JP2011506603A

JP2011506603A - シノメニン誘導体およびそれらの合成のためのプロセス

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Publication number: JP2011506603A
Application number: JP2010539460A
Authority: JP
Inventors: ピーターエックス．ワン，; タオチャン，; ゲイリーエル．カントレル，; デイビッドダブリュー．バーバリッチ，; ボビーエヌ．トラウィック，; スーボーリャオ，; ジョンブラント，
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 2007-12-17
Filing date: 2008-12-17
Publication date: 2011-03-03
Anticipated expiration: 2028-12-17
Also published as: AU2008338970B2; US20090156816A1; JP2014148548A; AU2008338970A1; US8614224B2; PL2222643T3; US8461337B2; CN101896464A; CN101896464B; WO2009078988A1; CA2709862C; JP5579076B2; US20120116086A1; CA2709862A1; NZ611651A; EP2222643A1; EP2222643B1; NZ586187A

Abstract

シノメニン（Ｓｉｎｏｍｅｎｉｕｍａｃｕｔｕｍの根部から単離されるアルカロイド）は、抗炎症活性、鎮痛活性、血圧降下活性、および抗不整脈活性を有することが報告された。シノメニンは、関節リウマチの症状を和らげるが、いくらかの望ましくない副作用を有する。従って、シノメニンに関する構造を有する化合物は、より少ない都合の悪い効果を有すると同時に、臨床的により有効であることが考えられる。本発明は、一般に、シノメニン誘導体の生成のために有用なプロセスおよび中間体化合物を提供する。特に、上記プロセスは、（＋）−シノメニン誘導体およびそれらの中間体の生成のための合成経路を包含し得る。

Description

（関連する出願への相互参照）
本願は、２００７年１２月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／０１４，０９９号からの優先権を主張する。米国仮特許出願第６１／０１４，０９９号は、その全体が本明細書中に参考として援用される。

（発明の分野）
本発明は、一般に、シノメニン誘導体の生成のために有用なプロセスおよび中間体化合物に関する。

（発明の背景）
シノメニン（Ｓｉｎｏｍｅｎｉｕｍａｃｕｔｕｍの根部から単離されるアルカロイド）は、抗炎症活性、鎮痛活性、血圧降下活性、および抗不整脈活性を有することが報告された。上記単離された分子および上記Ｓ．ａｃｕｔｕｍ植物の両方は、関節リウマチの処置のために、中国で臨床的に使用されてきた。シノメニンは、関節リウマチの症状を和らげるが、いくらかの望ましくない副作用を有する。従って、シノメニンに関する構造を有する化合物は、より少ない都合の悪い効果を有すると同時に、臨床的により有効であることが考えられる。

（発明の概要）
本発明の一局面は、式（Ｉ）：

を含む化合物を包含し、ここで：
Ｒ^１は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびＯＲ^４ａからなる群より選択され；
Ｒ^４ａは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^５およびＲ^６は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｓ、＝ＣＨＲ^５ａ、および−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−からなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ^５ａは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^７は、水素およびＯＲ^７ａからなる群より選択され；
Ｒ^７ａは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^８は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^９およびＲ^１０は一緒になって、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、水素、ＯＨ、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｙは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され；
ｍは、０〜８の整数であり；そして

は、単結合もしくは二重結合である。

本発明のさらなる局面は、式３を含む化合物を調製するためのプロセスを包含する。上記プロセスは、以下の反応スキーム：

に従って、式２を含む化合物と、ビニルクロロホルメートおよび１−クロロエチルクロロホルメートからなる群より選択される化合物とを接触させ、続いて、上記反応混合物を、プロトン供与体もしくはプロトン受容体の存在下で加水分解して、上記式３を含む化合物を形成する工程を包含し、ここで
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^５およびＲ^６は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｓ、＝ＣＨＲ^５ａ、および−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−からなる群より選択される基を形成してもよく；そして
Ｒ^５ａは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；そして
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^８およびＲ^９は一緒になって、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよい。

本発明のさらなる局面は、式４を含む化合物を調製するためのプロセスを提供する。上記プロセスは、反応スキーム：

に従って、式３を有する化合物と、Ｒ^７ＹＸおよびＲ^７Ｙからなる群より選択される化合物とを接触させて、上記式４を含む化合物を形成する工程を包含し、ここで
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^５およびＲ^６は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｓ、＝ＣＨＲ^５ａ、および−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−からなる群より選択される基を形成してもよく；そして
Ｒ^５ａは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｒ^７は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^８およびＲ^９は一緒になって、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｘは、ハロゲンであり；そして
Ｙは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択される。

本発明のさらなる局面は、式５を含む化合物を調製するためのプロセスを提供する。上記プロセスは、以下の反応スキーム：

に従って、式４ａを有する化合物と、Ｘとを接触させて、上記式５を含む化合物を形成する工程を包含し、ここで
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^７は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^８およびＲ^９は一緒になって、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｘは、ハロゲンであり；そして
Ｙは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択される。

本発明のさらなる局面は、式６を含む化合物を調製するためのプロセスを提供する。上記プロセスは、反応スキーム：

に従って、式５ａを有する化合物と、プロトン受容体とを接触させて、式６を含む化合物を形成する工程を包含し、ここで
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^４は、ＯＨおよびＮＨ_２からなる群より選択され；
Ｒ^７は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^８およびＲ^９は一緒になって、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；そして
Ｘは、ハロゲンであり；
Ｙは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され；そして
Ｚは、｛−｝Ｏ｛−｝および｛−｝ＮＨ｛−｝からなる群より選択される。

本発明の別の局面は、式７を含む化合物を調製するためのプロセスを包含する。上記プロセスは、以下の反応スキーム：

に従って、式６を有する化合物と、スカベンジャーおよびプロトン供与体とを接触させて、上記式７を含む化合物を形成する工程を包含し、ここで
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^７は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^８およびＲ^９は一緒になって、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｙは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され；そして
Ｚは、｛−｝Ｏ｛−｝および｛−｝ＮＨ｛−｝からなる群より選択される。

本発明のさらなる局面は、以下の反応スキーム：

に従って、化合物７を調製するためのプロセスを包含し、ここで：
Ｒ^１は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^４およびＲ^５は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｓ、＝ＣＨＲ^５ａ、および−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−からなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ^５ａは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^８およびＲ^９は一緒になって、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｘは、ハロゲンであり；
Ｙは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され；そして
Ｚは、｛−｝Ｏ｛−｝および｛−｝ＮＨ｛−｝からなる群より選択される。

本発明の他の局面および反復は、以下により詳細に記載される。

（発明の詳細な説明）
本発明は、シノメニン誘導体を生成するためのプロセスおよび中間体化合物を提供する。これらシノメニン誘導体は、シノメニンより特異的であり、効率的であり、そして／または強力であり得る。さらに、これらシノメニン誘導体は、シノメニンより少ない副作用を有し得る。

（ｉ）シノメニン誘導体
シノメニン誘導体を作製するために使用され得る上記シノメニン誘導体および中間体は、一般に、以下に記載されるように、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）を含む。

（ａ）式（Ｉ）を有する化合物
本発明の一実施形態において、上記シノメニン誘導体は、式（Ｉ）：

を含み、ここで：
Ｒ^１は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびＯＲ^４ａからなる群より選択され；
Ｒ^４ａは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^５およびＲ^６は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｓ、＝ＣＨＲ^５ａ、および−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−からなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ^５ａは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^７は、水素およびＯＲ^７ａからなる群より選択され；
Ｒ^７ａは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^８は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^９およびＲ^１０は一緒になって、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、水素、ＯＨ、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｙは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され；
ｍは、０〜８の整数であり；そして

は、単結合もしくは二重結合である。

別の実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ）を含み、ここで：
Ｒ^１は、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、ビニル基、アリール基、シクロプロピル、シクロブチル、｛−｝ＣＨ（ＣＦ_３）_２、｛−｝ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、｛−｝ＣＨ＝ＣＦ_２および｛−｝ＣＨ_２ＣＦ_３からなる群より選択され；
Ｒ^２は、水素およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４はＯＲ^４ａであり；
Ｒ^４ａは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、ＯＨ、およびＮＨ_２からなる群より独立して選択され、ここでＲ^５およびＲ^６は一緒になって、＝Ｏを形成してもよく；
Ｒ^７は、上記で定義されたとおりであり；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、各々水素であり；
Ｙは、｛−｝ＣＨ_２｛−｝および｛−｝ＣＯ｛−｝からなる群より選択され；そして
ｍは０である。

この実施形態の好ましい代替において、Ｒ^７は、ＯＲ^７ａであり、Ｒ^７ａは、１〜８個の炭素原子を有するアルキルおよび置換されたアルキルからなる群より選択される。この代替の例示的な反復において、Ｒ^７ａは、メチルである。

さらなる実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ）を含み、ここで：
Ｒ^１は、シクロプロピルであり；
Ｒ^２は、ハロゲンであり；
Ｒ^３は、水素であり；
Ｒ^４は、ＯＲ^４ａであり；Ｒ^４ａは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、ＯＨ、およびＮＨ_２からなる群より独立して選択され、ここでＲ^５およびＲ^６は一緒になって、＝Ｏを形成してもよく；
Ｒ^７は、水素およびＯＲ^７ａからなる群より選択され；
Ｒ^７ａは、１〜８個の炭素原子を有する置換されたアルキルおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、およびＲ^１２は、各々水素であり；
Ｙは、｛−｝ＣＨ_２｛−｝および｛−｝ＣＯ｛−｝からなる群より選択され；そして
ｍは、０である。

この実施形態に関して、好ましくは、Ｒ^２は、ブロミドもしくはクロリドである。この実施形態の例示的な代替において、Ｒ^７はＯＲ^７ａであり、Ｒ^７ａはメチルである。

（ｂ）式（Ｉａ）を有する化合物
本発明のさらなる実施形態において、上記化合物は、式（Ｉａ）：

を含み、ここで：
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^５およびＲ^６は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｓ、＝ＣＨＲ^５ａ、および−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−からなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ^５ａは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^７は、水素およびＯＲ^７ａからなる群より選択され；
Ｒ^７ａは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^８は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^８およびＲ^１０は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^９およびＲ^１０は一緒になって、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｚは、｛−｝Ｏ｛−｝、｛−｝Ｓ｛−｝、および｛−｝ＮＨ｛−｝からなる群より選択され；そして

は、単結合もしくは二重結合である。

代替の実施形態において、上記化合物は、式（Ｉａ）を含み、ここで：
Ｒ^２は、ハロゲンおよび水素からなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、ＯＨ、およびＮＨ_２からなる群より独立して選択され、ここでＲ^５およびＲ^６は一緒になって、＝Ｏを形成してもよく；
Ｒ^７はＯＲ^７ａであり、Ｒ^７ａは、１〜８個の炭素原子を有するアルキルおよび置換されたアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０は、各々水素であり；そして
Ｚは酸素である。

この実施形態の好ましい代替において、Ｒ^２はハロゲンであり、Ｒ^７ａはメチルである。好ましくは、上記ハロゲンは、ブロミドもしくはクロリドである。

（ｃ）式（Ｉｂ）を有する化合物
さらに別の実施形態において、上記化合物は、式（Ｉｂ）：

を含み、ここで：
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびＯＲ^４ａからなる群より選択され；
Ｒ^４ａは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^５およびＲ^６は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｓ、＝ＣＨＲ^５ａ、および−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−からなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ^５ａは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^７は、水素およびＯＲ^７ａからなる群より選択され；
Ｒ^７ａは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；そして

は、単結合もしくは二重結合である。

別の実施形態において、上記化合物は、式（Ｉｂ）を含み、ここで：
Ｒ^２は、水素およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ^４は、ＯＲ^４ａであり；
Ｒ^４ａは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、ＯＨ、およびＮＨ_２からなる群より独立して選択され、ここでＲ^５およびＲ^６は一緒になって、＝Ｏを形成してもよく；そして
Ｒ^７はＯＲ^７ａであり、Ｒ^７ａは、１〜８個の炭素原子を有するアルキルおよび置換されたアルキルからなる群より選択される。

この実施形態の例示的代替において、Ｒ^２はハロゲンであり、Ｒ^７ａはメチルである。好ましくは、上記ハロゲンは、ブロミドもしくはクロリドである。

（ｄ）式（Ｉｃ）を有する化合物
なお別の実施形態において、上記化合物は、式（Ｉｃ）：

を含み、ここで：
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびＯＲ^４ａからなる群より選択され；
Ｒ^４ａは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^５およびＲ^６は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｓ、＝ＣＨＲ^５ａ、および−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−からなる群より選択される基を形成してもよく；そして
Ｒ^５ａは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択される。

別の代替の実施形態において、上記化合物は、式（Ｉｃ）を含み、ここで：
Ｒ^２は、水素およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ^４は、ＯＲ^４ａであり；
Ｒ^４ａは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され；そして
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、ＯＨ、およびＮＨ_２からなる群より独立して選択され、ここでＲ^５およびＲ^６は一緒になって、＝Ｏを形成してもよい。

この実施形態の例示的な反復において、Ｒ^２はハロゲンである。好ましくは、上記ハロゲンは、ブロミドもしくはクロリドである。

（ｅ）例示的化合物
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｃ）を有する例示的化合物の非限定的例は、表Ａに示される。

上記に記載される化合物は、偏光の回転に対して、（−）立体化学配置もしくは（＋）立体化学配置を有し得る。より具体的には、各キラル中心は、Ｒ配置もしくはＳ配置を有し得る。

議論を容易にするために、本明細書で言及される上記コアモルフィナン構造の環原子を、以下のように番号付けする：

炭素１３、炭素１４、および炭素９は、キラル中心である。従って、構造（Ｉ）、構造（Ｉｂ）、もしくは構造（Ｉｃ）を有する本発明の化合物の配置は、Ｃ１３、Ｃ１４、およびＣ９に関して、ＲＲＳ、ＲＳＳ、ＳＲＲ、もしくはＳＳＲであり得る。同様に、化合物８−１および化合物９−１の配置は、Ｃ１３、Ｃ１４、およびＣ９に関して、ＲＲＳ、ＲＳＳ、ＳＲＲ、もしくはＳＳＲであり得る。例示的実施形態において、化合物８−１および化合物９−１の配置は、（−）ＲＳＳであり得る。

エーテル含有環が炭素４および炭素５を連結するシノメニン誘導体において、４個のキラル炭素（すなわち、炭素５、炭素１３、炭素１４、および炭素９）が存在する。従って、式（Ｉａ）を有する本発明の化合物の配置は、Ｃ５、Ｃ１３、Ｃ１４、およびＣ９に関して、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ、もしくはＳＳＳＲであり得る。同様に、化合物１０−１、化合物１１−１、化合物１２−１、および化合物１３−１の配置は、Ｃ５、Ｃ１３、Ｃ１４、およびＣ９に関して、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ、もしくはＳＳＳＲであり得る。例示的実施形態において、化合物１０−１、化合物１１−１、化合物１２−１、および化合物１３−１の配置は、（＋）ＳＲＳＳであり得る。

本発明はまた、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、および式（Ｉｃ）を有する上記の化合物のうちのいずれかの塩を包含する。例示的な塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、イソクエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、フッ化メチル塩、塩化メチル塩、臭化メチル塩、ヨウ化メチル塩など。

（ＩＩ）シノメニン誘導体を調製するためのプロセス
本発明の別の局面は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、および式（Ｉｃ）を有するシノメニン誘導体またはシノメニン誘導体の生成において使用され得る中間体を調製するためのプロセスを提供する。本明細書に記載される合成経路が、（＋／−）−シノメニン誘導体を生成するために利用され得ることは想定される一方で、本発明の例示的局面において、上記プロセスは、（＋）−シノメニン誘導体の生成を包含する。例示目的で、反応スキーム１は、本発明の一局面に従って、化合物７の生成を示し、

ここで：
Ｒ^１は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；ここでＲ^４およびＲ^５は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｓ、＝ＣＨＲ^５ａ、および−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−からなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ^５ａは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^７およびＲ^８は一緒になって、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｘは、ハロゲンであり；
Ｙは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され；そして
Ｚは、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される。

この実施形態の代替において、上記反応の構成要素は、以下を含む：
Ｒ^１は、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、ビニル基、アリール基、シクロプロピル、シクロブチル、｛−｝ＣＨ（ＣＦ_３）_２、｛−｝ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、｛−｝ＣＨ＝ＣＦ_２、および｛−｝ＣＨ_２ＣＦ_３からなる群より選択され；
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシル、およびアルキルアミノからなる群より独立して選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は、水素、ＯＨ、およびアルコキシルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^４およびＲ^５は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、および−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−からなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ^６は、水素およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は、水素、ＯＨおよびＮＨ_２、からなる群より独立して選択され、ここでＲ^７およびＲ^８は一緒になって、＝Ｏを形成してもよく；
Ｘは、ブロミドおよびクロリドからなる群より選択され；
Ｙは、｛−｝ＣＨ_２｛−｝および｛−｝ＣＯ｛−｝からなる群より選択され；そして
Ｚは酸素である。

この代替のさらなる反復において、Ｒ^１は、シクロプロピルであり；Ｒ^２は水素であり；Ｒ^３は｛−｝Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_３であり；Ｒ^４およびＲ^５は一緒になって、＝Ｏを形成し；Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、各々水素であり；そしてｍは、０〜８である。例示的な反復において、Ｘはブロミドであり、ｍは０である。

（ａ）工程Ａ：化合物２の、化合物３への変換
上記プロセスの工程Ａにおいて、上記基質である化合物２は、ビニルクロロホルメートもしくは１−クロロエチルクロロホルメートのいずれかと接触させられて、続いて、プロトン供与体もしくはプロトン受容体のいずれかの希釈溶液の存在下で上記反応混合物を加水分解して、化合物３を形成する。

上記反応は、溶媒の存在下で行われ得る。上記溶媒は、非プロトン性溶媒であり得る。非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、以下が挙げられる：エーテル溶媒、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、ジエトキシメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、酢酸エチル、ギ酸エチル、エチルメチルケトン、ホルムアミド、イソブチルメチルケトン、ヘキサメチルホスホルアミド、酢酸メチル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、塩化メチレン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、スルホラン、テトラメチルウレア、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、トリクロロメタン。好ましい実施形態において、上記非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ホルムアミド、もしくはＮ−メチルアセトアミドであり得る。

非プロトン性溶媒対化合物２の重量比は、約１：１〜約２０：１の範囲に及び得る。一実施形態において、溶媒対化合物２の重量比は、約１：１〜約３：１の範囲であり得る。別の実施形態において、溶媒対化合物２の重量比は、約６：１〜約１２：１の範囲に及び得る。さらに別の実施形態において、溶媒対化合物２の重量比は、約１２：１〜約２０：１の範囲に及び得る。好ましい実施形態において、溶媒対化合物２の重量比は、約３：１〜約６：１の範囲に及び得る。

次いで、上記反応混合物は、代表的には、プロトン供与体もしくはプロトン受容体の希釈溶液で処理されて、化合物３を形成する。一般に、上記プロトン供与体は、約６より小さいｐＫａを有する。適切なプロトン供与体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＨＯＡｃ、ＨＣＯ_２Ｈ、Ｈ_２ＣＯ_３、ＭｅＳＯ_３Ｈ、ポリＨ_３ＰＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣＩ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ、およびｐ−メチルトルエンスルホン酸。上記プロトン受容体は、代表的には、約７〜約１３の間のｐＫａを有する。この特徴を有する適切なプロトン受容体としては、以下が挙げられる：ホウ酸塩（例えば、ＮａＢＯ_３）、二塩基および三塩基のリン酸塩（例えば、Ｎａ_２ＨＰＯ_４およびＮａ_３ＰＯ_４など）、炭酸水素酸塩（例えば、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＬｉＣＯ_３など）、炭酸塩（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｌｉ_２ＣＯ_３など）、有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）、および上記のうちのいずれかの混合物。好ましい実施形態において、上記プロトン受容体は、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＬｉＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｌｉ_２ＣＯ_３、もしくはこれらの混合物であり得る。例示的実施形態において、上記プロトン受容体は、ＮａＨＣＯ_３であり得る。

化合物２と接触させられる上記反応物の量は、変動し得るし、変動する。代表的には、化合物２対ビニルクロロホルメートもしくは１−クロロエチルクロロホルメート対プロトン供与体もしくはプロトン受容体の重量比は、約１：２：１〜約１：２０：２０の範囲に及び得る。一実施形態において、化合物２対ビニルクロロホルメートもしくは１−クロロエチルクロロホルメート対プロトン供与体もしくはプロトン受容体の重量比は、約１：２：１〜約１：４：４の範囲に及び得る。別の実施形態において、化合物２対ビニルクロロホルメートもしくは１−クロロエチルクロロホルメート対プロトン供与体もしくはプロトン受容体の重量比は、約１：４：４〜約１：１０：１０の範囲に及び得る。さらに別の実施形態において、化合物２対ビニルクロロホルメートもしくは１−クロロエチルクロロホルメート対プロトン供与体もしくはプロトン受容体の重量比は、約１：１０：１０〜約１：２０：２０の範囲に及び得る。好ましい実施形態において、化合物２対ビニルクロロホルメートもしくは１−クロロエチルクロロホルメート対プロトン供与体もしくはプロトン受容体の重量比は、約１：３：３〜約１：１２：１２の範囲に及び得る。

上記反応は、約５０℃〜約１２０℃の範囲に及ぶ温度で行われ得る。一実施形態において、上記反応の温度は、約１００℃〜約１２０℃の範囲に及び得る。代替の実施形態において、上記反応の温度は、約８０℃〜約１００℃の範囲に及び得る。好ましい実施形態において、上記反応の温度は、約５０℃〜約８０℃の範囲に及び得る。上記反応は、好ましくは、周囲圧下で、および好ましくは、不活性雰囲気（例えば、窒素もしくはアルゴン）中で行われる。

代表的には、上記反応は、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）によって決定される場合、上記反応が完了するまで十分な期間にわたって進行させられる。この文脈において、「反応が完了」とは、一般に、上記反応の最初に存在する各々の量と比較して、上記反応混合物が、化合物１の顕著に減少した量および化合物２の顕著に増加した量を含むことを意味する。

化合物３の収率は、変動し得る。代表的には、化合物３の収率は、約４０％〜約７０％の範囲に及び得る。一実施形態において、化合物３の収率は、約４０％〜約５０％の範囲に及び得る。別の実施形態において、化合物３の収率は、約５０％〜約６０％の範囲に及び得る。さらに別の実施形態において、化合物３の収率は、約６０％〜約７０％の範囲に及び得る。

（ｂ）工程Ｂ：化合物３の、化合物４への変換
上記プロセスの工程Ｂにおいて、化合物３は、Ｒ^１ＹＸでアルキル化されるか、またはＲ^１Ｙでの還元的アミノ化を受けて、化合物４を形成する。Ｒ^１、Ｙ、およびＸは、上記のとおりである。好ましくは、Ｙは、−ＣＨ_２−もしくは−ＣＨＯである。上記プロセスは、化合物３と、Ｒ^７ＹＸもしくはＲ^７Ｙのいずれかと接触させて、化合物４を形成する工程を包含する。

上記反応は、溶媒の存在下で行われ得る。上記溶媒は、非プロトン性溶媒であり得る。適切な非プロトン性溶媒は、上記プロセスの工程Ａにおいて記載されるとおりである。一般に、溶媒対化合物３の重量比は、約１：１〜約２０：１の範囲に及び得る。一実施形態において、溶媒対化合物３の重量比は、約１：１〜約４：１の範囲に及び得る。代替の実施形態において、溶媒対化合物３の重量比は、約４：１〜約２０：１の範囲に及び得る。

化合物３と接触させられるＲ^１ＹＸもしくはＲ^１Ｙの量は、変動し得る。一般に、化合物３対Ｒ^１ＹＸもしくはＲ^１Ｙの重量比は、約１：１〜約１：３の範囲に及び得る。一実施形態において、化合物３対Ｒ^１ＹＸもしくはＲ^１Ｙの重量比は、約１：１〜約１：２の範囲に及び得る。別の実施形態において、化合物３対Ｒ^１ＹＸもしくはＲ^１Ｙの重量比は、約１：２〜約１：３の範囲に及び得る。好ましい実施形態において、化合物３対Ｒ^１ＹＸもしくはＲ^１Ｙの重量比は、約１：１．１〜約１：１．５の範囲に及び得る。

上記反応の温度は、約２０℃〜約１００℃の範囲に及び得る。一実施形態において、上記反応の温度は、約２０℃〜約４０℃の範囲に及び得る。別の実施形態において、上記反応の温度は、約４０℃〜約７０℃の範囲に及び得る。さらに別の実施形態において、上記反応の温度は、約７０℃〜約１００℃の範囲に及び得る。上記反応は、好ましくは、周囲圧下で、および好ましくは、不活性雰囲気（例えば、窒素もしくはアルゴン）中で行われる。

上記反応は、代表的には、当該分野で周知の技術（例えば、クロマトグラフィー）によって決定される場合、上記反応が完了するまで十分な期間にわたって進行させられる。一般に、化合物４の収率は、約６０％〜約８０％の範囲に及び得る。一実施形態において、化合物４の収率は、約６０％〜約７０％の範囲に及び得る。別の実施形態において、化合物４の収率は、約７０％〜約８０％の範囲に及び得る。

（ｃ）工程Ｃ：化合物４の、化合物５への変換
上記プロセスの工程Ｃにおいて、化合物４は、Ｘ_２と接触させられて、化合物５を形成する。Ｘ_２は、上記で定義されるとおりである。

上記反応は、溶媒の存在下で行われ得る。上記溶媒は、有機溶媒であり得る。適切な有機溶媒としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルカンおよび置換されたアルカン溶媒（シクロアルカンを含む）、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、これらの組み合わせなど。使用され得る特定の有機溶媒としては、以下が挙げられる：例えば、アセトニトリル、ベンゼン、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルケトン、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルメチルケトン、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、酢酸ｎ−プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、これらの組み合わせなど。好ましい実施形態において、上記有機溶媒は、ベンゼン、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、もしくはトルエンであり得る。

一般に、有機溶媒対化合物４の重量比は、約５：１〜約５０：１の範囲に及び得る。一実施形態において、有機溶媒対化合物４の重量比は、約５：１〜約２０：１の範囲に及び得る。別の実施形態において、有機溶媒対化合物４の重量比は、約２０：１〜約５０：１の範囲に及び得る。

いわゆる，約２モル当量のＸ_２は、化合物４と接触させられる。一実施形態において、化合物４対Ｘ_２の重量比は、約１：２〜約１：２．５の範囲に及び得る。好ましい実施形態において、化合物４対Ｘ_２の重量比は、約１：２．１であり得る。

必要に応じて、一実施形態において、塩基は、工程Ｃの反応系に添加され得る。一般に、上記塩基は、上記反応が行われる温度で液体である。例えば、トリエチルアミンは、１つのこのような適切な塩基である。一般に、理論に束縛されることなく、工程Ｃへの塩基の添加は、形成される酸（例えば、Ｘがブロミドである場合には臭化水素）を中和し得、その結果、上記酸は、反応物もしくは生成物と反応しないようにされると考えられる。さらなる選択肢的実施形態において、ハロゲンスカベンジャーは、添加され得る。例えば、上記ハロゲンがブロミドである場合、臭素スカベンジャー（例えば、２，３−ジメチル−１，３−ブタジエン）が添加され得る。

上記反応の温度は、約−３０℃〜約０℃、より好ましくは、約−２０℃〜約−５℃の範囲に及び得る。一実施形態において、上記反応の温度は、約−２０℃〜約−１０℃の範囲に及び得る。別の実施形態において、上記反応の温度は、約−１０℃〜約−５℃の範囲に及び得る。上記反応は、好ましくは、周囲圧下で、および好ましくは、不活性雰囲気（例えば、窒素もしくはアルゴン）中で行われる。

上記反応は、代表的には、標準的な技術を使用して決定される場合、上記反応が完了するまで、十分な期間に亘って進行させられる。化合物５の収率は、その反応条件に依存して変動し得る。一般に、化合物５の収率は、約２０％〜約７０％の範囲に及び得る。一実施形態において、化合物５の収率は、約２０％〜約４０％の範囲に及び得る。代替の実施形態において、化合物５の収率は、約４０％〜約６０％の範囲に及び得る。別の代替の実施形態において、化合物５の収率は、約６０％〜約７０％の範囲に及び得る。

（ｄ）工程Ｄ：化合物５の、化合物６への変換
上記プロセスの工程Ｄは、閉環反応に関連する。上記プロセスは、化合物５と、プロトン受容体とを接触させて、化合物６を形成する工程を包含する。

上記反応は、溶媒の存在下で行われ得る。上記溶媒は、非プロトン性溶媒、プロトン性溶媒、もしくはそれらの混合物であり得る。適切な非プロトン性溶媒は、上記プロセスの工程Ａにおいて記載されるとおりである。適切なプロトン性溶媒の非限定的な例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、ギ酸、酢酸、および水があげられる。一実施形態において、上記溶媒は、非プロトン性溶媒もしくはこれらの組み合わせであり得る。別の実施形態において、上記溶媒は、プロトン性溶媒もしくはこれらの組み合わせであり得る。さらに別の実施形態において、上記溶媒は、非プロトン性溶媒およびプロトン性溶媒の組み合わせを含むという点で、溶媒系であり得る。

代表的には、溶媒もしくは溶媒系対化合物５の重量比は、約５：１〜約５０：１の範囲に及び得る。一実施形態において、溶媒もしくは溶媒系対化合物５の重量比は、約５：１〜約２０：１の範囲に及び得る。別の実施形態において、溶媒もしくは溶媒系対化合物５の重量比は、約２０：１〜約５０：１の範囲に及び得る。

一般に、この工程において使用される上記プロトン受容体は、約１２より高いｐＫａを有する。この特徴を有する適切なプロトン受容体の非限定的な例としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、ＮａＯＨおよびＣａ（ＯＨ）_２など）の水酸化物、ならびにカルボアニオン、アミド、およびハライド（例えば、ブチルリチウム、ナトリウムアミド（ＮａＮＨ_２）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）など）の１族塩が挙げられる。好ましい実施形態において、上記プロトン受容体は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）_２もしくはＮａＨであり得る。例示的実施形態において、上記プロトン受容体は、ＮａＯＨであり得る。

上記反応系に添加されるプロトン受容体の量は、一般に、約１３以上の上記反応混合物のｐＨを維持するに十分である。代表的には、化合物５対プロトン受容体の重量比は、約１：１．５〜約１：２０の範囲に及び得る。一実施形態において、化合物５対プロトン受容体の重量比は、約１：１．５〜約１：５の範囲に及び得る。別の実施形態において、化合物５対プロトン受容体の重量比は、約１：５〜約１：２０の範囲に及び得る。

上記反応の温度は、約−３０℃〜約０℃、およびより好ましくは、約−２０℃〜約−５℃の範囲に及び得る。一実施形態において、上記反応の温度は、約−２０℃〜約−１０℃の範囲に及び得る。別の実施形態において、上記反応の温度は、約−１０℃〜約−５℃の範囲に及び得る。上記反応は、好ましくは、周囲圧下で、および好ましくは、不活性雰囲気（例えば、窒素もしくはアルゴン）中で行われる。

上記反応は、代表的には、当業者に公知の技術を使用して決定される場合、上記反応が完了するまで、十分な期間にわたって進行させられる。化合物５から作製される化合物６の収率は、上記反応条件に依存して変動し得る。一般に、化合物６の収率は、約７０％〜約９５％の範囲に及び得る。一実施形態において、化合物６の収率は、約７０％〜約８０％の範囲に及び得る。別の実施形態において、化合物６の収率は、約８０％〜約９０％の範囲に及び得る。なお別の実施形態において、化合物６の収率は、約９０％〜約９５％の範囲に及び得る。

（ｅ）工程Ｅ：化合物６の、化合物７への変換
上記プロセスの工程Ｅにおいて、化合物６は、スカベンジャーおよびプロトン供与体と接触させられて、化合物７を形成する。

上記反応は、溶媒の存在下で行われ得る。上記溶媒は、上記プロセスの工程Ａにおいて上記で詳述されるように、非プロトン性溶媒であり得る。代表的には、溶媒もしくは溶媒系対化合物６の重量比は、約５：１〜約５０：１の範囲に及び得る。一実施形態において、溶媒もしくは溶媒系対化合物６の重量比は、約５：１〜約２０：１の範囲に及び得る。別の実施形態において、溶媒もしくは溶媒系対化合物６の重量比は、約２０：１〜約５０：１の範囲に及び得る。

代表的には、上記スカベンジャーは、アルコールスカベンジャーである。上記アルコールは、約１〜約８個の炭素原子を有し得る。例示的実施形態において、上記アルコールスカベンジャーは、メタノールスカベンジャーである。適切なアルコールスカベンジャーの非限定的な例としては、Ｐ_２Ｏ_５、ＰＯＣＩ_３、ＰＯＢｒ_３、ＰＣＩ_３、ＳＯＣＩ_２、ＳＯＢｒ_２、ＭｅＳＯ_２ＣＩ、（ＭｅＳＯ_２）_２Ｏ、ＳＯ_３、（ＣＦ_３ＳＯ_２）_２Ｏ、および（ＣＦ_３ＣＯ）_２Ｏが挙げられる。好ましい実施形態において、上記アルコールスカベンジャーは、ＰＯＣＩ_３であり得る。

上記プロトン供与体は、一般に、約０より小さいｐＫａを有する。この特徴を有する適切なプロトン供与体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＭｅＳＯ_３Ｈ、ポリＨ_３ＰＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣＩ、ＨＢｒ、ＨＣＩＯ_４、ＨＩ、ＨＮＯ_３、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ、ｐ−メチルトルエンスルホン酸、ＨＣＩＯ_３、ＨＢｒＯ_４、ＨＩＯ_３、およびＨＩＯ_４。好ましい実施形態において、上記プロトン供与体は、ＭｅＳＯ_３Ｈ、ポリＨ_３ＰＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣＩ、ＨＢｒ、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ、およびｐ−メチルトルエンスルホン酸であり得る。好ましい実施形態において、上記プロトン供与体は、ＭｅＳＯ_３Ｈであり得る。

一般に、化合物６対スカベンジャー対プロトン供与体の重量比は、約１：０．５：２〜約１：２：２０である。一実施形態において、化合物６対スカベンジャー対プロトン供与体の重量比は、約１：０．５：２〜約１：１：５である。代替の実施形態において、化合物６対スカベンジャー対プロトン供与体の重量比は、約１：１：５〜約１：２：２０である。

上記反応の温度は、約０℃〜約１００℃、より好ましくは、約２０℃〜約４５℃の範囲に及び得る。一実施形態において、上記反応の温度は、約２０℃〜約３５℃の範囲に及び得る。別の実施形態において、上記反応の温度は、約３５℃〜約４５℃の範囲に及び得る。上記反応は、好ましくは、周囲圧下で、および好ましくは、不活性雰囲気（例えば、窒素もしくはアルゴン）中で行われる。

上記反応は、代表的には、標準的な技術を使用して決定される場合、上記反応が完了するまで、十分な期間にわたって進行させられる。化合物７の収率は、一般に、約２０％〜約６０％の範囲に及び得る。一実施形態において、化合物７の収率は、約２０％〜約４０％の範囲に及び得る。別の実施形態において、化合物７の収率は、約４０％〜約５０％の範囲に及び得る。なお別の実施形態において、化合物７の収率は、約５０％〜約６０％の範囲に及び得る。

（ｆ）例示的な化合物の調製
化合物７および特定の中間体化合物（例えば、化合物４および化合物６）は、反応スキーム１に示され、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、もしくは式（Ｉｃ）を有する１種以上のシノメニン誘導体化合物を調製するために利用され得る。非限定的な例によれば、化合物４、化合物６、および化合物７は、それぞれ、化合物８−１、化合物１０−１、および化合物１３−１を形成するために還元され得る。種々の還元アプローチが使用され得、例えば、化学的還元、触媒的還元などが挙げられる。化学的還元において使用するための代表的な還元剤としては、水素化物（例えば、ヨウ化水素、硫化水素、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなど）、または有機酸もしくは無機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸など）との金属（例えば、スズ、亜鉛、もしくは鉄）の組み合わせもしくは金属化合物（例えば、塩化クロム、酢酸クロムなど）、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。例示的実施形態において、上記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）であり得る。水素での触媒的還元法において使用するための代表的な還元剤としては、一般的に使用される触媒（例えば、白金触媒（例えば、白金黒、コロイド性白金、酸化白金、白金板、白金スポンジ（ｐｌａｔｉｎｕｍｓｐｏｎｇｅ）、白金ワイヤなど）、パラジウム触媒（例えば、パラジウム黒、炭酸バリウム担持パラジウム、硫酸バリウム担持パラジウム、コロイド性パラジウム、炭素担持パラジウム、炭素担持水酸化パラジウム、酸化パラジウム、パラジウムスポンジ（ｐａｌｌａｄｉｕｍｓｐｏｎｇｅ）など）、ニッケル触媒（例えば、酸化ニッケル、ラネーニッケル、還元型ニッケルなど）、コバルト触媒（例えば、ラネーコバルト、還元型コバルトなど）、鉄触媒（例えば、ラネー鉄、還元型鉄、Ｕｌｌｍａｎｎ鉄など）および他が挙げられる。化合物８−１および化合物１０−１の調製について、化学的還元および触媒的還元の組み合わせは、必要とされ得る。

さらに、化合物４−１および化合物６−１（実施例２における反応スキーム２を参照のこと）は、還元的アミノ化を受けて、それぞれ、化合物９−１および化合物１１−１を形成し得る。適切な試薬および条件は、一般に、当該分野で公知である。例として、還元的アミノ化は、上記で定義されるように、水素ガスの存在下で、パラジウム、白金、もしくはニッケル触媒とともに、行われ得る。あるいは、上記還元的アミノ化は、水素および野依触媒、ギ酸、および三級アミンを含み得る。

さらに、化合物７−１（実施例における反応スキーム２を参照のこと）は、水素化を受けて、化合物１２−１を形成し得る。上記水素化は触媒的であり得、これは、上記で詳述されるように、水素および金属触媒の存在下である。適切な金属触媒としては、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウムなどが挙げられる。当業者は、反応条件および他の変数に精通している。

（定義）
用語「アシル」とは、単独で、もしくは別の基の一部として、本明細書において使用される場合、有機カルボン酸（例えば、ＲＣ（Ｏ）−、ここでＲは、Ｒ_１、Ｒ_１Ｏ−、Ｒ_１Ｒ_２Ｎ−、もしくはＲ_１Ｓ−であり、Ｒ_１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換されたヒドロカルビル、もしくはヘテロシクロであり、そしてＲ_２は、水素、ヒドロカルビルもしくは置換されたヒドロカルビルである）の基ＣＯＯＨからヒドロキシル基を除去することによって形成される部分を示す。

用語「アシルオキシ」とは、単独で、もしくは別の基の一部として、本明細書において使用される場合、酸素結合（Ｏ）を介して結合される上記のようなアシル基（例えば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−、ここでＲは、用語「アシル」と関連して上記で定義されるとおりである）を示す。

用語「アルコールスカベンジャー」とは、本明細書において使用される場合、アルコールと反応し得、そして同時に酸を放出し得る試薬である。

用語「アルキル」とは、本明細書において使用される場合、好ましくは、主鎖において１〜８個の炭素原子を含み、最大２０個までの炭素原子を含む低級アルキルである基を記載する。それらは、直鎖であっても、分枝鎖であって、環式であってもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。

用語「アルカリール」もしくは「アルキルアリール」とは、本明細書において使用される場合、好ましくは、低級アルキル置換基を有するアリール基（例えば、トルイル、エチルフェニル、もしくはメチルナフチル）である基を記載する。

用語「アルケニル」とは、本明細書において使用される場合、好ましくは、主鎖において２〜８個の炭素原子を含み、最大２０個までの炭素原子を含む低級アルケニルである基を記載する。それらは、直鎖であっても、分枝鎖であっても、環式であってもよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。

用語「アルキニル」とは、本明細書において使用される場合、好ましくは、主鎖において２〜８個の炭素原子を含み、最大２０個までの炭素原子を含む低級アルキニルである基を記載する。それらは、直鎖であっても、分枝鎖であってもよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。

用語「アラルキル」とは、本明細書において使用される場合、好ましくは、１〜８個の炭素原子を含み、アリール置換基（例えば、ベンジル、フェニルエチル、もしくは２−ナフチルメチル）を有する低級アルキルである基を記載する。

用語「芳香族」とは、単独で、もしくは別の基の一部として、本明細書において使用される場合、必要に応じて置換された、同素環式芳香族基もしくは複素環式芳香族基を示す。これら芳香族基は、環部分に６〜１４個の原子を含む、好ましくは、単環式、二環式、もしくは三環式の基である。用語「芳香族」とは、本明細書中以下で定義される「アリール」および「ヘテロアリール」を包含する。

用語「アリール」とは、単独で、もしくは別の基の一部として、本明細書において使用される場合、６〜１２個の炭素を環部分（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換されたフェニル、置換されたビフェニルもしくは置換されたナフチル）に含む、必要に応じて置換された、同素環式芳香族基、好ましくは、単環式もしくは二環式の基を示す。フェニルおよび置換されたフェニルは、より好ましいアリールである。

用語「ハロゲン」もしくは「ハロ」とは、単独で、もしくは別の基の一部として、本明細書において使用される場合、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素をいう。

用語「ヘテロ原子」とは、炭素および水素以外の原子を意味するものとする。

用語「ヘテロシクロ」もしくは「複素環式」とは、単独で、もしくは別の基の一部として、本明細書において使用される場合、少なくとも１個の環中に少なくとも１個のヘテロ原子を、および好ましくは、各環中に５個もしくは６個の原子を有する、必要に応じて置換された、完全に飽和の、もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式の、芳香族もしくは非芳香族の基を示す。上記ヘテロシクロ基とは、好ましくは、上記環中に、１個もしくは２個の酸素原子および／または１〜４個の窒素原子を有し、炭素もしくはヘテロ原子を介して、上記分子の残りに結合されている。例示的なヘテロシクロ基としては、以下に記載されるように、ヘテロ芳香族が挙げられる。例示的な置換基は、以下の群のうちの１個以上を含む：ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ（ａｌｋｅｎｏｘｙ）、アルキンオキシ（ａｌｋｙｎｏｘｙ）、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。

用語「ヘテロアリール」とは、単独で、もしくは別の基の一部として、本明細書において使用される場合、少なくとも１個の環中に少なくとも１個のヘテロ原子を、および好ましくは、各環中に５個もしくは６個の原子を有する、必要に応じて置換された芳香族基を示す。上記ヘテロアリール基は、好ましくは、上記環中に、１個もしくは２個の酸素原子および／または１〜４個の窒素原子を有し、炭素を介して上記分子の残りに結合されている。例示的なヘテロアリールとしては、以下が挙げられる：フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなど。例示的な置換基は、以下の群のうちの１個以上を含む：ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。

用語「炭化水素」および「ヒドロカルビル」とは、本明細書において使用される場合、元素である炭素および水素からもっぱらなる、有機化合物もしくはラジカルを記載する。これら部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分を含む。これら部分はまた、他の脂肪族もしくは環式の炭化水素基（例えば、アルカリール、アルケンアリール（ａｌｋｅｎａｒｙｌ）およびアルキンアリール（ａｌｋｙｎａｒｙｌ）で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分を含む。別段示されなければ、これら部分は、好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含む。

本明細書に記載される上記「置換されたヒドロカルビル」部分は、炭素鎖の原子がヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、もしくはハロゲン原子）で置換された部分を含む、炭素以外の少なくとも１個の原子で置換されたヒドロカルビル部分である。これら置換基としては、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテルが挙げられる。

用語「ヒドロキシ保護基」とは、本明細書で使用される場合、保護が使用される反応の後に、上記分子の残りを破壊することなく除去され得る、遊離ヒドロキシ基を保護することができる基（「保護されたヒドロキシ」）を示す。

本発明の要素もしくはその好ましい実施形態を持ち出す場合、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「この、その、上記（ｔｈｅ）」および「上記（ｓａｉｄ）」とは、上記要素のうちの１つ以上が存在することを意味することが意図される。用語「含む」、「含む」、および「有する」とは、包括的であり、列挙された要素以外のさらなる要素が存在し得ることが意図される。

種々の変化は、本発明の範囲から逸脱することなく、上記化合物、生成物および方法においてなされ得るので、上記説明および以下の実施例に含まれるすべての事項は、例示であって、限定する意味ではないとして解釈されるものとすることが意図される。

以下の実施例は、本発明の種々の反復を例示する。

（実施例１−シノメニン誘導体の調製）
シノメニンの誘導体を調製するための合成経路は、以下の反応スキーム２に示される。

シノメニンは、接触水素化によって化合物２−１に変換され得る。すなわち、シノメニンは、Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃと、高温で接触させられ得る。化合物２−１は、非プロトン性溶媒の存在下で、ビニルクロロホルメートもしくは１−クロロエチルクロロホルメートのいずれかと接触させられ得、次いで、弱酸もしくは弱塩基（例えば、ＮａＨＣＯ_３）の希釈溶液中で加水分解されて、化合物３−１を形成し得る。化合物３−１は、シクロプロピルＣＨ_２Ｘ（ここでＸはハロゲンである）でアルキル化されるか、またはシクロプロピルＣＨＯで還元的アミノ化を受けて、化合物４−１を形成し得る。化合物４−１は、２当量のＸと反応させて、化合物５−１を形成し得る。強塩基（すなわち、ｐＫａ＞１３を有する）（例えば、ＮａＯＨ）は、先の反応性混合物に添加されて、化合物６−１を形成し得る。化合物６−１は、アルコールスカベンジャー（例えば、ＰＯＣｌ_３）および強酸（すなわち、ｐＫａ＜０を有する）と反応させられて、化合物７−１を形成し得る。

（実施例２−ＴＥＡ添加での臭素付加）
水酸化ナトリウム水溶液でクエンチする前に、低温での臭素付加反応系への、低温で液体である塩基（例えば、トリエチルアミン）の添加は、上記反応において生成されるＨＢｒを中和する。このことは、上記反応溶液を、水酸化ナトリウム溶液と混合され得る温度へと加温するときに、この酸が上記生成物と反応しないようにする。一例において、ＴＥＡは、以下の臭素付加反応３：

に添加され得る。

３．０ｇのジヒドロシノメニンを、５００ｍＬ三つ口フラスコにおいて１５０ｍＬジクロロメタン中に溶解した。０．１２ｍＬメシル酸（ｍｅｓｌｉｃａｃｉｄ）を添加した。上記溶液を、−３０℃へと冷却した。１０ｍＬジクロロメタン中の１．０２ｍＬＢｒ_２の溶液を、ゆっくりと添加した。上記臭素添加の最初の半分の間に、上記臭素の色は急速に消失した。上記溶液を、−２０℃へと加温し、上記反応を、ＨＰＬＣによってモニターした。上記モノ−ブロモ中間体のピークが低下し終わったときに、３．７９ｍＬのトリエチルアミンを添加した。上記溶液は、明るい紫色に変化した。次いで、上記溶液を０℃へと加温した。５４．３ｍＬの１ＮＮａＯＨ水溶液を添加した。上記反応混合物を、分離漏斗に移した。その２相を分離し、その水相を、ジクロロメタンで２回以上抽出した。その油層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、１４面積％化合物２および４４面積％化合物３を含む黄色固体（３．５５ｇ）へとストリップした。化合物２および化合物３の構造は、質量分析データおよびＮＭＲデータによって裏付けられる。

（実施例３−ＴＥＡ添加および２，３−ジメチル−１，３−ブタジエン添加での臭素付加）
水酸化ナトリウム水溶液でクエンチする前に、臭素スカベンジャー（例えば、２，３−ジメチル−１，３−ブタジエン）の、反応スキーム３に図示される反応系への添加は、過剰な臭素を除去する。このことは、上記過剰な臭素が、上記フェノキシド化合物が酸化しないようにし、上記水酸化ナトリウム水溶液が添加されるときに形成しされ、従って、非常に着色した不純物の形成を妨げる。

３．０ｇのジヒドロシノメニンを、５００ｍＬ三つ口フラスコにおいて１５０ｍＬジクロロメタン中に溶解した。０．１２ｍＬメシル酸を添加した。上記溶液を、−３０℃へと冷却した。１０ｍＬジクロロメタン中の１．０２ｍＬＢｒ_２の溶液をゆっくりと添加した。上記臭素添加の最初の半分の間に、上記臭素の色は、急速に消失した。上記溶液を、−２０℃へと加温し、上記反応を、ＨＰＬＣによってモニターした。上記モノ−ブロモ中間体のピークが低下し終わったときに、２．７８ｍＬのトリエチルアミンを添加した。上記溶液は、明るい紫色に変化した。次いで、０．３１ｍＬの２，３−ジメチル−１，３−ブタジエンを添加した。上記溶液の色は、褐色がかった暗緑色へと明るくなった。次いで、上記溶液は、０℃へと加温した。５４．３ｍＬの１ＮＮａＯＨ水溶液を添加した。上記反応混合物を、分離漏斗へと移した。その２相を分離し、その水相を、ジクロロメタンで２回以上抽出した。その油層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、黄色固体へとストリップした（３．３９ｇ）。

（実施例４−化合物３の抽出による化合物２の富化）
化合物２および化合物３は、塩基性水溶液とともに、有機溶媒（例えば、トルエンもしくはトルエンとヘキサンとの混合物）中で溶液を抽出することによって分離し得る。例えば、「ＴＥＡ添加および２，３−ジメチル−１，３−ブタジエン添加での臭素付加」実施例からの１．００ｇの上記生成物を、１５０ｍＬトルエン中に溶解した。次いで、この溶液を、５０ｍＬ濃水酸化アンモニウムおよび５０ｍＬ水の溶液で抽出した。次いで、上記トルエン層を、２５ｍＬ濃水酸化アンモニウムと７５ｍＬ水の溶液で抽出した。次いで、上記トルエン層を、１５ｍＬ濃水酸化アンモニウムと８５ｍＬ水との溶液で抽出した。上記３つの水性抽出層を合わせた。ＨＰＬＣ分析は、化合物３の上記水層への優先的な抽出を示した。上記トルエン層を、再度、上記のように３回抽出した。ＨＰＬＣ分析は、上記水層中にごくわずかな量の化合物３を示した。２０ｍＬのトルエンを、上記トルエン層から、真空下でストリップした。５０ｍＬのヘキサンを添加した。この有機溶液を、上記のように抽出した。ＨＰＬＣ分析は、化合物３の上記水層への優先的抽出を示した。上記有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、２３面積％化合物２および１５面積％化合物３を含む０．３５ｇの褐色油状物へとストリップした。１回目のシリーズの抽出物および３回目のシリーズの抽出物からの水層を合わせた。過剰量のアンモニアを、真空下でストリップした。次いで、上記水層を、ジクロロメタンで３回抽出した。上記ジクロロメタン層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、主に化合物３を含む０．２３ｇのガム状固体へとストリップした。

（実施例５−１−ブロモ−ジヒドロシノメニンの調製）
ジヒドロシノメニンを、反応スキーム４：

に従って、１−ブロモ−ジヒドロシノメニン（化合物４）にモノ臭素付加し得る。

３．０ｇのジヒドロシノメニンを、５００ｍＬ三つ口フラスコにおいて、１５０ｍＬジクロロメタン中に溶解した。０．１２ｍＬメシル酸を添加した。上記溶液を−３０℃へと冷却した。１０ｍＬジクロロメタン中の０．４４ｍＬＢｒ_２の溶液をゆっくりと添加した。上記臭素の色は、急速に消失した。上記溶液を、−２０℃へと加温し、上記反応系を、１５分間にわたって攪拌した。次いで、上記溶液を、０℃へと加温した。１０．４ｍＬの１ＮＮａＯＨ水溶液を添加した。上記反応混合物を、分離漏斗に移した。その２相を分離し、その水相を、ジクロロメタンで２回以上抽出した。上記有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、９０面積％化合物４を含む黄色固体（３．２９ｇ）へとストリップした。化合物４の構造を、質量分析データおよびＮＭＲデータによって裏付ける。

（実施例６−１−ブロモ−７−メトキシコドンの調製）
上記化合物を、反応スキーム５：

に従って調製し得る。

３０ｍＬアセトニトリル中のジヒドロシノメニン（ｓｉｎｏｍｉｎｅｎｅ）（１．０ｇ，３．０２ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を、約−２０℃へと１０分間にわたって冷却した。上記冷却溶液に、メタンスルホン酸（１．１ｍＬ，１７ｍｍｏｌ，５．６当量）を添加した。上記反応混合物は、透明溶液に変化した。上記反応系を、−２０℃において５分間にわたって攪拌した後、６ｍＬアセトニトリル中の臭素（０．６５ｍＬ，１２．７ｍｍｏｌ，４．２当量）の溶液を、滴下した。上記反応系は、淡褐色溶液に変化した。上記バス温度を、徐々に０℃へと上昇させたときに、上記バスを、アイスバスに切り替え、上記反応系を、アイスバス中で１時間にわたって攪拌し続けた；次いで、上記反応を、１．２ｇ粉末ＫＯＨを添加することによってクエンチした；上記反応を、一晩、室温へと徐々に加温した。上記反応混合物を濾過し、その固体を、アセトニトリルで洗浄し（３×２０ｍＬ）；上記濾液および洗浄物を合わせ、エバポレートした；その残渣を、３０ｍＬ１．０ＮＮａＯＨおよび１５０ｍＬの１：９ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの混合物中に溶解し、その有機相を、１．０ＮＮａＯＨで洗浄し（５×４０ｍＬ）、続いて、メタ硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｍｅｔａｓｕｌｆａｔｅ）溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その揮発性物質を除去した後、灰白色固体を得た（０．５５ｇ，純度＝８４％，収率＝４５％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝４０６．１０。

（実施例７−１−ブロモ−７−メトキシコドンの合成２）
反応スキーム５を参照して、１５０ｍＬアセトニトリル中のジヒドロシノメニン（ｓｉｎｏｍｉｎｅｎｅ）（５．０ｇ，１５ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を、約−２０℃へと１０分間にわたって冷却した。上記冷却溶液に、メタンスルホン酸（５．５ｍＬ，８４．８ｍｍｏｌ，５．７当量）を添加した。上記反応混合物は、透明溶液に変化した。上記反応系を、−２０℃において５分間にわたって攪拌した後３０ｍＬアセトニトリル中の臭素（２．５ｍＬ，４８．６ｍｍｏｌ，３．２当量）の溶液を、滴下した。上記反応系は、淡褐色溶液に変化した。上記バス温度を、０℃へと徐々に上昇させたとき、上記バスを、アイスバスに切り替え、上記反応系を、アイスバス中で１時間にわたって攪拌し続けた；次いで、上記反応を、６ｇ粉末ＫＯＨを添加することによってクエンチした；上記反応系を、白色の塊になった固体として固化した；上記反応系に、２００ｍＬアセトニトリルを添加した。上記得られた混合物を濾過し、上記固体を、アセトニトリルで洗浄した（３×３０ｍＬ）；その濾液および洗浄物を合わせ、油状物へとエバポレートした。上記油状物残渣を、１２０ｍＬの酢酸エチル中に溶解した；その得られた溶液を、１ＮＮａＯＨ溶液で洗浄し（５×８０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。上記揮発性物質を除去した後、それから、２．３ｇの白色固体を得た（収率＝３８％、純度＝８５％）
（実施例８−１−ブロモ−７−メトキシルヒドロコドンの合成３）
反応スキーム５を参照して、１０ｍＬのＫＨ_２ＰＯ_４／Ｋ_２ＨＰＯ_４緩衝液（ｐＨ＝７）中に、２００ｍｇ１−ブロモ−７−メトキシコドンを溶解した。上記得られた溶液を、ウィルキンソン触媒の存在下で、３５℃において一晩、６０ｐｓｉ水素下で水素付加した。室温へと冷却した後、上記揮発性物質を除去した。それから、所望の生成物を含む褐色混合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝４０８．１４。

Claims

式（Ｉ）：

を含む化合物であって、ここで：
Ｒ^１は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびＯＲ^４ａからなる群より選択され；
Ｒ^４ａは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^５およびＲ^６は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｓ、＝ＣＨＲ^５ａ、および−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−からなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ^５ａは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^７は、水素およびＯＲ^７ａからなる群より選択され；
Ｒ^７ａは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^８は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^９およびＲ^１０は一緒になって、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、水素、ＯＨ、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｙは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され；
ｍは、０〜８の整数であり；そして

は、単結合もしくは二重結合である、
化合物。
Ｒ^１は、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、ビニル基、アリール基、シクロプロピル、シクロブチル、｛−｝ＣＨ（ＣＦ_３）_２、｛−｝ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、｛−｝ＣＨ＝ＣＦ_２、および｛−｝ＣＨ_２ＣＦ_３からなる群より選択され；
Ｒ^２は、水素およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ^４は、ＯＲ^４ａであり；
Ｒ^４ａは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、ＯＨ、およびＮＨ_２からなる群より独立して選択され、ここでＲ^５およびＲ^６は一緒になって、＝Ｏを形成してもよく；
Ｒ^３およびＲ^８〜Ｒ^１２は、各々水素であり；
Ｙは、｛−｝ＣＨ_２｛−｝および｛−｝ＣＯ｛−｝からなる群より選択され；そして
ｍは０である、
請求項１に記載の化合物。
前記化合物は、式（Ｉａ）：

を含み、ここで：
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^５およびＲ^６は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｓ、＝ＣＨＲ^５ａ、および−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−からなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ^５ａは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^７は、水素およびＯＲ^７ａからなる群より選択され；
Ｒ^７ａは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^８は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^９およびＲ^１０は一緒になって、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｚは、｛−｝Ｏ｛−｝および｛−｝ＮＨ｛−｝からなる群より選択され；そして

は、単結合もしくは二重結合である、
請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
前記化合物は、式（Ｉｂ）：

を含み、ここで：
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびＯＲ^４ａからなる群より選択され；
Ｒ^４ａは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^５およびＲ^６は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｓ、＝ＣＨＲ^５ａ、および−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−からなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ^５ａは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^７は、水素およびＯＲ^７ａからなる群より選択され；
Ｒ^７ａは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；そして

は、単結合もしくは二重結合である、
請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
前記化合物は、式（Ｉｃ）：

を含み、ここで：
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびＯＲ^４ａからなる群より選択され；
Ｒ^４ａは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^５およびＲ^６は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｓ、＝ＣＨＲ^５ａ、および−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−からなる群より選択される基を形成してもよく；そして
Ｒ^５ａは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択される、
請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
前記化合物は、表Ａに表される化合物番号８−１、９−１、１０−１、１１−１、１２−１、および１３−１からなる群より選択され、ここでＸは、ハロゲンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
前記化合物の光学活性は、（−）もしくは（＋）であり、それぞれ、Ｃ１３、Ｃ１４、およびＣ９の配置は、ＲＲＳ、ＲＳＳ、ＳＲＲ、およびＳＳＲからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下の反応スキーム：

に従って、式２を含む化合物と、ビニルクロロホルメートおよび１−クロロエチルクロロホルメートからなる群より選択される化合物とを接触させる工程、続いて、プロトン供与体もしくはプロトン受容体の存在下で、反応混合物の加水分解を行って、式３を含む化合物を形成する工程を包含し、ここで
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^５およびＲ^６は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｓ、＝ＣＨＲ^５ａ、および−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−からなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ^５ａは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^８およびＲ^９は一緒になって、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
ここで該反応は、非プロトン性溶媒の存在下で行われ；非プロトン性溶媒対化合物２の重量比は、約３：１〜約６：１であり；該プロトン供与体は、ＨＯＡｃ、ＨＣＯ_２Ｈ、Ｈ_２ＣＯ_３、ＭｅＳＯ_３Ｈ、ポリＨ_３ＰＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、およびこれらの混合物からなる群より選択され；該プロトン受容体は、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＬｉＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｌｉ_２ＣＯ_３、およびこれらの混合物からなる群より選択され；化合物２対ビニルクロロホルメートもしくは１−クロロエチルクロロホルメート対プロトン供与体もしくはプロトン受容体の重量比は、約１：３：３〜約１：１２：１２であり；該反応は、約５０℃〜約１２０℃の範囲に及ぶ温度で行われ；化合物２および化合物３の光学活性は、（−）もしくは（＋）であり、それぞれ、Ｃ１３、Ｃ１４、およびＣ９の配置は、ＲＲＳ、ＲＳＳ、ＳＲＲ、およびＳＳＲからなる群より選択される、プロセス。
化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下の反応スキーム：

に従って、式３を有する化合物と、Ｒ^７ＹＸおよびＲ^７Ｙからなる群より選択される化合物とを接触させて、式４を含む化合物を形成する工程を包含し、ここで：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^５およびＲ^６は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｓ、＝ＣＨＲ^５ａ、および−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−からなる群より選択される基を形成してもよく；そして
Ｒ^５ａは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｒ^７は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^８およびＲ^９は一緒になって、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｘはハロゲンであり；
Ｙは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され；そして
ここで該反応は、非プロトン性溶媒の存在下で行われ；非プロトン性溶媒対化合物３の重量比は、約１：１〜約２０：１であり；化合物３対Ｒ^７ＹＸもしくはＲ^７Ｙの重量比は、約１：１．１〜約１：１．５であり；該反応は、約２０℃〜約１００℃の範囲に及ぶ温度で行われ；化合物３および化合物４の光学活性は、（−）もしくは（＋）であり、それぞれ、Ｃ１３、Ｃ１４、およびＣ９の配置は、ＲＲＳ、ＲＳＳ、ＳＲＲ、およびＳＳＲからなる群より選択される、
プロセス。
化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下の反応スキーム：

に従って、式４ａを有する化合物と、Ｘとを接触させて、式５を含む化合物を形成する工程を包含し、ここで：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^７は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^８およびＲ^９は一緒になって、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｘはハロゲンであり；
Ｙは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され；そして
ここで該反応は、有機溶媒の存在下で行われ；溶媒対化合物４ａの重量比は、約５：１〜約５０：１であり；化合物４ａ対Ｘの重量比は、約１：２．１〜約１：２．５であり；上記反応は、約−３０℃〜約０℃の範囲に及ぶ温度で行われ；化合物４ａの光学活性は、（−）もしくは（＋）であり、それぞれ、Ｃ１３、Ｃ１４、およびＣ９の配置は、ＲＲＳ、ＲＳＳ、ＳＲＲ、およびＳＳＲからなる群より選択され；そして化合物５の光学活性は、（−）もしくは（＋）であり、それぞれ、Ｃ５、Ｃ１３、Ｃ１４、およびＣ９の配置は、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ、およびＳＳＳＲからなる群より選択される、プロセス。
化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下の反応スキーム：

に従って、式５ａを有する化合物と、プロトン受容体とを接触させて、式６を含む化合物を形成する工程を包含し、ここで
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^４は、ＯＨおよびＮＨ_２からなる群より選択され；
Ｒ^７は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^８およびＲ^９は一緒になって、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｘは、ハロゲンであり；
Ｙは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され；そして
Ｚは、｛−｝Ｏ｛−｝および｛−｝ＮＨ｛−｝からなる群より選択され；そして
ここで該反応は、非プロトン性溶媒の存在下で行われ；溶媒対化合物５ａの重量比は、約５：１〜約５０：１であり；該プロトン受容体は、約１３より大きいｐＫａを有し；化合物５ａ対プロトン受容体の重量比は、約１：１．５〜約１：２０であり；該反応は、約−３０℃〜約０℃の範囲に及ぶ温度で行われ；化合物５ａおよび化合物６の光学活性は、（−）もしくは（＋）であり、それぞれ、Ｃ５、Ｃ１３、Ｃ１４、およびＣ９の配置は、ＲＲＲＳ，ＲＲＳＳ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ、およびＳＳＳＲからなる群より選択される、プロセス。
化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下の反応スキーム：

に従って、式６を有する化合物と、スカベンジャーおよびプロトン供与体とを接触させて、式７を含む化合物を形成する工程を包含し、ここで
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^７は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^８およびＲ^９は一緒になって、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｙは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され；
Ｚは、｛−｝Ｏ｛−｝および｛−｝ＮＨ｛−｝からなる群より選択され；そして
ここで該反応は、非プロトン性溶媒の存在下で行われ；溶媒対化合物６の重量比は、約５：１〜約５０：１であり；該スカベンジャーは、アルコールスカベンジャーであり；該プロトン供与体は、約０より小さいｐＫａを有し；化合物６対スカベンジャー対プロトン供与体の重量比は、約１：０．５：２〜約１：２：２０であり；該反応は、約０℃〜約１００℃の範囲に及ぶ温度で行われ；そして化合物６および化合物７の光学活性は、（−）もしくは（＋）であり、それぞれ、Ｃ５、Ｃ１３、Ｃ１４、およびＣ９の配置は、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ、およびＳＳＳＲからなる群より選択される、プロセス。
以下の反応スキーム：

に従って、化合物７を調製するためのプロセスであって、ここで：
Ｒ^１は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^４およびＲ^５は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｓ、＝ＣＨＲ^５ａ、および−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−からなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ^５ａは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^８およびＲ^９は一緒になって、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｘはハロゲンであり；
Ｙは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され；そして
Ｚは、｛−｝Ｏ｛−｝および｛−｝ＮＨ｛−｝からなる群より選択される、プロセス。
Ｒ^１は、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、ビニル基、アリール基、シクロプロピル、シクロブチル、｛−｝ＣＨ（ＣＦ_３）_２、｛−｝ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、｛−｝ＣＨ＝ＣＦ_２、および｛−｝ＣＨ_２ＣＦ_３からなる群より選択され；
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシル、およびアルキルアミノからなる群より独立して選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は、水素、ＯＨ、およびアルコキシルからなる群より独立して選択され、ここでＲ^５およびＲ^６は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、および−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−からなる群より選択される基を形成してもよく；
Ｒ^６は、水素およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は、水素、ＯＨおよびＮＨ_２からなる群より、独立して選択され、ここでＲ^８およびＲ^９は一緒になって、＝Ｏを形成してもよく；
Ｘは、ブロミドおよびクロリドからなる群より選択され；
Ｙは、｛−｝ＣＨ_２｛−｝および｛−｝ＣＯ｛−｝からなる群より選択され；そして
Ｚは、｛−｝Ｏ｛−｝である、
請求項１３に記載のプロセス。
化合物２対ビニルクロロホルメートもしくは１−クロロエチルクロロホルメート対プロトン受容体もしくはプロトン供与体の重量比は、約１：２：１〜約１：２０：２０であり、前記工程Ａの反応は、非プロトン性溶媒の存在下で、かつ約５０℃〜約１２０℃の範囲に及ぶ温度で行われ；化合物３対Ｒ^１ＹＸもしくはＲ^１Ｙの重量比は、約１：１〜約１：３であり、前記工程Ｂの反応は、非プロトン性溶媒の存在下で、かつ約２０℃〜約１００℃の範囲に及ぶ温度で行われ；化合物４対Ｘ_２の重量比は、約１：２〜約１：２．５であり、前記工程Ｃの反応は、有機溶媒の存在下で、かつ約−３０℃〜約０℃の範囲に及ぶ温度で行われ；化合物５対プロトン受容体の重量比は、約１：１．５〜約１：２０であり、前記工程Ｄの反応は、非プロトン性溶媒および／もしくはプロトン性溶媒の存在下で、かつ約−３０℃〜約０℃の範囲に及ぶ温度で行われ；化合物６対スカベンジャー対プロトン供与体の重量比は、約１：０．５：２〜約１：２：２０であり、前記工程Ｅの反応は、非プロトン性溶媒の存在下で、かつ約０℃〜約１００℃の範囲に及ぶ温度で行われ；化合物２、化合物３、および化合物４の光学活性は、（−）もしくは（＋）であり、それぞれ、Ｃ１３、Ｃ１４、およびＣ９の配置は、ＲＲＳ、ＲＳＳ、ＳＲＲ、およびＳＳＲからなる群より選択され；そして化合物５、化合物６、および化合物７の光学活性は、（−）もしくは（＋）であり、それぞれ、Ｃ５、Ｃ１３、Ｃ１４、およびＣ９の配置は、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ、およびＳＳＳＲからなる群より選択される、請求項１３〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。