CN113387959B - 一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法 - Google Patents
一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种噻吩并[3,2‑c]吡啶‑6‑羧酸甲酯的合成方法:2‑噻吩甲醛在氢氧化钠水溶液中,与甘氨酸发生羟醛缩合,制备出β‑羟基‑γ‑氨基噻吩丁酸盐酸盐;β‑羟基‑γ‑氨基噻吩丁酸盐酸盐通过酰氯酯化过程转化为β‑羟基‑γ‑氨基噻吩丁酸甲酯盐酸盐;β‑羟基‑γ‑氨基噻吩丁酸甲酯盐酸盐在酸性条件下与甲醛发生反应合成噻吩并[3,2‑c]哌啶‑7‑羟基‑6‑羧酸甲酯;噻吩并[3,2‑c]哌啶‑7‑羟基‑6‑羧酸甲酯通过对甲苯磺酸为催化的脱水和芳环异构化过程,得到噻吩并[3,2‑c]吡啶‑6‑羧酸甲酯。该方法可以高效便利的获取噻吩并[3,2‑c]吡啶‑6‑羧酸甲酯。
Description
技术领域
本发明涉及一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法,属于药物合成技术领域。
背景技术
帕金森症是一种发生于老年群体中常见的神经退行性疾病,目前常用的治疗药物主要包括抗胆碱能药物、金刚烷胺、单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂、DR激动剂、复方左旋多巴和儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂。由Delphine Charvin等人在2017年报道的新型的靶向分子A和它的类似物PXT002331,在帕金森病的临床前啮齿动物模型中获得突破性结果,二者均显示出极强的抗帕金森病活性。其中,由于PXT002331在动物模型中所具备的高效抗帕金森活性以及其他优异的药理学性质,已被荷兰Prexton公司命名为Foliglurax,并用于后期的临床试验研究。
然而,作为抗帕金森药物的重要中间体,噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成研究却鲜为报道,在WO2004/39815,2004,A2中,以2,3-噻吩二甲醛为起始原料,Wittig-Horner反应(如下反应式),该反应的区域选择性导致设计产物的产率不足10%,且起始原料昂贵,不易获得,其结果尚不能满足规模化生产的诸多要求。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足,提供一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法,有效地规避了现有方法中存在的诸多不利因素,以近50%的总产率完成了噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯化合物的合成,从而可以高效、便利的获取噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下:一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法,所述的合成方法包括如下步骤:
1)β-羟基-γ-氨基噻吩丁酸盐酸盐(上述反应式中的化合物2)的制备:
以2-噻吩甲醛为起始原料,在氢氧化钠水溶液中,2-噻吩甲醛与甘氨酸发生羟醛缩合,制备分离出β-羟基-γ-氨基噻吩丁酸盐酸盐;
2)β-羟基-γ-氨基噻吩丁酸甲酯盐酸盐(上述反应式中的化合物3)的制备:
步骤1)中得到的β-羟基-γ-氨基噻吩丁酸盐酸盐通过酰氯酯化过程转化为β-羟基-γ-氨基噻吩丁酸甲酯盐酸盐;
3)噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯(上述反应式中的化合物5)的制备:
步骤2)中得到的β-羟基-γ-氨基噻吩丁酸甲酯盐酸盐在酸性条件下与甲醛发生Pictet–Spengler反应,形成的Schiff碱在噻吩环的β-位上发生亲电取代而环合成噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯;
4)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯(上述反应式中的化合物6)的制备:
步骤3)中得到的噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯通过对甲苯磺酸为催化的脱水和芳环异构化过程,稠并杂环噻吩并哌啶酸甲酯转化成目标产物-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯。
另外,可以采用第二种方法对其实施关环反应,在相同的条件下,对β-羟基-γ-氨基噻吩丁酸盐酸盐直接进行Pictet–Spengler反应,然后再将环合产物噻吩并哌啶羧酸(上述反应式中的化合物4)实施酯化,以相对较低的产率同样生成噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯(上述反应式中的化合物6)。
步骤1)中,β-羟基-γ-氨基噻吩丁酸盐酸盐制备的具体操作为:
在500mL烧杯中加入8.0g氢氧化钠,搅拌下加入33mL水,将所成氢氧化钠溶液置于冰水浴中冷却至0℃,搅拌下再加入10g甘氨酸,继续搅拌0.5h后,将31.4g噻吩甲醛缓慢加入反应体系,撤走冰水浴,室温搅拌直至出现黄色固体,当反应不再放热时,再次将反应体系置于冰水浴中,缓慢加入浓盐酸搅拌溶解黄色固体,当重新析出浅黄色固体时停止加酸,继续搅拌1h,抽滤,滤饼先后用二氯甲烷淋洗和甲基叔丁基醚淋洗,所得固体真空干燥,得到16g的β-羟基-γ-氨基噻吩丁酸盐酸盐粗品,未经进一步纯化,直接用于下一步反应。
步骤2)中,β-羟基-γ-氨基噻吩丁酸甲酯盐酸盐的具体操作为:将5.00g的β-羟基-γ-氨基噻吩丁酸盐酸盐溶解于27mL甲醇中,冰水浴冷却至0℃,经恒压滴液漏斗缓慢滴加3.800g氯化亚砜,滴加完毕后撤走冷浴,自然升温至室温并搅拌0.5h,然后在65℃下继续加热反应4h,TLC检测反应完全后,减压除去溶剂和氯化氢,得到5g深灰色固体β-羟基-γ-氨基噻吩丁酸甲酯盐酸盐粗品,未经纯化,直接用于下步反应。
步骤3)中,噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯制备的具体操作为:将10.00g噻吩丁酸甲酯盐酸盐粗品悬浮于150mL甲醇中,置于冰水浴冷却至0℃,分批加入等当量的3.44g无水乙酸钠游离氨基,冰水浴下搅拌0.5h后,再加入10.8g 35%的甲醛水溶液,撤走冷浴升温至室温,继续搅拌2h,向反应体系加入100mL水,用饱和碳酸氢钠调节pH值为9,以二氯甲烷萃取,合并有机相,依次用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,得到10g黄棕色油状物噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯粗品,未经纯化,直接用于下一步反应。
步骤4)中,噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯制备的具体操作为:将10.00g噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯粗品搅拌下溶解于150mL二氧六环中,然后加入9.69g对甲苯磺酸,100℃搅拌反应5h,减压除去溶剂,搅拌下加入200mL二氯甲烷稀释剩余物,再加入100mL水,用10%的碳酸钠调节混合体系的pH为8,分出有机相,水相二氯甲烷萃取,合并有机相,先后用水和饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,剩余物经硅胶柱层析分离[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=1:80],得到7.2g淡黄色色固体噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯,总产率为49.2%。
本发明的有益效果是:与现有技术相比,本发明所述合成方法有效地规避了现有方法中存在的诸多不利因素,以49.2%的总产率完成了噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯化合物的合成,远大于现有技术的产率,而且本发明所述合成方法中使用的原料价廉易得,所以本发明所述合成方法可以高效、便利的获取噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯,更适合工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂,下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施,本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进,因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
除非另有定义,本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的,不是旨在于限制本发明。
实例一
β-羟基-γ-氨基噻吩丁酸盐酸盐的合成
在500mL烧杯中加入8.0g氢氧化钠(0.200mol),搅拌下加入33mL水,将所成氢氧化钠溶液置于冰水浴中冷却至0℃,搅拌下再加入10g甘氨酸(0.133mol),继续搅拌0.5h后,将31.4g噻吩甲醛(0.280mol)缓慢加入反应体系,撤走冰水浴,室温搅拌直至出现黄色固体,当反应不再放热时,再次将反应体系置于冰水浴中,缓慢加入浓盐酸搅拌溶解黄色固体,当重新析出浅黄色固体时停止加酸,继续搅拌1h,抽滤,滤饼先后用二氯甲烷淋洗和甲基叔丁基醚淋洗,所得固体真空干燥,得到16gβ-羟基-γ-氨基噻吩丁酸盐酸盐粗品。未经进一步纯化,直接用于下一步反应。
实例二
β-羟基-γ-氨基噻吩丁酸甲酯盐酸盐的合成
将5.00gβ-羟基-γ-氨基噻吩丁酸盐酸盐(0.0268mol)溶解于27mL甲醇中,冰水浴冷却至0℃,经恒压滴液漏斗缓慢滴加3.800g氯化亚砜(0.032mol),滴加完毕后撤走冷浴,自然升温至室温并搅拌0.5h,然后在65℃下继续加热反应4h,TLC检测反应完全后,减压除去溶剂和氯化氢,得到5g深灰色固体β-羟基-γ-氨基噻吩丁酸甲酯盐酸盐粗品,未经纯化,直接用于下步反应。
实例三
噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯的合成
将10.00gβ-羟基-γ-氨基噻吩丁酸甲酯盐酸盐粗品(0.042mol)悬浮于150mL甲醇中,置于冰水浴冷却至0℃,分批加入等当量的3.44g无水乙酸钠(0.042mol)游离氨基,冰水浴下搅拌0.5h后,再加入10.8g 35%的甲醛水溶液(0.126mol),撤走冷浴升温至室温,继续搅拌2h,向反应体系加入100mL水,用饱和碳酸氢钠调节pH值为9,以二氯甲烷萃取(2×200mL),合并有机相,依次用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,得到10g黄棕色油状物噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯粗品,未经纯化,直接用于下一步反应。
实例四
噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成
将10.00g噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯粗品(0.047mol)搅拌下溶解于150mL二氧六环中,然后加入9.69g对甲苯磺酸(0.056mol),100℃搅拌反应5h,减压除去溶剂,搅拌下加入200mL二氯甲烷稀释剩余物,再加入100mL水,用10%的碳酸钠调节混合体系的pH为8,分出有机相,水相二氯甲烷萃取(2×200mL),合并有机相,先后用水与饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,剩余物经硅胶柱层析分离[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=1:80],得到7.2g淡黄色色固体噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯。总产率49.2%。mp.114~115℃;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.20(s,1H),8.71(s,1H),7.72(d,J=5.4Hz,1H),7.53(d,J=6.3Hz,1H),4.03(s,3H);IR(KBr)v:3458(N-H),2959(C-H),1737,1710(C=O),1662(C=C),1564,1443,1241.1172,911cm-1;Anal.calcd for C36H40N4O7:C67.48,H 6.29,N 8.74;found C 67.30,H 6.21,N 8.90.
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合,为使描述简洁,未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述,然而,只要这些技术特征的组合不存在矛盾,都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (6)
1.一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法,其特征在于,所述的合成方法包括如下步骤:
1)β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸盐酸盐的制备:
以2-噻吩甲醛为起始原料,在氢氧化钠水溶液中,2-噻吩甲醛与甘氨酸发生羟醛缩合,制备分离出β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸盐酸盐;
2)β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸甲酯盐酸盐的制备:
步骤1)中得到的β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸盐酸盐通过酰氯酯化过程转化为β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸甲酯盐酸盐;
3)噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯的制备:
步骤2)中得到的β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸甲酯盐酸盐在酸性条件下与甲醛发生Pictet–Spengler反应,形成的Schiff碱在噻吩环的β-位上发生亲电取代而环合成噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯;
4)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的制备:
步骤3)中得到的噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯通过对甲苯磺酸为催化剂的脱水过程,转化成目标产物噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法,其特征在于,步骤1)的具体操作为:在500mL烧杯中加入8.0g氢氧化钠,搅拌下加入33mL水,将所成氢氧化钠溶液置于冰水浴中冷却至0℃,搅拌下再加入10g甘氨酸,继续搅拌0.5h后,将31.4g2-噻吩甲醛缓慢加入反应体系,撤走冰水浴,室温搅拌直至出现黄色固体,当反应不再放热时,再次将反应体系置于冰水浴中,缓慢加入浓盐酸搅拌溶解黄色固体,当重新析出浅黄色固体时停止加酸,继续搅拌1h,抽滤,滤饼先后用二氯甲烷淋洗和甲基叔丁基醚淋洗,所得固体真空干燥,得到16g的β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸盐酸盐粗品,未经进一步纯化,直接用于下一步反应。
3.根据权利要求1所述的一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法,其特征在于,步骤2)的具体操作为:将5.00g的β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸盐酸盐溶解于27mL甲醇中,冰水浴冷却至0℃,经恒压滴液漏斗缓慢滴加3.800g氯化亚砜,滴加完毕后撤走冷浴,自然升温至室温并搅拌0.5h,然后在65℃下继续加热反应4h,TLC检测反应完全后,减压除去溶剂和氯化氢,得到5g深灰色固体β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸甲酯盐酸盐粗品,未经纯化,直接用于下步反应。
4.根据权利要求1所述的一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法,其特征在于,步骤3)的具体操作为:将10.00gβ-羟基-γ-氨基噻吩丙酸甲酯盐酸盐粗品悬浮于150mL甲醇中,置于冰水浴冷却至0℃,分批加入等当量的3.44g无水乙酸钠游离氨基,冰水浴下搅拌0.5h后,再加入10.8g 35%的甲醛水溶液,撤走冷浴升温至室温,继续搅拌2h,向反应体系加入100mL水,用饱和碳酸氢钠调节pH值为9,以二氯甲烷萃取,合并有机相,依次用水与饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,得到10g黄棕色油状物噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯粗品,未经纯化,直接用于下一步反应。
5.根据权利要求1所述的一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法,其特征在于,步骤4)的具体操作为:将10.00g噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯粗品搅拌下溶解于150mL二氧六环中,然后加入9.69g对甲苯磺酸,100℃搅拌反应5h,减压除去溶剂,搅拌下加入200mL二氯甲烷稀释剩余物,再加入100mL水,用10%的碳酸钠调节混合体系的pH为8,分出有机相,水相二氯甲烷萃取,合并有机相,先后用水与饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,剩余物经硅胶柱层析分离,得到7.2g淡黄色固体噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯。
6.根据权利要求5所述的一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法,其特征在于,硅胶柱层析分离时采用的洗脱剂为甲醇和二氯甲烷,所述甲醇与二氯甲烷的体积比为1:80。
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