ES2641887T3 - Procesos y compuestos para la preparación de normorfinanos - Google Patents
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Description
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DESCRIPCION
Procesos y compuestos para la preparacion de normorfinanos Campo de la invencion
La presente invencion generalmente se refiere a procesos y compuestos intermedios utiles para la produccion de normorfinanos y derivados de normorfinanos.
Antecedentes de la invencion
La noroximorfona es un material de partida comun para preparar una serie de derivados opiaceos N-sustituidos semisinteticos (es decir compuestos "nal") tales como naltrexona y naloxona. La noroximorfona actualmente se produce en un proceso multietapa a partir de un opiaceo derivado de la amapola. Como la demanda hacia estos derivados opiaceos semisinteticos ha aumentado, hay necesidad de que la noroximorfona se produzca mas eficazmente y con una mayor pureza.
El documento WO 2006/138020 describe la smtesis de productos opiaceos 14-hidroxilados usando un complejo metalico de transicion. Ninan, et. al., Tetrahedron, 1992, Vol. 48, p. 6709-6716, describe un proceso para la smtesis de noroximorfona. La 3-O-butildimetilsililmorfina se oxida usando dioxido de manganeso para producir la morfinona correspondiente. La morfinona se oxida adicionalmente a la 14-hidroximorfinona. Despues de la hidrogenacion, la 7,8-dihidro-14-hidroximorfinona se acetila, y la N-desmetilacion del producto 14-O-acetilatado se consigue usando cloroformiato de vinilo como el reactivo.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona procesos y compuestos para la preparacion de compuestos de normorfinano. Entre los diversos aspectos de la invencion hay una provision para un compuesto que comprende
donde:
R1 y R2 se eligen independientemente entre hidrogeno, OH, NH2, SH, CF3, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquil cetal, alquil tiol cetal, y alquil ditiol cetal, donde cuando R1 y R2 son diferentes forman un par epimerico y donde R1 y R2 juntos forman un grupo elegido entre =O, =S, cicloalquil cetal, cicloalquil tiol cetal, y cicloalquil ditiol cetal;
R3 se elige entre hidrogeno, halogeno, OH, NH2, CN, CF3, SO2R8, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido;
R6 se elige entre hidrogeno, un grupo alquilo, un grupo alilo, un grupo cicloalquilmetilo, un grupo arilo, un grupo bencilo, y C(O)nR7;
R7 se elige entre un grupo alquilo, un grupo arilo, y un grupo bencilo;
R8 se elige entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;
X es halogeno; y
n es un numero entero de 1 a 2, donde el hidrocarbilo sustituido es un resto hidrocarbilo que esta sustituido con al menos un atomo distinto de carbono, incluyendo restos en los que un atomo de la cadena de carbono esta sustituido con un heteroatomo, tal como nitrogeno, oxfgeno, silicio, fosforo, boro, azufre, o un atomo de halogeno.
Un aspecto adicional de la invencion abarca un proceso para la preparacion del compuesto 24s, comprendiendo el proceso el siguiente esquema de reaccion:
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donde:
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R y R se eligen independientemente entre hidrogeno, OH, NH2, SH, CF3, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquil cetal, alquil tiol cetal, y alquil ditiol cetal, donde cuando R1 y R2 son diferentes forman un par epimerico, y donde R1 y R2 juntos pueden formar un grupo elegido entre =O, =S, cicloalquil cetal, cicloalquil tiol cetal y cicloalquil ditiol cetal;
R3 se elige entre hidrogeno, halogeno, OH, NH2, CN, CF3, SO2R8, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;
R6 se elige entre hidrogeno, un grupo alquilo, un grupo alilo, un grupo cicloalquilmetilo, un grupo arilo, un grupo bencilo, y C(O)nR7;
R7 se elige entre un grupo alquilo, un grupo arilo, y un grupo bencilo;
R8 se elige entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;
X es halogeno; y
n es un numero entero de 1 a 2, donde el hidrocarbilo sustituido es un resto hidrocarbilo que esta sustituido con al menos un atomo distinto de carbono, incluyendo restos en los que un atomo de la cadena de carbono esta sustituido con un heteroatomo, tal como nitrogeno, oxigeno, silicio, fosforo, boro, azufre, o un atomo de halogeno.
Otras caracteristicas de la invencion se describen con mas detalle a continuacion.
Descripcion detallada
Se han descubierto procesos y compuestos para preparar compuestos de normorfinano, derivados y analogos de los mismos. En particular, los compuestos y procesos pueden usarse para preparar noroximorfona, analogos de noroximorfona y derivados de noroximorfona. Los procesos de la invencion son mas eficaces, tienen mayores rendimientos y producen menos productos secundarios indeseables que las rutas sinteticas usadas actualmente.
(!) Compuestos de normorfinano
Un aspecto de la invencion abarca compuestos que pueden usarse como intermedios en la preparacion de compuestos relacionados con normorfinano. Para fines de analisis, los atomos en el anillo de un compuesto de morfinano se numeran como en el diagrama a continuacion. El compuesto central de morfinano puede tener cuatro carbonos quirales; en concreto C-5, C-13, C-14, y C-9.
En una realization, el compuesto de normorfinano comprende la Formula 25:
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donde:
R1 y R2 se eligen independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, OH, NH2, SH, CF3, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquil cetal, alquil tiol cetal, y alquil ditiol cetal, donde cuando R1 y R2 son diferentes forman un par epimerico, y donde R1 y R2 juntos pueden formar un grupo elegido entre el grupo que consiste en =O, =S, cicloalquil cetal, cicloalquil tiol cetal, ycicloalquil ditiol cetal;
R3 se elige entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, OH, NH2, CN, CF3, SO2R8, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;
R6 se elige entre hidrogeno, un grupo alquilo, un grupo alilo, un grupo cicloalquilmetilo, un grupo arilo, un grupo bencilo, y C(O)nR7;
R7 se elige entre un grupo alquilo, un grupo arilo, y un grupo bencilo;
R8 se elige entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;
X es halogeno; y
n es un numero entero de 1 a 2, donde el hidrocarbilo sustituido es un resto hidrocarbilo que esta sustituido con al menos un atomo distinto de carbono, incluyendo restos en los que un atomo de la cadena de carbono esta sustituido con un heteroatomo, tal como nitrogeno, oxigeno, silicio, fosforo, boro, azufre, o un atomo de halogeno.
La actividad optica del compuesto que comprende la Formula 25 puede ser (+) o (-), y la configuration de los carbonos quirales C-5, C-13, C-14 y C-9, respectivamente, del compuesto puede ser RRrR, RRSR, RRRS, RRSS, RSRR, RSSR, RSRS, RSSS, SRRR, SRSR, SRRS, SRSS, SSRR, SSSR, SSRS, o SSSS, con la condicion de que los carbonos C-15 y C-16 esten ambos en cualquiera en la cara alfa o la cara beta de la molecula.
En una iteration preferida de esta realization, R1, R2, y R3 son cada uno hidrogeno; R6 se elige del grupo que consiste en hidrogeno, metilo, -COCH3, y -CO2CH2CH3, y X es bromo. La Tabla B presenta compuestos ejemplares que comprenden la Formula 25.
Tabla B. Compuestos ejemplares que comprenden la Formula 25
(II) Proceso para preparar el compuesto 24.
Para fines de ilustracion, el Esquema de Reaccion 1 representa la preparation del compuesto de normorfinano que 5 comprende la Formula 24:
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Esquema de Reaccion 1:
donde:
R1, R2, R3, R8, X y n son tal como se han definido anteriormente;
R4 es CH3;
cada R5 se elige entre el grupo que consiste en-(CH2)nCH3 y CH3;
X1, y X2 son independientemente halogeno;
YX se elige entre el grupo que consiste en RmSiX, POX3, (RCO)2O, RCOX, RSO2X, y (RSO2)2O; y m es un numero entero de 1 a 3.
En una iteracion preferida, los constituyentes de la reaccion comprenden:
R1, R2 y R3 son cada uno hidrogeno;
R4 y R5 son cada uno CH3;
X es bromo; y
YX se elige entre el grupo que consiste en (CH3)3SiCl, POCh, (CH3CO)2O, CH3COCl, CH3SO2Cl, CH3CH2CO2Cl, y (CH3SO2)2O.
El Esquema de Reaccion 1 comprende ocho etapas (A-H), cada una de las cuales se detalla a continuacion.
(a) Etapa A: conversion del compuesto 13 en el compuesto 14
En la etapa A del Esquema de Reaccion 1, el compuesto 13 se pone en contacto HX para formar el compuesto 14. En general, HX es un acido. Los acidos adecuados incluyen acido bromhHdrico, acido clorhndrico, acido yodhfdrico, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido trifluoracetico, acido p-toluenosulfonico. HX puede ser acido bromhndrico. La cantidad de HX que entra en contacto con el compuesto 13 puede variar y lo hara. Tfpicamente, la relacion molar/molar de compuesto 13 a HX puede variar de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:20. La relacion molar/molar de compuesto 13 a HX puede variar de aproximadamente 1:2,5 a aproximadamente 1:10. La relacion molar/molar de compuesto 13 a HX puede variar de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:5. El contacto entre el compuesto 113 y HX puede transcurrir lentamente durante un periodo de tiempo. Por ejemplo, HX
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puede introducirse gota a gota durante un periodo de tiempo de al menos una hora.
La reaccion generalmente se realiza en presencia de un disolvente protico. Los ejemplos no limitantes de disolventes proticos adecuados incluyen, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, t-butanol, n-butanol, acido formico, acido acetico, agua y combinaciones de los mismos. El disolvente usado en la reaccion puede ser metanol. En general, la relacion peso/peso de disolvente a compuesto 13 puede variar de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 100:1. La relacion peso/peso de disolvente a compuesto 13 puede variar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 25:1. La relacion peso/peso de disolvente a compuesto 13 puede variar de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 10:1.
En general, la reaccion puede realizarse a una temperatura que vana de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C. La temperatura de la reaccion puede variar de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 90 °C. La temperatura de la reaccion puede variar de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 85 °C. La reaccion preferentemente se realiza a presion ambiente, y preferentemente en una atmosfera inerte (por ejemplo, nitrogeno o argon).
Tfpicamente, la reaccion se deja transcurrir durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reaccion se ha completado, segun se determina por cromatograffa (por ejemplo, HPLC). En este contexto, una "reaccion completada" generalmente significa que la mezcla de reaccion contiene una cantidad de significativamente disminuida del compuesto 13 y una cantidad significativamente aumentada del compuesto 14 en comparacion con las cantidades de cada uno de ellos presentes al comienzo de la reaccion. Tfpicamente, la cantidad de compuesto 13 que queda en la mezcla puede ser menor de aproximadamente el 5%.
El rendimiento del compuesto 14 puede variar. Tfpicamente, el rendimiento del compuesto 14 puede variar de
aproximadamente el 60% a aproximadamente el 90%. El rendimiento del compuesto 14 puede variar de
aproximadamente el 60% a aproximadamente el 70%. El rendimiento del compuesto 14 puede variar de
aproximadamente el 70% a aproximadamente el 80%. El rendimiento del compuesto 14 puede variar de
aproximadamente el 80% a aproximadamente el 90%.
(b) Etapa B: conversion del compuesto 14 en el compuesto 16
En la Etapa B del Esquema de Reaccion 1, el compuesto 14 se pone en contacto con X2 y despues en contacto con un aceptor de protones para formar el compuesto 16. X2 puede ser bromo, cloro o yodo. X2 puede ser bromo (Br2). La relacion molar/molar de compuesto 14 a X2 pude variar de aproximadamente 1:0,3 a aproximadamente 1:3. La relacion molar/molar de compuesto 14 a X2 pude variar de aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:2. La relacion molar/molar de compuesto 14 a X2 puede variar de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,1. El contacto entre el compuesto 14 y X2 puede transcurrir lentamente durante un periodo de tiempo. Por ejemplo, X2 puede introducirse gota a gota durante un periodo de tiempo de al menos 30 minutos. La reaccion generalmente se realiza a presion ambiente.
El compuesto 14 puede ponerse en contacto con X2 en presencia de un disolvente organico o, mas preferentemente, una mezcla de un disolvente organico y un acido. Los ejemplos no limitantes de disolventes organicos adecuados incluyen benceno, acetato de butilo, t-butil metil eter, t-butil metil cetona, clorobenceno, cloroformo, ciclohexano, diclorometano, dicloroetano, eter dietflico, acetato de etilo, fluorobenceno, heptano, hexano, acetato de isopropilo, metiltetrahidrofurano, acetato de pentilo, acetato de n-propilo, tetrahidrofurano, tolueno y combinaciones de los mismos. El disolvente puede ser cloroformo. El cloroformo puede mezclarse con un acido tal como acido acetico o acido propanoico. La concentracion del acido en el cloroformo puede ser de aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80% a aproximadamente el 90%. La concentracion del acido en el cloroformo puede ser de aproximadamente el 50%.
La relacion peso/peso de disolvente a compuesto 14 puede variar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 100:1. La relacion peso/peso de disolvente a compuesto 14 puede variar de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 80:1. La relacion peso/peso de disolvente a compuesto 14 puede variar de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 60:1. La relacion peso/peso de disolvente a compuesto 14 puede variar de aproximadamente 35:1 a aproximadamente 50:1.
La reaccion comprende ademas la puesta en contacto con un aceptor de protones. Tfpicamente, el aceptor de protones tendra un pKa mayor de aproximadamente 12. Lo ejemplos no limitantes de aceptores de protones adecuados que tienen esta caractenstica incluyen hidroxidos de metales alcalino y metales alcalinoterreos (tales como, por ejemplo, NaOH, KOH, y Ca(OH)2), sales de carbaniones del grupo 1, amidas, e hidruros (tales como, por ejemplo, butil litio, amiduro de sodio (NaNH2), e hidruro de sodio (NaH)), alcoxidos de metales (tales como, por ejemplo, butoxido potasico, y metoxido sodico) y un tampon que tenga un pH mayor de aproximadamente 10 (tal como por ejemplo, Na3PO4 o K3PO4). El aceptor de protones puede ser NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2 o NaH. El aceptor de protones puede ser NaOH.
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La relacion molar/molar de compuesto 14 a aceptor de protones puede variar de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:100. La relacion molar/molar de compuesto 14 a aceptor de protones puede variar de aproximadamente 1:2,5 a aproximadamente 1:40. La relacion molar/molar de compuesto 14 a aceptor de protones puede variar de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:15. La relacion molar/molar de compuesto 14 a aceptor de protones puede variar de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:5. Dicho de otra manera, el pH final de la mezcla de reaccion puede ser mayor de aproximadamente pH 10, preferentemente mayor de aproximadamente pH 12, y mas preferentemente mayor de aproximadamente pH 13. El contacto entre la mezcla de reaccion y el aceptor de protones pude ocurrir lentamente. El aceptor de protones puede introducirse gota a gota en la mezcla de reaccion durante un periodo de tiempo. La mezcla de reaccion puede introducirse gota a gota en el aceptor de protones durante un periodo de tiempo de al menos una hora.
La reaccion puede realizarse a una temperatura que vana de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 40 °C. La reaccion puede ocurrir a una temperatura que vana de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 10 °C. La reaccion tfpicamente se realiza a presion ambiente.
La reaccion generalmente se deja transcurrir durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reaccion se ha completado, segun se determina por cromatograffa (por ejemplo, HPLC). Tfpicamente, la cantidad de compuesto 14 restante en la mezcla puede ser menor de aproximadamente el 5%.
El rendimiento del compuesto 16 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 90%. El rendimiento del compuesto 16 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 70%. El rendimiento del compuesto 16 puede variar de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 80%. El rendimiento del compuesto 16 puede variar de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 90%.
(c) Etapa C: conversion del compuesto 16 en el compuesto 19
La etapa C del Esquema de Reaccion 1 comprende poner en contacto el compuesto 16 con X2 y un dador de protones para formar el compuesto 19. X2 es como se ha definido anteriormente en (II) (b). En general, la relacion molar/molar de compuesto 16 a X2 puede variar de aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:2. La relacion molar/molar de compuesto 16 a X2 puede variar de aproximadamente 1:0,9 a aproximadamente 1:1,1. Tfpicamente, el contacto entre el compuesto 16 y X2 transcurrira lentamente durante un periodo de tiempo. Por ejemplo, X2 puede introducirse gota a gota durante un periodo de tiempo de al menos 30 minutos.
Los ejemplos no limitantes de dadores de protones adecuados incluyen H2SO4, HCl, HBr, HI, H3PO4, CF3SO3H, MeSO3H, acido p-toluenosulfonico, HCO3, HBrO4 HO3, y HO4. El dador de protones puede ser MeSO3H o H2SO4. La relacion molar/molar de compuesto 16 a dador de protones puede variar de aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:10. La relacion molar/molar de compuesto 16 a dador de protones puede variar de aproximadamente 1:0,8 a aproximadamente 1:5. La relacion molar/molar de compuesto 16 a dador de protones puede variar de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:2.
El compuesto 16 tfpicamente se pone en contacto con X2 y el dador de protones en presencia de un disolvente protico o, mas preferentemente, una mezcla de un disolvente protico y uno organico. Los disolventes proticos adecuados se han presentado anteriormente en la seccion (II) (a), y los disolventes organicos adecuados se han presentado anteriormente en la seccion (II) (b). Los sistemas de disolvente preferidos incluyen una mezcla de metanol y trimetilortoformiato, o una mezcla de etanol y trietilortoformiato, o una mezcla de n-propanol y tripopilortoformiato. El sistema de disolvente puede ser una mezcla de metanol y trimetilortoformiato. La relacion peso/peso de disolvente a compuesto 16 puede variar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 100:1. La relacion peso/peso de disolvente a compuesto 16 puede variar de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 30:1. La relacion peso/peso de disolvente a compuesto 16 puede variar de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 10:1.
La reaccion puede realizarse a una temperatura que vana de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 100 °C. Preferentemente, la reaccion puede realizarse a una temperatura que vana de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 70 °C. La reaccion preferentemente se realiza a presion ambiente aunque opcionalmente puede realizarse a presion reducida.
Tfpicamente, la reaccion se deja transcurrir durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reaccion se completa, segun se determina por cromatograffa (por ejemplo, HPLC), y la cantidad de compuesto 16 restante en la mezcla puede ser menor de aproximadamente el 5%.
El rendimiento del compuesto 19 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 90%. El rendimiento del compuesto 19 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 70%. El rendimiento del compuesto 19 puede variar de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 80%. El rendimiento del compuesto 19 puede variar de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 90%.
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(d) Etapa D: conversion del compuesto 19 en el compuesto 20
En la Etapa D del Esquema de Reaccion 1, el compuesto 19 se pone en contacto con un aceptor de protones para formar el compuesto 20. Tfpicamente, el aceptor de protones tendra un pKa mayor de aproximadamente 12. Los ejemplos de aceptores de protones adecuados que tienen esta caractenstica se han presentado en (II) (b). Los dadores de protones preferidos incluyen butil litio, terc-butoxido potasico, terc butoxido sodico, hidruro sodico, amiduro sodico y (Me3Si)2NLi. El aceptor de protones puede ser terc-butoxido potasico o terc-butoxido sodico. La relacion molar/molar de compuesto 19 a aceptor de protones puede variar y lo hara. La relacion molar/molar de compuesto 19 a aceptor de protones puede variar de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10. La relacion molar/molar de compuesto 19 a aceptor de protones puede variar de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:8. La relacion molar/molar de compuesto 19 a aceptor de protones puede variar de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:6.
La reaccion puede realizarse en presencia de un disolvente aprotico. Los ejemplos no limitantes de disolventes aproticos incluyen disolventes de eter, acetonitrilo, benceno, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfoxido, N,N- dimetilpropionamida, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, 1,2- dimetoxietano, bis(2-metoxietil)eter, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, acetato de etilo, formiato de etilo, formamida, hexametil-fosforamida, acetato de metilo, N-metilacetamida, N-metilformamida, cloruro de metileno, nitrobenceno, nitrometano, propionitrilo, sulfolano, tetrametilurea, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, tolueno, triclorometano, y combinaciones de los mismos. El disolvente aprotico puede ser tetrahidrofurano (THF). La relacion peso/peso de disolvente a compuesto 19 puede variar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 100:1. La relacion peso/peso de disolvente a compuesto 19 puede variar de aproximadamente 2,5:1 a aproximadamente 20:1. La relacion peso/peso de disolvente a compuesto 19 puede variar de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 8:1.
La reaccion puede realizarse a una temperatura que vana de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C. La reaccion puede realizarse a una temperatura que vana de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 80 °C. La temperatura de la reaccion puede variar de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 70 °C. La reaccion se realiza preferentemente a presion ambiente y preferentemente en una atmosfera inerte (por ejemplo, nitrogeno o argon).
La reaccion generalmente se deja transcurrir durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reaccion se completa, segun se determina por cromatograffa (por ejemplo, HPLC). Tfpicamente, la cantidad de compuesto 19 que queda en la mezcla puede ser menor de aproximadamente el 5%.
El rendimiento del compuesto 20 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 90%. El rendimiento del compuesto 20 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 70%. El rendimiento del compuesto 20 puede variar de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 80%. El rendimiento del compuesto 20 puede variar de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 90%.
(e) Etapa E: conversion del compuesto 20 en el compuesto 21
La Etapa E del Esquema de Reaccion 1 comprende poner en contacto el compuesto 20 con el reactivo YX. El reactivo YX es como se ha definido anteriormente. YX puede ser (CH3)3SiCl, CH3COCl, CH3SO2Cl, o CH3CH2CO2CL La relacion molar/molar de compuesto 20 a YX puede variar. La relacion molar/molar de compuesto 20 a YX puede variar de aproximadamente 1:1 aproximadamente 1:50. La relacion molar/molar de compuesto 20 a YX puede variar de aproximadamente 1:1,2 a aproximadamente 1:15. La relacion molar/molar de compuesto 20 a YX puede variar de aproximadamente 1:1,5 a aproximadamente 1:5.
La reaccion puede realizarse en presencia de un disolvente aprotico. Los ejemplos de disolventes aproticos adecuados se ha presentado anteriormente en (II) (d). En una realizacion preferida, el disolvente aprotico puede ser acetonitrilo. La relacion peso/peso de disolvente a compuesto 20 puede variar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 50:1. La relacion peso/peso de disolvente a compuesto 20 puede variar de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 40:1. La relacion peso/peso de disolvente a compuesto 20 puede variar de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 20:1. El contacto entre el compuesto 20 y el reactivo YX puede realizarse a una temperatura que vana de aproximadamente 0°C a aproximadamente 80 °C. Preferentemente, el contacto entre el compuesto 20 y el reactivo YX puede realizarse a una temperatura que vana de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 35 °C. La reaccion se realiza preferentemente a presion ambiente.
La reaccion comprende adicionalmente hidrolisis en presencia de una solucion acuosa para formar el compuesto 21. La solucion acuosa puede ser agua o una solucion de hidroxido de amonio. En general, el pH de la solucion acuosa puede variar de aproximadamente pH 7 a aproximadamente pH 12, o mas preferentemente de aproximadamente pH 8 a aproximadamente pH 10. La relacion peso/peso del compuesto 20 a solucion acuosa puede variar de 1:1 a aproximadamente 1:50, o mas preferentemente de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:8. La hidrolisis puede realizarse a una temperatura que vana de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 100 °C, o mas preferentemente de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 50 °C. La reaccion se realiza preferentemente a presion ambiente.
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La reaccion generalmente se deja transcurrir durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reaccion se completa, segun se determina por cromatograffa (por ejemplo, HPLC). ^picamente, la cantidad de compuesto 20 que queda en la mezcla puede ser menor de aproximadamente el 5%.
El rendimiento del compuesto 21 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 90%. El rendimiento del compuesto 21 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 70%. El rendimiento del compuesto 21 puede variar de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 80%. El rendimiento del compuesto 21 puede variar de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 90%.
(f) Etapa F: conversion del compuesto 21 en el compuesto 22
En la Etapa F del Esquema de Reaccion 1, el compuesto 21 se pone en contacto con un agente oxidante para formar el compuesto 22. El agente oxidante puede seleccionarse del grupo que consiste en RZCO3H, RZCO2H/H2O2, y RZCO2H/otro oxidante, RZ se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo y arilo sustituido. El agente oxidante pude ser un peroxiacido, tal como acido peracetico o acido 3-cloroperoxibenzoico. La relacion molar/molar de compuesto 21 a agente oxidante puede variar de aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:3. La relacion molar/molar de compuesto 21 a agente oxidante puede variar de aproximadamente 1:0,8 a aproximadamente 1:2. La relacion molar/molar de compuesto 21 de agente oxidante puede variar de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,2.
La reaccion puede realizarse en presencia de un disolvente protico. Los disolventes proticos adecuados se han presentado anteriormente en (II) (a). El disolvente protico puede ser una combinacion de agua y acido acetico. El sistema de disolvente, como alternativa o adicionalmente, puede comprender otros disolventes proticos tales como alcohol u otro disolvente miscible en agua; de esta manera, por ejemplo, el disolvente protico puede ser agua, una mezcla agua/alcohol o una mezcla de agua/disolvente miscible en agua. Los alcoholes representativos para la mezcla agua/alcohol incluyen, por ejemplo, metanol, etanol, alcohol t-butilico, alcohol n-propflico, alcohol n-butilico y combinaciones de los mismos. Otros disolventes miscibles en gua para la mezcla de agua/disolvente miscible en agua incluyen, por ejemplo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, 1 -metil-2-pirrolidinona, N,N-dimetilacetamida y combinaciones de los mismos. La relacion peso/peso de disolvente a compuesto 21 puede variar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 50:1. Preferentemente, la relacion peso/peso de disolvente a compuesto 21 vana de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 5:1.
La reaccion puede realizarse a una temperatura que vana de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 50 °C. La temperatura de la reaccion puede variar de aproximadamente 5°C a aproximadamente 35 °C. La reaccion preferentemente se realiza a presion ambiente.
La reaccion generalmente se deja transcurrir durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reaccion se completa, segun se determina por cromatograffa (por ejemplo, HPLC). Tfpicamente, la cantidad de compuesto 21 restante en la mezcla puede ser menor de aproximadamente el 5%.
El rendimiento del compuesto 22 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 90%. El rendimiento del compuesto 22 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 70%. El rendimiento del compuesto 22 puede variar de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 80%. El rendimiento del compuesto 22 puede variar de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 90%.
(g) Etapa G: conversion del compuesto 22 en el compuesto 23
La Etapa G del Esquema de Reaccion 1 comprende la reduccion del compuesto 22 para formar el compuesto 23. Para esto, el compuesto 22 se pone en contacto con un agente reductor. Puede emplearse una diversidad de enfoques reductores incluyendo, por ejemplo, reduccion qmmica, y reduccion catafftica. Los agentes reductores representativos para su uso en metodos de reduccion catafftica con hidrogeno incluyen los catalizadores usados habitualmente tales como, por ejemplo, catalizadores de platino (por ejemplo, negro de platino, platino coloidal, oxido de platino, placa de platino, esponja de platino, y alambre de platino), catalizadores de paladio (por ejemplo, negro de paladio, paladio sobre carbonato de bario, paladio sobre sulfato de bario, paladio coloidal, paladio sobre carbono, hidroxido de paladio sobre carbono, oxido de paladio, y esponja de paladio), catalizadores de mquel (por ejemplo, oxido de mquel, mquel Raney, y mquel reducido), catalizadores de cobalto (por ejemplo, cobalto Raney, y cobalto reducido), catalizadores de hierro (por ejemplo, hierro Raney, hierro reducido, e hierro Ullman), y otros. El compuesto 22 se reduce cataffticamente por paladio sobre carbono (Pd-C) bajo hidrogeno presurizado. La relacion molar/molar de compuesto 22 a agente reductor puede variar de aproximadamente 10.000:1 a aproximadamente 100:1, o mas preferentemente de aproximadamente 5.000:1 a aproximadamente 1.000:1.
La reaccion puede realizarse en presencia de un disolvente protico, tal como por ejemplo, una combinacion de agua y acido acetico. Otros disolventes proticos o miscibles en agua adecuados se han presentado anteriormente en (II) (f). La relacion peso/peso de disolvente a compuesto 22 puede variar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 50:1. La relacion peso/peso de disolvente a compuesto 22 puede variar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 5:1.
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La reaccion puede realizarse a una temperatura que vana de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 110 °C. La temperatura de la reaccion pude variar de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 85 °C. La reaccion puede realizarse en atmosfera de hidrogeno. La presion de hidrogeno puede variar de aproximadamente 6,9 kPa (1 psi) a approximadamente 1.379 kPa (200 psi), y mas preferentemente de aproximadamente 138 kPa (20 psi) a aproximadamente 552 kPa (80 psi).
La reaccion generalmente se deja transcurrir durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reaccion se completa, segun se determina por cromatograffa (por ejemplo, HPLC). Tfpicamente, la cantidad de compuesto 22 que queda en la mezcla puede ser menor de aproximadamente el 5%.
El rendimiento del compuesto 23 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 90%. El rendimiento del compuesto 23 puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 70%. El rendimiento del compuesto 23 puede variar de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 80%. El rendimiento del compuesto 23 puede variar de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 90%.
(IV) Proceso para la preparacion del compuesto 25s y compuesto 24s
Otro aspecto de la invencion abarca un proceso para la preparacion del compuesto 24s, donde se forma un compuesto intermedio que comprende la Formula 25s. El proceso comprende el contacto del compuesto 23s con un agente de desmetilacion para formar el compuesto 25s, que despues entra en contacto con un aceptor de protones para formar el compuesto 24s, tal como se representa en el Esquema de Reaccion 3:
R1 y R2 se eligen independientemente entre hidrogeno, OH, NH2, SH, CF3, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquil cetal, alquil tiol cetal, y alquil ditiol cetal, donde cuando R1 y R2 son diferentes forman un par epimerico, y donde R1 y R2 juntos pueden formar un grupo elegido entre =O, =S, cicloalquil cetal, cicloalquil tiol cetal y cicloalquil ditiol cetal;
R3 se elige entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, OH, NH2, CN, CF3, SO2R8, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;
R6 se elige entre el grupo que consiste en hidrogeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilmetilo, un grupo arilo, un grupo bencilo, y C(O)nR7;
R7 se elige entre el grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo arilo, y un grupo bencilo;
R8 se elige entre el grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;
X es halogeno; y
n es un numero entero de 1 a 2, donde el hidrocarbilo sustituido es un resto hidrocarbilo que esta sustituido con al menos un atomo distinto de carbono, incluyendo restos en los que un atomo de la cadena de carbono esta sustituido con un heteroatomo, tal como nitrogeno, oxfgeno, silicio, fosforo, boro, azufre, o un atomo de halogeno.
En una iteracion preferida, los constituyentes de la reaccion comprenden:
R1, R2, y R3 son cada uno hidrogeno;
R6 se elige entre el grupo que consiste en hidrogeno, CH3, -COCH3, and -CO2CH2CH3; y X es bromo.
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(a) Etapa A: conversion del compuesto 23s en el compuesto 25s
En la Etapa A del Esquema de Reaccion 3 el compuesto 23s se pone en contacto con un agente de desmetilacion para formar el compuesto 24. Los ejemplos no limitantes de agentes de desmetilacion adecuados incluyen BBr3, BCl3, HBr, metionina/MeSO3H, bromuro de aluminio y cloruro de aluminio y etanotiol. En una realizacion preferida, el agente de desmetilacion puede ser BBr3 o HBr. En general, la relacion molar/molar de compuesto 23 a agente de desmetilacion puede variar de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:20. En una realizacion preferida, la relacion molar/molar de compuesto 23 a agente de desmetilacion pude variar de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:12. En una realizacion ejemplar, la relacion molar/molar de compuesto 23 a agente de desmetilacion puede variar de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:4.
El contacto con el agente de desmetilacion puede realizarse en presencia de un disolvente organico. Los ejemplos de disolventes organicos adecuados se han presentado anteriormente en (II) (b). En una realizacion preferida, el disolvente organico puede ser cloroformo. Tfpicamente, la relacion peso/peso de disolvente a compuesto 23/compuesto 23s variara de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 50:1. En una realizacion preferida, la relacion peso/peso de disolvente a compuesto 23/compuesto 23s vana de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 15:1.
En general, la reaccion puede realizarse a una temperatura que vana de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 120 °C. En las realizaciones en las que el agente de desmetilacion es BBr3, la temperatura de la reaccion puede variar de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 30 °C. Y en las realizaciones en las que el agente de desmetilacion es HBr, la temperatura de la reaccion puede variar de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 105 °C. La reaccion se realiza preferentemente a presion ambiente.
En general, la reaccion se deja transcurrir durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reaccion se completa, segun se determina por cromatograffa (por ejemplo, HPLC). Tfpicamente, la cantidad del compuesto 23s restante en la mezcla puede ser menor de aproximadamente el 5%.
El rendimiento del compuesto 25s puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 90%. En una realizacion, el rendimiento del compuesto 25s puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 70%. En otra realizacion, el rendimiento del compuesto 25s puede variar de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 80%. En otra realizacion mas, el rendimiento del compuesto 25s puede variar de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 90%.
(b) Etapa B en adelante: conversion del compuesto 25s en el compuesto 24s
La Etapa B del Esquema de Reaccion 3 comprende el contacto del compuesto 25s con un aceptor de protones para formar el compuesto 24s. Tfpicamente, el aceptor de protones generalmente tendra un pKa mayor de aproximadamente 8. Los ejemplos de aceptores de protones adecuados incluyen bases debiles, tales como NH4OH, NaHCO3, KHCO3, y Na2CO3, asf como los aceptores de protones presentados anteriormente en (II)(b). En una realizacion preferida, el aceptor de protones puede ser hidroxido de sodio (NaOH). Indicado de otra manera, tras la adicion del aceptor de protones, el pH de la mezcla de reaccion puede variar de aproximadamente pH 7 a aproximadamente pH 12, o mas preferentemente, de aproximadamente pH 8 a aproximadamente pH 10. En una realizacion, la relacion molar/molar del compuesto 25s al aceptor de protones puede variar de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:100. En otra realizacion, la relacion molar/molar del compuesto 25s al aceptor de protones puede variar de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:50. En una realizacion preferida, la relacion molar/molar del compuesto 25s al aceptor de protones vana de aproximadamente 1:15 a aproximadamente 1:30.
La reaccion puede realizarse en presencia de un disolvente protico. Los disolventes proticos adecuados se han presentado anteriormente en (II)(a). En una realizacion preferida, el disolvente protico puede ser agua. La relacion peso/peso del disolvente protico al compuesto 25 puede variar de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 50:1, o mas preferentemente, de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 20:1.
La temperatura de la reaccion puede variar de aproximadamente 0°C a aproximadamente 110 °C. En una realizacion preferida, la temperatura de la reaccion puede variar de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 80 °C. La reaccion se realiza preferentemente a temperatura ambiente.
En general, la reaccion se deja transcurrir durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reaccion se completa, segun se determina por cromatograffa (por ejemplo, HPLC). Tfpicamente, la cantidad del compuesto 24s que permanece en la mezcla puede ser menor de aproximadamente el 5%.
El rendimiento del compuesto 24s puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 90%. En una realizacion, el rendimiento del compuesto 24s puede variar de aproixmadamente el 60% a aproximadamente el 70%. En otra realizacion, el rendimiento del compuesto 24s puede variar de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 80%. En otra realizacion mas, el rendimiento del compuesto 24s puede variar de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 90%.
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(c) Etapa B inversa: conversion del compuesto 24s en el compuesto 25s
La Etapa B del Esquema de Reaccion 3 comprende la conversion del compuesto 24s en el compuesto 25s. Para esto, el compuesto 24s entra en contacto con un agente de desmetilacion para formar el compuesto 25s. Los ejemplos de agentes de desmetilacion adecuados se han presentado anteriormente en (IV)(a). La relacion molar/molar del compuesto 24s al agente de desmetilacion puede variar de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:20, preferentemente de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:12, o mas preferentemente, de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:4. El contacto con el agente de desmetilacion puede realizarse en presencia de un disolvente organico. Los ejemplos de disolventes organicos adecuados se han presentado anteriormente en (II)(b). En una realizacion preferida, el disolvente organico puede ser cloroformo. La relacion peso/peso del disolvente al compuesto 24s variara de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 50:1, o preferentemente de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 15:1.
La reaccion puede realizarse a una temperatura que vana de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 120 °C. La reaccion preferentemente se realiza a presion ambiente. La reaccion generalmente se deja transcurrir durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reaccion se complete, segun se determina por cromatograffa (por ejemplo, HPLC). Tfpicamente, la cantidad de compuesto 24s restante en la mezcla puede ser menor de aproximadamente el 5%.
El rendimiento del compuesto 25s puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 90%, En una realizacion, el rendimiento del compuesto 25s puede variar de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 70%. En otra realizacion, el rendimiento del compuesto 25s puede variar de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 80%. En otra realizacion mas, el rendimiento del compuesto 25s puede variar de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 90%.
(V) Compuestos preparados a partir del compuesto 24/compuesto 24s
Los compuestos que corresponden al compuesto 24/compuesto 24s pueden ser productos finales en sf mismos, o intermediarios que pueden derivarse en una o mas etapas para producir adicionalmente intermediarios o productos finales de morfinano. A modo de ejemplo no limitante, uno o mas compuestos que corresponden al compuesto 24 pueden usarse en procesos para producir un compuesto elegido entre el grupo que consiste en nalbufina, nalmefeno, naloxona, naltrexona, metobromuro de naltrexona, 3-O-metil naltrexona, a- o D-naltrexol, a- o D-naloxol, a- o D-naltrexamina, y las sales, intermediarios, y analogos de los mismos. Los esquemas de reaccion generales para la preparacion de tales morfinanos comercialmente valiosos se divulgan, entre otros sitios, en la patente estadounidense n.° 4.368.326 concedida a Rice. Adicionalmente, en algunas realizaciones, la 6-cetona del compuesto 24/compuesto 24s puede reducirse a 6-a-OH, 6-D-OH, 6-a-NH2, o 6-K-NH2.
DEFINICIONES
Para facilitar la comprension de la invencion, a continuacion, se definen diversos terminos.
El termino "acilo", como se usa en este documento, en solitario o como parte de otro grupo, denota el resto formado por la retirada del grupo hidroxi del grupo COOH de un acido carboxflico organico, por ejemplo, RC(O), donde R es R1, R1O-, R1R2N-, o R1S-, R1 es hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosustituido, o heterociclo, y R2 es hidrogeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido.
El termino "alquilo", como se usa en este documento, describe grupos que son preferentemente alquilo inferior que contiene de uno a ocho atomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 atomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada o dclicos e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, y hexilo.
El termino "alquenilo", como se usa en este documento, describe grupos que son preferentemente alquenilo inferior que contiene de dos a ocho atomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 atomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada o dclicos e incluir etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, y hexenilo. "Alilo" se refiere a un grupo alquenilo que comprende un grupo vinilo fijado a un grupo metileno.
El termino "alquinilo", como se usa en este documento, describe grupos que son preferentemente alquinilo inferior que contienen de dos a ocho carbonos en la cadena principal y hasta 20 atomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, y hexinilo.
El termino "aromatico", como se usa en este documento, en solitario o como parte de otro grupo, denota grupos aromaticos homo- o heterodclicos opcionalmente sustituidos. Estos grupos aromaticos son preferentemente monodclicos, bidclicos, o tridclicos que contienen de 6 a 14 atomos en la porcion del anillo. El termino "aromatico" abarca los grupos "arilo" y "heteroarilo" definidos a continuacion.
El termino "arilo", como se usa en este documento, en solitario o como parte de otro grupo, denota grupos aromaticos homodclicos opcionalmente sustituidos, preferentemente grupos monodclicos o bidclicos que contienen
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de 6 a 12 carbonos en la porcion de anillo, tales como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o naftilo sustituido. Fenilo y fenilo sustituido (tal como un grupo bencilo) son los grupos arilo mas preferidos.
Los terminos "halogeno" o "halo", como se usa en este documento, en solitario o como parte de otro grupo, se refieren a cloro, bromo, fluor y yodo.
El termino "heteroatomo" hace referencia a atomos distintos de carbono e hidrogeno.
Los terminos "heterociclo" o "heterodclico", como se usa en este documento, en solitario o como parte de otro grupo, denotan grupos aromaticos o no aromaticos opcionalmente sustituidos, totalmente saturados o insaturados, monodclicos o bidclicos, que tienen al menos un heteroatomo en al menos un anillo y preferentemente 5 o 6 atomos en cada anillo. El grupo heterociclo preferentemente tiene 1 o 2 atomos de oxfgeno y/o 1 a 4 atomos de nitrogeno en el anillo, y esta unido al resto de la molecula a traves de un carbono o heteroatomo. Los grupos heterociclos ejemplares incluyen heteroaromaticos tal como se describe a continuacion. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o mas de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halogeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, esteres y eteres.
Los terminos "hidrocarburo" e "hidrocarbilo" como se usan en este documento describen compuestos organicos o radicales que consisten exclusivamente en los elementos carbono e hidrogeno. Estos restos incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo. Estos restos tambien incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo sustituidos con otros grupos hidrocarburos alifaticos o dclicos tales como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. A menos que se indique de otra manera, estos restos preferentemente comprenden de 1 a 20 atomos de carbono.
Los restos "hidrocarbilo sustituido" descritos en este documento son restos hidrocarbilo que estan sustituidos con al menos un atomo distinto de carbono, incluyendo restos en los que el atomo en la cadena de carbono esta sustituido con un heteroatomo tal como un atomo de nitrogeno, oxfgeno, silicio, fosforo, boro, azufre o halogeno. Estos sustituyentes incluyen halogeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, nitro amino, amido, nitro, ciano, cetales, acetales, esteres y eteres.
Cuando se introducen los elementos de la presente invencion o la realizacion o realizaciones preferidas de la misma, los artfculos "un", "una", "el", "la", y "dicho", "dicha" pretenden significar que hay uno o mas de los elementos. Se pretende que los terminos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" sean inclusivos y significan que puede haber elementos adicionales distintos de los elementos mencionados.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la smtesis de noroximorfona, como se representa en el siguiente esquema de reaccion:
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1) MeOn/H^SO.,
l-BuOK
/CH(OMo)a
Me,SiCI
iTHF
2)^2
Hidrogenacion
1 BBr3
Hidrogenacion
2) Aceptor de protones
RCO,H/H7Oa
mas hidrolisis
Ejemplo 1: Sintesis del Compuesto 14 a partir del Compuesto 13
El compuesto 13 (107 g; ensayado 82%; 88 g real; 0,224 moles) y metanol (MeOH) (850 ml) se combinaron y agitaron durante ~15 minutos. Despues de la filtracion para retirar los materiales insolubles, el solido se lavo con metanol (200 ml). El filtrado y lavado combinados se pusieron en un matraz de 2 l en una atmosfera de nitrogeno y se anadio lentamente acido bromhudrico al 48% (HBr) (88 ml) mientras se mantema la temperatura por debajo de 40 °C. La mezcla de reaccion se destilo hasta que se alcanzo una temperatura del recipiente de 75 °C. La mezcla se calento a reflujo durante 3-5 horas. Se determino que la reaccion se habfa completado cuando el analisis HPLC indico que quedaba menos del 2% del compuesto l3. Se anadio agua (850 ml) y la mezcla se calento a D60-70 °C hasta que todos los solidos se disolvieron. La mezcla se enfrio a 50-60 °C y se anadio cloroformo (150 ml). Las fases se agitaron, se dejo que sedimentaran y despues se separaron. A la fase acuosa se le anadio cloroformo (50 ml), las fases se agitaron, se dejo que sedimentaran y despues se separaron. Se anadieron agua (82 ml), metanol (18 ml) y 5 gotas de HBr al 48% a los extractos de cloroformo combinados. Las fases se agitaron, se dejo que sedimentaran y despues se separaron. Las fases de cloroformo conteman ~8 g/l del compuesto 14. Las fases acuosas de las dos ultimas extracciones se combinaron y enfriaron a 0-10 °C con agitacion durante 1-2 horas. Los solidos se separaron por filtracion y la torta se lavo con agua (100 ml). El solido se seco a 60 °C a vado parcial con un barrido de nitrogeno. El tiempo de secado fue ~72 horas. Los licores combinados conteman ~8 g/l del compuesto 14. La Tabla 1 presenta los resultados de dos reacciones.
Tabla 1. Sintesis del Compuesto 14.
- Experimento n.°
- Rendimiento en peso Rendimiento en porcentaje Ensayo P/P
- 1
- 78 g 78% 96,9%
- 2
- 73 g 73% 95,0%
Ejemplo 1a: Otra sintesis del Compuesto 14 a partir del Compuesto 13
El Compuesto 13 (73,2 g; 0,19 moles; 96% p/p) y metanol anhidro (250 ml) se anadieron a un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con un agitador mecanico. La mezcla se enfrio a 5 °C y se anadio gota a gota acido bromlmdrico al 48% (150,2 g; 1,86 moles) durante un periodo de una hora. El embudo de adicion se retiro y se reemplazo por un equipo de destilacion pequeno. La reaccion se calento lentamente a reflujo (punto de consigna 85 °C, temperatura del recipiente 75 °C. La reaccion se calento a reflujo durante 4 horas y se retiraron por destilacion 125 ml de disolvente. La cromatograffa lfquida revelo que quedaba aproximadamente un 1% del Compuesto 13.
La reaccion se enfrio a 50 °C y se anadieron 125 ml de agua destilada. Despues de la agitacion durante 5 min, la fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml) a una temperatura entre 40 °C y 50 °C. La fase organica se desecho y se anadieron 3 ml de HBr al 48% a la fase acuosa. La mezcla se agito hasta que alcanzo temperatura ambiente, y despues se enfrio a 0 °C. Despues de reposar a 0 °C durante 2 horas, se formaron cristales. Los cristales se retiraron por filtracion, se lavaron con 25 ml de agua fria y se secaron. EL filtrado se enfrio de nuevo a 0 °C, los cristales se filtraron y se lavaron con agua. Este proceso se repitio dos veces mas, con un total de cuatro
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cultivos de cristales. Peso del Compuesto 14, 55,6 g; rendimiento, 81,8%; ensayo, 97% p/p.
Ejemplo 2: Sintesis del Compuesto 16 a partir del Compuesto 14
La sal HBr del Compuesto 14 (50 g; ensayado D95%; 47,5 g real; 0,16 moles), cloroformo (CHCl3) (1 l), y HBr al 48% (3,5 ml) se anadieron a un reactor de vidrio. La mezcla se agito y se enfrio a de -45 a - 55 °C. Se diluyo bromo (20,2 g; 0,126 moles) en 500 ml con cloroformo, y la solucion se puso en un embudo de adicion. La solucion de bromo (450 ml) se anadio a la mezcla de reaccion durante un periodo de 30 minutos a -50 °C. La HPLC indico que quedaba un 9,8% de compuesto 14 sin reaccionar. Se anadio solucion de bromo adicional (30 ml) a la mezcla de reaccion. La HPLC indico que quedaba un 2,9% de compuesto 14 sin reaccionar, pero que estaban creciendo productos de sobrebromacion. La reaccion se dejo calentar a D10 °C, y se anadio hidroxido sodico 4 N (1 l). La mezcla se agito durante 15 minutos, se dejo que sedimentaran las fases y despues se separaron. Se anadio hidroxido sodico 1 N (1 l), las fases se agitaron, se dejo que sedimentaran y despues se separaron. Se anadio agua (1 l), las fases se agitaron, se dejo que sedimentaran y despues se separaron. Los tres extractos acuosos se ensayaron por HPLC y no se encontro 16, sino que la solucion contema impurezas indeseadas. La solucion organica despues se evaporo para dar la base 16 seca. Los resultados se presentan en la Tabla 2.
Tabla 2. Sintesis del Compuesto 16.
- Experimento n.°
- Rendimiento en peso Rendimiento en porcentaje Ensayo P/P (16) Ensayo P/P (14)
- 1
- 34,1 g 88,1% 72,7% 5,4%
- 2
- 33,9 g 87,6% * *
- 0**
- 21,0 g 68,0% 81,0% 5,0%
- * Ensayo no realizado ** El material de partida fueron 40 g del compuesto 14
Se combinaron las tres muestras de 16. Se anadieron etanol anhidro (1,25 l), agua (0,25 l), y HBr al 48% (55 ml) a las muestras. La mezcla se calento hasta ebullicion (78-80°) y se agito durante una hora. Todos los solidos se disolvieron y se destilaron 400 ml de disolvente. La solucion se enfrio para permitir que comenzara la cristalizacion. La suspension se enfrio a 0-10 °C y se agito durante dos horas. Los solidos se separaron por filtracion, se lavaron con etanol anhidro (100 ml) y despues secaron a 60 °C a vado parcial. El rendimiento de la sal HBr de 16 fue 62,7 g. El analisis HPLC indico que la pureza era mejor que la del patron existente. Los filtrados (es decir, las aguas madres con las aguas de lavado) conteman D12 g del compuesto 16.
Para preparar la sal HBr de 16, se combinaron cuatro muestras adicionales de 16 (que conteman 84,8 g) en un matraz de 2 l. Se anadieron etanol anlmdrido (1,25 l), agua (100 ml) y HBr al 48% (55 ml). La mezcla se calento a reflujo y se retiraron D400 ml de disolvente por destilacion. La mezcla se enfrio a 0-5 °C y se agito durante una hora. La suspension se filtro, la torta se lavo con etanol anhidro (100 ml) y los solidos se secaron a 60 °C en un horno de vado. Se obtuvo un rendimiento de 62,7 g de 16.HBr a una pureza de HPLC del 99,4% de area. Se obtuvo un segundo cultivo de 7,5 g de 16.HBr a partir del tratamiento de los filtrados. Se obtuvo un perfil de HPLC del 99,3% de area.
Ejemplo 2a: Sintesis adicional del Compuesto 16
Se realizaron reacciones adicionales en las cuales el compuesto 14 se puso en contacto con HBr en presencia de mezclas de acido acetico y cloroformo. Estos experimentos revelaron que la temperatura de la reaccion podfa aumentar a entre 0 °C y 5 °C tras la adicion de acido acetico al disolvente organico. Adicionalmente, la capacidad de produccion del compuesto 16 aumento. Por ejemplo, la capacidad de produccion aumento en aproximadamente 4 a 5 veces cuando se uso una mezcla 50:50 de acido acetico y cloroformo (vease la Tabla 3). Aunque el acido acetico al 100% tema la mejor capacidad de produccion, el producto aislado tema un bajo rendimiento (60%).
Tabla 3. Composicion de disolvente, temperatura de reaccion y rendimiento.
- Peso del compuesto 14 (g)
- Temperatura de adicion Disolvente Peso a volumen de disolvente % de recuperacion % de area del compuesto 16 Nota
- 1,50 g
- 0 - 5 °C 100% CHCla de 1 a 50 82% 84,5% 1
- 1,33 g
- 0 - 5 °C 5% HOAc/CHCla de 1 a 30 83% 77,4% 1
- 1,92 g
- 0 - 5 °C 10% HOAc/CHCla de 1 a 25 85% 83,9% 2
- 1,05 g
- 0 - 5 °C 25% HOAc/CHCl3 de 1 a 20 84% 80,0% 2
- 2,09 g
- 0 - 5 °C 50% HOAc/CHCl3 de 1 a 10 88% 82,9% 2
- 2,23 g
- temperatura ambiente 100% HOAc de 1 a 7,5 90% 82,8% 2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
- Peso del compuesto 14 (g)
- Temperatura de adicion Disolvente Peso a volumen de disolvente % de recuperacion % de area del compuesto 16 Nota
- Nota: 1 = NaOH acuoso anadido gota a gota a la mezcla de reaccion. 2 = Mezcla de reaccion anadida gota a gota al NaOH.
El compuesto 14.HBr (2,09 g; 4,7 mmol), acido acetico glacial al 50% en cloroformo (21 ml) y 2 gotas de HBr al 48% se anadieron a un matraz de fondo redondo de tres bocas. La mezcla se enfrio a 0-5 °C y se anadio gota a gota bromo (0,376 g; 2,3 mmol). La reaccion se agito durante 50 min a 0 °C. Despues, se anadio gota a gota bromo (0,376 g; 2,3 mmol) y la reaccion se agito durante 15 min a 5 °C. Se anadio hidroxido sodico (12,0 g, 0,30 mmol) a 100 ml de agua destilada en un matraz diferente, y la mezcla se enfrio a 5 °C. La mezcla de reaccion se anadio gota a gota a la solucion NaOH durante un periodo de una hora y la temperatura se mantuvo por debajo de 10 °C. La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente. La mezcla se transfirio a un embudo de separacion y se extrajo con cloroformo (3 x 10 ml). Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 (2 g), se filtraron y se evaporaron. El compuesto purificado 16 (sal HBr, 2,0 g; rendimiento del 81%, ensayo 99% p/p) se obtuvo por cristalizacion en metanol (5 ml), agua destilada (5 ml) y una gota de HBr al 48%. Los cristales se aislaron por filtracion y se secaron a 60 °C durante 48 horas.
Ejemplo 3: Sintesis del compuesto 19 a partir del compuesto 16
Un matraz de tres bocas de 125 ml estaba equipado con un termometro y un embudo de adicion para anadir bromo (Br2). Se uso otro embudo de goteo conectado a la parte posterior del condensador para recoger el disolvente destilado. El compuesto 16.HBr (5,50 g) se suspendio en MeOH/CH(OMe)3 (20 ml/20 ml) a temperatura ambiente. Se anadio acido sulfurico (H2SO4, 1,0 ml) (pH = 0 □ 0.5). La suspension se calento a reflujo durante 2 minutos, formando una solucion s 55 °C. El disolvente (D20 ml) se retiro por destilacion a 88 °C en un bano de aceite durante 15 minutos. Se anadio dicloroetano (pe: 83 °C, 20 ml). La mezcla se calento sobre el bano de aceite a 88 °C para retirar por destilacion D10 ml de disolvente durante 10 minutos. Se anadio H2SO4 (0,25 ml) (pH = 0 □ 1). Se anadio gota a gota una solucion de Br2 en CHCh (0,70 mmol/ml, 19,6 ml, 1,1 eq, diluida a 40 ml con CHCh) durante 25 minutos. Se anadio H2SO4 (0,25 ml) y se obtuvieron 50 g de solucion, de los cuales 5 g se tomaron para otro experimento y el resto de la mezcla de reaccion (45 g) se enfriaron a temperatura ambiente para el siguiente aislamiento de la sal acida de 19.
La mezcla de reaccion se evaporo en un rotavapor Buchi a 40 °C con vado maximo. Se anadieron cloroformo (sin etanol; 50 ml) y agua (50 ml) al residuo. Esta mezcla se agito, se dejo sedimentar y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces mas con cloroformo (sin etanol; 5 ml). Todos los extractos de cloroformo se combinaron y evaporaron en el Buchi. Se anadio acetona (80 ml) al residuo de evaporacion y la mezcla agitada se calento a 45 °C. Se formo un precipitado blanco despues de D45 segundos. La mezcla se enfrio a 0-5 °C y se agito durante 30 minutos. El precipitado se filtro y los solidos se lavaron con acetona (D5 ml). Los solidos se secaron al aire y se recuperaron 3,9 g de 19.H2SO4 a un perfil de HPLC del 95,3% de area.
Ejemplo 4: Sintesis del compuesto 20 a partir de compuesto 19
El compuesto 19.H2SO4 (4,9 g), se suspendio en tetrahidrofurano (THF) (50 ml). Despues de lavar con nitrogeno, se anadio terc butoxido (t-BuOK) (7,0 g). La mezcla se agito, se calento a 65 °C durante 1,5 h y despues se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio agua (200 ml) en atmosfera de nitrogeno con agitacion durante 3 h. Despues del periodo de tiempo, el precipitado se separo por filtracion y se lavo con agua (2 x 30 ml). El solido humedo se seco con un flujo de aire durante 2 h. El solido se suspendio en acetonitrilo (ACN) y se redujo hasta sequedad a 60 °C al vacfo durante 2 h para dar 2,85 g del compuesto 20 como un solido amarillo (rendimiento del 82%).
Ejemplo 5: Sintesis del compuesto 21 a partir del compuesto 20
El compuesto 20 (2,85 g) se suspendio en Me3SiCl/ACN (8,5 ml/20 ml) durante 1 h. Esta suspension se anadio (1 ml cada vez) a una solucion de Me3SiCl (8,5 ml) en ACN (40 ml) para formar una nueva solucion. Cada alfcuota de la suspension se disolvio a los 2D5 min despues de la adicion a la solucion. La solucion se agito durante otros 30 min y despues de la adicion completa de la suspension. La solucion despues se anadio a NH4OH al 10% (240 ml) y se extrajo CHCh (2 x 50 ml). Las capas organicas se lavaron con agua (2 x 100 ml), que se evacuo por bombeo hasta sequedad para dar el producto 21, como 2,93 g de solido.
Ejemplo 6: Sintesis del compuesto 23 a partir del compuesto 21
El compuesto 21 (D2,90 g) en 29 ml de HOAc/H2O (1:1) para formar una solucion. La solucion se enfrio a 5D105 °C y se anadio acido peracetico al 32% (CH3CO3H) (en HOAc diluido) en tres porciones. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio Pd-C (Pd al 5% sobre carbono, 0,3 g) y se agito durante 20 min para dar una mezcla de reaccion. El analisis HPLC de la mezcla revelo que el compuesto 22 era el producto principal (> 90% area/area). Se anadio Pd-C adicional (Pd al 5% sobre carbono, 0,3 g) a la mezcla de reaccion, que
se calento a 60 °C (a 414 kPa (60 PSI)) de hidrogeno y se agito durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de D10 g de gel de sflice. El solido se lavo con HOAc al 1% en MeOH (50 ml). El filtrado se redujo al vado para dar un aceite, que se disolvio en CHCl3 (30 ml). Se anadio agua (60 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cHch (30 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con 5 agua (2 x 30 ml) y se evaporaron para dar 1,29 g del producto 23 como un solido.
Ejemplo 7: Srntesis del compuesto 24 a partir del compuesto 23
El compuesto 23 (1,29 g de solido) se disolvio en CHCh para preparar 13,0 ml de solucion. Parte de la solucion 10 anterior (9,7 ml, que contema □ 0,98 g de 23) se anadio a una solucion de BBr3 (2,82 ml) en CHCh (10 ml) a 0 - 5 °C para formar una suspension. La suspension se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y se tomo 1 ml de la mezcla para la muestra de HPLC antes del tratamiento. La mezcla de reaccion se agito durante un total de 5 h y despues se anadio a agua (40 ml). Se burbujeo nitrogeno a traves de la capa de CHCh hasta que la mayor parte del CHCl3 se retiro por evaporacion. La mezcla restante se lavo con eter (3 x 40 ml), y despues se anadio NaOH 4 N (10 15 ml) a la capa acuosa despues de la extraccion. La solucion formada se lavo con eter (3 x 40 ml). La capa acuosa, HOAc se anadio hasta pH = 9 (finalmente se ajusto anadiendo C-NH4OH). La solucion se redujo hasta sequedad al vado para dar un solido pegajoso. El solido se suspendio en una solucion de NH4OH al 5% (20 ml), se ajusto durante 30 minutos y se filtro. El solido se resuspendio en MeOH/H2O (9 ml/6 ml). Se anadio HOAc (0,4 ml) para formar una solucion. Se formo un precipitado tras la adicion de C-NH4OH a pH = 9. La mezcla se agito a 5 °C durante 20 1 h, y el solido se separo por filtracion. Despues de lavar con agua y secar en un flujo de aire durante una noche,
quedaron 0,61 g de un solido blanquecino. El solido se seco a alto vado a 60 °C durante 3 h para dar 0,56 g del producto 24, como un solido blanquecino.
Claims (5)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1. Un compuesto que comprende la Formula 25:
imagen1 donde:1 2R y R se eligen independientemente entre hidrogeno, OH, NH2, SH, CF3, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquil cetal, alquil tiol cetal, y alquil ditiol cetal, donde cuando R1 y R2 son diferentes forman un par epimerico y donde R1 y R2 juntos forman un grupo elegido entre =O, =S, cicloalquil cetal, cicloalquil tiol cetal, y cicloalquil ditiol cetal;R3 se elige entre hidrogeno, halogeno, OH, NH2, CN, CF3, SO2R8, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido;R6 se elige entre hidrogeno, un grupo alquilo, un grupo alilo, un grupo cicloalquilmetilo, un grupo arilo, un grupo bencilo, y C(O)nR7;R7 se elige entre un grupo alquilo, un grupo arilo, y un grupo bencilo;R8 se elige entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;X es halogeno; yn es un numero entero de 1 a 2, donde el hidrocarbilo sustituido es un resto hidrocarbilo que esta sustituido con al menos un atomo distinto de carbono, incluyendo restos en los que un atomo de la cadena de carbono esta sustituido con un heteroatomo, tal como nitrogeno, oxigeno, silicio, fosforo, boro, azufre, o un atomo de halogeno. - 2. El compuesto de la reivindicacion 1, donde:1 2 3R , R y R son cada uno hidrogeno;R6 se elige entre hidrogeno, CH3, -COCH3, y -CO2CH2CH3; y;X es bromo.
- 3. El compuesto de la reivindicacion 1 o 2, donde la actividad optica del compuesto es (+) o (-), y la configuracion de C-5, C-13, C-14 y C-9, respectivamente, se elige entre RRRR, RRSR, RRRS, RRSS, rSrR, RSSR, RSRS, RSSS, SRRR, SRSR, SRRS, SRSS, SSRR, SSSR, SSRS, y SSSS, con la condicion de que los carbonos C-15 y C-16 esten ambos en cualquiera en la cara alfa o la cara beta de la molecula.
- 4. Un proceso para la preparation del compuesto 24s, comprendiendo el proceso el siguiente esquema de reaction:
imagen2 51015202530donde:R1 y R2 se eligen independientemente entre hidrogeno, OH, NH2, SH, CF3, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquil cetal, alquil tiol cetal, y alquil ditiol cetal, donde cuando R1 y R2 son diferentes forman un par epimerico y donde R1 y R2 juntos forman un grupo elegido entre =O, =S, cicloalquil cetal, cicloalquil tiol cetal, y cicloalquil ditiol cetal;R3 se elige entre hidrogeno, halogeno, OH, NH2, CN, CF3, SO2R8, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido;R6 se elige entre hidrogeno, un grupo alquilo, un grupo alilo, un grupo cicloalquilmetilo, un grupo arilo, un grupo bencilo, y C(O)nR7;R7 se elige entre un grupo alquilo, un grupo arilo, y un grupo bencilo;R8 se elige entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;X es halogeno; y n es un numero entero de 1 a 2,donde el hidrocarbilo sustituido es un resto hidrocarbilo que esta sustituido con al menos un atomo distinto de carbono, incluyendo restos en los que un atomo de la cadena de carbono esta sustituido con un heteroatomo, tal como nitrogeno, oxfgeno, silicio, fosforo, boro, azufre, o un atomo de halogeno. - 5. El proceso de la reivindicacion 4, donde:R1, R2 y R3 son cada uno hidrogeno;R6 se elige entre hidrogeno, CH3, -COCH3, y -CO2CH2CH3;X es bromo;la relacion molar/molar del compuesto 23s al agente de desmetilacion es de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:20, el agente de desmetilacion se elige entre BBr3, BCh, HBr, metionina/MeSO3H, bromuro de aluminio y cloruro de aluminio y etanotiol, la reaccion se realiza en presencia de un disolvente organico, y la reaccion se realiza a una temperatura que vana de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 120 °C; y la relacion molar/molar del compuesto 25s al aceptor de protones es de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:100, el aceptor de protones tiene un pKa mayor de aproximadamente 8, la reaccion se realiza en presencia de un disolvente protico, y la reaccion se realiza a una temperatura que vana de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 110 °C.
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