ES2622342T3

ES2622342T3 - Proceso en un solo recipiente para producir 6-hidroxilo nal-opiáceos

Info

Publication number: ES2622342T3
Application number: ES13706352.5T
Authority: ES
Inventors: Peter X. Wang; Tao Jiang; David W. Berberich
Original assignee: Mallinckrodt LLC
Current assignee: Mallinckrodt LLC
Priority date: 2012-02-08
Filing date: 2013-02-08
Publication date: 2017-07-06
Anticipated expiration: 2033-02-08
Also published as: US9012468B2; PL2812336T3; US20130203999A1; WO2013119886A1; EP2812336A1; EP2812336B1

Abstract

Un proceso en un solo recipiente para la preparación de un 6-hidroxilo nal-opiáceo a partir de un 6-ceto noropiáceo, el proceso que comprende: (a) poner en contacto el 6-ceto nor-opiáceo con un reactivo de alquilación para formar un 6-ceto nal-opiáceo, donde el 6-ceto nal-opiáceo no se aísla; y (b) poner en contacto el 6-ceto nal-opiáceo con un agente reductor y un aceptor de protones para formar el 6- hidroxilo nal-opiáceo, donde el agente reductor se selecciona entre un hidrosulfito, un agente reductor de ácido sulfínico, y un reactivo de borohidruro, y donde el 6-hidroxilo nal-opiáceo comprende la Fórmula (I), el 6-ceto nor-opiáceo comprende la Fórmula (II) y el 6-ceto nal-opiáceo comprende la Fórmula (III) como se muestra en el esquema de reacción siguiente**Fórmula** donde: R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halógeno, hidroxilo, SH, SR1811, OR1811, y NR1811R1812; R5, R7a, R7b, R8a, R8b, R9, R10a, R10b, R14, R15a, R15b, R16a y R16b se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halógeno, hidroxilo, SH, SR1811, OR1811, y NR1811R1812, donde cualquier par de R a y R b donde se selecciona entre 7, 8, 10, 15, y 16 pueden estar opcionalmente unidos por grupos seleccionados entre >=O, >=S, y >=NR1813; R17 se selecciona entre hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido; R1811, R1812, y R1813 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido; las líneas discontinuas entre los carbonos C-7 y C-8 representan un doble enlace carbono-carbono o un enlace sencillo carbono-carbono, con la condición de que si hay un doble enlace entre los carbonos C-7 y C-8 entonces solo está presente uno de R7a y R7b y solo está presente uno de R8a o R8b; y siempre que uno o más de R1 R2, R3, R5, R7a, R7b, R8a, R 5 8b, R9, R10a, R10b, R14, R15a, R15b, R16a, y R16b se puedan unir para formar anillos carbocíclicos o heterocíclicos.

Description

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DESCRIPCION

Proceso en un solo recipiente para producir 6-hidroxilo nal-opiaceos Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de Solicitud provisional de EE.UU. n.° 61/596.256 presentada el 8 de febrero de 2012.

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a procesos mejorados para la preparacion de nal-opiaceos. Los procesos generalmente evitan el aislamiento de estructuras intermedias en la smtesis de etapas multiples.

Antecedentes de la invencion

Los alcaloides opiaceos son farmacos importantes para una variedad de fines. Los "Nal" opiaceos son una clase de alcaloides que contienen aminas terciarias que incluyen, entre otros, a- o p-naloxol. Los nal-opiaceos comparten una estructura qmmica morfinano basica e incluyen una amina terciaria en la posicion N-17. Son particularmente utiles como antagonistas competitivos de los compuestos opiaceos, y como tales son ampliamente utilizados en el tratamiento de la adiccion y el abuso de sustancias.

La produccion de nal-opiaceos procede generalmente a traves de una serie de etapas de smtesis, donde cada etapa requiere el aislamiento del intermedio antes de que se pueda realizar la siguiente etapa de smtesis. El aislamiento se hace necesario por diferentes razones, incluyendo porque los subproductos de la reaccion interfieren con etapas de smtesis posteriores que pueden disminuir el rendimiento o detener la reaccion por completo. Por otra parte, el aislamiento de los propios intermedios es una etapa de smtesis extra que puede reducir el rendimiento y la eficiencia de la smtesis total. Por ejemplo, algunas smtesis requieren que los intermedios se puedan purificar a traves de una serie de etapas de modo que el resto de la reaccion pueda proceder con un alto rendimiento. El documento WO2008/137672 se refiere a la conversion de un 6-ceto morfinano a un 6-alfa-hidroxi morfinano en presencia de un catalizador asimetrico de rutenio, rodio, o iridio y una fuente de hidrogeno. El documento WO2011/021029 se refiere a un proceso para la reduccion de un grupo 6-ceto en un alcaloide de morfinano al grupo 6-hidroxi correspondiente.

Por lo tanto, existe una necesidad de rutas para los nal-opiaceos que no requieran el aislamiento de productos intermedios.

Sumario de la invencion

La presente invencion se refiere a un proceso mejorado para la preparacion de alcaloides opiaceos sin el aislamiento de intermedios.

En el aspecto de la presente invencion, la divulgacion proporciona un proceso en un recipiente para preparar un 6- hidroxilo nal-opiaceo a partir de un 6-ceto nor-opiaceo. El proceso comprende (a) poner en contacto el 6-ceto nor- opiaceo con un reactivo de alquilacion para formar un 6-ceto nal-opiaceo, donde el 6-ceto nal-opiaceo no esta aislado; y (b) poner en contacto el 6-ceto nal-opiaceo con un agente reductor y un aceptor de protones para formar el 6-hidroxilo nal-opiaceo, donde el agente reductor se selecciona entre un hidrosulfito, un agente acido sulfmico reductor, y un reactivo de borohidruro, y donde el 6-hidroxilo nal-opiaceo comprende la Formula (I), el 6-ceto nor- opiaceo comprende la Formula (II) y el 6-ceto nal-opiaceo comprende la Formula (III) como se muestra en el esquema de reaccion siguiente:

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imagen1

Reactivo de alquilacion

Agente

reductor

Aceptor de protones

donde,

R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halogeno, hidroxilo, SH, SR1811, OR1811, y NR1811R1812;

R5, R7a, R7b, R8a, R9, R10a, R10b, R14, R15a, R15b, R16a y R16b se seleccionan independientemente entre hidrogeno,

hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halogeno, hidroxilo, SH, SR1811, OR1811, y Nr1811 R1812, donde cualquier par de R#a y R#b donde # se selecciona entre 7, 8, 10, 15, y 16 pueden estar opcionalmente unidos por grupos seleccionados entre =O, =S, y =NR1813;

R17 se selecciona entre hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;

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1R11 1R1'? ■'lO'io

R , R , y R se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido;

las lmeas discontinuas entre los carbonos C-7 y C-8 representan un doble enlace carbono-carbono o un enlace sencillo carbono-carbono, con la condicion de que si hay un doble enlace entre los carbonos C-7 y C-8 entonces solo esta presente uno de R7a y R7b y solo esta presente uno de R8a o R8b; y

siempre que uno o mas de R1, R2, R3, R5, R7a, R7b, R8a, R8b, R9, unir para formar anillos carbodclicos o heterodclicos.

R10a, R10b, R14, R15a, R15b, R16a y R16b se puedan

Otras caractensticas e iteraciones de la descripcion se describen con mas detalle en este documento.

Descripcion detallada de la invencion

Brevemente, por lo tanto, la presente invencion se refiere a un proceso de produccion de alcaloides opiaceos donde no se afslan intermedios. La eleccion de los reactivos, disolvente y condiciones de extraccion evitan la necesidad de aislar los intermedios de reaccion. Como se usa en este documento, un proceso donde no se afslan intermedios significa un proceso libre de etapas donde se eliminan las estructuras en la ruta sintetica para el alcaloide opiaceo deseado de la mezcla de reaccion. La invencion tiene otras ventajas de proceder con altos rendimientos, tolerar una variedad de grupos funcionales sobre los opiaceos y dar altas proporciones de los epfmeros o enantiomeros deseados.

Los productos de la reaccion generalmente comprenden alcaloides opiaceos que tienen la estructura general siguiente. La estructura de anillo condensado muestra la numeracion asociada con los atomos individuales de la estructura de anillo alcaloide.

imagen2

La estructura del nucleo puede estar sustituida como se describe en este documento y se muestra en varias figuras. Estos compuestos se reconoce que tienen una cara alfa y una cara beta. Algunos compuestos descritos en este documento, pueden tener al menos cuatro centros quirales, en concreto, carbonos C-5, C-9, C-13 y C-14, y siempre que los atomos C-15 y C-16 se encuentren ambos en la cara alfa de la molecula o ambos en la cara beta de la molecula. Ademas, cuando C-6 esta sustituido con un sustituyente unido por enlace sencillo, C-6 puede ser un centro quiral. En cada centro quiral, la estereoqmmica en el atomo de carbono es independientemente R o S.

(I) Proceso para producir los 6-hidroxilo Nal-opiaceos a partir de 6-Ceto Nor-opiaceos

El aspecto de la invencion abarca un proceso para la produccion de un 6-hidroxilo nal-opiaceo a partir de un 6-ceto nor-opiaceo. El proceso comprende puesta en contacto el 6-ceto nor-opiaceo para producir un 6-ceto nal-opiaceo. El 6-ceto nal-opiaceo no se afsla en el proceso, y la mezcla de reaccion resultante de la puesta en contacto del 6-ceto nor-opiaceo que comprende el 6-ceto nal-opiaceo se hace reaccionar directamente con un agente reductor para producir el 6-hidroxilo nal-opiaceo. Ventajosamente, las etapas del proceso pueden llevarse a cabo en tandem, en un solo recipiente, sin aislamiento de cualquier intermedio de reaccion que incluye el 6-ceto nal-opiaceo.

Proceso (II) para producir un compuesto que comprende la Formula (I) a partir de un compuesto que comprende la Formula (II).

El opiaceo del compuesto que comprende la Formula (I) se prepara a partir de un compuesto que comprende la Formula (II). El proceso comprende una primera etapa (Etapa A) de puesta en contacto del compuesto que comprende la Formula (II) con un reactivo de alquilacion para formar el intermedio que comprende la Formula (III).

Sin aislar el intermedio que comprende la Formula (III), se pone en contacto con un agente reductor y un aceptor de protones en una segunda etapa (Etapa B). La etapa de reduccion puede proceder directamente de la mezcla de reaccion en bruto formada por la puesta en contacto del compuesto que comprende la Formula (II) con el reactivo de alquilacion. Para fines de ilustracion, el Esquema de Reaccion 1 representa el proceso de produccion del compuesto 5 que comprende la Formula (I) de acuerdo con este aspecto de la invencion:

imagen3

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donde,

R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidroxilo, SH, SR1811, OR1811, y NR1811 R1812;

hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halogeno,

R5, R7a, R7b, R8a, R8b, R9, R10a, R10b, R14, R15, R15b, R16 y R16b se seleccionan independientemente entre

hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halogeno, hidroxilo, SH, SR1811, OR1811, y NR1811 R1812, donde

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cualquier par de R#a y R#b donde # se selecciona entre 7, 8, 10, 15, y 16 pueden estar opcionalmente unidos por grupos seleccionados entre =O, =S, y =NR1813;

R17 se selecciona entre hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;

1R11 1R1'?

siempre que uno o mas de R1, R2, R3, R5, R7a, R7b, R8a, R8b, R9 unir para formar anillos carbodclicos o heterodclicos.

R10a, R10b, R14, R15a, R15b, R16a y R16b se puedan

En algunas realizaciones, R1, R2, R5, R7a, R7b, R8a, R8b, R9, R10a, R10b, R15a, R15b, R16a y R16b son cada uno hidrogeno. En otra realizacion, hay un doble enlace carbono-carbono entre los carbonos C-7 y C-8 y R7a y R8a son hidrogeno. En todavfa otra realizacion, R3 se selecciona entre hidrogeno, alquilo, alquenilo, arilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aroxicarbonilo,

Preferentemente, R3 es hidrogeno, hidroxilo, u OR1811.

acetal, eter, eter de sililo, y alquilsulfonilo.

1R11 1R1'?

R , R , y R se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido. En

J 1 1 ■'IQ'IO "I qJ o

algunas realizaciones, R , R , y R son grupos alquilo que contienen de 1 a 6 carbonos. En una realizacion

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preferida, R , R , y R se seleccionan independientemente entre metilo o etilo.

En algunas realizaciones, R17 puede ser un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alcarilo. En algunas realizaciones, R17 es un hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido que contiene entre 1 y 20 atomos de carbono, mas preferentemente entre 1 y 6 atomos de carbono. En todavfa otras realizaciones, el grupo R17 puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo que incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, propilo, isopropilo y sec-propilo. En otra realizacion, el grupo R17 puede ser un grupo alquenilo que incluye alilo y metalilo. En todavfa otra realizacion, el grupo R17 comprende un compuesto dclico que incluye metanociclopropilo, metanociclobutilo, metanociclopentilo y metanociclohexilo. En una realizacion preferida, R17 se selecciona entre metilo, alilo, metanociclopropilo, metanociclobutilo.

En una realizacion, R1, R2, R5, R, R, R8a, R8b, R'

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p^10a p10b p^15a

R14 se seleccionan entre hidroxilo y OR1811.

otra realizacion, R3 y selecciona entre metilo, alilo, metanociclopropilo, y metanociclobutilo

R15b, R16a y R16b son cada uno hidrogeno. En En todavfa otra forma de realizacion R17 se

En una realizacion preferida, R1, R2, R5, R7a, R7b, R8a, R8b, R9 hidrogeno; R3 y R14 son cada uno hidroxilo; y R17 es alilo.

R10a,

R10b,

15a

R

R15b

R16a y R16b son cada uno

(A) Etapa A del proceso

La Etapa A incluye la alquilacion del compuesto que comprende la Formula (II) con un reactivo de alquilacion que forma una mezcla de reaccion que contiene el compuesto intermedio que comprende la Formula (III). Los componentes y condiciones de reaccion se describen a continuacion.

(I) Reactivo de alquilacion

La Etapa A comprende un reactivo de alquilacion que reacciona con el alcaloide opiaceo para alquilar la posicion N- 17. Reactivos de alquilacion adecuados pueden comprender R17 y un grupo saliente aceptable. El reactivo de alquilacion es capaz de conferir el grupo R17 al compuesto que comprende la Formula (II). En algunas realizaciones, R17 es un hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido que contiene entre 1 y 20 atomos de carbono, mas preferentemente entre 1 y 6 atomos de carbono. En todavfa otras realizaciones, el grupo R17 puede ser un grupo alquilo que incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, propilo, isopropilo y sec-propilo. En otras realizaciones, el grupo R17 puede ser un grupo alquenilo que incluye alilo y metalilo. En todavfa otra realizacion, el grupo R17 comprende una estructura dclica incluyendo metanociclopropilo, metanociclobutilo, metanociclopentilo o metanociclohexilo. En una realizacion preferida, R17 se selecciona entre metilo, alilo, metanociclopropilo, y metanociclobutilo.

El grupo saliente se puede seleccionar entre cualquier grupo saliente conocido en la tecnica, siempre que el reactivo de alquilacion sea capaz de conferir R17. Los ejemplos no limitantes de grupos salientes aceptables incluyen grupos triflatos, tosilatos, mesilatos, halogenos (incluyendo yoduros, bromuros y cloruros), hidroxilo y acilo. En realizaciones preferidas, el grupo saliente es un halogeno seleccionado entre bromuro o cloruro. Reactivos de alquilacion ejemplares incluyen haluros de alquilo o alquenilo tales como bromuro de metilo, bromuro de alilo, bromuro de metanociclopropilo y bromuro de metanociclobutilo.

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La cantidad de reactivo de alquilacion puede variar, pero generalmente esta presente en una relacion mol a mol del compuesto que comprende la Formula (II) a reactivo de alquilacion de aproximadamente 1:0,1 a aproximadamente 1:10. En otra realizacion, la relacion de mol a mol del compuesto que comprende la Formula (II) al reactivo de alquilacion puede variar de aproximadamente 1:0,8 a aproximadamente 1:5, o mas preferentemente, es de aproximadamente 1:1,1.

(ii) Aceptor de protones

En algunas realizaciones, la Etapa A comprende, ademas, la puesta en contacto con el compuesto que comprende la Formula (II) con un aceptor de protones. En general, el aceptor de protones tiene un pKa de entre aproximadamente 7 y aproximadamente 13, mas preferentemente entre aproximadamente 8 y aproximadamente 10. Aceptores de protones representativos que se pueden emplear incluyen, pero no se limitan a, sales de borato (tales como, por ejemplo, NasBOs), sales de fosfato di- y tri-basicos (tales como, por ejemplo, Na2HPO4 y Na3PO4), sales de bicarbonato (como por ejemplo NaHCOa, KHCO3 y mezclas de los mismos), sales de hidroxido (como por ejemplo, NaOH, KOH y mezclas de los mismos), sales de carbonato (tales como, por ejemplo, Na2CO3, K2CO3 y mezclas de los mismos), bases de alquil amina (tales como, por ejemplo, trietilamina, trimetilamina, tributilamina, dietilamina, y diisopropiletilamina), bases organicas (tales como, por ejemplo, piridina, N-metilmorfolina, N,N- dimetilaminopiridina, y sus mezclas), tampones organicos (tales como, por ejemplo, acido N-(2-acetamido)-2- aminoetano sulfonico (ACES), acido N-(2-acetamido)-iminodiacetico (ADA), N,N-bis (2-hidroxietil) glicina (BICINE), acido 3-(ciclohexilamino)-1-propanosulfonico (CAPS), acido 2-(ciclohexilamino) etanosulfonico (CHES), acido 4-(2- hidroxietil)-1-piperazinapropanosulfonico (EPPS), acido 4-(2-hidroxietil) piperazina-1-etanosulfonico (HEPES), acido 2-(4-morfolinil) etanosulfonico (MES), acido 4-morfolinopropanosulfonico (MOPS), acido 1,4- piperazinedietanosulfonico (PIPES), acido [(2-hidroxi-1,1 -bis (hidroximetil) etil) amino]-1-propanosulfonico (TAPS), acido 2-[(2-hidroxi-1,1 -bis (hidroximetil) etil) amino] etanosulfonico (TES), sales y/o mezclas de los mismos), y combinaciones de los mismos. En una realizacion ejemplar, el aceptor de protones puede ser bicarbonato de sodio.

La relacion de mol a mol del compuesto que comprende la Formula (II) al aceptor de protones puede variar de aproximadamente 1:0,1 a aproximadamente 1:20. En una realizacion preferida, la relacion de mol a mol del compuesto que comprende la Formula (II) al aceptor de protones puede variar de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:10. En una realizacion ejemplar, la relacion de mol a mol del compuesto que comprende la Formula (II) al aceptor de protones puede ser de aproximadamente 1:2.

(iii) Disolvente

La Etapa A puede comprender ademas un disolvente organico que preferentemente es un disolvente aprotico. Los ejemplos no limitantes de disolventes organicos adecuados incluyen acetonitrilo, acetona, benceno, clorobenceno, cloroformo, clorometano, ciclohexano, ciclopentano, diclorometano (DCM), dicloroetano, dimetilacetamida, dimetil formamida (DMF), acido dimetil sulfonico (DMSO), dioxano, 1, 3-dimetil-1,3,4,5,6-tetrahidro-2(1H) pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidizolinona (DMI), 1,2-dimetoxietano (DME), dimetilacetamida (DMA), bromuro de etileno, fluorobenceno, hexametilfosforamida, heptano, hexano, isobutilmetilcetona, N-metilpirrolidinona (NMP), bromuro de metileno, metiletilcetona, metilbutileter, metiltetrahidrofurano, pentano, tetrahidrofurano, tetracloroetano, tolueno y xileno. En realizaciones preferidas, el disolvente organico se selecciona entre dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, y dimetilacetamida.

En algunas realizaciones, la Etapa A puede comprender uno o mas disolventes organicos. Cuando hay presentes uno o mas disolventes organicos en la reaccion, los disolventes pueden estar presentes en cualquier relacion sin limitacion. En algunas realizaciones, pueden estar presentes uno o mas disolventes en la Etapa A en aproximadamente una relacion igual en peso. En otra realizacion, un disolvente puede estar presente en exceso. Cuando hay dos disolventes, los disolventes pueden estar presentes en una relacion en peso a peso (peso/peso) de aproximadamente 1:0,01, 1:0,1, 1:0,5, 1:0,9, 1:1, 1:1,5, 1:2, o 1:3. Cuando mas de dos disolventes estan presentes, las proporciones pueden variar de manera similar.

La cantidad de disolvente organico presente en la Etapa A puede variar y variara. En algunas realizaciones, la cantidad de partida del compuesto que comprende la Formula (II) y el disolvente organico pueden estar presentes en una relacion (peso/peso) de que oscila desde 1:0,5 a 1:50. En otra realizacion, la cantidad de partida del compuesto que comprende la Formula (II) y el disolvente organico estan presentes en una relacion (peso/peso) de aproximadamente 1:10. En una realizacion preferida la cantidad de partida del compuesto que comprende la Formula (II) y el disolvente organico puede estar presente en una relacion (peso/peso) de aproximadamente 1:2,5.

(iv) Condiciones de reaccion

La temperatura a la que se lleva a cabo la Etapa A puede variar en diferentes formas de realizacion y en el transcurso de la reaccion. En algunos aspectos, la Etapa A se realiza a una temperatura de aproximadamente 0 °C, 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 40 °C, 50 °C, 60 °C, 70 °C, 80 °C, 90 °C, 100 °C o en un intervalo entre y que incluye cualquier dos de estos valores. En una realizacion, la reaccion se lleva a cabo a una temperatura que vana de aproximadamente 5 °C y aproximadamente 50 °C. En otra realizacion, la temperatura puede variar de

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aproximadamente 15 °C y aproximadamente 40 °C. En una realizacion ejemplar, la Etapa A se realiza a aproximadamente 18 °C a 25 °C. Generalmente, la Etapa A se realiza a presiones ambiente. En algunas realizaciones, la Etapa A se lleva a cabo en una atmosfera inerte tal como nitrogeno o argon.

La duracion de la Etapa A puede variar y variara. En general, la Etapa A se puede dejar proceder de varias horas a varios d^as. Sin embargo, normalmente se permite que la Etapa A para proceda durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reaccion se haya completado, tal como se determina por medios conocidos por los expertos en la tecnica. En este contexto, la mezcla de reaccion contiene una cantidad significativamente disminuida del compuesto que comprende la Formula (II) y un aumento significativo de la cantidad del intermedio que comprende la Formula (III) en comparacion con las cantidades de cada uno presentes al comienzo de la reaccion. En algunas realizaciones, la Etapa A se puede dejar continuar durante un penodo de tiempo que vana de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 dfas. En una realizacion preferida, se permite que la Etapa A proceda durante aproximadamente 16 horas.

(v) Precipitacion

En algunas realizaciones, el proceso ademas comprende una etapa de precipitacion, que puede ocurrir durante la Etapa A o despues de la finalizacion de la Etapa A. La precipitacion ocurre con la adicion de un disolvente protico a la mezcla de reaccion formada poniendo en contacto el compuesto que comprende la Formula (II) con el reactivo de alquilacion. Ejemplos de disolventes proticos adecuados incluyen, sin lfmite, agua, alcoholes C1-C4 (incluyendo metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, n-butanol, s-butanol y t-butanol), un diol tal como propilenglicol, acido formico, acido acetico y mezclas de los mismos. En una realizacion preferida, el disolvente protico es agua.

La cantidad de disolvente protico anadido a la mezcla de reaccion puede variar y variara. En algunas realizaciones, el compuesto que comprende la Formula (II) y el disolvente protico pueden estar presentes en una relacion (peso/peso) de que va desde 1:0,5 a 1:50. En otra realizacion, el compuesto que comprende la Formula (II) y el disolvente protico pueden estar presentes en una relacion (peso/peso) de aproximadamente 1:10. En una realizacion preferida el compuesto que comprende la Formula (II) y el disolvente protico pueden estar presentes en una relacion (peso/peso) de aproximadamente 1:5.

Se puede anadir reactivo de alquilacion adicional junto con o despues del disolvente protico para que reaccione con cualquier compuesto que comprende la Formula (II) que esta sin reaccionar. El reactivo de alquilacion adicional generalmente se anade en una relacion mol a mol con respecto a la cantidad de partida del compuesto que comprende la Formula (II) que vana de aproximadamente 0,001:1 a aproximadamente 0,1:1.

Sin estar ligado a ninguna teona, el disolvente protico precipita el compuesto que comprende la Formula (III) que deja cualquier compuesto sin reaccionar que comprende la Formula (II) que queda en la solucion para que reaccione con reactivo de alquilacion en exceso o adicional. El exceso de reactivo de alquilacion tambien se puede destruir por el disolvente protico. Esto proporciona un aumento del rendimiento del intermedio que comprende la Formula (III). En algunos aspectos, el rendimiento no aislado del compuesto que comprende la Formula (III) puede estar por encima del 75 %, 80 %, 90 %, o por encima del 95 %.

(b) Etapa B del proceso

La Etapa B procede directamente a partir de la mezcla de reaccion de la Etapa A y el proceso en general implica la reduccion con un agente reductor y un aceptor de protones para formar el compuesto que comprende la Formula (I).

(i) Agente reductor

En general, el agente reductor es un agente para la reduccion qmmica. El agente reductor se pone en contacto directamente con la mezcla de reaccion producida en la Etapa A. El agente reductor para la reduccion del intermedio que comprende la Formula (III) se selecciona entre un acido sulfmico, un hidrosulfito y un reactivo de borohidruro (reactivos de borohidruro preferentemente voluminosos tales como, por ejemplo, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano). Los acidos sulfmicos incluyen acido formamidina sulfmico y acido hidroximetano sulfmico. Un agente reductor de acido sulfmico ejemplar es el acido formamidina sulfmico. Los hidrosulfitos pueden incluir hidrosulfitos que comprenden diversos contraiones que incluyen sodio, litio y potasio. Un hidrosulfito ejemplar es el hidrosulfito de sodio.

La cantidad de agente reductor anadido puede variar. En algunas realizaciones la cantidad de agente reductor se puede medir frente a la cantidad de partida del compuesto que comprende la Formula (II). En tales realizaciones, la relacion mol a mol de la cantidad de partida del compuesto que comprende la Formula (II) y el agente reductor se pueden anadir en una cantidad que oscila desde aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 1:20. Mas preferentemente, la relacion mol a mol de la cantidad de partida del compuesto que comprende la Formula (II) al agente reductor puede variar de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:10. En una realizacion ejemplar, la relacion de mol a mol del compuesto que comprende la Formula (II) al aceptor de protones puede ser de aproximadamente 1:2. En algunas realizaciones, la relacion de la cantidad de partida del compuesto que comprende la Formula (II) al reactivo de alquilacion al agente reductor es de aproximadamente 1:1,1:4.

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En algunas realizaciones, el agente reductor tolera funcionalidades qmmicas sensibles, tales como aminas, amidas, sulfuros y tioles. Es dedr, el agente reductor reacciona predominantemente en la posicion C-6 y no afecta a otras funcionalidades qmmicas que pueden estar presentes en el alcaloide de opiaceos. La selectividad del agente reductor se traduce en un mayor rendimiento del producto deseado. En realizaciones adicionales, la eleccion del reactivo puede dar una configuracion a- o p- particular del carbono reducido. En algunas realizaciones, los acidos sufmicos e hidrosulfitos dan la configuracion p- en la posicion C-6. En otras realizaciones, los agentes de borohidruro dan la configuracion a- en la posicion C-6.

(ii) Aceptor de protones

La Etapa B comprende ademas un aceptor de protones. El aceptor de protones se puede seleccionar entre los que se enumeran en la seccion (II)(a)(ii). En una realizacion ejemplar, el aceptor de protones es hidroxido de sodio. El aceptor de protones se puede anadir como una solucion acuosa. En algunas realizaciones, la solucion acuosa puede variar de una solucion acuosa al 10% a una solucion acuosa a aproximadamente el 50%. Mas preferentemente, la solucion acuosa es una solucion acuosa al 10%, una solucion acuosa al 15%, una solucion acuosa al 20 %, una solucion acuosa al 25 %, una solucion acuosa al 30 %, una solucion acuosa al 35 %, una solucion acuosa al 40 %, una solucion acuosa al 45 %, o una solucion acuosa al 50 %.

En una realizacion preferida, el aceptor de protones es un aceptor de protones hidroxido de sodio en una solucion acuosa al 25 % que se anade a la mezcla de reaccion en una relacion en (peso/peso) de aproximadamente 1:5 de la cantidad de partida del compuesto que comprende la Formula (II) a la solucion de hidroxido de sodio, respectivamente.

(iii) Condiciones de reaccion

Las condiciones para la Etapa B pueden variar sin apartarse del alcance de la invencion dependiendo del agente reductor usado, asf como de otros factores. En algunas realizaciones, la Etapa B se puede realizar a una temperatura que vana de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 120 °C. En algunas realizaciones, la Etapa B se lleva a cabo a una temperatura que vana de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 70 °C. En realizaciones alternativas, la Etapa B se lleva a cabo a una temperatura que vana de aproximadamente 70 °C a 100 °C. En diversas realizaciones, la Etapa B se puede llevar a cabo a aproximadamente 10 °C, 20 °C, 30 °C, 40 °C, 50 °C, 60 °C, 70 °C, 80 °C, 90 °C, 100 °C, 110 °C, o 120 °C, o a una temperatura entre y que incluye cualquiera de las temperaturas mencionadas. En una realizacion preferida la Etapa B se puede llevar a cabo a aproximadamente 60 °C. Generalmente, la Etapa B se lleva a cabo a presiones ambiente. En algunas realizaciones, la Etapa B se lleva a cabo bajo una atmosfera inerte, por ejemplo, de argon o nitrogeno.

La duracion de la Etapa B puede variar y variara. En general, la Etapa B se puede dejar proceder durante varias horas a varios dfas. Sin embargo, normalmente se permite que la Etapa B proceda durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reaccion se haya completado, tal como se determina por medios bien conocidos para los expertos en la tecnica. En este contexto, la mezcla de reaccion contiene una cantidad muy disminuida del producto intermedio que comprende la Formula (III) y un aumento significativo de la cantidad del compuesto que comprende la Formula (I) en comparacion con las cantidades de cada uno presentes al comienzo de la Etapa B. En algunas realizaciones, se puede permitir que la Etapa B continue durante un penodo de tiempo que vana de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 dfas, en una realizacion preferida, se permite que la Etapa B proceda durante aproximadamente 6 horas.

(iv) Estereoquimica

Los compuestos que comprenden cualquiera de las Formulas (I), (II) o (III) pueden tener una orientacion (-) o una orientacion (+) con respecto a la rotacion de la luz polarizada. Mas espedficamente, cada centro quiral de los morfinanos puede tener una configuracion R o una configuracion S. El compuesto que comprende la Formula (II) o el compuesto intermedio que comprende la Formula (III) pueden tener cuatro centros quirales, en concreto, los carbonos C-5, C-9, C-13 y C-14. Las configuraciones de C-5, C-9, C-13 y C-13, respectivamente, pueden ser RRRR, RRRS, RRSR, RSRR, SRRR, RRSS, RSSR, SSRR, SRRS, SRSR, RSRS, RSSS, SRSS, SSRS, SSSR, o SSSS, con la condicion de que los atomos C-15 y C-16 se encuentren ambos en la cara alfa de la molecula o ambos en la cara beta de la molecula.

Los compuestos que comprenden la Formula (I) pueden tener al menos cinco centros quirales, en concreto, los carbonos C-5, C-6, C-9, C-13 y C-14. La configuracion de C-5, C-6, C-9, C-13 y C-14, respectivamente, puede ser RRRRR, RSRRR, RRRRS, RSRRS, RRRSR, RSRSR, RRSRR, RSSRR, SRRRR, SSRRR, RRRSS, RSRSS, RRSSR, RSSSR, SRSRR, SSSRR, SRRRS, SSRRS, SRRSR, SSRSR, RRSRS, RSSRS, RRSSS, RSSSS, SRRSS, SSRSS, SRSRS, SSSRS, SRSSR, SSSSR, SRSSS, y SSSSS, respectivamente, siempre que los carbonos C-15 y C-16 se encuentren ambos en la cara alfa de la molecula o en la cara beta de la molecula. El producto de reaccion puede ser una mezcla racemica o puede estar enriquecido con compuestos que tienen una o mas configuraciones. En algunas realizaciones, el proceso proporciona una configuracion particular del compuesto que comprende la Formula (I) en una cantidad mayor que el 65 % del rendimiento total de la reaccion, mayor que el 75 % del

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rendimiento total de la reaccion, mayor que el 85 % del total de la reaccion rendimiento, mayor que el 95 % del rendimiento total de la reaccion, o mayor que el 99 % del rendimiento de la reaccion total.

En una realizacion, el proceso incluye la formacion de un centro quiral adicional en C-6. Tras la reduccion, el carbono C-6 se convierte en un centro quiral. En algunas realizaciones, el proceso proporciona una configuracion particular en una relacion superior a otras configuraciones posibles. En general, los procesos pueden dar una configuracion alfa o beta en el carbono C-6. En algunas realizaciones, el proceso produce una configuracion en una cantidad que vana de aproximadamente el 80% al 100% del rendimiento total. En algunas realizaciones, la configuracion beta se produce en una relacion superior a 80:20 a la configuracion alfa. En todavia otras formas de realizacion, la configuracion beta se produce en una relacion superior a 85:15, 90:10, 95:5, 97:3, 98:2, 99:1 o 99,5:0,5 a la configuracion alfa. En todavia realizaciones adicionales, la configuracion alfa se produce en una relacion superior a 80:20 a la configuracion beta. En otra realizacion alternativa, la configuracion alfa se produce en una relacion superior a 85:15, 90:10, 95:5, 97:3, 98:2, 99:1 o 99,5:0,5 a la configuracion beta.

imagen4

(v) Compuesto que comprende la Formula (I)

El rendimiento del compuesto que comprende la Formula (I) puede variar y variara. Normalmente, el rendimiento del compuesto que comprende la Formula (I) puede ser de al menos aproximadamente el 50 %. En una realizacion, el rendimiento del compuesto que comprende la Formula (I) puede variar de mas de aproximadamente el 55 % a aproximadamente el 75 %. En otra realizacion, el rendimiento del compuesto que comprende la Formula (I) puede ser mayor que aproximadamente el 60 % o aproximadamente el 75 %. En una realizacion adicional, el rendimiento del compuesto que comprende la Formula (I) puede estar por encima de aproximadamente el 80 %.

Los compuestos que comprenden la Formula (I) se pueden purificar opcionalmente mediante cualquier medio conocido en la tecnica. En diversos aspectos, el compuesto que comprende la Formula (I) se puede purificar por cromatografia, precipitacion, cristalizacion o cualquier otro metodo aceptable. Los compuestos se pueden obtener en una pureza mayor que el 80 %, 90 %, 95 %, o 99 %. En realizaciones preferidas, el compuesto que comprende la Formula (I) se precipita con una base a temperaturas que vanan de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 15 °C y los solidos precipitados se lavan con agua y se secan en un horno.

A continuacion se proporcionan sin limitacion compuestos ejemplares que comprenden la Formula (I). Como se describe en el presente documento, los compuestos pueden tener cualquier configuracion descrita en el presente documento incluyendo configuraciones alfa o beta en el 6-carbono.

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(II) Proceso para producir un compuesto que comprende la Formula (la) a partir de un compuesto que 5 comprende la Formula (IIa)

Una realizacion de la invencion abarca un proceso en el que se prepara un opiaceo que comprende la Formula (la) a partir de un compuesto que comprende la Formula (IIa), como se detalla anteriormente en las secciones (II) (a) y (b). Brevemente, el compuesto que comprende la Formula (IIa) se pone en contacto con un reactivo de alquilacion para 10 formar el intermedio que comprende la Formula (IIIa). El proceso ademas comprende poner en contacto el compuesto intermedio que comprende la Formula (IIIa), sin aislamiento, con un agente reductor y un aceptor de protones para formar el compuesto que comprende la Formula (Ia) de acuerdo con la reaccion:

Esquema de Reaccion 2

imagen6

5 R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halogeno, hidroxilo, SH, SR1811, OR1811, y NR1811R1812;

R5, R7a, R7b, R8a, R8b, R9, R10a, R10b, R14, R15a, R15b, R16a y R16b se seleccionan independientemente entre

hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halogeno, hidroxilo, SH, SR1811, OR1811, y NR1811R1812, donde 10 cualquier par de R#a y R#b donde # se selecciona entre 7, 8, 10, 15, y 16 pueden estar opcionalmente unidos por grupos seleccionados entre =O, =S, y =NR1813;

R17 se selecciona entre hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;

15 R , R , y R se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido;

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R10a, R10b, R14, R15a, R15b, R16a y R16b se puedan

En algunas realizaciones R2, R7a, R7b, R8a y R8b son hidrogeno. En otras realizaciones, R3 y R14 son hidroxilo. En otras realizaciones mas, R17 se selecciona entre metilo, alilo, metanociclopropilo, y metanociclobutilo.

En una realizacion ejemplar, R2, R7a, R7b, R8a y R8b son hidrogeno; R3 y R14 son hidroxilo; el enlace entre C-7 y C-8

es un enlace sencillo carbono-carbono; y R17 es alilo.

En otra realizacion ejemplar, R7a, R7b, R8a y R8b son hidrogeno; R3 es OR1811; R14 es hidroxilo; el enlace entre C-7 y C-8 es un enlace sencillo carbono-carbono; R17 se selecciona entre metilo, alilo, metanociclopropilo, y metanociclobutilo; y R1811 es metilo.

Definiciones

Cuando se introducen elementos de las realizaciones descritas en el presente documento, los artfculos "un", "una", "el" y "dicho" pretenden significar que hay uno o mas de los elementos. Los terminos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" pretenden ser inclusivos y significan que puede haber elementos adicionales distintos de los elementos enumerados.

Los compuestos descritos en el presente documento tienen centros asimetricos. Los compuestos de la presente invencion que contienen un atomo sustituido asimetricamente se pueden aislar en forma opticamente activa o racemica. Estan previstas todas las formas quirales, diastereomericas, racemicas e isomericas geometricas de una estructura, a menos que se indique espedficamente la estereoqmmica espedfica o forma isomerica.

El termino "acilo", como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo, representa el resto formado por la eliminacion del grupo hidroxilo del grupo COOH de un acido carboxflico organico, por ejemplo, RC(O)-, donde R es R1, R1O-, R1R2N-, o R1S-, R1 es hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosustituido, o heterociclo, y R2 es hidrogeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido.

El termino "aciloxi", como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo, representa un grupo acilo como se ha descrito anteriormente unido a traves de un enlace de oxfgeno (O), por ejemplo, RC(O)O- donde R es como se define en relacion con el termino "acilo".

El termino "alilo", como se usa en el presente documento no solo se refiere a un compuesto que contiene el grupo alilo sencillo (CH2=CH-CH2-), sino tambien a compuestos que contienen grupos alilo sustituidos o grupos alilo que forman parte de un sistema de anillos.

El termino "alquilo" como se usa en el presente documento describe grupos que son preferentemente alquilo inferior que contienen de uno a ocho atomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 atomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada o dclica e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y hexilo.

El termino "alquenilo" como se usa en el presente documento describe grupos que preferentemente son alquenilo inferior que contienen de dos a ocho atomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 atomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada o dclicos e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo y hexenilo.

El termino "alcoxido" o "alcoxi" como se usa en el presente documento es la base conjugada de un alcohol. El alcohol puede ser de cadena lineal, ramificado, dclico, e incluye compuestos ariloxi.

El termino "alquinilo" como se usa en el presente documento describe grupos que preferentemente son alquinilo inferior que contienen de dos a ocho atomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 atomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo y hexinilo.

El termino "aromatico", como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo representa sistema de anillo plano conjugado o un anillo homo o heterodclico opcionalmente sustituido que comprende electrones deslocalizados. Estos grupos aromaticos preferentemente son monodclicos (por ejemplo, furano o benceno), bidclicos, o tridclicos que contienen de 5 a 14 atomos en la porcion del anillo. El termino "aromatico" abarca grupos "arilo" como se definen a continuacion.

Los terminos "arilo" o "Ar" segun se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo representan opcionalmente grupos aromaticos homodclicos sustituidos, preferentemente grupos monodclicos o bidclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la porcion del anillo, tales como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o naftilo sustituido.

El termino "enriquecimiento" significa una cantidad por encima de la distribucion estadfstica si todos los centros

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quirales tuviesen una probabilidad igual de ser alfa o beta.

Los terminos "carbocido" o "carbodclico" como se usan en el presente documento solos o como parte de otro grupo representan opcionalmente un anillo o sistema de anillos homodclicos sustituidos, aromaticos o no aromaticos, en el que todos los atomos en el anillo son carbonos, con preferencia 5 o 6 atomos de carbono en cada anillo. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o mas de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquenilo, alquenoxi, arilo, ariloxi, amino, amido, acetal, carbamilo, carbociclo, ciano, ester, eter, halogeno, heterociclo, hidroxilo, ceto, cetal, fosfo, nitro, y tio.

Los terminos "epoxi" o "epoxido" como se usan en este documento significan un eter dclico. La estructura de anillo generalmente comprende de 2 a 5 atomos de carbono en el anillo.

Los terminos "halogeno" o "halo" como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo se refieren a cloro, bromo, fluor y yodo.

El termino "heteroatomo" se refiere a atomos distintos de carbono e hidrogeno.

El termino "heteroaromatico", como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo representa grupos aromaticos opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroatomo en al menos un anillo, y preferentemente 5 o 6 atomos en cada anillo. El grupo heteroaromatico tiene preferentemente 1 o 2 atomos de oxfgeno y/o de 1 a 4 atomos de nitrogeno en el anillo, y esta unido al resto de la molecula a traves de un carbono. Los grupos ejemplares incluyen furilo, benzofurilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazoiilo, tetrazolopiridazinilo, carbazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo e imidazopiridilo. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o mas de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquenilo, alquenoxi, arilo, ariloxi, amino, amido, acetal, carbamilo, carbociclo, ciano, ester, eter, halogeno, heterociclo, hidroxilo, ceto, cetal, fosfo, nitro, y tio.

Los terminos "heterociclo" o "heterodclico" como se usan en el presente documento solos o como parte de otro grupo representan opcionalmente grupos monodclicos o bidclicos sustituidos, aromaticos o no aromaticos, totalmente saturados o insaturados, que tienen al menos un heteroatomo en al menos un anillo, y preferentemente 5 o 6 atomos en cada anillo. El grupo heterociclo preferentemente tiene 1 o 2 atomos de oxfgeno y/o de 1 a 4 atomos de nitrogeno en el anillo, y esta unido al resto de la molecula a traves de un carbono o heteroatomo. Los grupos heterociclo ejemplares incluyen compuestos heteroaromaticos como se describe anteriormente. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o mas de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquenilo, alquenoxi, arilo, ariloxi, amino, amido, acetal, carbamilo, carbociclo, ciano, ester, eter, halogeno, heterociclo, hidroxilo, ceto, cetal, fosfo, nitro, y tio.

Los terminos "hidrocarbono" y "hidrocarbilo" como se usan en el presente documento describen compuestos o radicales organicos que consisten exclusivamente en los elementos carbono e hidrogeno. Estos restos incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo. Estos restos tambien incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo sustituidos con otros grupos hidrocarbonados alifaticos o dclicos, tales como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. A menos que se indique lo contrario, estos restos comprenden preferentemente de 1 a 20 atomos de carbono.

El termino "grupo protector", como se usa en el presente documento representa un grupo capaz de proteger un resto en particular, donde el grupo protector se puede eliminar, despues de la reaccion para la que se emplea la proteccion, sin perturbar al resto de la molecula. Una variedad de grupos protectores y la smtesis de los mismos se puede encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" por TW Greene y PGM Wuts, John Wiley & Sons, 1999.

Los restos "hidrocarbilo sustituido" descritos en el presente documento son restos hidrocarbilo que estan sustituidos con al menos un atomo distinto del carbono, incluyendo restos en los que un atomo de la cadena de carbono esta sustituido con un heteroatomo tal como un atomo de nitrogeno, oxfgeno, silicio, fosforo, boro, o halogeno, y restos en los que la cadena de carbono comprende sustituyentes adicionales. Estos sustituyentes incluyen alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquenilo, alquenoxi, arilo, ariloxi, amino, amido, acetal, carbamilo, carbociclo, ciano, ester, eter, halogeno, heterociclo, hidroxilo, ceto, cetal, fosfo, nitro, y tio.

Ejemplos

Ejemplo 1. Conversion de una noroximorfona a 6-p-naloxol en un unico recipiente

La noroximorfona se produjo de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion:

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Se anadieron una mezcla de (IIb) (50,0 g), bicarbonato de sodio (29,2 g) y N-metil-2-pirrolidina (125 ml) a un matraz. El contenido del matraz se agito en atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente (18-25°C). Se anadio bromuro de alilo (22 g). La suspension anterior se agito a 30 °C durante mas de 16 horas. Se anadio agua (250 g) para formar una suspension. Se anadio 3 g de bromuro de alilo. La suspension resultante se dejo en agitacion a 30 °C durante mas de 12 horas para formar (Illb). Se anadieron acido formamidinasulfonico (75 g) y una solucion de hidroxido de sodio (25% en agua, 250 g). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se calento a 60 °C durante mas de 1 hora, y se mantuvo a 60 °C durante 6 horas. El pH de la mezcla de reaccion se ajusto a 9,5 para formar un precipitado. La suspension resultante se enfrio a 10°C durante 1 hora y se filtro. Los solidos obtenidos se lavaron con agua (3 x 50 g). Los solidos humedos se secaron a 65 °C en un horno de vaclo durante la noche para dar 40-45 g (Ib).

Ejemplo 2. Reduction de naloxona con hidrosulfito de sodio

Se anadieron naloxonaHCl (11,1 g, 30,5 mmol)) y Na2S2O4 (10,6 g, 61 mmol) a un matraz. Se anadio hidroxido sodico (10%, 80 g) con agitacion bajo nitrogeno. La mezcla se calento a 60 °C durante 6 horas. El pH de la mezcla de reaccion se ajusto a 10 con NH4Cl para precipitar el producto. La suspension se enfrio a 10 °C y se agito a 10°C durante 2 horas y se filtro. Los solidos obtenidos se lavaron con agua (2 x 10 ml) y se secaron en una estufa a 65 °C durante 18 horas para dar 8,86 g de solidos secos de base de 6-beta-naloxol.

Ejemplo 3. Reduction de (-)-hidrocodona con hidrosulfito de sodio

Se anadieron base de hidrocodona (5,0 g, 15,9 mmol) y Na2S2O4 (5,5 g, 31,8 mmol) a un matraz. Se anadio hidroxido sodico (10 %, 80 g) con agitacion bajo nitrogeno. La mezcla se calento a 60 °C durante 9 horas. El pH de la mezcla de reaccion se ajusto a 10 con NH4Cl para precipitar el producto. La suspension se enfrio a 10°C y se agito a 10°C durante 2 horas y se filtro. Los solidos obtenidos se lavaron con agua (2 x 10 ml) y se secaron en una estufa a 65 °C durante 18 horas para dar 3,0 g de solidos secos de base de 6-beta-hidrocodol.

Ejemplo 4. Reduction de (+)-hidrocodona con hidrosulfito de sodio

Se anadieron base de (+)-hidrocodona (1,0 g, 3,2 mmol), Na2CO3 (3 g), y Na2S2O4 (1,1 g, 6,4 mmol) a un matraz. Se anadieron NMP (5 g) y agua (5 g) con agitacion en atmosfera de nitrogeno hasta que se alcanzo el pH deseado. La mezcla se calento a 60 °C durante 9 horas. La suspension se diluyo con agua (10 g), se enfrio hasta 10°C, se agito a 10°C durante 2 horas y se filtro. Los solidos obtenidos se lavaron con agua (2 x 3 ml) y se secaron en una estufa a 65 °C durante 18 horas para dar 0,51 g de solidos secos de base de (+)-6-beta-hidrocodol.

Ejemplo 5. Reduction de (+)-hidromorfona con hidrosulfito de sodio

Se anadieron base de hidromorfona (5,0 g, 15,9 mmol) y Na2S2O4 (5,5 g, 31,8 mmol) a un matraz. Se anadio hidroxido sodico (10 %, 80 g) con agitacion bajo nitrogeno. La mezcla se calento a 60 °C durante 9 horas. El pH de la mezcla de reaccion se ajusto a 10 con NH4Cl para precipitar el producto. La suspension se agito a 10°C durante 2 horas y se filtro. Los solidos obtenidos se lavaron con agua (2 x 10 ml) y se secaron en una estufa a 65 °C durante

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18 horas para dar 3,3 g de solidos secos de base de 6-beta-hidromorphol.

Ejemplo 9. Reduccion de (+)-hidromorfona con hidrosulfito de sodio

Se producira noroximorfona de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion de referencia:

imagen8

Se anadio una mezcla de (IIb) (50,0 g), diisopropiletilamina (33,5 g) y N-metil-2-pirrolidina (125 ml) a un matraz. El contenido del matraz se agito bajo nitrogeno a temperatura ambiente (18-25 °C). Se anadio bromuro de alilo (23 g).

La suspension anterior se agito a 28 °C durante mas de 18 horas. El completamiento de la alquilacion de IIb para formar IIIb se controlo mediante analisis por HPLC. Se anadio bromuro de alilo adicional si fuera necesario para completar la reaccion.

Se anadio acido formico (51,7 g) y trietilamina (35 g) lentamente mientras se mantiene la mezcla de reaccion a < 31 °C con un bano de hielo. La mezcla se enfna a 0-5 °C, el catalizador de [RuCl (TsDPEN) (n-6-cimeno)] (1 g) (TsDPEN =H2NCHPhCHPhNTs- =(S,S)-1,2-difenil-N-tosil-1,2-etanodiaminato) se anade bajo nitrogeno. La mezcla resultante se dejo en agitacion a 20 °C durante la noche y se calienta lentamente a 50 °C hasta que se completo la reaccion segun el control por analisis de HPLC. Se anadio agua (800 ml) para formar una solucion. El pH de la solucion se ajusto a 9,5 con c-NH4OH para formar un precipitado. La suspension resultante se enfna a 10 °C durante 1 hora y se filtro. Los solidos obtenidos se lavaron con agua (4 x 50 g). Los solidos humedos se secaron a 65 °C en un horno de vacfo durante la noche para dar un 35-45 g estimados de (Ib-2). Se espera que la relacion de 6-a- naloxol a 6-13-naloxol sea > 98:2 o 99:1.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un proceso en un solo recipiente para la preparacion de un 6-hidroxMo nal-opiaceo a partir de un 6-ceto nor- opiaceo, el proceso que comprende:

(a) poner en contacto el 6-ceto nor-opiaceo con un reactivo de alquilacion para formar un 6-ceto nal-opiaceo, donde el 6-ceto nal-opiaceo no se afsla; y

(b) poner en contacto el 6-ceto nal-opiaceo con un agente reductor y un aceptor de protones para formar el 6-

hidroxilo nal-opiaceo,

donde el agente reductor se selecciona entre un hidrosulfito, un agente reductor de acido sulfmico, y un reactivo de borohidruro, y

donde el 6-hidroxilo nal-opiaceo comprende la Formula (I), el 6-ceto nor-opiaceo comprende la Formula (II) y el 6-ceto nal-opiaceo comprende la Formula (III) como se muestra en el esquema de reaccion siguiente:

imagen1

Reactivo

B-tcio de alquilacion

Agente

reductor

Aceptor

de protones

donde:

R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halogeno,

hidroxilo, SH, SR'

R8a,

R5, R7a, R7b.

'', OR1811, y NR1811R1812;

8b 9 10a 10b 14

R

15a 15b 16a

R , R1 halogeno,

16b

y R hidroxilo

se seleccionan independientemente entre

SH, SR

1811

OR

1811

y

Nr1811r1812, donde

hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido,

cualquier par de R#a y R#b donde # se selecciona entre 7, 8, 10, 15, y 16 pueden estar opcionalmente unidos por grupos seleccionados entre =O, =S, y =NR1813;

R17 se selecciona entre hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;

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1R11 1R1'?

R , R , y R se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido;

las lmeas discontinuas entre los carbonos C-7 y C-8 representan un doble enlace carbono-carbono o un enlace sencillo carbono-carbono, con la condicion de que si hay un doble enlace entre los carbonos C-7 y C-8 entonces solo esta presente uno de R7a y R7b y solo esta presente uno de R8a o R8b; y

siempre que uno o mas de R1 R2, R3, R5, R7a, R7b, R8a, R8b, R9, R10a, R10b, R14, R15a, R15b, R16a, y R16b se puedan unir para formar anillos carbodclicos o heterodclicos.
2. El proceso de la reivindicacion 1, donde R17 se selecciona entre metilo, alilo, metanociclopropilo, y metanociclobutilo.
3. El proceso de la reivindicacion 1 o 2, donde R1, R2, R5, R7a, R7b, R8a, R8b, R9, R10a, R10b, R15a, R15b, R16a y R16b son

hidrogeno.
4. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R3 y R14 se seleccionan entre hidrogeno, hidroxilo y OR1811.
5. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el reactivo de alquilacion comprende bromuro de alilo.
6. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el agente reductor se selecciona entre acido formamidina sulffnico, acido hidroximetano sulffnico, e hidrosulfito de sodio.
7. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde se produce un 6-p-epfmero de 6-hidroxilo nal- opiaceo en una relacion superior a 75:25 a un 6-a-epfmero.
8. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde se produce un 6-p-epfmero de 6-hidroxilo nal- opiaceo en una relacion superior a 95:5 a un 6-a-epfmero.
9. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde se produce un 6-a-epfmero de 6-hidroxilo nal- opiaceo en una relacion superior a 75:25 a un 6-p-epfmero.
10. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde se produce un 6-a-epfmero de 6-hidroxilo nal- opiaceo en una relacion superior a 95:5 a un 6-p-epfmero.
11. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde el 6-ceto nor-opiaceo se pone en contacto con el reactivo de alquilacion en un disolvente organico seleccionado entre dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, dimetilacetamida, y mezclas de los mismos y donde el proceso comprende ademas la adicion de un disolvente protico despues de la etapa (a).
12. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la actividad optica del 6-ceto nor-opiaceo se selecciona entre el (-)-enantiomero, (+)-enantiomero, y mezclas de los mismos.
13. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde los estereocentros C-5, C-6, C-9, C-13 y C- 14 del compuesto que comprende la Formula (I) se seleccionan de entre RRRRR, RSRRR, RRRRS, RSRRS, RRRSR, RSRSR, RRSRR, RSSRR, SRRRR, SSRRR, RRRSS, RSRSS, RRSSR, RSSSR, SRSRR, SSSRR, SRRRS, SSRRS, SRRSR, SSRSR, RRSRS, RSSRS, RRSSS, RSSSS, SRRSS, SSRSS, SRSRS, SSSRS, SRSSR, SSSSR, SRSSS, y SSSSS, respectivamente, siempre que los carbonos C-15 y C-16 se encuentren ambos en la cara alfa de la molecula o en la cara beta de la molecula.