25g(0.9mmol)上述氨基甲酯反应，得到2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。LCMS：416(M+1)+。按照通用方法B水解该酯，得到0.2g 2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酸.LCMS：401(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，使在1.0mL DMF和0.5mL DIEA的混合物中的50mg(0.25mmol)上述酸和190mg(0.5mmol)HBTU与100mg(0.75mmol)2-氨基咪唑硫酸盐反应。反应完成后，用盐水(20mL)稀释。过滤所得固体，用水、乙酸乙酯洗涤，并真空干燥，得到29mg(25％)为固体的异喹啉-3-羧酸[7-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：467(M+1)+.
实施例460
将5.0g(18.2mmol)2-氨基-5-溴-3-硝基-苯甲酸甲酯溶解在50mLNMP中，用2.5g(27.3mmol)CuCN处理，然后加热回流，直至经TLC(EtOAc/己烷＝1∶3)检测显示起始原料消失。反应完成后，将反应内 容物倒入EtOAc中，然后倒入水中。有机层萃取，干燥，蒸干，经快速柱层析(EtOAc/己烷从1∶9至3∶7梯度洗脱)分离，得到1.0g(22％)2-氨基-5-氰基-3-硝基-苯甲酸甲酯。
按照所述合成2-氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯的方法，由1.0g 2-氨基-5-氰基-3-硝基-苯甲酸甲酯开始合成0.28g(总收率50％)2-氨基-6-氰基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。LCMS：269(M+1)+.
按照通用方法A，将0.28g(1.3mmol)2-氨基-6-氰基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯加入0.22g(1.3mmol)异喹啉-3-羧酸一水合物、0.49g(1.3mmol)HBTU、3mL DMF和1mL DIEA的混合物中，得到6-氰基-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。LCMS：373.0(M+1)+.
实施例461
按照通用方法B水解0.2g(0.56mmol)6-氰基-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到2-氨基-6-氰基-1H-苯并咪唑-4-羧酸，其未经进一步纯化直接用于下一个步骤。
将0.20g(0.56mmol)6-氰基-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸和0.21g(0.56mmol)HBTU在装有3mL DMF和1mL DIEA的烧瓶中混合。然后用0.07g(0.56mmol)2-氨基-咪唑硫酸盐处理该反应混合物，并在80℃搅拌1h。反应混合物用水稀释，过滤所得的固体沉淀并用饱和NaHCO3洗涤。将固体用MeOH溶解，蒸发至硅胶上，经快速柱层析(500mL DCM/20mL NH3/MeOH)分离，得到10mg异喹啉-3-羧酸[6-氰基-4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：424.0(M+1)+.
通过用于制备实施例454-461及上述相关方案中类似的方法合成下列化合物。
| 实施例 | W | R | LCMS(M+1)+ |
| 462 | 4-甲磺酰基-苄基 | 苯基 | 577 |
| 463 | 4-甲磺酰基-苄基 | 异丙基 | 543 |
| 464 | 1H-咪唑-2-基 | 苯基 | 475 |
| 465 | 4-甲磺酰基-苄基 | 呋喃-3-基 | 567 |
| 466 | 4-甲磺酰基-苄基 | 三氟甲基 | 569 |
| 467 | 1H-咪唑-2-基 | 吡啶-4-基 | 476 |
| 468 | 4-甲磺酰基-苄基 | 噻吩-3-基 | 583 |
| 469 | 乙基 | 吡啶-4-基 | 438 |
| 470 | 环戊基 | 吡啶-4-基 | 478 |
实施例471
在0℃先用20.0mL浓H2SO4，然后用6.4g(40mmol)3，5-二氟苯甲酸处理10.0mL浓HNO3。反应混合物加热至室温，搅拌过夜，然后倒入含冰的烧杯中。收集所得固体，用冷水洗涤，干燥，得到8.0g(80％)3，5-二氟-2-硝基-苯甲酸。LCMS：204(M+1)+.
将6.0g(30.0mmol)3，5-二氟-2-硝基-苯甲酸溶解在DMF中，用8.5g(60.0mmol)MeI和9.5g(90.0mmol)Na2CO3处理，在80℃加热2h。向反应混合物中加水，用EtOAc萃取，得到3，5-二氟-2-硝基-苯甲酸甲酯。LCMS：218(M+1)+.
将6.0g(27.5mmol)3，5-二氟-2-硝基-苯甲酸甲酯溶解在DMF中，用2.9g(30.25mmol)碳酸铵处理。在60℃加热反应6h。向反应混合物中加水。过滤收集产生的固体，用水洗涤，得到3-氨基-5-氟-2-硝基- 苯甲酸甲酯。LCMS：215(M+1)+.
将5.0g(23.3mmol)3-氨基-5-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯溶解在乙醇中，用2.6g(25.6mmol)三乙胺和1.8g(25.6mmol)NaOEt处理。反应物在60℃加热0.5h，得到3-氨基-5-乙氧基-2-硝基-苯甲酸乙酯。LCMS：255(M+1)+.
按照通用方法C将5.0g(19.7mmol)3-氨基-5-乙氧基-2-硝基-苯甲酸乙酯氢化，得到2，3-二氨基-5-乙氧基-苯甲酸乙酯。LCMS：225(M+1)+.
用5.7g(53.7mmol)BrCN在甲醇的溶液使4.0g(17.9mmol)2，3-二氨基-5-乙氧基-苯甲酸乙酯处于中间体A中所述的相似环化条件下，得到2-氨基-6-乙氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯。LCMS：250(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，将600mg(3.0mmol)异喹啉-3-羧酸和1200mg(3.1mmol)HBTU溶解在3.0mL DMF和0.6mL DIEA中，并与500mg(2.0mmol)2-氨基-6-乙氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯反应。反应完成后，反应物用盐水稀释。所得固体过滤，用水和EtOAc洗涤，并真空干燥，得到500mg(62％)6-乙氧基-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯。LCMS：406(M+1)+.
实施例472
按照通用方法B水解0.3g(0.74mmol)6-乙氧基-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯，得到2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-6-乙氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸。LCMS：378(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，将100mg(0.3mmol)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-6-乙氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸和200mg(0.53mmol)HBTU溶解在1.0mL DMF和0.5mL DIEA中，并与132mg(1.0mmol) 2-氨基咪唑硫酸盐反应。反应完成后，反应物用盐水稀释。所得固体过滤，用水和EtOAc洗涤，并真空干燥，得到30mg(23％)异喹啉-3-羧酸[5-乙氧基-7-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：443(M+1)+.
实施例473
在1.6g(15.4mmol)三乙胺中的3.0g(14.0mmol)3-氨基-5-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯和2.1g(15.4mmol)NaOBn/BnOH于60℃加热0.5h，得到3-氨基-5-苄氧基-2-硝基-苯甲酸苄酯。LCMS：380(M+1)+.
在80℃用5.4g(23.7mmol)SnCl2·2H2O在30mL乙醇中的溶液将3.0g(7.9mmo1)3-氨基-5-苄氧基-2-硝基-苯甲酸苄酯还原3h，得到2，3-二氨基-5-苄氧基-苯甲酸苄酯。LCMS：350(M+1)+.
用2.3g(21.6mmol)BrCN在甲醇中的溶液使2.5g(7.2mmol)2，3-二氨基-5-苄氧基-苯甲酸苄酯处于与中间体A中所述类似的环化条件下，得到2-氨基-6-苄氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸苄酯。LCMS：375(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，将600mg(3.0mmol)异喹啉-3-羧酸和1200mg(3.1mmol)HBTU溶解在3.0mL DMF和0.6mL DIEA中，并与1.1g(3.0mmol)2-氨基-6-苄氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸苄酯反应，产生6-苄氧基-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸苄酯。LCMS：530(M+1)+.
按照通用方法B水解0.7g(1.3mmol)6-苄氧基-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸苄酯，得到6-苄氧基-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸。LCMS：440(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，将300mg(0.75mmol)6-苄氧基 -2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸和600mg(1.58mmol)HBTU溶解在2.0mL DMF和1.0mL DIEA中，并与390mg(3.0mmol)2-氨基咪唑硫酸盐反应。反应完成后，反应物用盐水稀释。所得固体过滤，用水和EtOAc洗涤，并真空干燥，得到300mg(80％)异喹啉-3-羧酸[5-苄氧基-7-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：505(M+1)+.
通过用于制备实施例471-473及上述相关方案中类似的方法合成下列化合物。
| 实施例 | W | R | LCMS(M+1)+ |
| 474 | 1H-咪唑-2-基 | 甲基 | 429 |
| 475 | 4-甲磺酰基-苄基 | 甲基 | 531 |
| 476 | 1H-咪唑-2-基 | 丙基 | 457 |
| 477 | 1H-咪唑-2-基 | 异丙基 | 457 |
| 478 | 1H-咪唑-2-基 | 丁基 | 471 |
实施例479
在15min内向2.65mL(52.0mmol)溴在10mL乙酸的溶液中逐滴加入8.89g(52.0mmol)2-氨基-4-氯-苯甲酸在60mL乙酸中的溶液。将混合物室温搅拌1h，倒入500g冰中。过滤收集固体，用冷水洗涤，干燥，得到11.2g(86％)2-氨基-5-溴-4-氯-苯甲酸。LCMS：251(M+1)+.
7.5g(30mmol)2-氨基-5-溴-4-氯-苯甲酸与18mL氯甲酸乙酯加热回流6h，加入18mL乙酰氯后，进一步加热回流3h。收集固体，用己烷洗涤，得到5.8g(70％)5-溴-4-氯衣托酸酐。LCMS：277(M+1)+.
在-10℃将5.4g(20mmol)5-溴-4-氯衣托酸酐悬浮在20ml浓H2SO4中，并冷却至-20℃。将2.1g(21mmol)硝酸钾溶解在6mL硫酸中，冷却至0℃，然后逐滴加入反应混合物中。然后在-10℃搅拌反应混合物15min，并加热至室温，过夜。将混合物倒入含冰的烧杯中。过滤收集所得固体，用冷水洗涤，干燥，得到3.2g(50％)5-溴-4-氯-3-硝基衣托酸酐。LCMS：323(M+1)+.
将2.0g(6.2mmol)5-溴-4-氯-3-硝基衣托酸酐溶解在甲醇中，用2.02g(37.4mmol)NaOMe处理。反应混合物在100℃加热12h，得到2-氨基-5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲酸。LCMS：292(M+1)+.
按照通用方法C将1.5g(5.15mmol)2-氨基-5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲酸氢化，得到2，3-二氨基-4-甲氧基-苯甲酸。LCMS：183(M+1)+.
用2.6g(24.5mmol)BrCN在甲醇中的溶液使0.9g(4.9mmol)2，3-二氨基-4-甲氧基-苯甲酸处于中间体A中所述的类似环化条件下，得到2-氨基-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸。LCMS：208(M+1)+.
1.0g(4.8mmol)2-氨基-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸在甲醇和HCl/乙醚中加热回流，得到2-氨基-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。LCMS：222(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，将300mg(1.5mmol)异喹啉-3-羧酸和570mg(1.50mmol)HBTU溶解在1.0mL DMF和0.8mL DIEA中，并与110mg(0.5mmol)2-氨基-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯反应。反应完成后，反应物用盐水稀释。过滤所得固体，用水和EtOAc洗涤，并真空干燥，得到70mg(37％)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-7-甲氧基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。LCMS：378(M+1)+.
实施例480
按照通用方法B水解0.06g(0.16mmol)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-7-甲氧基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到0.05g(0.14mmol，87％)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸。LCMS：363(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，将33mg(0.1mmol)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸和100mg(0.25mmol)HBTU溶解在1.0mL DMF和0.4mL DIEA中，并与32mg(0.15mmol)4-甲磺酰基-苄基胺盐酸盐反应。反应完成后，反应物用盐水稀释。所得固体过滤，用水和EtOAc洗涤，并真空干燥，得到14mg(26％)异喹啉-3-羧酸[7-(4-甲磺酰基-苄基氨甲酰基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：530(M+1)+.
实施例481
在0℃先用10.0mL浓H2SO4，然后用3.2g(20mmol)2，6-二氟-苯甲酸缓慢处理5.0mL浓HNO3。将反应混合物加热至室温，搅拌过夜。将混合物倒入含冰的烧杯中。过滤收集所得固体，用冷水洗涤，干燥，得到4.0g(80％)为白色固体的2，6-二氟-3-硝基-苯甲酸。LCMS：204(M+1)+.
将2.0g(9.9mmol)2，6-二氟-3-硝基-苯甲酸在甲醇的溶液和3.0g(30.0mmol)乙酸铵室温搅拌12h。蒸干溶剂，加入稀HCl溶液。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，得到2-氨基-6-氟-3-硝基-苯甲酸。LCMS：201(M+1)+.
将1.8g(9.0mmol)2-氨基-6-氟-3-硝基-苯甲酸在甲醇中的溶液与2.9g(54mmol)NaOMe在90℃加热过夜，得到1.6g(7.5mmol，83％)2-氨基-6-甲氧基-3-硝基-苯甲酸。LCMS：213(M+1)+.
按照通用方法C将1.0g(4.7mmol)2-氨基-6-甲氧基-3-硝基-苯甲 酸氢化，得到2，3-二氨基-6-甲氧基-苯甲酸。LCMS：183(M+1)+.
用0.7g(6.6mmol)BrCN在甲醇中的溶液使0.8g(4.4mmol)2，3-二氨基-6-甲氧基-苯甲酸处于中间体A中所述的类似环化条件下，得到2-氨基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸。LCMS：208(M+1)+.
0.9g(4.3mmol)2-氨基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸在甲醇和HCl/乙醚中加热回流，得到2-氨基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。LCMS：222(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，将400mg(2.0mmol)异喹啉-3-羧酸和800mg(2.1mmol)HBTU溶解在2.0mL DMF和1.3mL DIEA中，并用300mg(1.5mmol)2-氨基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯处理。反应完成后，反应物用盐水稀释。过滤所得固体，用水和EtOAc洗涤，并真空干燥，得到160mg(28％)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-5-甲氧基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。LCMS：377(M+1)+.
实施例482
按照通用方法B将0.14g(0.38mmol)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-5-甲氧基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯水解，得到0.12g(0.33mmol，87％)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸。LCMS：363(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，将66mg(0.18mmol)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸和200mg(0.53mmol)HBTU溶解在1.0mL DMF和0.5mL DIEA中，用132mg(1.0mmol)2-氨基咪唑硫酸盐处理。反应完成后，反应物用盐水稀释。所得固体过滤，用水和EtOAc洗涤，并真空干燥，得到26mg(34％)异喹啉-3-羧酸[7-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：428(M+1)+.
实施例483
如通用方法A中描述的那样，将33mg(0.1mmol)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸和100mg(0.25mmol)HBTU溶解在1.0mL DMF和0.4mL DIEA中，并用32mg(0.15mmol)4-甲磺酰基-苄基胺盐酸盐处理。反应完成后，反应物用盐水稀释。所得固体过滤，用水和EtOAc洗涤，并真空干燥，得到25mg(47％)异喹啉-3-羧酸[7-(4-甲磺酰基-苄基氨甲酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：530(M+1)+.
实施例484
2.0g(8.44mmol)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸在甲醇和HCl/乙醚中加热回流，得到2.1g(8.40mmol，99％)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲酯。LCMS：252(M+1)+.
1.8g(6.26mmol)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲酯和3.3g(37.6mmol)MnO2在甲苯/二氧杂环己烷/THF中加热回流，过夜。重力过滤后，热滤液蒸干，得到0.4g(1.62mmol，26％)6，7-二甲氧基-异喹啉-3-羧酸甲酯。LCMS：248(M+1)+.
按照通用方法B将0.4g(1.62mmol)6，7-二甲氧基-异喹啉-3-羧酸甲酯水解，得到0.38g(1.60mmol，98％)6，7-二甲氧基-异喹啉-3-羧酸。LCMS：234(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，将235mg(1.0mmol)6，7-二甲氧基-异喹啉-3-羧酸和400mg(1.0mmol)HBTU溶解在1.5mL DMF和0.5mL DIEA中，并用249mg(1.0mmol)2-氨基-6-乙氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯(在实施例471中制备)处理。反应完成后，反应物用盐水稀释。所得固体过滤，用水和EtOAc洗涤，并真空干燥，得到290mg(0.63mmol，63％)2-[(6，7-二甲氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-6-乙氧基-1H-苯并 咪唑-4-羧酸乙酯。LCMS：465(M+1)+.
按照通用方法B将该2-[(6，7-二甲氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-6-乙氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯水解，得到2-[(6，7-二甲氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-6-乙氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸。LCMS：437(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，将100mg(0.25mmol)2-[(6，7-二甲氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-6-乙氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸和200mg(0.53mmol)HBTU溶解在1.0mL DMF和0.5mL DIEA中，并用200mg(1.5mmol)2-氨基咪唑硫酸盐处理。反应完成后，反应物用盐水稀释。所得固体过滤，用水和EtOAc洗涤，并真空干燥，得到60mg(47％)6，7-二甲氧基-异喹啉-3-羧酸[5-乙氧基-7-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：502(M+1)+.
实施例485
在0℃先用10.0mL浓H25O4，然后用3.52g(20.0mmol)3，4，5-三氟-苯甲酸缓慢处理5.0mL浓HNO3。反应混合物加热至室温，搅拌过夜。将混合物倒入含冰的烧杯中。过滤收集所得固体，用冷水洗涤，干燥，得到3.4g(16.0mmol，80％)2-硝基-3，4，5-三氟-苯甲酸。LCMS：222(M+1)+.
用氢氧化铵处理1.4g(6.3mmol)2-硝基-3，4，5-三氟-苯甲酸，得到3-氨基-4，5-二氟-2-硝基-苯甲酸。LCMS：219(M+1)+.
1.2g(5.5mmol)3-氨基-4，5-二氟-2-硝基-苯甲酸与过量21％NaOEt的乙醇溶液在90℃加热6h，得到3-氨基-5-乙氧基-4-氟-2-硝基-苯甲酸。LCMS：245(M+1)+.
按照通用方法C将1.0g(4.1mmol)3-氨基-5-乙氧基-4-氟-2-硝基-苯甲酸氢化，得到2，3-二氨基-5-乙氧基-4-氟-苯甲酸。LCMS：215 (M+1)+.
用1.2g(11.2mmol)BrCN在甲醇中的溶液使0.8g(3.7mmol)2，3-二氨基-5-乙氧基-4-氟-苯甲酸处于中间体A中所述的类似环化条件下，得到2-氨基-6-乙氧基-7-氟-1H-苯并咪唑-4-羧酸。LCMS：240(M+1)+.
0.8g(3.3mmol)2-氨基-6-乙氧基-7-氟-1H-苯并咪唑-4-羧酸在甲醇和HCl/乙醚中加热回流，得到2-氨基-6-乙氧基-7-氟-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。LCMS：254(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，将0.3g(1.5mmol)异喹啉-3-羧酸和0.6g(1.6mmol)HBTU溶解在3.0mL DMF和0.6mL DIEA中，用0.25g(1.0mmol)2-氨基-6-乙氧基-7-氟-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯处理，得到0.18g(0.44mmol，44％)6-乙氧基-7-氟-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。LCMS：409(M+1)+.
按照通用方法B将0.17g(0.42mmol)6-乙氧基-7-氟-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯水解，得到0.16g(0.41mmol，98％)6-乙氧基-7-氟-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸。LCMS：395(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，将30mg(0.08mmol)6-乙氧基-7-氟-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸和100mg(0.25mmol)HBTU溶解在1.0mL DMF和0.3mL DIEA中，并用30mg(0.14mmol)4-甲磺酰基-苄基胺盐酸盐处理。反应完成后，反应物用盐水稀释。所得固体过滤，用水和EtOAc洗涤，并真空干燥，得到19mg(45％)异喹啉-3-羧酸[5-乙氧基-4-氟-7-(4-甲磺酰基-苄基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：562(M+1)+.
实施例486
如通用方法A中描述的那样，将60mg(0.15mmol)6-乙氧基-7-氟-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸(来自实施例485)和100mg(0.25mmol)HBTU溶解在1.0mL DMF和0.2mL DIEA中，并用50mg(0.5mmol)2-氨基咪唑硫酸盐处理。反应完成后，反应物用盐水稀释。所得固体过滤，用水和EtOAc洗涤，并真空干燥，得到32mg(46％)异喹啉-3-羧酸[5-乙氧基-4-氟-7-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：460(M+1)+.
实施例487
在0℃先用10.0mL浓H2SO4，然后用4.12g(20mmol)3-甲氧基-2，4，5-三氟-苯甲酸缓慢处理5.0mL浓HNO3。反应混合物加热至室温，搅拌过夜。将混合物倒入含冰的烧杯中。过滤收集所得固体，用冷水洗涤，干燥，得到4.0g(16mmol，80％)3-甲氧基-6-硝基-2，4，5-三氟-苯甲酸。LCMS：252(M+1)+.
用氢氧化铵处理2.0g(8mmol)3-甲氧基-6-硝基-2，4，5-三氟-苯甲酸，得到1.6g(6.45mmol，80％)3-氨基-4，6-二氟-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸。LCMS：249(M+1)+.
按照通用方法C将1.6g(6.45mmol)3-氨基-4，6-二氟-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸氢化，得到2，3-二氨基-4，6-二氟-5-甲氧基-苯甲酸。LCMS：219(M+1)+.
用1.7g(16.5mmol)BrCN在甲醇中的溶液使1.2g(5.5mmol)2，3-二氨基-4，6-二氟-5-甲氧基-苯甲酸处于中间体A中所述的类似环化条件下，得到2-氨基-5，7-二氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸。LCMS：244(M+1)+.
1.0g(4.1mmol)2-氨基-5，7-二氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸在甲醇和HCl/乙醚中加热回流，得到0.9g(3.6mmol，88％)2-氨基-5，7- 二氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。LCMS：258(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，将0.4g(2.0mmol)异喹啉-3-羧酸和800mg(2.1mmol)HBTU溶解在3.0mL DMF和0.6mL DIEA中，并用0.35g(1.5mmol)2-氨基-5，7-二氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯处理，得到0.3g(0.73mmol，49％)5，7-二氟-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-6-甲氧基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。LCMS：413(M+1)+.
按照通用方法B将0.21g(0.5mmol)5，7-二氟-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-6-甲氧基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯水解，得到0.20g(0.5mmol，100％)5，7-二氟-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-6-甲氧基-3H-苯并咪唑-4-羧酸。LCMS：399(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，将60mg(0.15mmol)上述5，7-二氟-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-6-甲氧基-3H-苯并咪唑-4-羧酸和100mg(0.25mmol)HBTU溶解在1.0mL DMF和0.5mL DIEA中，并用68mg(0.5mmol)2-氨基咪唑硫酸盐处理。反应完成后，反应物用盐水稀释。所得固体过滤，用水和EtOAc洗涤，并真空干燥，得到24mg(35％)异喹啉-3-羧酸[4，6-二氟-7-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：464(M+1)+.
实施例488
2.01g(10mmol)2-羟基-3-硝基-苯甲酸甲酯、0.8g钯(在碳粉中的重量百分比为10％)和30mL甲醇的混合物在40psi下氢化过夜。反应混合物用硅藻土过滤。在真空下蒸干溶剂，得到3-氨基-2-羟基-苯甲酸甲酯。LCMS：168(M+1)+.
将913mg(5.46mmol)3-氨基-2-羟基-苯甲酸甲酯、894mg(8.19mmol)溴化氰、14.4mL乙醇和1.6mL水的混合物加热回流1h。减压蒸干乙醇，向残留物中加入20mL 2N Na2CO3水溶液。沉淀的固体过 滤，用水洗涤。剩余的产物用甲醇处理，含有产物的溶解的滤液在真空下蒸干，得到797mg(4.15mmol，76％)2-氨基-苯并噁唑-7-羧酸甲酯。LCMS：193(M+1)+.
按照通用方法A，用1.052g(5.5mmol)异喹啉-3-羧酸水合物、797mg(4.15mmol)2-氨基-苯并噁唑-7-羧酸甲酯、2.09g(5.5mmol)HBTU、1.58mL(9mmol)DIEA和14mL DMF在90℃搅拌3h，制备2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-苯并噁唑-7-羧酸甲酯，得到684mg(1.97mmol，48％)产物。LCMS：348(M+1)+.
按照通用方法B，用417mg(1.2mmol)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-苯并噁唑-7-羧酸甲酯、2.4mL 2N LiOH水溶液、12mL THF和3mL甲醇在40℃反应4h，合成2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-苯并噁唑-7-羧酸。得到141mg(0.423mmol，35％)产物。LCMS：334(M+1)+.
按照通用方法A，用137mg(0.411mmol)2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-苯并噁唑-7-羧酸、111mg(0.822mmol)2-氨基咪唑硫酸盐、171mg(0.45mmol)HBTU、0.29mL(1.65mmol)DIEA和2mL DMF在90℃搅拌2h，合成异喹啉-3-羧酸[7-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-苯并噁唑-2-基]-酰胺。得到98.9mg(0.248mmol，60％)产物。LCMS：399(M+1)+.
实施例489
在0℃先用20.0mL浓H2SO4，然后用7.6g(40mmol)3，5-二氟-苯甲酸乙酯缓慢处理10.0mL浓HNO3。反应混合物加热至室温，搅拌过夜。将该混合物倒入含冰的烧杯中。所得混合物用乙酸乙酯萃取，并用冷水洗涤，蒸干，得到7.4g(32mmol，80％)3，5-二氟-2-硝基-苯甲酸乙酯。LCMS：232(M+1)+.
在DMF中的4.64g(20mmol)3，5-二氟-2-硝基-苯甲酸乙酯与2.1g(22mmol)碳酸铵在60℃加热6h。反应混合物用水处理。过滤收集所 得固体，用水洗涤，得到3.4g(15.0mmol，75％)3-氨基-5-氟-2-硝基-苯甲酸乙酯.LCMS：229(M+1)+.
将2.31g(10mmol)3-氨基-5-氟-2-硝基-苯甲酸乙酯在DMF中的溶液、1.1g(11mmol)三乙胺和1.4g(16mmol)NaSEt在80℃加热6h。冷却至室温后，用EtOAc萃取，得到3-氨基-5-乙基硫烷基-2-硝基-苯甲酸乙酯。LCMS：271(M+1)+.
在80℃用2.9g(16.6mmol)Na252O4在28mL乙醇/乙酸乙酯/水(3∶3∶1)中将1.5g(5.5mmol)3-氨基-5-乙基硫烷基-2-硝基-苯甲酸乙酯还原3h，得到2，3-二氨基-5-乙基硫烷基-苯甲酸乙酯。LCMS：241(M+1)+.
用1.2g(11.3mmol)BrCN在甲醇的溶液使0.9g(3.75mmol)2，3-二氨基-5-乙基硫烷基-苯甲酸乙酯处于中间体A中所述的类似环化条件下，得到0.9g(3.4mmol，90％)2-氨基-6-乙基硫烷基-1H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯。LCMS：266(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，将0.4g(2.0mmol)异喹啉-3-羧酸和800mg(2.1mmol)HBTU溶解在3.0mL DMF和0.6mL DIEA中，并用0.26g(1.0mmol)2-氨基-6-乙基硫烷基-1H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯处理，得到0.35g(0.83mmol，83％)6-乙基硫烷基-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯。LCMS：421(M+1)+.
按照通用方法B将0.34g(0.81mmol)6-乙基硫烷基-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯水解，得到0.30g(0.77mmol，95％)6-乙基硫烷基-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸。LCMS：393(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，将80mg(0.2mmol)6-乙基硫烷基 -2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸和300mg(0.76mmol)HBTU溶解在1.0mL DMF和0.5mL DIEA中，并用132mg(1.0mmol)2-氨基咪唑硫酸盐处理。反应完成后，反应物用盐水稀释。所得固体过滤，用水和EtOAc洗涤，并真空干燥，得到66mg(71％)异喹啉-3-羧酸[5-乙基硫烷基-7-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：458(M+1)+.
实施例490
除了用NaS(CH2)3CH3代替NaSEt外，按照用于制备实施例489的类似方法合成异喹啉-3-羧酸[5-丁基硫烷基-7-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺(15mg)。
实施例491
将0.26g(1.0mmol)2-氨基-6-乙基硫烷基-1H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯(见实施例489)在DCM中的溶液与0.35g(2.0mmol)MCPBA和0.34g(4.0mmol)NaHCO3一起在室温下搅拌3h。反应混合物用Na2S2O3溶液处理，室温搅拌0.5h。用EtOAc萃取，然后用稀NaOH溶液和盐水洗涤，蒸干溶剂，得到0.28g(0.94mmol，94％)2-氨基-6-乙基磺酰基-1H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯。LCMS：298(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，将0.30g(1.5mmol)异喹啉-3-羧酸和800mg(2.1mmol)HBTU溶解在3.0mL DMF和0.6mL DIEA中，并用0.28g(0.94mmol)2-氨基-6-乙基磺酰基-1H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯处理，得到6-乙基磺酰基-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯。LCMS：453(M+1)+.
按照通用方法B水解0.36g(0.79mmol)6-乙基磺酰基-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯，得到0.30g(0.71mmol，90％)6-乙基磺酰基-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸。LCMS：425(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，将62mg(0.15mmol)6-乙基磺酰基-2-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸和200mg(0.53mmol)HBTU溶解在1.0mL DMF和0.5mL DIEA中，并用132mg(1.0mmol)2-氨基咪唑硫酸盐处理。反应完成后，反应物用盐(10mL)水稀释。所得固体过滤，用水、EtOAc洗涤，并真空干燥，得到36mg(57％)异喹啉-3-羧酸[5-乙磺酰基-7-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。LCMS：490(M+1)+.
通过用于制备实施例491及上述相关方案中的类似方法合成下列化合物。
| 实施例 | W | R | LCMS(M+1)+ |
| 492 | 1H-咪唑-2-基 | 甲基 | 477 |
| 493 | 1H-咪唑-2-基 | 苯基 | 539 |
| 494 | 1H-咪唑-2-基 | 丁基 | 519 |
实施例495
用1.3g(12.5mmol)BrCN处理1.53g(10mmol)3-硝基-苯-1，2-二胺在20mL甲醇中的溶液，混合物加热回流1.0h。冷却至室温后，反应物浓缩，残留物用饱和NaHCO3溶液洗涤。收集固体，用水洗涤，干燥，得到1H-苯并咪唑-4-硝基-2-胺。LCMS：179(M+1)+.
如通用方法A中描述的那样，将1.6g(8mmol)异喹啉-3-羧酸和HBTU溶解在DMF和DIEA中，并用1.4g(8mmol)1H-苯并咪唑-4-硝基-2-胺处理，得到1.9g(6mmol，75％)异喹啉-3-羧酸(1H-苯并咪唑-4-硝基-2-基)-酰胺。LCMS：335(M+1)+.
按照通用方法C将1.6g(6mmol)异喹啉-3-羧酸(1H-苯并咪唑-4-硝基-2-基)-酰胺氢化，得到0.9g(3mmol，50％)异喹啉-3-羧酸(4-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺。LCMS：305(M+1)+.
将66mg(0.2mmol)异喹啉-3-羧酸(4-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺溶解在吡啶(0.6mL)中。在0℃向该搅拌过的溶液中一次性加入0.2mmol苯磺酰氯在0.2mL DCM中的溶液。反应混合物室温搅拌2h。加入盐水(5mL)，搅拌10min。过滤收集所得固体，用水(3×2ml)和EtOAc(3×3mL)洗涤，干燥，得到46mg(52％)异喹啉-3-羧酸(7-苯磺酰氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺。LCMS：444(M+1)+.
实施例496
0.10g(0.30mmol)异喹啉-3-羧酸(4-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺在2mL吡啶的溶液用0.06mL(0.75mmol)甲磺酰氯处理，室温振摇约4小时。该时间过后，该粗制的反应混合物用0.10mL一水合肼处理，并在60℃加热约1小时。反应混合物用水稀释，过滤收集所得固体异喹啉-3-羧酸(4-甲磺酰氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，不需要进一步纯化。LCMS：382.9(M+1)+.
实施例497
将7.6g(50mmol)4-硝基-邻苯二胺溶解在100mL乙醇和20mLH2O中。向该搅拌的溶液中一次性加入7.9g(75mmol)BrCN，所得混合物加热回流1.0h。将反应混合物冷却至室温，并浓缩至20mL，然后用饱和NaHCO3溶液中和至pH约为8，过滤收集所得固体5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基胺，其未经进一步纯化，直接用于下一个步骤。
如通用方法A中描述的那样，用3.5g(20mmol)异喹啉-3-羧酸一水合物、7.6g(20mmol)HBTU和3.56g(20mmol)以上合成的5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基胺合成异喹啉-3-羧酸(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰 胺。接着按照通用方法C将0.50g(1.5mmol)该异喹啉-3-羧酸(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺氢化，得到异喹啉-3-羧酸(5-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺。LCMS：304(M+1)+.
实施例498
0.10g(0.30mmol)异喹啉-3-羧酸(5-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺在2mL吡啶中的溶液用0.06mL(0.75mmol)甲磺酰氯处理，室温振摇约4小时。该时间过后，该粗制的反应混合物用0.10mL一水合肼处理，并在60℃加热约1小时。用水稀释反应混合物，过滤收集所得固体异喹啉-3-羧酸(5-甲磺酰氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，不需要进一步纯化。LCMS：382(M+1)+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.49(s，1H)，9.45(s，1H)，8.78(s，1H)，8.30(t，2H)，7.94-7.87(m，2H)，7.46-7.44(m，2H)，7.03(d，1H)，2.89(s，3H)ppm.
通过用于制备实施例498及上述相关方案中的类似方法合成下列化合物。
| 实施例 | R | LCMS(M+1)+ |
| 499 | 4-联苯基 | 521 |
| 500 | 丙基 | 411 |
| 501 | 异丙基 | 411 |
生物分析
下列分析方法用于鉴别和评价有效降低BACE的蛋白水解活性的式(I)的化合物。
BACE荧光共振能量转移(FRET)分析
在以下分析中，通过观察含有罗丹明荧光供体和猝灭受体的肽底 物的荧光基团的裂解来测定BACE的蛋白水解活性。
将式(I)的化合物的抑制活性与statine衍生的对照抑制剂STA200(KTEEISEVN(Statine)VAEF-OH，MP Biomedical目录号STA-200)进行比较。当向含有BACE-1的反应混合物中加入BACE-1底物(Rhodamine-EVNLDAEFK-Quencher，Invitrogen，目录号P2947)，并允许进行1小时时，发生裂解反应。用540nm的激发波长和585nm的发射波长监测用作BACE活性标记的荧光(Envision，Perkin Elmer)。
典型的分析反应在分析缓冲液(50mM乙酸钠，pH 4-4.5，0.0125％CHAPS(3-[(3-胆酰氨丙基)二甲铵]-1-丙磺酸盐)，0.0125％TritonX-100，0.006％EDTA)中含有BACE，所述分析缓冲液预先与供试化合物在7.5％DMSO中孵育30分钟。向分析缓冲液中加入BACE-1底物，启动反应，并允许在室温下进行1小时。分析在black 384孔微量滴定板内进行，在室温下用540nm的激发波长和585nm的发射波长扫描。
供试化合物的活性以IC50报告。实施例1-501的化合物在FRET分析中以小于30μM的IC50抑制BACE的蛋白水解活性。
基于Aβ细胞的分析方法
在以下分析中，通过考察稳定表达野生型人APP695蛋白的HEK293细胞(人胚肾上皮细胞株)(HEK-APPwt细胞)分泌的Aβ1-40 的量来测定在不同浓度的讨论的化合物中暴露的细胞中BACE的蛋白水解活性。
HEK-APPwt细胞在含4500mg葡萄糖/L，L-谷氨酰胺，NaHCO3，pyrdoxin HCl，10mM HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)(pH7.4)，0.1mM NEAA(非必需氨基酸)(GIBCO目录号11140-050)，10％胎牛血清和250μg/ml潮霉素的高葡萄糖DMEM(Dulbecco改良Eagle培养基，Dulbecco′s Modified Eagles Medium)中，在T-225瓶中于37℃， 具有CO2和湿度控制的条件下生长。
供试化合物首先在DMSO中制备，并用含2％FBS(胎牛血清)和0.05％Tween20的DMEM培养基稀释。制备10个具有一定浓度范围的标准化合物溶液。用该标准化合物溶液测定供试化合物的EC50。浓度范围的选择取决于化合物的预计效力。
为了制备分析用细胞，使含HEK-APPwt细胞的瓶短时胰蛋白酶化(1mL胰蛋白酶)，一旦细胞脱落，向瓶中加入4mL 10％FBS-DMEM。脱落的细胞在900rpm离心5min，形成团块。
将HEK-APPwt细胞团块重新悬浮在10mL含2％FBS的DMEM培养基中。向96孔培养板的每孔中各加入80μL细胞悬浮液，达到100,000个细胞/孔。向96孔培养板的每孔中各加入10μL标准化合物溶液，然后加入10μL Alamar blue溶液。室温孵育细胞1h，然后在CO2孵育器中于37℃孵育5h。
孵育结束时，从孵育器中取出培养板，收集上清液。用市售的Aβ1-40 ELISA试剂盒(IBL，日本)测定培养基中的Aβ1-40浓度。简言之，ELISA板上涂有抗人Aβ35-40鼠IgG单克隆抗体。用辣根过氧化物酶酶结合抗人Aβ11-28鼠IgG单克隆抗体进行检测。将细胞培养上清液用含蛋白酶抑制剂的EIA缓冲液(1mL蛋白酶抑制剂/30mL缓冲液)稀释4倍。向ELISA板的每孔中各加入100μL稀释的上清液的等分试样，在4℃孵育6小时。用含0.05％Tween 20的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤ELISA板8次。
然后加入100μL检测抗体，在4℃孵育1小时。用含0.05％Tween20的PBS缓冲液洗涤ELISA板8次，然后加入100μL含发色体四甲基联苯胺(TMB)的底物。ELISA板在黑暗中室温孵育约30min，加入停止液(1NH2SO4)。
在450nm处测定形成的色密度。450nm处的光密度(OD450)与细胞分泌的人Aβ1-40的浓度相称。用N-[N-(3，5-二氟苯乙酰基-L-丙氨酰)]-S-苯基甘氨酸叔丁酯(DAPT，γ-分泌酶抑制剂)作为参照，表示100％的BACE活性抑制。因此，本分析测定了讨论的化合物减少Aβ1-40 分泌的能力。通过计算所有浓度水平的抑制百分率，以EC50报告化合物的效力，数据用GraphPad Prism中使用的非线性曲线拟合算法拟合。
本发明的多个化合物，包括实施例58，140，155，165，176，193，198，212，247，289，294，295，296，300，311，312，318，343，351，355，414，416，417，428，434，439，458，472和491的化合物均在上述基于细胞的分析中表现出小于或等于2.0μM的EC50值。
虽然已参考本发明的某些实施方案对本发明进行了描述和说明，但本领域技术人员将了解，可以在不超出本发明的精神和范围的条件下进行各种改变，修饰和替换。例如，作为被治疗受试者反应性变化的结果，可以使用有效剂量而不是本文所述剂量。类似地，观察到的特定药理反应可能根据并依赖于所选特定活性化合物，或是否存在药用载体，及制剂类型和所用施用方式的改变而改变，这些对结果的预期变化或差异都符合本发明的目的和实施。此外，书面说明书中陈述的所有化合物都可能适用于在书面说明书和所附权利要求书中出现的任何所述方法，过程，组合物和/或化合物。
Claims (27)
1.下式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
L1是-NH-C(O)-、-NH-或直键；
Q1是直键；
G1是苯基，联苯基，萘基，吲哚，异喹啉基，吡啶或嘧啶，
其中G1任选被取代1-7次，其中取代基独立地选自：
a)-卤素；
b)-氰基；
c)-硝基；
d)-全卤代烷基；
e)-R8；
f)-L2-R8；
g)-L2-Q2-R8；和
h)-Q2-L2-R8；
其中
R8选自氢，-C1-10烷基，-芳基和-C1-10亚烷基-芳基；
Q2选自C1-10亚烷基，C2-10亚烯基和C2-10亚炔基；
L2选自-CH2-、-O-、-N(R9)-、-C(O)-、-CON(R9)-、-N(R9)C(O)-、-N(R9)CON(R19)-、-N(R9)C(O)O-、-OC(O)N(R9)-、-N(R9)SO2-、-SO2N(R9)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R9)SO2N(R10)-，
其中R9和R10独立地选自：氢、-C1-10烷基、-芳基和-C1-10亚烷基-芳基；
R1，R2，R3和R4独立地选自
a)-H；
b)-C1-10烷基；
c)-芳基；
d)-C1-10亚烷基-芳基；
e)-K-C1-10烷基；
f)-K-芳基；
g)-K-C1-10亚烷基-芳基；和
h)-L3-G2-G3；
其中
R1-R4中至少有一个基团是-L3-G2-G3，其中
L3选自：
a)-CO2-；
b)-C(O)NH-；和
c)-NH-，
其中
K选自：-C(O)-O-，-O-C(O)-，-C(O)-NH-，-NH-C(O)-，-SO2-，-SO2-NH-，-NH-SO2-和-C(O)-；
G2是直键或C1-10亚烷基；并且
G3选自咪唑和苯并咪唑，其中G3被选自以下的基团任选取代1-7次：
a)-卤素；
b)-氰基；
c)-硝基；
d)-全卤代烷基；
e)-R16；
f)-L4-R16；
g)-L4-Q4-R16；和
h)-Q2-L4-R16；
其中
R16选自氢，-C1-10烷基，-芳基和-C1-10亚烷基-芳基；
Q4选自-C1-10亚烷基，-C2-10亚烯基和-C2-10亚炔基；
L4选自-CH2-，-O-，-N(R18)-，-C(O)-，-CON(R18)-，-N(R18)C(O)-，-N(R18)CON(R19)-，-N(R18)C(O)O-，-OC(O)N(R18)-，-N(R18)SO2-，-SO2N(R18)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R18)SO2N(R19)-；其中，
R18和R19独立地选自：氢，-C1-10烷基，-芳基和-C1-10亚烷基-芳基；
R5选自：
a)-氢；和
b)-C1-10烷基；
其中R1至R19，L1至L4中的芳基和/或C1-10烷基可以被选自以下的取代基任选取代1-4次：
a)-H；
b)-卤素；
c)-羟基；
d)-氰基；
e)-氨甲酰基；
f)-羧基；
g)-Z-C1-10烷基；
h)-Z-芳基；和
i)-Z-C1-10亚烷基-芳基；
其中Z选自-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-和-O-CO-。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是-NH-C(O)-。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是异喹啉。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由下式表示：
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由下式表示：
6.权利要求1中的化合物，选自：
2-异喹啉-3-基-1H-苯并咪唑-4-羧酸(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-酰胺，
2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，
2-萘-2-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，
2-(异喹啉-3-基氨基)-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
2-(异喹啉-3-基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
2-(吡啶-2-基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
2-(吡啶-2-基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，
异喹啉-3-羧酸[7-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺，
2-(4-氯-苯甲酰氨基)-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
异喹啉-3-羧酸[7-(1H-苯并咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺，
2-[(1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，
异喹啉-3-羧酸[5-(1H-苯并咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺，
2-苯甲酰氨基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
2-[(萘-2-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
2-[(联苯基-4-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
2-[(1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
2-(3，5-二氟-苯甲酰氨基)-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
2-(4-氟-苯甲酰氨基)-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
异喹啉-3-羧酸{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨甲酰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-酰胺，
异喹啉-3-羧酸{4-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨甲酰基]-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，
2-[2-(4-氟-苯基)-乙酰氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
2-(4-氟-3-甲氧基-苯甲酰氨基)-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
2-(3，4-二甲氧基-苯甲酰氨基)-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
异喹啉-3-羧酸{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨甲酰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-酰胺，
2-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
2-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
2-(4-硝基-苯甲酰氨基)-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
2-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
2-(3-氟-苯甲酰氨基)-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
2-(2-氟-苯甲酰氨基)-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
6，7-二甲氧基-异喹啉-3-羧酸[7-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺，
2-(3-氯-苯甲酰氨基)-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
2-(2-氯-苯甲酰氨基)-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
2-[(1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
异喹啉-3-羧酸[4-(5-苯基-1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺，
2-[(5-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
2-[(6-苯氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
2-[(1-苄基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
2-[(1-丙基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
2-[(1，5-二甲基-1H-吲哚-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺，
异喹啉-3-羧酸[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-6-异丁酰氨基-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺，
异喹啉-3-羧酸[6-苯甲酰氨基-4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺，
异喹啉-3-羧酸[4-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-6-(3-甲基-丁酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺，
异喹啉-3-羧酸[7-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-5-苯乙酰氨基-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺，
或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其是异喹啉-3-羧酸[7-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其是异喹啉-3-羧酸[7-(1H-咪唑-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺的盐酸盐。
9.包括权利要求1-8中任一项的化合物的药物组合物。
10.权利要求9的药物组合物，还包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或其混合物。
11.权利要求9或10的药物组合物，还包括一种或多种选自如下的治疗剂：
抗阿尔茨海默氏病剂，其它β分泌酶抑制剂，γ-分泌酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，非甾体抗炎药，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，胆碱酯酶抑制剂，维生素E，CB-1受体拮抗剂或CB-1受体反相激动剂，抗生素，与Aβ结合或诱导与Aβ结合的抗体的药剂，抗-Aβ抗体，Aβ疫苗和RAGE/RAGE配体相互作用拮抗剂。
12.包含权利要求1-8中任一项的化合物和一种或多种附加治疗剂的组合。
13.权利要求12的组合，其中所述的一种或多种治疗剂选自：抗阿尔茨海默氏病剂，其它β分泌酶抑制剂，γ-分泌酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，非甾体抗炎药，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，胆碱酯酶抑制剂，维生素E，CB-1受体拮抗剂或CB-1受体反相激动剂，抗生素，与Aβ结合或诱导与Aβ结合的抗体的药剂，抗-Aβ抗体，Aβ疫苗和RAGE/RAGE配体相互作用拮抗剂。
14.包含药学上可接受的载体和药理学有效量的权利要求1-8中任一项的化合物的药物组合物，所述化合物的量足以治疗选自以下的病症或疾病：阿尔茨海默氏病，轻度认知功能损害、唐氏综合征、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样病变、脑淀粉样血管病、退行性痴呆、弥漫性Lewy体型阿尔茨海默氏病或中枢或外周淀粉样蛋白病。
15.权利要求14的药物组合物，其中被治疗疾病或病症是阿尔茨海默型痴呆，并选自早发单纯性阿尔茨海默型痴呆、早发性阿尔茨海默型伴妄想的痴呆、早发性阿尔茨海默型伴抑郁情绪的痴呆、晚发性单纯性阿尔茨海默型痴呆、晚发性阿尔茨海默型伴妄想的痴呆和晚发性阿尔茨海默型伴抑郁情绪的痴呆。
16.权利要求9、10、11、14或15中任一项的药物组合物，其为含有5mg至500mg的权利要求1-8中任一项的化合物的单位剂量形式。
17.权利要求1-8中任一项的化合物或权利要求12成13的组合在制备用于抑制BACE与其生理学配体的相互作用的药物中的应用。
18.权利要求1-8中任一项的化合物或权利要求12或13的组合在制备用于治疗选自以下的病症或疾病的药物中的应用：阿尔茨海默氏病，轻度认知功能损害、唐氏综合征、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样病变、脑淀粉样血管病、退行性痴呆、弥漫性Lewy体型阿尔茨海默氏病或中枢或外周淀粉样蛋白病。
19.权利要求18的应用，其中被治疗疾病或病症是阿尔茨海默型痴呆，并选自早发单纯性阿尔茨海默型痴呆、早发性阿尔茨海默型伴妄想的痴呆、早发性阿尔茨海默型伴抑郁情绪的痴呆、晚发性单纯性阿尔茨海默型痴呆、晚发性阿尔茨海默型伴妄想的痴呆和晚发性阿尔茨海默型伴抑郁情绪的痴呆。
20.权利要求11的药物组合物，其中非甾体抗炎药是布洛芬，萘普生或双氯芬酸。
21.权利要求11的药物组合物，其中N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂是美金刚。
22.权利要求11的药物组合物，其中胆碱酯酶抑制剂是加兰他敏，利伐斯的明，多奈哌齐或他克林。
23.权利要求11的药物组合物，其中抗生素是多西环素或利福平。
24.权利要求13的药物组合物，其中非甾体抗炎药是布洛芬，萘普生或双氯芬酸。
25.权利要求13的药物组合物，其中N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂是美金刚。
26.权利要求13的药物组合物，其中胆碱酯酶抑制剂是加兰他敏，利伐斯的明，多奈哌齐或他克林。
27.权利要求13的药物组合物，其中抗生素是多西环素或利福平。
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| William A. Denny, et al.Potential antitumor agents. 59. Structure-activity relationshipsfor 2-phenylbenzimidazole-4-carboxamides, a new class of"minimal" DNA-intercalating agents which may not act viatopoisomerase II.J. med. chem.33 2.1990,33(2),814-819. |
| William A. Denny, et al.Potential antitumor agents. 59. Structure-activity relationshipsfor 2-phenylbenzimidazole-4-carboxamides, a new class of"minimal" DNA-intercalating agents which may not act viatopoisomerase II.J. med. chem.33 2.1990,33(2),814-819. * |
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