JPS60226883A - モルヒネ化合物およびその製造方法 - Google Patents

モルヒネ化合物およびその製造方法

Info

Publication number
JPS60226883A
JPS60226883A JP59271653A JP27165384A JPS60226883A JP S60226883 A JPS60226883 A JP S60226883A JP 59271653 A JP59271653 A JP 59271653A JP 27165384 A JP27165384 A JP 27165384A JP S60226883 A JPS60226883 A JP S60226883A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
structural formula
compounds
following structural
morphine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP59271653A
Other languages
English (en)
Inventor
ケンナー・シー・ライス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
US Government
Original Assignee
US Government
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by US Government filed Critical US Government
Publication of JPS60226883A publication Critical patent/JPS60226883A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/28—Morphinans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） この発明はシクロアルキルカルボニル化合物を利用した
モルヒネ化合物の合成法に関する。
（従来技術の説明） 麻酔拮抗剤および作動薬−拮抗剤、たとえば、Ｎａ１ｔ
ｒｅｘｏｎｅ　、　Ｎａ１ｂｕｐｈｌｎｅ　、Ｂｕｐｒ
ｅｎｏｒｐｈｉｎｅ　。
Ｎａｌｍｅｆｅｎ・の標準的製法において、出発物質と
してＮ−メチル置換を有する天然のテパインが用いられ
ている。このテパインは目的とする化合物の製造工程に
おいて、Ｎ−メチル置換基の除去又はＮ−シクロアルキ
ルメチル置換基との置換がおこなわれ、上述の薬剤の所
望の薬理学的特徴が得られる。
米国特許Ａ４，３６８，３２６および４，４１０，７０
０において、天然のアヘンとともにテバインがこれらの
特許に記載された中間物質から全合成されるとしている
が、メチル基をシクロアルキルメチル置換基で置換する
ことを含むテパイン誘導物質の標準的製造と変るもので
はない。
米国特許Ａ３，３３２，７７１および扁３．２９９．０
７２には天然コディン、モルヒネ、テパインの分解によ
って得られるアヘン誘導体を薬理学的に重要な薬剤の製
造に有用な中間物質へ変換させることが記載されている
。したがって、これらの特許においては原料としてアヘ
ンを全面的に依存している。
（発明の概要） 本発明は天然のアヘン誘導体、Ｎ−メチル化又はＮ−ノ
ルモルフイネ中間体を用いることなく、上述の薬剤の合
成に有用な中間物質の製造をｍ−メトキシフェネチルア
ミンからの全合成によっておこなうものである。この方
法は天然物質の利用とは反対の方向からおこなわれる。
すなわち、Ｎａ１ｔｒｅｘｏｎ　＋　Ｂｕｐｒｅｎｏｒ
ｐｈｉｎｓ　＋Ｎａ１ｂｕｐｈｌｎおよびＮａｌｍｅｆ
ｅｎｓの製造原料として、アヘン又はその抽出物を必要
としない。
本発明の方法において、Ｎａ１ｔｒｅｘｏｎ＠＋Ｂｕｐ
ｒｓｎｏｒｐｈｌｎ＊　、　Ｎａ１ｂｕｐｈｉｎｅ　、
　Ｎａ１ｍｅｆ＠ｎｅおよびこれに化学的又は薬理学的
に類似する化金物に対する中間体としてのシクロアルキ
ルメチルノルテパイン誘導体の全合成に関し、モルヒネ
炭素−窒素骨核の形成前の合成段階の初期においてシク
ロアルキル置換がおこなわれる。
米国特許Ａ４，３６８．３２６に記載されているように
、指示されたＧｒａｖｅ環化を生じさせるために窒素は
たとえばＮ−ホルミル置換基を用いて保護されなければ
ならない。
本発明の方法においてＧｒｅｗｅ環化においてシクロア
ルキルカルブニル置換基を最初に窒素の保護基として用
いる。ついでこの置換基は反応過程を経て後にノルテバ
イン誘導体に存在するシクロアルキルメチル置換基の先
駆物質として役立つ。これによって天然テパインの必要
性がなくなる。この天然テバイ／の使用は拮抗剤および
作動薬−拮抗剤の合成において、メチル基を他の置換基
で置換させる必要が生じる。上述の如く窒素をシクロア
ルキルカルブニル置換基で保護することによシ保護基と
しての役割りのほか、モルヒネ炭素−留素骨核形成後に
おけるシクロアルキルメチル置換基のために役立つ（表
１参照）。
Ｎａ１ｔｒｅｘｏｎｓ　（ＥＮＤＯ）　＊　Ｂｕｐｒｅ
ｎｏｒｐｈｉｎｓ（ＲｅｃｋｉｔｔおよびＣｏｌｅｍａ
ｎ）　、　Ｎａ１ｂｕｐｈｉｎｅ（ＥＮＤＯ）およびＮ
ａｌｍｅｆｅｎｅ　（Ｋｅｙ）の如き化合物がＵＳＰ、
　Ａ４．３６８．３２６に記載された中間体を用いて製
造される場合はＮ−ホルミル又はＮ−メチル中間体が必
要となり、これらのＮ−置換基はＮ−シクロアルキルメ
チルで置換されなければならない。
本発明において、Ｎ−置換基の除去および他の基での置
換は不必要となシ、そのため全合成における工程数を実
質的に少なくすることができる。また、この方法はアヘ
ンを必要としない方法であシ、従来の標準的方法と異な
シ、供給の少ない天然のアヘン誘導テパインを必要とし
ない。ＵＳＰ、４４，３６８，３２６によれば化合物７
すなわちラセミ１−ペンシルテトライソキノリンが得ら
れる。この化合物はＵＳＰ、　ＪＫ４．４１０．７００
に記載の如く酒石酸塩を用いることによシ容易に溶解し
、化合物７の←）−文は０−ノル化合物、←）−又は（
へ）−異性体が得られる。化合物６のキラール（ｅｈｉ
ｒａｌ）還元によっても得られる化合物７の←）−異性
体は全合成によって天然の構造のアヘン剤とな）、天然
のテバインから得られるものと同様である。他方、化合
物７の←）−異性体は化合物６の光学的分解又はキラー
ル還元によシ得られるが、これは非天然アヘン類を相当
する一連の反応によって与える。すなわち、（→−Ｎａ
ｌｔｒｅｘｏｎ＠＊←）−Ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｓ
　＋←）　−Ｎａ１ｂｕｐｈｉｎｅおよび←）−Ｎｍｌ
ｍｓｆｓｎｓが得られる。これらの化合物はせき止め薬
として有効であシ、これら化合物がアヘンからの合成に
よって得られないものであるが、本発明の全合成によシ
、これら非天然の←）−異性体が所望量、得られること
にな）、それがせき止め薬その他未知の薬理学的特性を
有する医薬として役立つことになる。
コディンの←）−エナンチオマー（鏡像異性体）および
他の多くの←）−アヘン剤はせき止め剤として有効であ
ることが知られているが、未だ合成されていない（＋）
−アヘンエナンテオマーがさらに効果的なせき止め剤と
して見出される可能性もある（薬学雑誌、８０：１５０
６（１９６０）およびＪ、Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘｐ、　Ｔ
ｈｅｒ、＋　２１５　：　６６８（１９８０）参照）。
本発明とＢａｒｔｓｌｓ−Ｋｅｉｔｈの発明とで異なる
基本的なことは本発明がアヘン誘導物質を用いないで全
合成によシアヘン誘導体を製造するのに対し、Ｂａｒｔ
ｓｌｓ−Ｋｅｉｔｈの方法では天然のアヘンアルカロイ
ドたとえばテパインおよびコディンの分解により上記中
間物質を得るものであり、全合成ではない。さらに、本
発明の中間物質の多くは新規物質である点でも異なる。
これらの化合物はモルヒネの原料となシ、芳香環中に臭
素を有するモルヒネとなる。これはアヘンアルカロイド
中に存在する酸素付加構造を与えるためのＧｒｅｙｓ環
化に必要な一般的方法により要求されるものである。
下記表１は本発明に係わるモルヒネ化合物の全合成を示
すものである。
下記表２はシクロアルキルメチル環構造の化合物を説明
するものである。
表　２ ＮＡＬＴＲＥＸＯＮＥ　ＮＡＬＢＵＰＨＩＮＥ（ＥＮＤ
Ｏ）　（ＥＮＤＯ） （ＫＥＹ）　（ＲＥＣＫＩＴＴ　ａｎｄＣＯＬＥＩＩＭ
Ｎ）化合物７に関し、ＵＳＰ、ＪＰ６．４，３６８，３
２６と同様に本発明においてはＵＳＰ　、扁４，４１．
０．７００に記載の如く化合物７を光学的分解により、
光学的に純粋な←）−７化合物および←）−７化合物が
得られる。光学的分解により得られた（＋）　−７化合
物又は化合物６の非対称還元によって得られた（＋）−
７化合物は最終的に天然のアヘン構造を有するモルヒネ
に結びつくことになる。化合物（ト）−７は還元されて
Ｂｉｒｃｈ塩基←）−８となる。
との←）−８を塩化７クロゾロビルカルゼニル又は塩化
シクロブチルカルビニルを用い炭化水素、好ましくはハ
ロダン化炭化水素溶媒および炭酸塩又は重炭酸塩水溶液
からなる２相システムにて処理することにより、相応す
る光学異性体、化合物９ａ、９ｂ（Ｒはシクログロビル
カルボニルおよびシクロブチルカルビニル）が得られる
。ＵＳＰ、Ａ４．３６８．３２６と同様にこれら化合物
ヲエチレングリコールおよび酸で処理することにより、
相応するシクロアルキルカルボニル誘導体１０ａおよび
１０ｂが得られる。これら化合物をＮ−ブロモアセトア
ミドで処理することによシ臭素誘導体１１ａ、ｌｌｂが
得られる。
このｌｌａ、ｌｌｂの２つのシクロアルキルカルボニル
誘導体をギ酸で脱ケタル化 （Ｄｅｋｅｔａｌｌｚａｔｉｏｎ）することによシ相応
するβ−１γ−不飽和ケトン１２ａ　、１２ｂ（Ｒはシ
クロプロビルカルブニルまたはシクロブチルカルビニル
）となる。ついで、これら化合物をトリフルオロメタン
スルホ／酸、その他の過酸（Ｓｕｐ＠ｒａｃｉｄ）で処
理することによ、９　ＵＳＦ、　Ａ４．３６８，３２６
の化合物１７に相当するモルヒノン誘導体１３ａ。
１３ｂが得られる。この２つの誘導体を退化して得たも
のがＮ−シクロブチルカルビニルおよびシクロゾロビル
カルボニル訪導体である。これら９から１３　ａ　＊　
１３　ｂに至るすべての化合物は新規である。
従来のもののシクロプロパン環が強酸に対し不安定であ
り、シクロブタン環がやや強酸に対し弱い事実からして
も本発明の化合物の新規性が実証される。
しかるに、本発明においては化合物１２ｇおよび１２ｂ
のシクロプロピルおよびシクロジチルはトリフルオロメ
タンスルホン酸又は他の過酸（モルフィメン１３ｍ、１
３ｂの形成に必要な）による処理に対して安定である（
ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｂｅｍｌｓｔｒｙ
、Ｒ５１ｎｈｏｌｄ、１９６１＋　Ｐ　５３４−５３５
）。この事実は本発明において重要な点である。Ｇｒｓ
ｗｓ環化における条件下でこれらの３−および４−員シ
クロアルキル環の安定性の理由については未だ明らかで
ない。
第１表に示す化合物のうち、化合物９ａ。
９ｂ＋１０ｍ＋１０ｂ、１１ａ＋１１ｂ＋１２ａ＋１２
ｂ＋１３ａ＋１３ｂ＋１４ａ＋１４ｂ。
１５ａ、１５ｂ、１６ｇおよび１６ｂは新規化合物であ
る。
（発明の詳細な説明） 本発明の方法を表１を参照して説明すると、構造式３の
アミン化合物および純粋な酸化合物４からなる混合物を
アルゴン又は他の不活性ガス下で２００℃で２時間反応
させてアミド化合物５を得る。この化合物５をオキシ塩
化リンと接触させて１，２−デヒドロ誘導体化合物６を
生成させる。この化合物６は単離する必要はなく、アン
モニア水で中和し、ホウ水素化ナトリウム又はシアノホ
ウ水素化ナトリウムで還元してラセミテトラヒドロイソ
キノリン７を得る。このテトラヒドロイソキノリン７を
酒石酸又はニトロタルドラニル酸を用いて光学的分解を
おこない化合物７の←）−異性体を得る。この化合物←
）−異性体は水素化キラールを用い化合物６を還元する
ことによっても得られる。この化合物←）−７をリチウ
ム、液体アンモニア又は低級アルキルアミンおよびカリ
ウム第３ブトキシドを含むｔ−ブタノールとテトラヒド
ロフ２ンとの混合物で処理することによｐ　Ｂｌｒｃｈ
塩基化合物←）−８が得られる。この化合物←）−８を
シクロプロピルカルがニルクロリドを用い、炭酸塩又は
重炭酸塩水溶液および炭化水素又はへ四グン化炭化水素
溶媒たとえばクロロホルム又は塩化メチレンからなる２
相混合物中で処理することによシ、化合物９ａ（Ｒはシ
クロプロビルカルブニル）が得られる。化合物（ト）−
８をシクロブチルカルがニルクロリドで同様に上記２相
システム中で処理することによシ相応する化合物９ｂが
得られる。
化合物９　ａ　ｙ　９　ｂをテトラヒドロフラン中でエ
チレングリコールおよびＣＨ，５ｏ３Ｈ又は他の酸で処
理することによシ、化合物１０ｍ、１０ｂが得られる。
この化合物は単離する必要がなく、Ｎ−ブロモアセトア
ミドを用いて直接、臭素化することによシ相応するブロ
モエチレンケタール１１ｍ、１１ｂが得られる。これら
の化合物をギ酸（８８チ）で処理し、脱ケタール化する
ことによシ化合物１２ａ、１２ｂが得られる。
これらの化合物はβ−２γ−不飽和ケトンであシ、モル
ヒノン化合物１３ｍ、１３ｂの直接的先駆物質である。
化合物１２　ｍ　＋　１２　ｂをトリフルオロメタンス
ルホン酸、その他の酸で処理することによシ化合物１３
ｍ、１３ｂ、すなわち、Ｎ−シクロアルキルカルポニル
プロモノルジヒドロテパイノン誘導体が得られる。
化合物１３ａ、１３ｂをクロロホルム又は酢酸中で等モ
ル量の臭素で処理し、ついで過剰の水酸化ナトリウムで
処理することによシ酸化ブリッジが閉鎖された化合物１
４ａ　、１４ｂが得られる。これらの化合物はシクロア
ルキルカルボニルブロモジヒドロフデイノン誘導体が得
られる。
化合物１４ｍ、１４ｂをトリメチルオルソホルメート、
メタノール、スルホン酸（たとえばｐ−）ルエンスルホ
ン酸又は好ましくは５−スルホサリチル酸）で処理する
ことによシ、化合物１５ａ、１５ｂが得られる。これら
化合物を単離する必要がなく、形成された有機溶媒およ
びメタノールの蒸留により、生成した化合物１５ａ、１
５ｂがそのまま相応するエノールエーテル１６ｍ　、１
６ｂに変換される。水素化リチウムアルミニウム、又は
好ましくは水素化ナトリウムアルミニウムでブロモアミ
ド１６ａ。
１６ｂを還元することにより相応するアミン化合物１７
ｍ、１７ｂ（Ｒはそれぞれシクロゾロビルメチルおよび
シクロブチルメチル）が得られる。
この還元反応において、２つの反応、すなわち芳香環か
らの臭素原子の水素化イオンによる置換およびアミド官
能基の還元が直ちにおこなわれる。
化合物１７ｍ＋１７ｂ）すなわちシクロアルキルメチル
ノルテパインの８，１４−ジヒドロ誘導体をメタノール
中でＮ−ブロモアセトアミドで処理することによシ化合
物１８　ａ　＊　１８　ｂ　、すなわちシクロアルキル
メチルノルジヒドロフデイノンジメチルアセタールの７
−ブロモ誘導体が得られる。これらの化合物１８ａ、１
８ｂはカリウム第３シトキシドおよびテトラヒドロフラ
ンで処理することによシ相応するシクロアルキルメチル
ノルコデイノンジメテルケタール化合物１９ｍ、１９ｂ
が得られる。これは化合物１９ｍ、１９ｂに対し極めて
明瞭な反応であり、この反応はこの時点を超えて化合物
１または２を与えるようには進行しない。
他方、化合物１８ｍ、１８ｂをカリウム第３ブトキシド
およびジメチルスルホキシドで処理することによシ、シ
クロアルキルメチルノルテパイン誘導体がそれぞれ得ら
れる。これらの化合物は化合物１９ｍ、１９ｂをカリウ
ム第３プトキ７ドおよびジメチルスルホキシドで処理す
ることによっても得られる。
前述の如く、化合物ｌおよび２は作動薬−拮抗剤および
麻酔拮抗剤、Ｂｕｐｒａｎｏｒｐｈ１ｎ＠ｒＮａｌｂｕ
ｐｈｉｎｅ　、　Ｎａ１ｔｒｅｘｏｎｅ　、　Ｎａ１ｍ
５ｆ＠ｎｅおよび化合物１，２中のテパイン型Ｃ−環に
基づく他の関連化合物の全合成による製造のための中間
体として有効である。
化合物１７ｍ、１７ｂに至る他の経路として、ブロモア
ミド１４ｍ、１４ｂをメタノール中でパラジウム／炭素
で水素化し、脱臭素化して化合物２０ｍ　、２０ｂを得
、これをついで表１に示すものと同じ反応経路に上シ化
合物１７１゜１７ｂに変換することができる。
上記全合成の記載において、主な工程は以下の通シであ
る。
（−）　酸および本質的に不安定な小さなシクロアルキ
ル環（たとえばシクロブチル）、およびやや不安定なシ
クロブチルの存在下で予想外に良好な化合物１２ｍ、１
２ｂのＧｒ＠Ｗ＠環化；（ｂ）　化合物１３ｍ、１３ｂ
のオキシドブリッジを閉塞して化合物１４ｍ、１４ｂを
形成すること、この閉塞は化合物１３ｍ、１３ｂの臭素
化を含みヒドロブロム酸を発生させる。化合物１３＆中
のシクログロノ４ン環は臭素化反応で生成するヒドロブ
ロム酸に対し、安定であることが見出された。このオキ
シドグリ、ジ閉塞は中性アミドｔ３ａ中で生ずるもので
、これは塩基性Ｎ−ノル類又はＮ−メチル顔中でオキシ
ドプリ、ジ閉塞をおこなう従来の方法と対照的である。
（Ｃ）　化合’ＪＰ０１４　ａ　ｅ　１４　ｂのプロア
ミドはメタノール中でパラジウム存在下で水素化され、
相応する脱臭素誘導体２０ａｅ２０ｂが得られる。この
水素添加反応において、シクロゾロビルカルは影響を受
けずに残る。しかし、従来技術によれば、シクロノロパ
ン環は触媒的水添に対し不安定であシ、特にパラジウム
の存在下ではシクロゾロパンの如き小さな環の水添分解
型の開環が促進されるとしている。
（ｄ）　この全合成における化合物２０ｍおよび２０ｂ
は新規であシ、これらは化合物１４ａ。
ｉ４ｂから化合物１５ｍ、１５ｂを経て化合物１６ｍ、
１６ｂに至る反応と同様の反応経路により化合物１７ｍ
、１７ｂに変換することができる。
実施例１ 化合物←）−８から化合物１３＆の合成ＮａＨＣＯｓ　
１１．５　Ｊｉ’　（１３７モル）、Ｈ，Ｏ１５ＱＷＬ
ｌ。
ＣＨＣ／！、、　１５０ｄおよび２０．０ｇ（６６，４
ミリモル）の←）−異性体８からなる混合物を２０〜２
５℃でＣ）ＩＣ／、、３０−中でシクロゾロビルカルが
ニルクロリド８．２９１１（７９，７ミリモル）を滴下
させながら処理した。０．５時間後、ＴＬＣによシ化合
物８の非存在が認められ、ついで濃縮ＮＨ４ＯＨ１０，
Ｏｄを加えた。次に、ＣＨＣｌ、層を分離し、水相をＣ
ＨＣｌ、　５０１＋ｔ７！で２回抽出した。この抽出し
たＣＨＣｌ、を混ぜ、Ｎａ　２　Ｓｏ　４で乾燥し、ろ
過し、蒸発させて気泡状の化合物９＆を得た。この粗化
合物９ａをＣＨ，８０，Ｈ４，５ｍおよび乾燥エチレン
グリコール８．２６ｇ（１３３ミリモル）を含む乾燥テ
トラヒドロフラン４４５ｄ中で溶解させた。
これを２５℃で１．０時間静置後、化合物９ａのエチレ
ンケタール１０ｍへの変換が完了したことがＴＬＣで確
認された。この化合物１０ａの溶液に０℃で０．５時間
に亘シ、Ｎ−ブロモアセトアミドを少量づつ９．１６．
９（６６，４ミリモル）加えた。これをさらに０．５時
間、攪拌させたのち、この混合物を過剰のＮＨ，ｆスで
アルカリ性にし、半固体まで蒸発させたのち、この混合
物を濃ＮＨ４ＯＨ５ｄ％Ｈ２Ｏ３００ｍおよびＣＨＣｌ
。
１０〇−間に分配させた。ついでＣＨＣｌ３を分別し、
水性層をＣＨＣｌ、　７５　＃Ｉｌで２回抽出した。こ
のＣＨＣｌ、抽出液を混ぜ、Ｈ２Ｏ２００ＷＬｌで洗い
、蒸発させてシロッゾ状化合物１１ｍを得、これを結晶
化させた。そのうちの小量を分析のためエタノールから
再結晶させた。。
融点：２０７．５〜２０９℃ 理論値：Ｃ２３Ｈ２８ＢｒＮＯ５（４７８，３７４）と
して；Ｃ、５７，７４：Ｈ，５，９０；Ｎ、　２．９３
　。
実験値：　Ｃ，５７，５６：Ｈ，６，１３：Ｎ、２．７
９　。
化学的イオン化（ＮＨ，）固体スペクトルＭ＋１−４７
７／４７９゜ この粗結晶１１ｍを８８　％　ＨＣＯ２Ｈ７５１７中に
溶解させ、２５℃で３０分間静置させて脱ケタール化し
化合物１２ｍを得た。この混合物もＨ２Ｏ４００ｄ中に
注ぎ、ＣＨＣｌ３５０　ｍで４回抽出をおこなった。こ
の抽出液を混ぜ、　ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸
発させて粗化合物１２ｍを得、これをＣＨＣｌ３３０　
ｍ／中に溶解し、これを乾燥ＣＦ３５ｏ、Ｈ８７ｄ中に
攪拌下で徐々に加えたのち温度１５〜２０℃に保った。
２０〜２５℃で２０時間攪拌したのち、混合物をＣＨＣ
ｌ、　１１５ｄおよび氷２５２ｇからなる混合物上に攪
拌下で注いだ。このＣＨＣｌ３を分別し、水相をＣＨＣ
／！、。
２５ｄで３回抽出した。この抽出液を混ぜ合せＩＮのＮ
ａＯＨ１００ｒＦＬｌで３回抽出した。このＣＨＣｔ。
液を水３００ｍ１！で洗ったのち、乾燥しくＭｇ５Ｏ４
）、固転させた。この固体を沸とうインゾロｉ４ノール
５０−で粉砕し、そのスラリーを３５ｍＪに濃縮し、こ
れを２０℃に冷却し、ろ過してモルヒナン１３ａを１３
．７６ｇ得た。その融点は２３１．５〜２３３．５℃で
あった。そのろ液を濃縮し、洗滌したところ、生成物が
１．３５ｐ、さらに、０、６６　、！ｉ＋得られた（全
収量５５チ）。
実施例２ ＣＨＣｌ、、１００ｍ７！中に化合物１３ａ、６．０１
ｇ（１３，８４ミリモル）を溶かし、これをＢ　ｒ　２
２、３２　ｇ（１，０５当量、１４．５３ミリモル）で
２時間処理した。このＢ　ｒ　２はアルゴンガス流に蒸
気として導入し、徐々に加えた。Ｂ　ｒ　２の添加が完
了したとき、攪拌を１５分間続け、ついで１ＮのＮａＯ
Ｈ５０ｍｌを加え、攪拌を０，５時間続けた。次々ＣＨ
Ｃｌ３を分別し、水性相をＣＨＣｌ５１０厩で再抽出し
た。この抽出ＣＨＣｔ３を混ぜ、蒸発させて粗化合物１
４ｍを６．００ｐ得た。この化合物１４ａは酢酸エチル
から再結晶させた結果、融点は１５７．５〜１５９．５
℃であった。
実施例３ 化合物１４＆から１７１Ｌへの変換 化合物１４ａ８６４ダ（２，０ミリモル）、メタノール
０５プ、トリメチルオルノホルメート４２４Ｔｎ９（４
，０ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸・Ｈ２Ｏ１５
２１ｎ９、無エタノ−＃　ＣＨＣｌ、　３ｍｌからなる
混合物を１時間還流させ、化合物１５ａを若干含む化合
物１５ｍを得た。化合物１５ａから１６１への変換は無
エタノールＣＨＣｔ、を１ｏｄづつ３回加え、また蒸留
することにより完了した。化合物１５ｍの非存在はＴＬ
Ｃによシ確認された。この混合物を過剰のＮＨ３ガスで
処理し、Ｉ　ＷＬｌ＄ＮＨ４ＯＨ、２０１／ＣＨＣｔ、
および２０１Ａ！のＨ２Ｏを用いて分配した。
次１１ＣＣＨＣｌ、を分別し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、蒸発させて泡状の化合物１６ｍを得た。これを２０１
のトルエン中で７０％（ベンゼン中）のＮａＡＡＨ２（
ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３）２２．０．９を用いて還流
させ、ＴＬＣで化合物１６ａが無いこと化合物１７＆の
１−ブロモ誘導体に相当する中間スポットを確認するま
で続けた（約５時間）。この混合物を冷却し、１５％Ｎ
ａＯＨ１０ｌで処理し、トルエン層を分離した。水性層
を５紅のトルエンを抽出し、この抽出トルエンを混ぜ、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、残渣１７ｍをアセト
ン４１ｎδ中で無水蓚酸１９０〜で処理し、化合物１７
１Ｌの結晶、ＨＣＯ□ＣＯ□Ｈ８３６〜（９４％）を得
た。融点は１９９〜２００℃であった。なお、別法とし
て、　粗１７　ｍをトルエン−インオクタンから結晶化
させ、塩基として（融点、１１３〜１１４℃）得ること
もできる。
実施例４ ＣＨ３５ｏ３Ｈ１７０即（１，０５当量）を含むメタノ
ール１０１１１Ｊ中に塩基１７１に、　５７７１ｖ（１
，６４ミリモル）を加えた溶液を０℃で９８１Ｎ−ブロ
モアセトアミド２３０ｑ（’１．６５ミリモル）を少量
づつ加えて１５分間処理した。１５分間攪拌後、混合物
をＮＨ３ガスでアルカリ性としくマイナスでん粉−ヨー
ド試験）、蒸発させ、Ｈ２Ｏ（２０ｄ）、ＣＨＣＬ、　
（２０１Ｌｌ）間で分配させた。ＣＨＣｌ、を分別し、
Ｎ１２ＳＯＡで乾燥させ、蒸発させ、残渣を乾燥トルエ
ン１０ｄ中に溶解させ、さらに蒸発させた。この粗化合
物１８鳳を８０℃で３時間、カリウムｔ−ブトキシ−９
１８■（５当量）含むジメチルスルホキシド３ｄの混合
物中で加熱した。この混合物をついで冷却し、２０１ｄ
Ｈ２０で希釈し、Ｅｔ２０１５１４で３回抽出した。こ
のエーテルをＮａ　２　Ｓｏ　４で乾燥させ、残渣（１
）をイソゾロパノール５ＷＬｌ中でサリチル酸２２６ｑ
（１，６４ミリモル）で処理し、直ちに結晶を得た。こ
の固体をろ過し、インゾロパノールで洗い、真空中で乾
燥し、６０１９のＮ−シクロノロピルメチルノルテパイ
ンサリチル酸塩（１サリチル酸塩）を得た。融点１９７
〜１９８℃。
実施例５ 化合物ｔ４ｍから１７ｍへの他の変換法実施例２で得た
粗１４ａをＮａ０Ａｃ　・３Ｈ２０３，８４ｇおよび１
０％Ｐｄ／Ｃ６００ｒｎ９含むＭｅＯＨ５０ｍｌ中に溶
解した。この混合物を５０　ｐａｌのＨ２を用い１．５
時間水素添加し、セライトを用いてろ過したのち、これ
をＭ＠ＯＨで洗滌した。このろ液および洗滌物を蒸発さ
せ、Ｈ２Ｏ６０ｍｌで処理し、混合物をＣＨＣＬ、　（
６０ｄ　、　１０ｍｇ）で抽出した。
これらＣＨＣｌ５抽出物を混ぜ、１５チＮａＯＨ２！Ｍ
ｔ／で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、蒸発して粗結
晶２０＆を４．８１９（９９チ）得た。その少量をイン
ゾロパノールから再結晶させた。融点は１４１．５〜１
４３℃であった。この粗結晶を（ＣＭ、０）３ＣＨ２，
９４ｇ（２７，６８ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン
酸１．０６１！（５，５３ミリモル）、ＭｓＯＨ３，５
ｍｌ　、エタノール無含有ＣＨＣｌ、を用いて１時間還
流し、相応するデブロモ（ｄ＊ｓｂｒｏｍｏ）誘導体ｉ
ｓａを得た。さらにエタノール無含有ＣＨＣｌ３４０　
ｄを３回、添加し、蒸留させて相応するデプロモ誘導体
１６ｍへの完全な変換が得られた。この混合物を過剰の
洲、ガスで処理し、ついでＩＮのＮａＯＨ２５ｄを加え
ＣＨＣＬ３を分別した。次に水性相をＣＨＣＬ、　２０
１１１１７で抽出し、さらに、この抽出ＣＨＣｌ、液を
蒸発させてデブロモ誘導体１６＆を得た。この物質を乾
燥トルエン５０ｍｊ中に溶かし、蒸発させ、さらに乾燥
トルエン２５１７中に再溶解させたのち７０チ（ベンゼ
ン中）のＮａＡｌＨ４（ＯＣＨ２９！！２０ＣＲ，）２
８．４ｇの還流溶液中に加えた。０．５時間の還流のの
ち、混合液を冷却し、１５　’％　ＮａＯＨ２０１１１
１で注意深く処理した。ついでトルエンを分別し、Ｈ２
Ｏ２５ｄで洗滌し、乾燥（Ｎ１２ＳＯＡ）　Ｌ、蒸発さ
せた。残渣をＩｏｎ／のアセトン中溶解させ、無水蓚酸
１．２６９を含む８−のアセトンにて処理し、化合物１
７　ａ　−ＨＣＯ□Ｃ０２Ｈを４．８６ｇ（７９チ、１
４＆に基づき）を得た。融点は１９５〜１９６℃であシ
、若干の不純物が認められた。
実施例６ 上記実施例１〜５と同様処して、←）−８化合物をシク
ロプチルカルデニルクロリドで処理し化合物９ｂを得た
。これを上述の１０　ｂ　、　ｌｌｂ。
１２ｂの如く処理し、融点２１９〜２２３℃の化合物１
３ｂを得た。この１３ｂの化合物２（融点１０２〜１０
４℃）への変換は中間物質１４ｂ。
１５ｂ、１６ｂ、１７ｂ、１８ｂ、１９ｂを経ておこな
われた。なお、化合物１４ｂから１７ｂへの変換も実施
例５と同様にしておこなうことができた。
なお、本発明において、上述の炭化水素の範ちゅうで好
ましいものはトルエンおよびキシレンである。またハロ
ダン化炭化水素で好ましいものはクロロホルム、エチレ
ンジクロリド、メチレンクロリド、トリクロロエチレン
である。
また１過酸（ｌＩｕｐｅｒ　ａｃｉｄ）とは１００チ硫
酸よシ強い酸化力のすべてのプロトン酸を意味し、たと
えば次亜塩素酸ＨＣｌＯ４、弗化硫酸Ｈ８Ｏ，Ｆ、トリ
フルオロメタンスルホン酸ＣＦ、Ｓｏ、Ｈ、およびトリ
フルオロエタンスルホン酸でＴｏ　ｂ　（Ｓｃｉ＠ｎｃ
ｅ。
２６（４４１４）：　１３−２０．１０１５．１９７９
参照）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）下記構造式３のアミン化合物および４の酸化合物
    、 を２００℃でアルゴン又は他の不活性ガス下で２時間加
    熱して下記化合物らを得、 これをリンオキシクロリドと接触させて、下記構造式６
    の１，２−デヒドロ誘導体を生成させ、これをアンモニ
    ア水で中和し、さらに、ホウ水素化ナトリウム又はシア
    ノホウ水素化ナトリウムで還元させて化合物７、テトラ
    ヒドロイソキノリン、 を得、これを酒石酸又はニトロタルドラニル酸で光学的
    に分解し、又は化合物６を水素化キラルで非対称的還元
    をおこない（＋）−７化合物、を得、この化合物←）−
    ７を液体ＮＨ３又は低級アルキルアミン中にてリチウム
    、およびカリウム第３ブトキシドを含むｔ−ブタノール
    およびテトラヒドロフランの混合物を用いて処理し、Ｂ
    ｉｒａｈ塩基化合物、←）−８、 を得、これを塩化シクロゾロピルカルデニルを用い、炭
    化水素又はハロゲン化炭化水素と炭酸塩水溶液からなる
    ２相混合物中で処理することによシ下記化合物９ａ（Ｒ
    はシクロゾロピルカルがニル）、 ＯＣＲ。 を得、又、同様に化合物（＋）−８をシクロブチルカル
    がニルクロリドを用い、上記と同様の２相混合物中にて
    処理し、下記化合物９ｂ を得、これら９ｍ　、９ｂを別々にエチレングリコール
    および酸触媒を用い、テトラヒドロフラン中にて処理し
    、それぞれ化合物１０　ａ　、　１０ｂ、を得、これら
    をＮ−ブ算モアセトアミドで別々に処理し、相応するブ
    ロモエチレンケタールを得、これらを８８チギ酸で別々
    に処理し、脱ケタール化して、それぞれ化合物、１２ｍ
    、１２ｂ。 を得、これらを別々に過酸（スーツぐアンド）で処理し
    て、化合物１３ｍ、１３ｂ １ １３ｂ　：Ｒ＝Ｃ−口 を得、これらを別々に等モル量の臭素を用い、炭化水素
    、ハロゲン化炭化水素又は酢酸中で処理し、ついで過剰
    の水酸化ナトリウムで処理して、化合物１４ｍ、１４ｂ
    。 Ｍ’ を得、これらを別々にトリメチルオルソホルメート、メ
    タノール、スルホン酸および炭化水又はハロダン化炭化
    水素溶媒で処理し、化合物１５ｍ、１５ｂ。 １５１　：　Ｒ＝’ａ　＜１ １ １５ｂ：Ｒ＝Ｃ口 を得、これらを別々に上記炭化水素又はハロゲン化炭化
    水素の蒸留によシ相応する化合物１６ａ。 １ １６ａ：Ｒ＝Ｃ＜ １ １６ｂ：Ｒ−Ｃ−０ を得、これらを別々に水素化金属錯体を用い相応するア
    ミン化合物１７ｍ、１７ｂ、 １７ａ１：ＲＭ−ＣＨ２〈 １７ｂ：Ｒ＝ＣＨ２０ （ただし、Ｒはそれぞれシクロプロピルメチルおよびシ
    クロブチルメチル） を得、ついで、これら化合物１７ｍ、１７ｂをメタノー
    ル中でＮ−ブロモアセトアミドで処理して化合物１８１
    に＋１８ｂ。 １８ａ二Ｒ＝ＣＨ２＜ １８ｂ：Ｒ＝ＣＨ２−口 を得、ついで、これらを別々にカリウム第３ブトキシド
    およびテトラヒドロフランで処理して、相応するシクロ
    アルキルメチルノルコデイノンジメチルケタール化合物
    １９ｍ、１９ｂ。 １９ａ：Ｒ＝ＣＨ２〈 １９ｂ　：Ｒ＝ＣＨ２−Ｉｔ を得、これらを又は化合物］　８ａ　、１８ｂを態別に
    カリウム第３ブトキシドおよびジメチルスルホキシドで
    処理し、シクロアルキルメチルノルテパイン誘導体化合
    物１および２． １：　Ｒ＝ＣＨ２＜］ を得、又は、ブロモアミド１４ａおよび１４ｂを別々に
    メタノール中で／４’ラジウム存在下で水素添加し、相
    応するデプロモ誘導体化合物２０ａ。 　０　ｂｌ １ ２０ｂ　ニーＲ＝Ｃ［ を得、これら化合物２０ａ、２０ｂを別々に上記化合物
    １４ないし１６への反応と同様の反応を経てそれぞれ化
    合物１７ｍ、１７ｂに変換することを特徴とするモルヒ
    ネ化合物の製造方法。 （２）下記構造式からなるモルヒネ化合物：１８ａ　：
    Ｒ−ｃ）Ｉ２＜１ １８ｂ　：Ｒ＝ＣＨ２［ （３）　下記構造式からなるモルヒネ化合物：１９　ａ
    　：Ｒ＝ＣＨ２＜ １９ｂ：Ｒ＝ＣＨ２０ （４）下記構造式からなるモルヒネ化合物：Ｎ′ １７ａ：Ｒ＝ＣＨ２＜ １７ｂ：Ｒ＝ＣＨ２″［１ （５）下記構造式からなるモルヒネ化合物：（６）下記
    構造式からなるモルヒネ化合物：（７）下記構造式から
    なるモルヒネ化合物：（８）下記構造式からなるモルヒ
    ネ化合物：（９）　下記構造式からなるモルヒネ化合物
    ：Ｑｌ　下記構造式からなるモルヒネ化合物：ＣＬρ　
    下記構造式からなるモルヒネ化合物：（６）下記構造式
    からなるモルヒネ化合物：１４ａ：Ｒ＝５〈 １ １４ｂ　：Ｒ＝ＣＤ （２）下記構造式からなるモルヒネ化合物：１ １５ｂ′８＝ｃＴ］ Ｑ４　下記構造式からなるモルヒネ化合物：１６ａ：ｇ
    −！’−］ （ロ）下記構造式からなるモルヒネ化合物：？ ２０ａ：Ｒ＝Ｃ＜ １ ２０ｂ　：　Ｒ＝Ｃ−［］
JP59271653A 1983-12-22 1984-12-22 モルヒネ化合物およびその製造方法 Pending JPS60226883A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US564515 1983-12-22
US06/564,515 US4613668A (en) 1983-12-22 1983-12-22 Short total synthesis or morphinan compounds which uses cyclization of a cycloalkylcarbonyl compound selected from cyclopropylcarbonyl and cyclobutylcarbonyl

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS60226883A true JPS60226883A (ja) 1985-11-12

Family

ID=24254794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59271653A Pending JPS60226883A (ja) 1983-12-22 1984-12-22 モルヒネ化合物およびその製造方法

Country Status (4)

Country Link
US (1) US4613668A (ja)
EP (1) EP0155424A1 (ja)
JP (1) JPS60226883A (ja)
AU (1) AU3711584A (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008546688A (ja) * 2005-06-16 2008-12-25 マリンクロッド・インコーポレイテッド １−ハロ−テバインまたは類似体を介する１４−ヒドロキシルオピエート類への合成経路
JP2011506603A (ja) * 2007-12-17 2011-03-03 マリンクロッド・インコーポレイテッド シノメニン誘導体およびそれらの合成のためのプロセス
JP2011052013A (ja) * 2006-12-12 2011-03-17 Mallinckrodt Inc １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンからのヘキサヒドロイソキノリンの調製方法

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5668285A (en) * 1986-10-31 1997-09-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Total synthesis of northebaine, normophine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-Nor intermediates
US4956371A (en) * 1989-09-19 1990-09-11 Euroceltique, S.A. Substituted isoquinolines and methods of using same
ATE178329T1 (de) * 1989-10-16 1999-04-15 Us Health Totale synthese von northebain-, normorphin-, noroxymorphon-enantiomeren und -derivaten via n- nor-zwischenverbindungen
US5714483A (en) * 1992-12-22 1998-02-03 Toray Industries, Inc. Antitussive
AU683664B2 (en) * 1993-06-30 1997-11-20 Toray Industries, Inc. Antitussive
US6067749A (en) * 1996-07-11 2000-05-30 Tasmanian Alkaloids Pty. Ltd. Papaver somniferum strain with high concentration of thebaine and oripavine
US20060222756A1 (en) * 2000-09-29 2006-10-05 Cordis Corporation Medical devices, drug coatings and methods of maintaining the drug coatings thereon
US7399858B2 (en) * 2002-11-11 2008-07-15 Mallinckrodt Inc. Method for the catalytic production of hydrocodone, hydromorphone, and derivatives thereof
US7323565B2 (en) * 2002-11-11 2008-01-29 Mallinckrodt Inc. Method for the catalytic production of hydrocodone and hydromorphone
US7321038B2 (en) * 2002-11-11 2008-01-22 Mallinckrodt Inc. Method for the catalytic production of hydrocodone and hydromorphone
US7834184B2 (en) * 2004-11-04 2010-11-16 Mallinckrodt Inc. Opiate intermediates and methods of synthesis
EP1861373A2 (en) * 2005-03-10 2007-12-05 Mallinckrodt, Inc. Processes for preparing morphinans and intermediates thereof
US7511060B2 (en) 2005-10-21 2009-03-31 Mallinckrodt Inc. Opiate intermediates and methods of synthesis
US7622586B2 (en) * 2005-10-21 2009-11-24 Mallinckrodt Inc. Opiate intermediates and methods of synthesis
EP1994034B1 (en) * 2006-03-02 2009-11-11 Mallinckrodt, Inc. Processes for preparing morphinan-6-one products with low levels of alpha, beta-unsaturated ketone compounds
AU2007297827B2 (en) * 2006-09-20 2012-09-20 Mallinckrodt Llc Preparation of substituted morphinan-6-ones and salts and intermediates thereof
WO2008070658A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Noramco, Inc. Process for preparing oxycodone having reduced levels of 14-hydroxycodeinone
CN104761561A (zh) * 2006-12-04 2015-07-08 诺拉姆科有限公司 减少羟考酮碱中杂质的方法
US9040726B2 (en) * 2007-03-06 2015-05-26 Mallinckrodt Llc Process for the preparation of quaternary N-alkyl morphinan alkaloid salts
EP2137189B1 (en) * 2007-03-06 2015-05-06 Mallinckrodt LLC Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts
CN101033228B (zh) * 2007-04-04 2010-05-19 复旦大学 14-羟基-7,8-二氢降吗啡酮的制备方法
US8962841B2 (en) 2007-06-29 2015-02-24 Brock University Methods for one-pot N-demethylation/N-functionalization of morphine and tropane alkaloids
US7999104B2 (en) * 2007-06-29 2011-08-16 Brock University Methods for one-pot N-demethylation/N-acylation of morphine and tropane alkaloids
US9131649B2 (en) 2008-03-07 2015-09-15 Tasmanian Alkaloids Pty. Ltd Papaver somniferum strain with high concentration of thebaine
ES2641887T3 (es) * 2008-05-27 2017-11-14 Mallinckrodt Llc Procesos y compuestos para la preparación de normorfinanos
US8541647B2 (en) 2008-05-29 2013-09-24 Tasmania Alkaloids Pty, Ltd. Papaver somniferum with high concentration of codeine
EP2331508B1 (en) * 2008-09-03 2014-11-12 Mallinckrodt LLC Substituted berbines and processes for their synthesis
WO2010039220A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Mallinckrodt Inc. Processes for the production of buprenorphine with reduced impurity formation
WO2010039221A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Mallinckrodt Inc. Recycling process for increasing the yield of a grignard reaction in the preparation of opiate alkaloid derivatives
US8946214B2 (en) 2011-05-06 2015-02-03 Brock University Process for the preparation of morphine analogs via metal catalyzed N-demethylation/functionalization and intramolecular group transfer
US9062062B1 (en) 2013-12-18 2015-06-23 Cody Laboratories, Inc. Synthesis of oxycodone hydrochloride
US10227354B2 (en) 2013-12-18 2019-03-12 Cody Laboratories, Inc. Conversion of oxycodone base to oxycodone hydrochloride
US8846923B1 (en) 2013-12-18 2014-09-30 Cody Laboratories, Inc. Preparation of 14-hydroxycodeinone sulfate
EP3083632A2 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Cody Laboratories, Inc. Sysnthesis of oxycodone hydrochloride
JP7307067B2 (ja) 2017-12-12 2023-07-11 ザルード セラピューティクス インコーポレイテッド モルフィナンのハロゲン化誘導体およびその使用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3322771A (en) * 1967-05-30 Intermediates for preparing thebaine derivatives
BE638369A (ja) * 1962-10-10
GB1123768A (en) * 1966-07-29 1968-08-14 Smith Kline French Lab New thebaine and oripavine derivatives and processes for preparing the same
GB1495271A (en) * 1974-04-10 1977-12-14 Macfarlan Smith Ltd Dehydrohalogenation of codeinone derivatives
US4003903A (en) * 1975-02-12 1977-01-18 Florida Board Of Regents N-acyl-N-norsalutaridines and process for making them
US4139534A (en) * 1977-02-17 1979-02-13 Bristol-Myers Company Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives
US4058531A (en) * 1976-03-23 1977-11-15 Bristol-Myers Company Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives
US4115389A (en) * 1977-05-02 1978-09-19 Bristol-Myers Company Process of N-demethylating (-)-1-(p-methoxybenzyl)-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoline
DE2963614D1 (en) * 1978-09-19 1982-10-28 Du Pont Fluorination process and fluoro analogs of hydrocodone and oxycodone
US4410700A (en) * 1980-07-03 1983-10-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Preparation of chiral 1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines by optical resolution
WO1982000144A1 (en) * 1980-07-03 1982-01-21 Us Commerce A short total synthesis of dihydrothebainone,dihydrocodeinone,and nordihydrocodeinone

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008546688A (ja) * 2005-06-16 2008-12-25 マリンクロッド・インコーポレイテッド １−ハロ−テバインまたは類似体を介する１４−ヒドロキシルオピエート類への合成経路
JP2011052013A (ja) * 2006-12-12 2011-03-17 Mallinckrodt Inc １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンからのヘキサヒドロイソキノリンの調製方法
JP2011506603A (ja) * 2007-12-17 2011-03-03 マリンクロッド・インコーポレイテッド シノメニン誘導体およびそれらの合成のためのプロセス
US8614224B2 (en) 2007-12-17 2013-12-24 Mallinckrodt Llc Sinomenine derivatives and processes for their synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
AU3711584A (en) 1985-07-04
EP0155424A1 (en) 1985-09-25
US4613668A (en) 1986-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS60226883A (ja) モルヒネ化合物およびその製造方法
JP5824448B2 (ja) モルフィナンおよびモルフィノン化合物の調製法
US5668285A (en) Total synthesis of northebaine, normophine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-Nor intermediates
US4521601A (en) Practical total synthesis unnatural enantiomers of opium-derived morphinans
EP0485636B1 (en) Indole derivative
JP4879740B2 (ja) モルヒナン化合物およびその中間体の合成法
US20040077863A1 (en) Chemical methods
SK139696A3 (en) New agonist compounds
AU2009233315A1 (en) An improved process for the preparation of morphinane analogues
EP1555266B1 (en) Remedies or preventives for urinary incontinence and morphinan derivatives having nitrogen-containing heterocyclic group
WO1995032973A1 (en) The preparation of nalbuphine having low levels of beta-epimer
US8106201B2 (en) Process for the synthesis of morphinane compounds and intermediates thereof
KR20180129854A (ko) 부토르파놀 타르트레이트의 개선된 제조 방법
EP0496830B1 (en) Total synthesis of northebaine, normorphine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via n-nor intermediates
US4230712A (en) 7-Methyl-8β-lower alkyl or 7-methyl-8-lower alkyl B/C cis or trans morphinan-6-one compounds and therapeutic method of treating pain employing them
US3513169A (en) 5,9-diethyl benzomorphan derivatives
Bosch et al. Studies on the synthesis of pentacyclic strychnos indole alkaloids. Photocyclization of n-chloroacetyl-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-1, 5-methanoazocino [4, 3-b] indole derivatives
MX2007010851A (es) Procesos para preparar compuestos morfinicos y productos intermedios de los mismos.
AU2002224086B1 (en) Indole derivatives and use thereof in medicines
Kotick Analgesic narcotic antagonists. 6. 7. beta., 8. beta.-Methano-and 7. beta., 8. beta.-epoxydihydrocodeinone
US3488354A (en) Substituted 7,8 - dihydro - 6-hydroxy-6,14-endo (etheno or ethano)codide - 7-ketones and substituted 7,8 - dihydro-6-hydroxy-6,14-endo (etheno or ethano) morphide-7-ketones
EP0019254B1 (en) 7-methyl and 7-methyl-8-lower alkyl b/c cis or trans morphinan-6-one compounds, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US4242514A (en) Method for the introduction of a methyl group into the 7 position of the morphinan nucleus
TAKEMURA et al. Synthesis and Selective Activity of Cholinergic Agents with Rigid Skeletons. I
RU2236412C2 (ru) Способ получения производных морфинона, способ получения производных 14-гидроксиморфинона, и способ получения производных оксиморфона