MX2007010851A

MX2007010851A - Procesos para preparar compuestos morfinicos y productos intermedios de los mismos.

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Publication number: MX2007010851A
Application number: MX2007010851A
Authority: MX
Inventors: Gary L Cantrell; Peter Xianqi Wang; Frank W Moser; Jian Bao
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 2005-03-10
Filing date: 2006-02-23
Publication date: 2007-11-12
Also published as: US20080262231A1; EP2199285A1; CA2600687A1; CN101151250A; EP1861373A2; AU2006223637A1; US7838677B2; JP2008533008A; WO2006098855A2; WO2006098855A3

Abstract

La presente invencion se dirige a procesos para la sintesis de compuestos morfinicos. En particular, un proceso para ciclizar un compuesto cetona ??,y-biciclica para formar un producto de nordihidrotebainona utilizando la reaccion de ciclizacion de Grewe se mejora al formar una mezcla de reaccion que comprende un compuesto de cetona ??,y-biciclica, un acido de ciclizacion y un aditivo de ciclizacion para la eliminacion del agua. En una modalidad, la transformacion de Grewe ocurre en presencia de un anhidrido acido como el aditivo de ciclizacion. Ademas, la presente invencion se dirige a procesos para convertir compuestos de cetona a,??-biciclica (por ejemplo, subproductos de la reaccion de ciclizacion de Grewe) a compuestos de cetona ??,y-biciclica, en donde los compuestos de cetona ??,y-biciclica pueden recuperarse para someterse adicionalmente a la ciclizacion de Grewe y para formar el producto de nordihidrotebainona.

Description

PROCESOS PARA PREPARAR COMPUESTOS MORFINICOS Y PRODUCTOS INTERMEDIOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige en general a procesos para la síntesis de compuestos orfínicos, más específicamente la nordihidrotebainona y sus análogos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La nordihidrotebainona y sus derivados son productos intermedios, sintéticos, importantes para muchos compuestos morfínicos que incluyen burprenorfina, codeína, etorfina, hidrocodona, hidromorfona, morfina, nalbufina, nalmefeno, naloxona, naltrexona, oxicodona y oximorfona. Generalmente, estos compuestos son analgésicos, los cuales se utilizan extensivamente para el alivio del dolor en el campo de la medicina debido a su acción como agonistas de receptores para opiáceos. Sin embargo, el nalmefeno, la naloxona y la naltrexona son antagonistas de receptores para opiáceos; y se utilizan para la reversión de la depresión relacionada con estupefacientes/respiratoria debida a los agonistas de receptores para opiáceos. Se conocen varios procesos para la síntesis de la nordihidrotebainona y sus análogos. Generalmente, una reacción de ciclización de Grewe se utiliza para obtener la REF. 183572 nordihidrotebainona. En la patente norteamericana No. 4,368,326, Rice describe un proceso para preparar una nordihidrotebainona (por ejemplo, 1-bromo-N-formilnordihidrotebainona) a partir de una ß,?-hexahidroisoquinolinona (por ejemplo la 1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxi-5 ' -hidroxibencil) -2-formi1-1, 3,4,5,7,8-hexahidroisoquinolin-6-ona) por medio de la ciclización de Grewe catalizada utilizando un catalizador de superácido solo o con una combinación de un complejo de fluoruro de amonio y ácido trifluorometanosulfónico. Los contaminantes en la ß,?-hexahidroisoquinolinona de partida utilizada en la ciclización de Grewe causan problemas de reproducibilidad y rendimientos bajos del producto ciclizado deseado. Un método conocido para incrementar la reproducibilidad y el rendimiento del paso de ciclización de Grewe es purificar la ß,Y- hexahidroisoquinolinona de partida por medio de la cristalización. Sin embargo, la cristalización de la ß,?-hexahidroisoquinolinona es difícil puesto que consiste típicamente en una mezcla de isómeros rotativos. Además, las a, ß-hexahidroisoquinolinonas son subproductos isoméricos de la ciclización de Grewe de las ß,?-hexahidroisoquinolinonas . Bajo condiciones convencionales, la x, ß-hexahidroisoquinolinona no se somete a la reacción de ciclización de Grewe a un grado apreciable para formar el producto deseado de nordihidrotebainona. Por consiguiente, las condiciones de ciclización de Grewe conocidas producen frecuentemente bajos rendimientos del producto de nordihidrotebainona debido a una cantidad significativa del material de partida de ß,?-hexahidroisoquinolinona que se convierte en las a, ß-hexahidroisoquinolinonas . La presencia de agua es un factor que afecta la reproducibilidad y el rendimiento de la reacción de ciclización de Grewe. El agua en la mezcla de reacción puede reducir la selectividad al contribuir a la conversión del material de partida de ß,?-hexahidroisoquinolinona en las a, ß-hexahidroisoquinolinonas indeseables. El agua puede introducirse en el medio de reacción de la ciclización de Grewe a partir de la ß,?-hexahidroisoquinolinona de partida y los reactivos de ácidos de ciclización utilizados. Generalmente, los ácidos comercialmente disponibles <jµe se utilizan para catalizar la ciclización de Grewe tienen una cantidad mesurable de agua presente debido a su carácter higroscópico. Otros contaminantes conocidos que afectan el rendimiento de la reacción de ciclización de Grewe son alcoholes y ácidos orgánicos. Los subproductos isoméricos indeseables de a,ß-hexahidroisoquinolinonas que son producidos durante la reacción de ciclización de Grewe pueden ser difíciles de separar y una vez separados se desechan típicamente. Esta práctica da por resultado una pérdida significativa en la productividad y la eficiencia debido a la multitud de pasos necesarios para sintetizar la ß,?-hexahidroisoquinolinona de partida; por ejemplo, iniciando con la 3-metoxifenetilamina como es descrito por Rice en la patente norteamericana No. 4,368,326. El ser capaz de regenerar el material de partida de ß,?-hexahidroisoquinolinona reduciría significativamente la cantidad de material desperdiciado, capital operativo, trabajo y mejoraría el rendimiento total en la síntesis de productos de nordihidrotebainona. De esta manera, persiste la necesidad de procesos para la síntesis de nordihidrotebainona y análogos de la misma inclusive la ciclización de Grewe capaces de inhibir la formación de subproductos y de incrementar los rendimientos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Entre los diversos aspectos de la presente invención se encuentran los procesos mejorados para la síntesis de productos intermedios (por ejemplo, las nordihidrotebainonas convertidas de las cetonas ß,?-bicíclicas correspondientes) que son útiles en la preparación de los diversos compuestos morfínicos. Un aspecto de la presente invención es un proceso para la preparación de un producto de nordihidrotebainona que comprende nordihidrotebainona o un análogo de la misma que tiene la estructura de la fórmula 10 en donde X se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre, -S(O)-, -S(02)-. -C(R?ßRi9.-, -N(Ri7)- y -N+ (R?7aR17b) - ; Ri, R2, R3, R4, Ris y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquenilo, alcoxi, alcoxiarilo, alquilo, alquilamino, alquiltio, alquinilo, amino, arilo, arilalcoxi, carboalcoxi, carboxialquenilo, carboxialquilo, carboxilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, éter cicloalquílico, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxialquilo, hidroxilo y nitro sustituidos o no sustituidos, o R?8 y Ri9 forman juntos ceto; R17 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquenilo, alcoxiarilo, alquilo, alquinilo, arilo, carboxialquenilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carboxilo, carboxiamida, carboxiéster, hidroxilo e hidroxialquilo; y R?7a y R?7b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo y bencilo o forman juntos oxo. El proceso comprende: formar una mezcla de reacción que comprende un compuesto de cetona ß,?-bicíclica, un ácido de ciclización y un anhídrido ácido para generar el producto de nordihidrotebainona, el compuesto de cetona ß,?-bicíclica tiene la estructura de la fórmula 11: 11 en donde X, Ri, R2, R3, R/ R?7, R18 y R19 son co o se definiera anteriormente. Otro aspecto de la presente invención es un proceso para la preparación de la nordihidrotebainona o un análogo de la misma que tiene la estructura de la fórmula 10: en donde X se selección del grupo que consiste de oxígeno, azufre, -S(O)-, -S(02)-, -C(R?8R?9)-, -N(R17)- y -N+ (R?7aR?7b) - ; Ri, R2, R3, R4, Ris y R19 se seleccionan independiente del grupo que consiste de hidrógeno, acilo sustituido y no sustituido, alquenilo, alcoxi, alcoxiarilo, alquilo, alquilamino, alquiltio, alquinilo, amino, arilo, arilalcoxi, carboalcoxi, carboxialquenilo, carboxialquilo, carboxilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, éter cicloalquílico, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxialquilo, hidroxilo y nitro, o R?8 y Ri9 forman juntos ceto; R? se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquenilo, alcoxiarilo, alquilo, alquinilo, arilo, carboxialquenilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicioalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carboxilo, carboxiamida, carboxiéster, hidroxilo e hidroxialquilo; y R?7a y R?7b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo y bencilo o forman juntos oxo. El proceso comprende: poner en contacto un compuesto de cetona ß,?-bicíclica con un ácido de ciclización en presencia de un anhídrido ácido, el compuesto de cetona ß,?-bicíclica tiene la estructura de la fórmula 11: 11 en donde X, Ri, R2, R3, R , R?7, R?8 y Ri9 son como se definiera anteriormente. Todavía otro aspecto de la presente invención es un proceso para la preparación de un compuesto de cetona ß,?-bicíclica que tiene la estructura de la fórmula 20: en donde R2? y R22 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 , 6 o 7 miembros fusionado al anillo de ciciohexeno. El proceso comprende: hacer reaccionar un compuesto de cetona a, ß-bicíclica con un compuesto protector de cetona para formar un compuesto de cetona ß,?-bicíclica protegida e hidrolizar el compuesto de cetona ß,?-bicíclica protegida para generar el compuesto de cetona ß,?-bicíclica; el compuesto de cetona a, ß-bicíclica tiene la estructura de las fórmulas 21 o 22 y el compuesto de cetona ß,?-bicíclica protegida tiene la estructura de la fórmula 23: 23 en donde R2? y 2 son como se definiera anteriormente; y R6? y Re2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alcoxi y alquiltio o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un cetal, ditiocetal o monotiocetal . Un aspecto adicional de la presente invención es un proceso para la preparación de un producto de nordihidrotebainona que comprende nordihidrotebainona o un análogo de la misma que tiene la estructura de la fórmula 10: en donde X se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre, -S(0)-, -S(02)-, -C(R?8R19)-, -N(Ri7)- y -N+ (R?7aR?7b) -; Ri, R2, R3, R , R?8 y R?9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquenilo, alcoxi, alcoxiarilo, alquilo, alquilamino, alquiltio, alquinilo, amino, arilo, arilalcoxi, carboalcoxi, carboxialquenilo, carboxialquilo, carboxilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, éter cicloalquílico, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxialquilo, hidroxilo y nitro sustituidos o no sustituidos, o Ría y R19 forman juntos ceto; R?7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquenilo, alcoxiarilo, alquilo, alquinilo, arilo, carboxialquenilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carboxilo, carboxiamida, carboxiéster, hidroxilo e hidroxialquilo; y R?7a y R?b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo y bencilo o forman juntos oxo. El proceso comprende: (i) formar una mezcla de reacción que comprende un compuesto de cetona ß,?-bicíclica y un ácido de ciclización en una zona de reacción de Grewe para producir una mezcla de productos de Grewe que comprende el producto de nordihidrotebainona y un subproducto del compuesto de cetona , ß-bicíclica, el compuesto de cetona ß,?-bicíclica tiene la estructura de la fórmula 11: 11 en donde X, Ri , R2 , R3 , R , R?7 , R?8 y R?9 son como se definiera anteriormente; (ii) hacer reaccionar el subproducto del compuesto de cetona a, ß-bicíclica obtenido en la mezcla de productos de Grewe con un compuesto protector de cetona en una zona de reacción de isomerización para formar un compuesto de cetona ß,?-bicíclica protegida, el subproducto del compuesto de cetona a, ß-bicíclica tiene la estructura de las fórmulas 30 o 31 y el compuesto de cetona ß,?-bicíclica protegida tiene la estructura de la fórmula 32 : 31 32 en donde Rei y R62 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alcoxi y alquiltio o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un cetal, ditiocetal o monotiocetal ; y X, Ri, R2, R3, R , R?7, Ris y R?9 son como se definiera anteriormente; y (iii) hidrolizar el compuesto de cetona ß,?-bicíclica protegida para formar el compuesto de cetona ß,?-bicíclica de la fórmula 11.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Entre los diversos aspectos de la presente invención se encuentra un proceso para preparar la nordihidrotebainona y análogos de la misma a partir de compuestos de cetona ß,?-bicíclica (por ejemplo, ß,?-hexahidroisoquinolinonas) por medio de una reacción de ciclización de Grewe mejorada. En una modalidad, se forma una mezcla de reacción de la ciclización de Grewe que comprende un compuesto de cetona ß,?-bicíclica, un ácido de ciclización y un anhídrido ácido. Por ejemplo, la transformación de Grewe del compuesto de cetona ß,?-bicíclica puede efectuarse en presencia de un ácido de ciclización y un anhídrido ácido. Generalmente, el uso de un anhídrido de acuerdo con la presente invención mejora el rendimiento del producto de nordihidrotebainona . Sin ser limitado por una teoría, se cree que la adición de un anhídrido a la mezcla de reacción de Grewe puede tener uno o más de los siguientes efectos. Primero, el anhídrido puede reducir la concentración de agua en la mezcla de reacción de Grewe que podría conducir de otra manera a reacciones secundarias, específicas, indeseadas y podría reducir el rendimiento del producto deseado de nordihidrotebainona y/o el efecto de la acidez del medio de reacción de Grewe. Si el anhídrido afecta la acidez del medio de reacción de la ciclización de Grewe, puede hacerlo para favorecer la generación del producto de nordihidrotebainona. Segundo, el anhídrido puede coordinarse o asociarse de alguna manera con los grupos funcionales del material de partida del compuesto de cetona ß, ?-bicíclica para facilitar la generación del producto ciclizado. Tercero, el anhídrido puede reaccionar con o puede afectar de otra manera las propiedades de las otras impurezas en la mezcla de reacción de la ciclización de Grewe. Más particularmente, se ha descubierto que la adición de un anhídrido reduce significativamente la formación de productos secundarios poliméricos y minimiza la formación de subproductos de cetona a, ß-bicíclica (por ejemplo, , ß-hexahidroisoquinolinonas) . Los subproductos de cetona a, ß-bicíclica se forman a partir de la migración de enlaces dobles catalizada por ácido del material de partida de cetona ß, ?-bicíclica sujetado a las condiciones de la transformación de Grewe y no se someten a la ciclización de Grewe a un grado apreciable para generar el producto deseado de nordihidrotebainona. De esta manera, la formación de compuestos de cetona a, ß-bicíclica reduce el rendimiento y la eficacia de la reacción de ciclización de Grewe. Sin tener en cuenta si se emplea un anhídrido, alguna formación de los subproductos de cetona a, ß-bicíclica es ineludible típicamente en la conducción de la reacción de ciclización de Grewe. De acuerdo con otra modalidad de la invención y a fin de mejorar la eficiencia total de la transformación del compuesto de cetona ß, ?-bicíclica al producto deseado de nordihidrotebainona por medio de la ciclización de Grewe, los subproductos de cetona cx, ß-bicíclica son isomerizados nuevamente al compuesto deseado de cetona ß, ?-bicíclica de partida. La isomerización inversa se lleva a cabo generalmente al proteger el compuesto de cetona a, ß-bicíclica con un compuesto protector de cetona, lo cual causa que el enlace doble se desplace de la a, ß-posición a la ß,?-posición deseada y formen el compuesto de cetona ß,?-bicíclica protegida. El compuesto de cetona ß, ?-bicíclica protegida entonces es hidrolizado para producir el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica de partida que entonces puede reciclarse y convertirse al producto deseado de nordihidrotebainona por medio de la reacción de ciclización de Grewe.

Ciclización de Grewe La reacción de ciclización de Grewe es un paso sintético importante en la preparación de compuestos morfínicos y análogos de los mismos. Los esquemas de reacción generales para la preparación de compuestos morfínicos se describen en la patente norteamericana No. 4,368,326 (Rice), la descripción completa de la cual se incorpora en este documento a manera de referencia. Los compuestos morfínicos y análogos de los mismos (es decir, los compuestos morfínicos contienen un grupo X de -N(R?7)- o -N+ (R?aR?7b) - y los análogos de compuestos morfínicos contienen un grupo X diferente de -N(R? )- o -N+ (R?7aR?7b) -) de interés en la práctica de la presente invención son agonistas o antagonistas de receptores para opiáceos y son generalmente compuestos que tienen la estructura de la fórmula 1: en donde -A ' -A- representa el grupo -D-D ' - representa el grupo -A-D- representa el grupo -CH2CH2- o -CH=CH- o =CH-CH=; X se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre, -S(O)-, -S(02)-. -C(R?8R?g)-. -N(Ri7)- y -N+ (R?7aR?7b) - ; Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquenilo, alcoxi, alcoxiarilo, alquilo, alquilamino, alquiltio, alquinilo, amino, arilo arilalcoxi, carboalcoxi, carbonilo, carboxialquenilo, carboxialquilo, carboxilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, éter cicloalquílico, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxialquilo, hidroxilo y nitro sustituidos y no sustituidos; R3 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, hidroxilo y acetoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, hidroxilo y acetoxi; R14 se selecciona del grupo ue consiste de hidrógeno, hidroxilo y acetoxi; Ri7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, alquilencicloalquilo, alil-alquenilo, acilo, formilo, éster formílico, formamida y bencilo; Ri7a y Pi7b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo y bencilo; Ríe y R?9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquenilo, alcoxi, alcoxiarilo, alquilo, alquilamino, ariltio, alquiltio, alquinilo, amino, arilo, arilalcoxi, carboalcoxi, carboxialquenilo, carboxialquilo, carboxilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxialquilo, hidroxilo y nitro sustituidos o no sustituidos o R?8 y R?9 forman juntos ceto; y P-di y P-62 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alilo y arilo; con la condición que si -A-D- es -CH=CH-, entonces -A' -A- es diferente de -C(R6)=CH- y -D-D'- es diferente de En una modalidad actualmente preferida, la presente invención es útil en la preparación de un compuesto morfínico de la fórmula 1 en donde X es -N(R?7)-. Los mejoramientos en la reacción de ciclización de Grewe de acuerdo con la presente invención se pueden utilizar en la transformación de cetonas ß,?-bicíclicas en productos de nordihidrotebainona. Las técnicas para la transformación de cetonas ß,?-bicíclicas por medio de la ciclización de Grewe para formar productos de nordihidrotebainona son conocidas en el campo (Véase, por ejemplo, las patentes norteamericanas Nos. 4,368,326, 4,410,700, 4,521,601, 4,556,712, 4,613,668 y 4,727,146, la descripción completa de las cuales es incorporada en este documento a manera de referencia) y estas prácticas convencionales son aplicables generalmente para llevar a cabo la presente invención con las modificaciones expuestas con detalle posteriormente. Los productos de los procesos detallados posteriormente pueden convertirse a los compuestos de la fórmula 1 por medio de métodos conocidos en el campo. Por ejemplo, los productos de nordihidrotebainona o análogos de los mismos pueden convertirse a compuestos morfínicos que incluyen burprenorfina, codeína, etorfina, hidrocodona, hidromorfona, morfina, nalbufina, nalmefeno, naloxona, naltrexona, oxidocona y oximorfona. En una modalidad, el proceso de la presente invención se dirige a la preparación de nordihidrotebainona y un análogo de la misma que tiene la estructura de la fórmula en donde X se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre, -S(O)-, -S(02)-, -C(R?8R19)-, -N(R17)- y -N+ (R?aR?7b) - ; Ri, R2, R3, R4, Ris y R?9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquenilo, alcoxi, alcoxiarilo, alquilo, alquilamino, alquiltio, alquinilo, amino, arilo, arilalcoxi, carboalcoxi, carboxialquenilo, carboxialquilo, carboxilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, éter cicloalquílico, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxialquilo, hidroxilo y nitro, o Ris y R?9 forman juntos ceto; Ri7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquenilo, alilo, alcoxiarilo, alquilo, alquinilo, arilo, carboxialquenilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carboxilo, carboxiamida, carboxiéster, hidroxilo e hidroxialquilo; y Ri7a y Ri7b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo y bencilo o forman juntos oxo. Cuando Ri7 es hidrógeno, se pueden formar sales de la amina secundaria en donde el anión se selecciona del grupo que consiste de cloruro, bromuro, acetato, formiato, sulfato, bisulfato, triflato, trifluoroacetato, metanosulfonato y similares. Cuando X es -N+ (R?aR? ) - el contraión puede ser cloruro, bromuro, yoduro, trifluoroacetato, trifluorometanosulfonato, metanosulfonato, acetato, p-toluenosulfonato, sulfato, bisulfato, fosfato, hidrógenofosfato, dihidrógenosulfato, fumarato, malonato, oxalato, formiato, tartrato, benzoato y similares. El proceso comprende generalmente formar una mezcla de reacción de la ciclización de Grewe que comprende un ácido de ciclización y un compuesto de cetona ß, ?-bicíclica que tiene la estructura de la fórmula 11: 11 en donde X, Ri, R2, R3, R4, R? , Ris y R?9 son como se definiera anteriormente. En una modalidad preferida, cuando el material de partida de cetona ß, ?-bicíclica y el producto de nordihidrotebainona corresponden a las fórmula 11 y 10, respectivamente, Ri, R2, R3 y R son independientemente halo, hidrógeno, hidroxi o metoxi y X es -N(R?7)-. En una modalidad más preferida, R es hidroxi, R3 es metoxi o hidroxi, R2 es hidrógeno, Ri es bromo o cloro, X es -N(Ri7)- y Ri7 es formilo o hidrógeno o X es -N+ (R?7aRi7b) - Y Ri7a Y Ri7b son hidrógeno. En una modalidad particularmente preferida, el producto de norhidrotebainona tiene la estructura de la fórmula 10A y el material de partida de cetona ß, ?-bicíclica tiene la estructura de la fórmula HA: 10A 11A en donde Y es F o Cl; y R?7 es como se definiera anteriormente para la fórmula 10. En una modalidad más preferida, R?7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, formilo, acilo, alcoxicarbonilo, bencilo y sulfonamida. Por ejemplo, los compuestos específicos de cetona ß, ?-bicíclica que corresponden a la fórmula HA son 1- (2-cloro-4 , 5-dihidroxibencil) -1 , 2,3,4,7,8-hexahidroisoquinolin-6 (5H) -ona; (R) -1- (2-cloro-4, 5-dihidroxibencil) -1,2,3,4,7,8-hexahidroisoquinolin-6 (5H) -ona; (S) -1- (2-cloro-4, 5-dihidroxibencil) -1,2,3,4,7,8-hexahidroisoquinolin-6 (5H) -ona; 1- (2-cloro-4, 5-dihidroxibencil) -3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-oxoisoquinolin-2 (ÍH) carbaldehído; (R) -1- (2-cloro-4 , 5-dihidroxibencil) -3 ,4,5,6,7,8-hexahidro-6-oxoisoquinolin-2 ( ÍH) carbaldehído ; (S) -1- (2-cloro-4 , 5-dihidroxibencil) -3 ,4,5,6,7,8-hexahidro-6-oxoisoquinolin-2 (ÍH) carbaldehído; 1- (2-bromo-4, 5-dihidroxibencil) -1,2,3,4,7,8-hexahidroisoquinolin-6 (5H) -ona; (R) -1- (2-bromo-4, 5-dihidroxibencil) -1, 2 , 3,4,7,8-hexahidroisoquinolin-6 (5H) -ona; (S) -1- (2-bromo-4, 5-dihidroxibencil) -1,2,3,4,7,8-hexahidroisoquinolin-6 (5H) -ona; 1- (2-bromo-4, 5-dihidroxibencil) -3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-oxoisoquinolin-2 (ÍH) carbaldehído; (R) -1- (2-bromo-4, 5-dihidroxibencil) -3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-oxoisoquinolin-2 (ÍH) carbaldehído; y (S) -1- (2-bromo-4, 5-dihidroxibencil) -3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-oxoisoquinolin-2 ( ÍH) carbaldehído . Entre otros factores que afectan el rendimiento de la reacción de ciclización de Grewe se encuentra la acidez del medio de reacción. Existe un rango de acidez óptimo que aumenta al máximo venta osamente la velocidad de la reacción de ciclización de Grewe y minimiza la velocidad de la isomerización del material de partida de ß/?-hexahidroisoquinolinona en ex, ß-hexahidroisoquinolinonas indeseables. Las velocidades relativas de las reacciones de ciclización e isomerización son afectadas por la acidez del medio de reacción, que a su vez es afectado por las propiedades del catalizador ácido, la base conjugada del catalizador ácido, el solvente, el substrato, impurezas y aditivos para la mezcla de reacción. La ciclización de Grewe utiliza un ácido de ciclización que cataliza la reacción. El ácido de ciclización puede comprender un ácido fuerte, un superácido o combinaciones de los mismos. El catalizador ácido proporciona una mezcla que tiene suficiente acidez para producir el grado de ciclización preferido. La acidez suficiente del catalizador ácido es determinada principalmente por los sustituyentes de anillos aromáticos Rx, R2, R3 y R del compuesto de cetona ß, ?-bicíclica de la fórmula 11. En general, los grupos donadores de electrones permitirán el uso de medios menos ácidos para la ciclización rápida, uno o más grupos neutros o ávidos de electrones necesitarán el uso de superácidos. Los ácidos fuertes adecuados son aquellos que son ionizados completamente en solución, usualmente agua en el caso de ácidos próticos. Los ácidos fuertes ejemplares pueden seleccionarse del grupo que consiste de ácido bencensulfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido metanosulfónico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, ácido sulfúrico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico y combinaciones de los mismos. Un ácido fuerte de ciclización preferido comprende ácido metanosulfónico o ácido sulfúrico.

Típicamente, se prefiere emplear un superácido como el ácido de ciclización a fin de obtener el grado y la velocidad deseados de ciclización del compuesto de cetona ß, ?-bicíclica. Los superácidos incluyen todos los ácidos próticos que son más fuertes que el ácido sulfúrico al 100%. Los superácidos adecuados incluyen, pero no están limitados a, fluoruro de hidrógeno anhidro, ácido fluorosulfónico, ácido perclórico, ácidos perfluoroalquilsulfónicos (por ejemplo, ácido perfluoro-1-octanosulfónico y ácido trifluorometanosulfónico) y combinaciones de los mismos o combinaciones con uno o más ácidos Lewis tales como pentafluoruro de antimonio, trifluoruro de boro, pentafluoruro de fósforo y fluoruro de tantalio (V) . Algunas combinaciones de ácidos fuertes con superácidos también pueden proporcionar una mezcla de suficiente acidez para producir el grado preferido de ciclización, inclusive por ejemplo el ácido sulfúrico o polifosfórico combinado con el ácido trifluorometanosulfónico y/o ácido fluorosulfónico . También puede ser posible emplear ciertos sólidos inorgánicos de la fórmula general Mx0y como un superácido en la catálisis de la reacción de Grewe, tales como óxidos sulfatados de zirconio (IV) , titanio (IV) , hierro, molibdeno, tungsteno, estaño (IV), lantano y combinaciones de los mismos, soportados opcionalmente sobre substratos de sílice y/o alúmina. Se pueden utilizar ácidos de enlaces poliméricos tales como polímeros de intercambio iónico perfluorados (por ejemplo, resina acida NAFION"11 disponible de DuPont Co . ) opcionalmente en combinación con otros superácidos. Preferiblemente, el ácido de ciclización es un superácido y comprende ácido trifluorometanosulfónico. La concentración del superácido o la concentración del ácido fuerte en la mezcla de reacción de la ciclización de Grewe varía dependiendo de la identidad del ácido utilizado. Por ejemplo, el rango de concentración del ácido puede ser de aproximadamente dos eguivalentes a aproximadamente doce equivalentes; preferiblemente, de aproximadamente seis equivalentes a aproximadamente diez equivalentes en base a la concentración del material de partida de cetona ß, ?-bicíclica . La ciclización de Grewe de las cetonas ß,?-bicíclicas se lleva a cabo adecuadamente en un solvente orgánico. Típicamente, el material de partida de cetona ß,?-bicíclica se combina con el solvente orgánico antes del contacto con el ácido de ciclización para formar la mezcla de reacción de Grewe. Los solventes orgánicos adecuados se seleccionan del grupo que consiste de cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetato de etilo, metil-sulfona, tetrametilen-sulfona y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el solvente orgánico comprende cloroformo.

Preferiblemente, la ciclización de Grewe se conduce bajo una atmósfera inerte (por ejemplo, gas de argón o nitrógeno) y la mezcla de reacción se enfría y se mantiene a una temperatura reducida durante la introducción del ácido de ciclización puesto que las temperaturas de reacción más altas tienden a conducir a más subproductos de reacciones secundarias y menos del producto deseado de nordihidrotebainona. Preferiblemente, la temperatura de la mezcla de reacción de Grewe se mantiene abajo de aproximadamente 15°C, más preferiblemente de aproximadamente -10°C a aproximadamente 15°C y aún más preferiblemente de aproximadamente -5°C a aproximadamente 5°C cuando el ácido de ciclización y la solución de cetona ß, ?-bicíclica en un solvente descrito posteriormente están siendo mezclados. El rendimiento y la reproducibilidad de la reacción de Grewe es mejorada en el proceso de la presente invención al utilizar un aditivo de ciclización seleccionado para afectar las propiedades de la mezcla de reacción de la ciclización de Grewe. Por ejemplo, el aditivo de ciclización puede reducir la concentración del agua en la mezcla de reacción de la ciclización a medida que la cetona ß,?-bicíclica es transformada al producto de nordihidrotebainona. La reducción o eliminación del agua incrementa de manera efectiva la acidez del medio de reacción total. Generalmente, en un aspecto de la presente invención, el proceso comprende formar una mezcla de reacción que comprende un compuesto de cetona ß, ?-bicíclica, un ácido de ciclización y un aditivo de ciclización. Óptimamente, los aditivos de ciclización se seleccionan para reaccionar con cualquier cantidad de agua presente y para formar un ácido que puede utilizarse subsecuentemente en la catálisis de la reacción de Grewe. Los aditivos de ciclización adecuados incluyen generalmente anhídridos ácidos, inclusive trióxido de azufre gaseoso y pentóxido de fósforo sólido y combinaciones de los mismos. También se pueden utilizar tamices moleculares anhidros que son compatibles con los medios de superácidos . De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, un producto de nordihidrotebainona se prepara al poner en contacto el compuesto de cetona ß,?-bicíclica con un ácido de ciclización en presencia de un anhídrido ácido como un aditivo de ciclización. Los anhídridos ácidos utilizados pueden comprender cualquier anhídrido de los ácidos fuertes y superácidos de ciclización observados anteriormente. Por ejemplo, el anhídrido ácido puede seleccionarse del grupo que consiste de anhídrido metanosulfónico, trióxido de azufre o soluciones de ácido sulfúrico (es decir, ácido sulfúrico pirógeno u oleums), pentóxido de fósforo o mezclas de pentóxido fosforoso en ácido fosfórico (por ejemplo, ácido polifosfórico) , anhídrido trifluoroacético, anhídrido trifluorometanosulfónico y combinaciones de los mismos. Cuando se utiliza un anhídrido gaseoso (por ejemplo, S03) , el ácido sulfúrico pirógeno se agrega al medio de reacción. De acuerdo con una modalidad preferida, el anhídrido ácido corresponde al ácido fuerte o superácido utilizado como el ácido de ciclización. El uso del anhídrido ácido correspondiente no solo ayuda en la reducción de la concentración de agua en la mezcla de reacción de Grewe que puede conducir a reacciones secundarias indeseadas, sino que el anhídrido ácido reacciona con cualquier cantidad de agua presente y produce ácido fuerte o superácido adicional reduciendo con lo cual las demandas de ácido de ciclización. De acuerdo con una modalidad preferida, el ácido de ciclización y el anhídrido ácido son ácido trifluorometanosulfónico y anhídrido trifluorometanosulfónico, respectivamente . El aditivo de ciclización tal como un anhídrido ácido se utiliza para reducir la concentración de agua en la mezcla de reacción de ciclización e inhibir las reacciones secundarias, potenciales, reductoras del rendimiento. El agua puede introducirse en la mezcla de reacción de Grewe a partir de varias fuentes que incluyen el catalizador de ácido de ciclización, la fuente de la cetona ß, ?-bicíclica así como también el solvente orgánico en el cual toma lugar la reacción.

Preferiblemente, el compuesto de cetona ß,?-bicíclica se calienta (por ejemplo, a una temperatura menor que aproximadamente 60°C) bajo vacío durante varios días para reducir la concentración del agua presente. De manera adicional o alternativa, el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica puede disolverse en un solvente orgánico adecuado para la reacción de Grewe (por ejemplo, cloroformo) y para secar adicionalmente la solución se puede agregar un desecador tal como sulfato de magnesio anhidro. Si el solvente orgánico adecuado forma una mezcla azeotrópica con el agua entonces una parte o la totalidad del solvente con agua puede retirarse por medio de la destilación. Además, el cloroformo u otro solvente orgánico de éter se selecciona preferiblemente para ser de un grado que no incluya etanol como estabilizador puesto que se cree que la presencia de etanol, al igual que el agua, tiene un impacto adverso sobre la selectividad de la reacción de Grewe. En una modalidad, el ácido de ciclización se combina con un anhídrido ácido antes de utilizarse en la ciclización de Grewe del compuesto de cetona ß, ?-bicíclica a fin de reducir el contenido de agua presente en el ácido de ciclización reduciendo de esta manera la formación del subproducto de a,ß-cetona y otras reacciones secundarias indeseadas. Preferiblemente, la cantidad de anhídrido ácido utilizada para tratar al ácido de ciclización se encuentra en un ligero exceso con relación a la concentración de agua de tal manera que sustancialmente toda el agua presente en el ácido reacciona con el anhídrido ácido con anhídrido ácido adicional que permanece en el ácido tratado que está disponible para reaccionar con cualquier cantidad de agua introducida en la mezcla de reacción de Grewe cuando se combina con la solución de cetona ß, ?-bicíclica . Cuando se utiliza un anhídrido ácido como el aditivo de ciclización, tiene típicamente un punto de ebullición mucho más bajo que el ácido de ciclización correspondiente. Por ejemplo, el punto de ebullición del anhídrido trifluorometanosulfónico es de aproximadamente 81-83 °C, mientras que el punto de ebullición del ácido trifluorometanosulfónico es de aproximadamente 167-170°C. Por consiguiente, en esta modalidad, el anhídrido ácido se agrega al ácido de ciclización y la mezcla se calienta a reflujo continuamente mientras que se supervisa la temperatura del vapor de la mezcla. A medida que se agrega el anhídrido ácido al ácido de ciclización, cualquier cantidad de agua presente reacciona con el anhídrido para formar el ácido correspondiente. El anhídrido ácido se utiliza hasta que se observa una disminución marcada en la temperatura del vapor de la mezcla de reflujo indicando que la cantidad de anhídrido ácido agregada a la mezcla es suficiente para reaccionar sustancialmente con cualquier cantidad de agua y el anhídrido en exceso está presente en la mezcla. Típicamente, el anhídrido ácido se agrega hasta que la temperatura del vapor de la mezcla de ácido de reflujo y anhidro diminuye al menos aproximadamente 20°C abajo de la temperatura del vapor original del ácido de reflujo antes de la adición del anhídrido ácido. Cualquier anhídrido ácido destilado de la mezcla de reflujo durante este tratamiento puede recuperarse para la reutilización. Generalmente, la cantidad de anhídrido ácido en exceso que está presente en la mezcla de reacción de la ciclización de Grewe es de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 20% en peso en base al peso total del compuesto de cetona ß, ?-bicíclica, el ácido de ciclización, el anhídrido ácido y el solvente. A fin de mantener la temperatura de reacción deseada como se describiera anteriormente durante la transformación de Grewe del compuesto de cetona ß,?-bicíclica, la mezcla del ácido de ciclización y el anhídrido ácido en exceso se enfría preferiblemente, típicamente abajo de aproximadamente 15°C (por ejemplo, de aproximadamente -5°C a aproximadamente -10°C) antes de combinarse con el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica diluido en el solvente orgánico para formar la mezcla de reacción de Grewe. Típicamente, el solvente orgánico que contiene el material de partida de cetona ß,?-bicíclica se agrega a la mezcla enfriada de ácido de ciclización y el anhídrido ácido restante a una velocidad continua mientras que se agita la mezcla de reacción de Grewe resultante. Por ejemplo, la solución del material de partida de cetona ß, ?-bicíclica en el solvente orgánico se puede agregar a la mezcla de ácido de ciclización y anhídrido ácido durante un periodo de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 minutos . El anhídrido en exceso u otro aditivo de ciclización que se encuentra presente en el ácido de ciclización está disponible para reducir o eliminar cualquier cantidad de agua presente en la solución de cetona ß,?-bicíclica cuando se combina para formar la mezcla de reacción de Grewe. El anhídrido ácido u otro aditivo de ciclización puede introducirse inicial o adicionalmente en la mezcla de reacción de la ciclización de Grewe. Se prefiere tener el anhídrido ácido presente cuando el ácido de ciclización y el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica se combinan inicialmente. En cualguier caso, puesto que la reacción del agua y el anhídrido ácido u otro aditivo de ciclización pueden ser sumamente exotérmicos, se deben emplear medidas apropiadas para enfriar la mezcla de reacción de Grewe como sea necesario para mantener la temperatura de reacción deseada durante la transformación catalizada por ácido del compuesto de cetona ß, ?-bicíclica. Una vez que se completa la adición de la solución del compuesto de cetona ß, ?-bicíclica en un solvente orgánico al ácido de ciclización, la agitación de la mezcla de reacción de Grewe continúa y la mezcla de reacción se calienta un poco típicamente, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 10°C a aproximadamente 25°C. Se permite que la transformación de Grewe catalizada por ácido continúe durante un tiempo suficiente para transformar sustancialmente todo el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica al producto deseado de nordihidrotebainona y subproductos de cetona a, ß-bicíclica como se determina, por ejemplo, por medio de la cromatografía de capa delgada (TLC, por sus siglas en inglés) u otro método adecuado. Típicamente, la duración de la reacción de ciclización de Grewe después de que el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica y los reactivos de ácidos de ciclización han sido combinados es de aproximadamente 6 a aproximadamente 16 horas . Con la conclusión de la reacción de ciclización de Grewe, la mezcla de reacción puede enfriarse rápidamente. Por ejemplo, la mezcla de reacción de Grewe puede enfriarse rápidamente por medio de la adición de un solvente acuoso enfriado (por ejemplo, de aproximadamente -10°C a aproximadamente 10°C) a la mezcla de reacción para asegurar que cualquier anhídrido ácido que sea utilizado como el depurador de agua se convierta a ácido. Preferiblemente, el solvente acuoso enfriado tiene un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 9, más preferiblemente el solvente acuoso enfriado tiene un pH de aproximadamente 7. El producto de nordihidrotebainona puede recuperarse y aislarse fácilmente de la mezcla de reacción de Grewe enfriada rápidamente utilizando técnicas conocidas en el campo. Por ejemplo, el producto de nordihidrotebainona puede extraerse de la mezcla de reacción utilizando el solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo) en el cual se conduce la reacción de Grewe. Preferiblemente, la reacción de ciclización de Grewe enfriada rápidamente se extrae múltiples veces utilizando un solvente orgánico para aumentar al máximo la recuperación del producto de nordihidrotebainona obtenido. Las capas orgánicas que contienen el producto de nordihidrotebainona, subproducto de cetona a, ß-bicíclica, cualquier compuesto de partida de cetona ß, ?-bicíclica sin reaccionar y otros componentes orgánicos de la mezcla de reacción de Grewe se combinan y se tratan como se describe con mayor detalle posteriormente para aislar el producto de nordihidrotebainona y recuperar los compuestos de cetona bicíclica.

Isomerización Como se describiera anteriormente, la baja reactividad de los compuestos de cetona a, ß-bicíclica con ácidos de ciclización bajo condiciones de reacción de la ciclización de Grewe reduce el rendimiento del producto deseado de nordihidrotebainona. Venta osamente, la presente invención también se dirige a la conversión o isomerización de un subproducto de cetona a, ß-bicíclica (usualmente desechado) a un material de partida de cetona ß, ?-bicíclica que entonces puede reciclarse para someterse a la ciclización de Grewe para formar el producto deseado de nordihidrotebainona . De esta manera, en otra modalidad, el proceso de la presente invención se dirige a la preparación de un compuesto de cetona ß, ?-bicíclica que tiene la fórmula 20: en donde R21 Y R22 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 , 6 o 7 miembros fusionado al anillo de ciciohexeno. El proceso comprende hacer reaccionar una cetona a, ß-bicíclica con un compuesto protector de cetona para formar un compuesto de cetona ß, ?-bicíclica protegida e hidrolizar el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica protegida para producir el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica. Generalmente, el compuesto de cetona a, ß-bicíclica tiene la estructura de las fórmulas 21 o 22 y el compuesto de cetona ß,?-bicíclica protegida tiene la estructura de la fórmula 23: 23 en donde R21 Y P22 son como se definiera anteriormente, y R63 y R64 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alcoxi y alquiltio o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un cetal, ditiocetal o monotiocetal . El anillo heterocíclico o carbocíclico fusionado al anillo de ciciohexeno puede seleccionarse del grupo que consiste de pirrolidilo, piperidilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, cicioheptilo y cicioheptenilo. En una modalidad actualmente preferida, el anillo heterocíclico fusionado al anillo de ciciohexeno es piperidilo.

En una modalidad preferida, el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica de la fórmula 20 tiene la estructura de la fórmula 25: en donde X se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre, -S(0)-, -S(02)-, -C(R?8R?9)-, -N(Ri7)- y -N+ (R?7aR?7b) - ; R25, R26, R27, R28 Ríe y 19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquenilo, alenilo, alcoxi, alcoxiarilo, alquilo, alquilamino, ariltio, alquiltio, alquinilo, amino, arilo, arilalcoxi, bencilo, bencilo sustituido, ciano, carboalcoxi, carbonilo, carboxialquenilo, carboxialquilo, carboxilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxialquilo, hidroxilo y nitro; R17 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquenilo, alcoxiarilo, alquilo, alilo, alquinilo, arilo, carboxialquilo, carboxialquenilo, cianoalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carboxilo, carboxiamida, carboxiéster , hidroxilo e hidroxialquilo; Ri7a Y Ri7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo y bencilo o forman juntos oxo; y n es 0 , 1 o 2. Cuando R?7 es hidrógeno, puede formar una sal de la amina secundaria. Los aniones ejemplares para la sal de amina son cloruro, bromuro, acetato, benzoato, formiato, sulfato, bisulfato, triflato, fumarato, oxalato, malonato, tartrato, trifluoroacetato o metanosulfonato. En esta modalidad preferida, los compuestos de cetona a, ß-bicíclica de las fórmulas 21 y 22 tienen la estructura de las fórmulas 26 y 27 y el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica protegida de la fórmula 23 tiene la estructura de la fórmula 28: 28 en donde n, X, R25, R26, R27, R28, R17, Ri8, R19, R63 y R6 son como se definiera anteriormente. En una modalidad preferida, cuando el material de partida y el producto corresponden a las fórmulas 26 o 27 y la fórmula 28, respectivamente, R25 y R26 son hidrógeno, R27 y R28 son independientemente hidrógeno o bencilo sustituido, X es -N(R?7)-, R6 y R64 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un cetal de anillo de 5 o 6 miembros y n es 1. En una modalidad más preferida, cuando el material de partida y el producto corresponden a las fórmulas 26 o 27 y la fórmula 28, respectivamente, R25 y R26 son hidrógeno, R27 y R28 son independientemente hidrógeno o 2-bromo-5-hidroxi-4-metoxibencilo, X es -N(R?7)-, R?7 es -C(0)H, R63 y R64 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un cetal de anillo de 5 miembros y n es 1. En una modalidad más preferida, el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica de la fórmula 20 tiene la estructura de la fórmula 11 descrita anteriormente y los compuestos de cetona , ß-bicíclica de las fórmulas 21 y 22 tienen la estructura de las fórmulas 30 y 31 y el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica protegida de la fórmula 23 tiene la estructura de la fórmula 32 : 31 32 en donde X, Ri, R2, R3, R, Ri7, Ría y R?9 son como se definiera anteriormente para la fórmula 10 y R63 y R64 son como se definiera anteriormente para la fórmula 23. En una modalidad más preferida, los compuestos de cetona a, ß-bicíclica de las fórmulas 30 y 31 tienen la estructura de las fórmulas 30A y 31A y el compuesto de cetona ß,?-bicíclica protegida de la fórmula 32 tiene la estructura de la fórmula 32A: 32A en donde R33 Y R34 son independientemente hidroxilo y alcoxi; Y es halo; R?7 es como se definiera anteriormente para la fórmula 10 y R63 y Re4 son como se definiera anteriormente para la fórmula 23. Los compuestos específicos de cetona a, ß-bicíclica que son útiles para este proceso son 1- (2-cloro-4, 5-dihidroxibencil) -1, 4, 4a, 5, 6, 8a-hexahidro-6-oxoisoquinolin-2 (3H) -carbaldehído; (IR) -1- (2-cloro-4,5-dihidroxibencil)-l,4,4a,5, 6,8a- hexahidro-6-oxoisoquinolin-2 (3H) -carbaldehído; (1S) -1- (2-cloro-4, 5-dihidroxibencil) -1, 4, 4a, 5,6, 8a-hexahidro-6-oxoisoquinolin-2 (3H) -carbaldehído; 1- (2-cloro-4, 5-dihidroxibencil) -1,2, 3, 4, 4a, 5-hexahidroisoquinolin-6 (8aH) -ona; (IR) -1- (2-cloro-4, 5-dihidroxibencil) -1, 2, 3, 4, 4a, 5-hexahidroisoquinolin-6 (8aH) -ona; (1S)-1- (2-cloro-4,5-dihidroxibencil)-l,2,3,4,4a,5-hexahidroisoquinolin-6 (8aH) -ona; 1- (2-cloro-4, 5-dihidroxibencil) -1,2,3,4,8, 8a-hexahidroisoquinolin-6 (7H) -ona; (IR) -1- (2-cloro-4, 5-dihidroxibencil) -1,2,3, 4, 8, 8a-hexahidroisoquinolin-6 (7H) -ona; (1S) -1- (2-cloro-4, 5-dihidroxibencil) -1, 2 , 3 , 4 , 8 , 8a-hexahidroisoquinolin-6 (7H) -ona; 1- (2-bromo-4, 5-dihidroxibencil) -1, 4, 4a, 5, 6, 8a-hexahidro-6-oxoisoquinolin-2 (3H) -carbaldehído; (IR) -1- (2-bromo-4, 5-dihidroxibencil) -1,4, 4a, 5, 6, 8a-hexahidro-6-oxoisoquinolin-2 (3H) -carbaldehído; (1S)-1- (2-bromo-4, 5-dihidroxibencil) -1, 4 , 4a, 5 , 6 , 8a-hexahidro-6-oxoisoquinolin-2 (3H) -carbaldehído; 1- (2-bromo-4, 5-dihidroxibencil) -1,2,3,4, 4a, 5-hexahidroisoquinolin-6 (8aH) -ona; (IR) -1- (2-bromo-4, 5-dihidroxibencil) -1, 2, 3, 4, 4a, 5-hexahidroisoquinolin-6 (8aH) -ona; (1S) -1- (2-bromo-4, 5-dihidroxibencil) -1 , 2 , 3 , 4 , 4a, 5-hexahidroisoquinolin-6 (8aH) -ona; 1- (2-bromo-4, 5-dihidroxibencil) -1,2,3,4,8, 8a-hexahidroisoquinolin-6 (7H) -ona; (IR) -1- (2-bromo-4, 5-dihidroxibencil) -1, 2 , 3, 4, 8, 8a-hexahidroisoquinolin-6 (7H) -ona; y (1S) -1- (2-bromo-4, 5-dihidroxibencil) -1, 2, 3, 4, 8, 8a-hexahidroisoquinolin-6 (7H) -ona. Los compuestos de cetona a,ß y ß, ?-bicíclica protegidos, específicos preparados por los procesos de la invención son 4-cloro-5- ( (espiro-6, 6-dioxolan-l, 2,3,4,6,7,8, 8a-octahidroisoquinolin-l-il)metil)bencen-l, 2-diol; 4-cloro-5- ( ( (1S) -espiro-6, 6-dioxolan-1,2,3,4,6,7,8, 8a-octahidroisoquinolin-l-il) metil ) bencen-1, 2-diol; 4-cloro-5- ( ( (IR) -espiro-6, 6-dioxolan-1,2,3,4,6,7,8, 8a-octahidroisoquinolin-1-il Jmetil) bencen-1, 2-diol; 1- (2-cloro-4, 5-dihidroxibencil) -espiro-6, 6-dioxolan-3 ,4,6,7,8, 8a-hexahidroisoquinolin-2 (ÍH) -carbaldehído ; (1S) -1- (2-cloro-4, 5-dihidroxibencil) -espiro-6, 6-dioxolan-3 ,4,6,7,8, 8a-hexahidroisoquinolin-2 (ÍH) -carbaldehído; (IR) -1- (2-cloro-4, 5-dihidroxibencil) -espiro-6, 6-dioxolan-3 ,4,6,7,8, 8a-hexahidroisoquinolin-2 (ÍH) -carbaldehído; 1- (2-cloro-4, 5-dihidroxibencil) -espiro-6, 6-dioxolan-3, 4,5,6,7, 8-hexahidroisoquinolin-2 (ÍH) -carbaldehído; (S) -1- (2-cloro-4, 5-dihidroxibencil) -espiro-6, 6-dioxolan-3 ,4,5,6,7, 8-hexahidroisoquinolin-2 (ÍH) -carbaldehído; (R) -1- (2-cloro-4, 5-dihidroxibencil) -espiro-6, 6-dioxolan-3 ,4,5,6,7, 8-hexahidroisoquinolin-2 (ÍH) -carbaldehído; 4-cloro-5- ( (espiro-6, 6-dioxolan-l, 2,3,4,5,6,7,8-octahidroisoquinolin-1-il ) etil ) bencen-1 , 2-diol ; (S) -4-cloro-5- ( (espiro-6, 6-dioxolan-1,2,3,4,5,6,7, 8-octahidroisoquinolin-1-il Jmetil) bencen-1, 2-diol; (R) -4-cloro-5- ( (espiro-6, 6-dioxolan- 1,2,3,4,5,6,7, 8-octahidroisoquinolin-l-il Jmetil) encen-1, 2-diol; 4-cloro-5- ( (espiro-6, 6-dioxolan-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 8a-octahidroisoquinolin-1-il) metil)bencen-l, 2-diol; 4-cloro-5- ( ( (1S) -espiro-6, 6-dioxolan- 1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 8a-octahidroisoquinolin-l-il ) metil) bencen-1, 2-diol ; 4-cloro-5- ( ( (IR) -espiro-6, 6-dioxolan-1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 8a-octahidroisoquinolin-l-il ) metil ) bencen-1, 2-diol; 1- (2-cloro-4, 5-dihidroxibencil) -espiro-6, 6-dioxolan-1, 4, 4a, 5, 6, 8a-hexahidroisoquinolin-2 (3H) -carbaldehído ; (1S) -1- (2-cloro-4, 5-dihidroxibencil) -espiro-6, 6-dioxolan-1, 4, 4a, 5 , 6, 8a-hexahidroisoquinolin-2 (3H) -carbaldehído; y (IR) -1- (2-cloro-4, 5-dihidroxibencil) -espiro-6, 6-dioxolan-1 , 4 , 4a, 5 , 6 , 8a-hexahidroisoquinolin-2 (3H) -carbaldehído . Los compuestos de cetona a, ß-bicíclica protegidos, particularmente preferidos formados por los procesos de la invención son 1- (2-bromo-5-hidroxi-4-metoxibencil) -espiro-6, 6-dioxolan-3 ,4,6,7,8, 8a-hexahidroisoquinolin-2 (lH) -carbaldehído; 4-bromo-5- ( (espiro-6, 6-dioxolan-l, 2,3,4,6,7,8, 8a-octahidroisoquinolin-1-il) metil) -2-metoxifenol ; 4-bromo-5- ( (espiro-6, 6-dioxolan-l, 2,3,4,5,6,7,8-octahidroisoquinolin-l-il ) metil ) -2-metoxif enol ; 4-bromo-5- ( (espiro-6, 6-dioxolan-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 8a-octahidroisoquinolin-l-il)metil) -2-metoxifenol; y 1- (2-bromo-5-hidroxi-4-metoxibencil) -espiro-6, 6-dioxolan-1, 4, 4a, 5, 6, 8a-hexahidroisoquinolin-2 (3H) -carbaldehído . 1. Protección de un compuesto de cetona a, ß-bicíclica Generalmente, para formar un compuesto de cetona ß, ?-bicíclica protegida, un compuesto de cetona a, ß-bicíclica se hace reaccionar con un compuesto protector en un medio orgánico. Típicamente, esta reacción de protección se lleva a cabo en presencia de un catalizador ácido protector. Un compuesto protector comprende un diol o un ditiol que reacciona con una cetona para formar un cetal que comprende R63 Rd4 y el átomo de carbono al cual están unidos. En una modalidad preferida, el compuesto protector de cetona es un diol. Por ejemplo, el compuesto protector de cetona puede seleccionarse del grupo que consiste de 1, 2-etanodiol, 1,2-etanoditiol, 1, 2-propanodiol, 1, 3-propanodiol, 1,2-propanoditiol, 1 , 3-propanoditiol , 1, 2-butanodiol , 1,3-butanodiol, 2 , 3 -butanodiol, 1, 2-pentanodiol, 2 , 4-pentanodiol, 2 , 4-dimetil-2 , 4-pentanodiol, 1, 2-hexanodiol, 2-etil-l, 3-hexanodiol, 1, 2-octanodiol, 1, 2-decanodiol, 1, 2-dodecanodiol, cis-1 , 2-ciclopentanodiol, trans-1, 2-ciclopentanodiol, cis-1, 2-ciclooctanodiol, trans-1, 2-ciclooctanodiol , (+)-pinanodiol, (-) -pinanodiol y catecol; enantiómeros y combinaciones de los mismos.

La protección del compuesto de cetona a, ß-bicíclica se lleva a cabo en un medio orgánico. Preferiblemente, el solvente orgánico se selecciona del grupo que consiste de cloroformo, diclorometano, tolueno, clorobenceno, xileno, éter dietílico, acetato de etilo, el compuesto protector de cetona y combinaciones de los mismos. Más preferiblemente, el medio orgánico comprende el compuesto protector de cetona. El catalizador ácido protector puede seleccionarse del grupo que consiste de, pero no está limitado a, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido oxálico, trifluoruro de boro y combinaciones de los mismos. En algunos casos, se pueden utilizar sales de litio o magnesio tales como triflato de magnesio o hexafluorofosfato de litio. La temperatura de reacción para el paso que consiste en proteger el compuesto de cetona CX, ß-bicíclica es típicamente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 502C, preferiblemente de aproximadamente 10°C a aproximadamente 30°C, por ejemplo aproximadamente 20°C. La duración del paso que consiste en proteger la cetona , ß-bicíclica es generalmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora. En una modalidad, la reacción que forma el producto de cetona ß, ?-bicíclica protegida, representado por las fórmulas 23 o 28, se enfría rápidamente por medio de la adición de una solución acuosa alcalina para neutralizar el catalizador ácido protector. La solución acuosa alcalina se selecciona del grupo que consiste de carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, fosfato ácido de sodio y fosfato ácido de potasio y combinaciones de los mismos . El producto de cetona ß, ?-bicíclica protegida puede aislarse de la mezcla de reacción por medio de la extracción. Por ejemplo, la mezcla de reacción enfriada rápidamente que contiene el producto de cetona ß, ?-bicíclica protegida puede extraerse utilizando un solvente orgánico. Preferiblemente, el solvente orgánico se selecciona del grupo que consiste de cloroformo, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, clorobenceno, éter dietílico, acetato de etilo y combinaciones de los mismos. Más preferiblemente, el solvente orgánico comprende cloroformo. La extracción de la mezcla de reacción enfriada rápidamente puede llevarse a cabo múltiples veces para aumentar al máximo la recuperación del producto de cetona ß, ?-bicíclica protegida. Además, las capas orgánicas, extraídas, combinadas pueden lavarse. Por ejemplo, las capas orgánicas, extraídas, combinadas pueden lavarse con una solución acuosa. Preferiblemente, la solución acuosa es agua. La capa orgánica puede lavarse múltiples veces para aumentar al máximo la remoción de compuestos solubles en agua (por ejemplo, ácido protector neutralizado, base acuosa de enfriamiento rápido y similares) . Finalmente, las capas orgánicas, lavadas, combinadas pueden secarse por medio del tratamiento con una sal anhidra, tamices moleculares o la remoción azeotrópica de agua. Después de la deshidratación, cualquier sustancia volátil puede retirarse de las capas orgánicas combinadas por medio de la destilación seguida por el secado al vacío. En una modalidad alternativa, el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica protegida no se seca antes de hidrolizarlo con un ácido desprotector para formar el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica desprotegida como se describe posteriormente. 2. Hidrólisis del compuesto de cetona ß, ?-bicíclica protegida Para producir el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica, el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica protegida que tiene la estructura de las fórmulas 23 o 28 es hidrolizado cuidadosamente utilizando un ácido desprotector para formar el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica desprotegida, correspondiente que tiene la estructura de las fórmulas 20 o 25. En una modalidad preferida, cuando el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica protegida corresponde a la fórmula 28 y el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica desprotegida corresponde a la fórmula 25, R2s y R26 son hidrógeno, R27 y R8 son independientemente hidrógeno y bencilo sustituido, X es -N(R? )-, Re3 y R64 junto con el átomo de carbono al cual están unidos comprenden un cetal de anillo de 5 o 6 miembros y n es 1. En una modalidad más preferida, para los compuestos de cetona ß, ?-bicíclica protegida y desprotegida, R2s y R6 son hidrógeno, R27 y R28 son independientemente hidrógeno y 2-bromo-5-hidroxi-4-metoxibencilo, X es -N(R?7)-, R?7 es formilo (es decir, -C(O)H), R63 y Rd4 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un cetal de anillo de 5 miembros (etileno) y n es 1. La hidrólisis de las cetonas ß,?-bicíclicas protegidas se lleva a cabo al hacer reaccionar las cetonas ß,?-bicíclicas protegidas en un medio desprotector, ácido, acuoso. Se pueden utilizar numerosos ácidos desprotectores para llevar a cabo la hidrólisis de cetonas ß,?-bicíclicas protegidas. Preferiblemente, el ácido desprotector se selecciona del grupo que consiste de ácido acético, ácido oxálico, ácido fórmico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido bromhídrico, ácido trifluoroacético y combinaciones de los mismos. En una modalidad actualmente preferida, el ácido desprotector comprende ácido fórmico. Preferiblemente, la hidrólisis de cetonas ß,?-bicícucas protegidas se lleva a cabo a un pH inferior a al menos aproximadamente 7. Más preferiblemente, la hidrólisis de un compuesto de cetona ß, ?-bicíclica protegida se lleva a cabo a un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 6. La temperatura de la reacción de hidrólisis es adecuadamente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 502C. Preferiblemente, la temperatura de la reacción de hidrólisis es de aproximadamente 10°C a aproximadamente 30°C y más preferiblemente es de aproximadamente 20°C. El compuesto de cetona ß, ?-bicíclica protegida se pone en contacto generalmente con el ácido desprotector durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora. En una modalidad, el producto de cetona ß,?-bicíclica de la reacción de hidrólisis se obtiene por medio de técnicas de extracción conocidas en el campo. Por ejemplo, la mezcla de reacción de hidrólisis se diluye con agua y luego el producto de cetona ß, ?-bicíclica se extrae de la mezcla de reacción de hidrólisis utilizando un solvente orgánico. Preferiblemente, el solvente orgánico se selecciona del grupo que consiste de cloroformo, tolueno, clorobenceno, 1, 2-dicloroetano, diclorometano, éter dietílico, acetato de etilo y combinaciones de los mismos. Más preferiblemente, el solvente orgánico comprende cloroformo. La extracción del producto de cetona ß, ?-bicíclica se puede llevar a cabo múltiples veces para aumentar al máximo la recuperación del producto de cetona ß, ?-bicíclica. Adicionalmente, las capas orgánicas combinadas pueden lavarse para retirar los componentes solubles en agua. Por ejemplo, un método que consiste en lavar las capas orgánicas combinadas comprende lavar las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa acida. Preferiblemente, la solución acuosa acida se selecciona del grupo que consiste de ácido acético, ácido fórmico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido metanosulfónico y combinaciones de los mismos. Más preferiblemente, la solución acuosa comprende ácido fórmico. Opcionalmente, se puede utilizar una solución amortiguada acida. Para aumentar al máximo la remoción de compuestos solubles en agua, el proceso de lavado de las capas orgánicas combinadas se puede llevar a cabo múltiples veces. Las capas orgánicas, lavadas, combinadas se pueden secar por medio de técnicas conocidas en el campo. Por ejemplo, las capas orgánicas, lavadas, combinadas se secan bajo vacío después de la remoción de cualquier solvente volátil, usualmente por medio de la destilación.

Integración de la Ciclización de Grewe y la Isomerización Otro aspecto de la invención se dirige a la integración de la ciclización de Grewe de una cetona ß,?-bicíclica con la conversión de subproductos de cetona a,ß-bicíclica a los compuestos de cetona ß, ?-bicíclica de partida para el reciclaje y la transformación en el paso de Grewe. La ciclización de Grewe de las cetonas ß,?-bicíclicas da por resultado típicamente la formación indeseada de subproductos de cetona a, ß-bicíclica como se describiera anteriormente y por Rice en la patente norteamericana No. 4,368,326. Previamente, el subproducto de cetona a, ß-bicíclica se separó típicamente y se desechó del producto deseado de nordihidrotebainona. En una modalidad del proceso de la presente invención, los subproductos de cetona x, ß-bicíclica pueden convertirse al compuesto de cetona ß,?-bicíclica de partida correspondiente y pueden reciclarse al paso de ciclización de Grewe. Al integrar la conversión de cx, ß- a ß,?- de las cetonas bicíclicas con la reacción de ciclización de Grewe, se puede mejorar el rendimiento total para la síntesis de nordihidrotebainona y análogos de la misma . En una modalidad preferida de la presente invención, el paso de ciclización de Grewe mejorado que incorpora un aditivo de ciclización se integra con la conversión de compuestos de cetona a,ß- a ß, ?-bicíclica. En una modalidad actualmente preferida, la reacción de ciclización de Grewe toma lugar en presencia de un anhídrido ácido. Las condiciones de reacción para la ciclización de Grewe son como se describiera anteriormente. La combinación del uso del paso de ciclización de Grewe mejorado con un rendimiento de reacción más alto y un proceso para convertir la cetona a,ß- a ß, ?-bicíclica y para reciclarla al paso de Grewe aumenta al máximo el rendimiento total del producto de nordihidrotebainona . Por ejemplo, el proceso de la presente invención se dirige a la preparación de nordihidrotebainona o un análogo de la misma que tiene la fórmula 10 en donde el proceso comprende la ciclización catalizada por ácido de un compuesto de cetona ß, ?-bicíclica que tiene la estructura de la fórmula 11 para formar el producto de nordihidrotebainona y un subproducto de cetona a, ß-bicíclica (fórmulas 30 o 31) en una zona de reacción de Grewe. En una zona de reacción de isomerización, el subproducto de cetona a, ß-bicíclica de la transformación de Grewe se hace reaccionar con un compuesto protector de cetona para formar un compuesto de cetona ß,?-bicíclica protegida (fórmula 32) y el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica protegida es hidrolizado para formar el compuesto de cetona ß,?-bicíclica de la fórmula 11. Las modalidades preferidas de los compuestos que corresponden a las fórmulas 10, 11, 30, 31 y 32 se describen anteriormente. Como se describiera anteriormente, el medio de reacción de ciclización puede enfriarse rápidamente y extraerse con un solvente orgánico, produciendo de esta manera capas orgánicas extraídas que contienen el producto de nordihidrotebainona, los subproductos de cetona a, ß-bicíclica y el material de partida de cetona ß, ?-bicíclica sin reaccionar. Las capas orgánicas combinadas del paso de ciclización de Grewe se lavan con una solución acuosa básica. El resultado del lavado de la capa orgánica es qué el producto de nordihidrotebainona permanece en la capa orgánica, mientras que los subproductos de cetona cx,ß-bicíclica, representados por las fórmulas 21, 22, 26, 27, 30, 30A, 31 y 31A y el material de partida de cetona ß,?-bicíclica sin reaccionar representado por las fórmulas 11, 20 y 25 se transfieren a la solución acuosa básica. Aunque las condiciones específicas para aislar el producto deseado de nordihidrotebainona pueden ser específicas para el patrón de sustitución particular del material de partida de cetona ß,?-bicíclica y el producto, una persona de experiencia ordinaria sabría como modificar el procedimiento general detallado en este documento. Generalmente, el pH de la solución acuosa básica se ajusta de aproximadamente 11 a aproximadamente 13. La solución acuosa básica puede seleccionarse del grupo que consiste de hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, fosfato de sodio y combinaciones de los mismos. Más preferiblemente, la solución acuosa básica comprende fosfato de sodio. Preferiblemente, la capa orgánica se lava múltiples veces con la solución acuosa básica para aumentar al máximo la separación del producto deseado de nordihidrotebainona del subproducto de cetona a, ß-bicíclica y el material de partida de cetona ß,?-bicíclica sin reaccionar. La capa orgánica que ha sido lavada con una solución acuosa básica puede neutralizarse por medio del lavado con una solución acuosa acida. La solución acuosa acida puede seleccionarse del grupo que consiste de ácido acético, ácido fórmico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y combinaciones de los mismos. Más preferiblemente, la solución acuosa acida comprende ácido fórmico. Preferiblemente, la capa orgánica se lava múltiples veces con la solución acuosa acida. Además, la capa orgánica después del lavado (por ejemplo, con una solución acuosa básica, una solución acuosa acida o ambas) puede filtrarse para retirar el material sólido extraño. Por ejemplo, las capas orgánicas combinadas se filtran a través de un polvo. Preferiblemente, el polvo de filtro se selecciona del grupo que consiste de carbonato de potasio, sulfato de potasio, celite, arena, alúmina y combinaciones de los mismos. Más preferiblemente, el polvo de filtro comprende sulfato de potasio. La capa orgánica lavada y filtrada entonces puede secarse por medio de técnicas conocidas en el campo para obtener un producto sólido de nordihidrotebainona. Por ejemplo, los componentes volátiles de la capa orgánica lavada y filtrada pueden retirarse por medio de la destilación o la destilación bajo presión reducida y el sólido restante puede secarse bajo vacío. Los subproductos de cetona , ß-bicíclica y el material de partida de cetona ß, ?-bicíclica sin reaccionar se pueden recuperar de las capas de solución acuosa básica combinadas al acidificar primero la solución acuosa básica y agregar un solvente orgánico. Después de que la solución acuosa básica ha sido acidificada, el subproducto de cetona a, ß-bicíclica y el material de partida de cetona ß, ?-bicíclica sin reaccionar estarán presentes en la capa orgánica y serán separados. Cualquier componente volátil de la capa orgánica es retirado por medio de la destilación y el sólido restante es secado opcionalmente bajo vacío. Preferiblemente, el ácido de acidificación se selecciona del grupo que consiste de ácido acético, ácido fórmico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y combinaciones de los mismos. En general, el pH de la solución es de aproximadamente 1 a 5. El solvente orgánico utilizado para la extracción se selecciona del grupo que consiste de cloroformo, 1, 2-dicloroetano, clorobenceno, tolueno, diclorometano, éter dietílico, acetato de etilo y combinaciones de los mismos. Más preferiblemente, el solvente orgánico comprende cloroformo. La extracción de las capas acuosas, básicas, acidificadas, combinadas utilizando un solvente orgánico se puede llevar a cabo múltiples veces para aumentar el máximo la recuperación de los subproductos de cetona cx, ß-bicíclica y el material de partida de cetona ß,?-bicíclica sin reaccionar. Una solución que contiene los subproductos de cetona a, ß-bicíclica aislados y recuperados y el material de partida de cetona ß, ?-bicíclica sin reaccionar en un solvente orgánico se puede hacer reaccionar con un compuesto protector de cetona en presencia de un catalizador ácido protector como se describiera anteriormente. Una vez que se han realizado las reacciones de protección e hidrólisis, la solución de producto resultante puede elaborarse como se describiera anteriormente. La solución orgánica del material de partida de cetona ß, ?-bicíclica resultante de la elaboración de la mezcla de reacción de hidrólisis puede reciclarse a la zona de reacción de Grewe para generar un producto adicional de nordihidrotebainona .

Definiciones El término "alquilo" utilizado en este documento describe grupos los cuales son preferiblemente alquilo inferior que contiene de uno a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena recta o ramificada o cíclicos e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo y similares. A menos que el término "alquenilo" utilizado en este documento describe grupos los cuales son preferiblemente alquenilo inferior que contiene de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena recta o ramificada o cíclicos e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo y similares. El término "aquinilo" utilizado en este documento describe grupos los cuales son preferiblemente alquinilo inferior que contiene de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena recta o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo y similares. El término "aromático" utilizado en este documento solo o como parte de otro grupo indica grupos aromáticos homo- o heterocíclicos sustituidos opcionalmente. Estos grupos aromáticos son preferiblemente grupos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que contienen de 6 a 14 átomos en la porción de anillo. El término "aromático" incluye los grupos "arilo" y "heteroarilo" definidos posteriormente. El término "arilo" utilizado en este documento solo o como parte de otro grupo indica grupos aromáticos, homocíclicos, opcionalmente sustituidos, preferiblemente grupos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción de anillo, tales como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o naftilo sustituido. Fenilo y fenilo sustituido son los grupos arilo más preferidos. Los términos "halógeno" o "halo" utilizados en este documento solos o como parte de otro grupo se refieren a cloro, bromo, flúor y yodo. El término "heteroátomo" debe significar átomos diferentes de carbono e hidrógeno. Los términos "heterociclo" o "heterocíclico" utilizados en este documento solos o como parte de otro grupo indican grupos aromáticos o no aromáticos, monocíclicos o bicíclicos, saturados completamente o insaturados, opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo y preferiblemente 5 o 6 átomos en cada anillo. El grupo heterociclo tiene preferiblemente 1 o 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y se enlaza al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o heteroátomo. Los grupos heterociclo ejemplares incluyen grupos heteroaromáticos tales como furilo, piridilo, oxazolilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo o isoquinolinilo y similares. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acétales, esteres y éteres. El término "heteroarilo" utilizado en este documento solo o como parte de otro grupo indica grupos aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo y preferiblemente 5 o 6 átomos en cada anillo. El grupo heteroarilo tiene preferiblemente 1 o 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y se enlaza al resto de la molécula a través de un átomo de carbono. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen furilo, benzofurilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, carbazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazopiridilo y similares. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acétales, esteres y éteres. Los términos "hidrocarburo" e "hidrocarbilo" utilizados en este documento describen compuestos orgánicos o radicales que consisten exclusivamente de los elementos carbono e hidrógeno. Estas porciones incluyen porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo. Estas porciones también incluyen porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo sustituidas por otros grupos de hidrocarburos alifáticos o cíclicos, tales como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. A menos que se indique de otra manera, estas porciones comprenden preferiblemente de 1 a 20 átomos de carbono . Las porciones de "hidrocarbilo sustituido" descritas en este documento son porciones de hidrocarbilo las cuales son sustituidas por al menos un átomo diferente de carbono, inclusive las porciones en las cuales un átomo de la cadena de carbono es sustituido por un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre o un átomo de halógeno. Estos sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, cetales, acétales, esteres y éteres.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proponen simplemente para ilustrar y explicar adicionalmente la presente invención. Por lo tanto, la invención no debe limitarse a alguno de los detalles en estos ejemplos.

Ejemplo 1 Conversión de a, ß-hexahidroisoquinolinonas a ß,?- hexahidroisoquinolinona protegida Una solución de los isómeros 1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxi-5' -hidroxibencil) -2-formil-l, 3,4,7, 8-hexahidroisoquinolin-6-ona y 1- (2 '-bromo-4' -metoxi-5' -hidroxibencil) -2-formil-l, 3, 4, 5-hexahidroisoquinolin-6-ona en un solvente de cloroformo se agregó a etilenglicol (por ejemplo, un compuesto protector de cetona) durante 1 hora para formar una solución de la l-(2'-bromo-4' -metoxi-5 ' -hidroxibencil) -2-formil-6-cetal-l, 3,4,5,7,8-hexahidroisoquinolina (>90% de área/área por medio del análisis de CLAR) . La solución se agregó a NHOH al 5% (200 mL) para formar una suspensión que se extrajo con cloroformo (3 x 40 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 mL) y se colocaron bajo vacío hasta que se secaron para proporcionar el producto como un sólido color blanco. (1.03 g, 80% de área/área y 70% p/p/ por medio del ensayo de CLAR) .

Ej emplo 2 Hidrólisis de ß, ?-hexahidroisoquinolinona protegida a la ß , ?- hexahidroisoquinolinona desprotegida Una muestra de la 1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxi-5 ' -hidroxibencil) -2-formil-6-cetal-l, 3,4,5,7, 8-hexahidroiso-quinolinona (0.97 g) se disolvió en 10 mL de ácido acético al 88%. La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de que la solución había sido agitada durante 1 hora, la solución se diluyó con 50 mL de H20 y 40 mL de cloroformo, se remolineó y luego se vertió en un embudo de decantación de 500 mL . La mezcla se combinó y se ventiló y la capa orgánica se separó. Se agregaron otros 40 mL de cloroformo a la capa acuosa. La solución se mezcló repetidamente y se ventiló y la capa orgánica se separó una vez más dejando la capa acuosa en el embudo de decantación. Una vez más se agregaron 40 mL de cloroformo a la capa acuosa. La solución se remolineó nuevamente y la capa orgánica se separó una vez más dejando la capa acuosa en el embudo de decantación. La capa orgánica se lavó con 100 mL de ácido fórmico al 1% una vez más utilizando un embudo de decantación de 500 mL . La capa orgánica se separó y luego se agregaron otros 100 mL de ácido fórmico al 1% a la capa orgánica y esta solución se colocó en un embudo de decantación de 500 mL. La solución se mezcló y se ventiló y luego la capa orgánica se separó. La capa orgánica entonces se agregó a 100 mL de H20 y se colocó en un embudo de decantación de 500 mL. La capa orgánica entonces se separó y se colocó en un matraz de 250 mL y se colocó bajo vacío. El producto resultante fue un sólido color amarillo que pesaba 0.77 g y consistía de 94% de área/área de 1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxi-5 ' -hidroxibencil) -2-formil-1, 3 , 4, 5 , 7 , 8-hexahidroisoquinolin-6-ona (por ejemplo, la ß,?-hexahidroisoquinolinona) como se determinó por medio del ensayo de CLAR.

Ej emplo 3 Paso de ciclización de Grewe Una mezcla de 270 mL de ácido trifluorometano-sulfónico al 98% y 60 mL de anhídrido trifluorometanosulfónico al 99% se agregó a un matraz de fondo redondo de 2 L. La mezcla se calentó a reflujo y la temperatura del vapor alcanzó entre 88aC y 130aC. La solución se enfrió entre 5aC a 10 eC bajo N2. Una solución de 100 g de la 1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxi-5' -hidroxibencil) -2-formil- 1, 3 , 4 , 5 , 7 , 8-hexahidroisoquinolin-6-ona (por ejemplo, la ß,?-hexahidroisoquinolinona) disuelta en 750 mL de CHC13 se colocó en un matraz de fondo redondo de 1 L y se colocó bajo nitrógeno. La solución de ß,?-hexahidroisoquinolinona se agregó a la solución de ácido trifluorometanosulfónico a una velocidad constante durante un periodo de 30 minutos y se agitó constantemente. La solución de ácido trifluorometanosulfónico se rodeó por un baño de hielo a fin de mantener la temperatura de la solución abajo de 152C durante la adición de la ß,?-hexahidroisoquinolinona. Después de que se completó la combinación de las soluciones, la reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 12 horas. Después de la agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agregó a una mezcla de 600 mL de H0 y 300 g de hielo y se agitó. La mezcla entonces se colocó en un embudo de decantación de 2 L y se mezcló y se ventiló. La capa orgánica que contenía el producto se separó y se retuvo. La capa acuosa se extrajo con 100 mL de cloroformo después del mezclado y la ventilación utilizando un embudo de decantación. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con 600 mL de Na3P04 al 3%. El pH de cada lavado se ajustó a 12 utilizando NaOH 1 N. La capa orgánica entonces se separó y se lavó 3 veces más utilizando el procedimiento de lavado con Na3P0 mencionado anteriormente para retirar la ß,?-hexahidroisoquinolinona sin reaccionar y el subproducto de (X, ß-hexahidroisoquinolinona . La capa orgánica resultante que contenía el producto de nordihidrotebainona entonces se lavó con 600 mL de HC0H al 3% agregando ambas soluciones a un embudo de decantación de 2 L y luego mezclar y ventilar. La capa orgánica entonces se separó y se filtró a través de un lecho de 50 g de polvo de KS04. El polvo de K2S0 entonces se lavó dos veces con 25 mL de CHC13. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron bajo vacío y se mantuvieron a 60 aC durante 3 horas para producir 96 g de un sólido. El producto fue 95% de área/área de 1-bromo-N-formilnordihidrotebainona como se determinó por medio del análisis de CLAR. La presente invención no está limitada a las modalidades anteriores y puede modificarse diversamente. La descripción anterior de las modalidades preferidas se propone únicamente para poner al corriente a otras personas expertas en el campo con la invención. Sus principios y su aplicación práctica de manera que otras personas expertas en el campo puedan adaptar y aplicar la invención en sus numerosas formas, como pudiera ser mucho más adecuado para los requerimientos de un uso particular. Con referencia al uso de la(s) palabra (s) "comprenden" o "comprende" o "que comprende" en esta especificación completa (inclusive las reivindicaciones posteriores) , se observa que a menos que el contexto requiera lo contrario, esas palabras se utilizan con el entendimiento básico y claro que deben interpretarse inclusivamente, preferiblemente que exclusivamente, y que se propone que cada una de esas palabras sea interpretada de esa manera en la construcción de esta especificación completa. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un proceso para la preparación de un producto de nordihidrotebainona que comprende nordihidrotebainona o un análogo de la misma que tiene la estructura de la fórmula 10: 10 en donde X se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre, -S(O)-, -S(02)-, -C(R?8R19)-, -N(R17)- y -N+ (R?7aR?7b) - ; Ri, R2, R3, R , R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquenilo, alcoxi, alcoxiarilo, alquilo, alquilamino, alquiltio, alquinilo, amino, arilo, arilalcoxi, carboalcoxi, carboxialquenilo, carboxialquilo, carboxilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, éter cicloalquílico, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxialquilo, hidroxilo y nitro sustituidos o no sustituidos, o Ris y Rig forman juntos ceto; R?7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquenilo, alcoxiarilo, alquilo, alquinilo, arilo, carboxialquenilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carboxilo, carboxiamida, carboxiéster, hidroxilo e hidroxialquilo; y Ri7a y Ri7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo y bencilo o forman juntos oxo; el proceso está caracterizado porque comprende: formar una mezcla de reacción que comprende un compuesto de cetona ß, ?-bicíclica, un ácido de ciclización y un anhídrido ácido para generar el producto de nordihidrotebainona, el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica tiene la estructura de la fórmula 11: 11 en donde X, Ri, R2, R3, R4, Ri7, Ris y Rig son como se definiera anteriormente .
2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido de ciclización comprende un superácido seleccionado del grupo que consiste de fluoruro de hidrógeno anhidro, ácido fluorosulfónico, ácido perclórico, ácidos perfluoroalquilsulfónicos, ácido perfluoroetanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico y combinaciones de los mismos o combinaciones con uno o más ácidos Lewis.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el anhídrido ácido comprende un anhídrido de un ácido fuerte o un superácido y el anhídrido ácido corresponde al ácido fuerte o superácido utilizado como el ácido de ciclización.
4. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el anhídrido ácido y el superácido son anhídrido trifluorometanosulfónico y ácido trifluorometanosulfónico, respectivamente.
5. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque X es -N(Ri7)-.
6. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica es 1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxi-5 ' -hidroxibencil) -2-formil-6-oxo-l, 3,4,5,7,8-hexahidroisoquinolina, el ácido de ciclización es un superácido, el anhídrido ácido corresponde al superácido y el producto de nordihidrotebainona comprende 1-bromo-N-formilnordihidrotebainona .
7. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 6, caracterizado porque comprende además convertir el producto de nordihidrotebainona de la fórmula 10 a un compuesto de la fórmula 1 que tiene la estructura : en donde -A' -A- representa el grupo -D-D ' - representa el grupo -A-D- representa el grupo -CH2CH2- o -CH=CH- o =CH-CH=; X se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre, -S(O)-, -S(02)-, -C(R?8R?g)-, -N(Ri7) - y -N+ (Ri7aR?7b) - ; Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquenilo, alcoxi, alcoxiarilo, alquilo, alquilamino, alquiltio, alquinilo, amino, arilo arilalcoxi, carboalcoxi, carbonilo, carboxialquenilo, carboxialquilo, carboxilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, éter cicloalquílico, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxialquilo, hidroxilo y nitro sustituidos y no sustituidos; R3 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, hidroxilo y acetoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, hidroxilo y acetoxi; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo y acetoxi; R?7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, alquilencicloalquilo, alil-alquenilo, acilo, formilo, éster formílico, formamida y bencilo; Ri7a y Ri7b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo y bencilo; Ris y R?9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquenilo, alcoxi, alcoxiarilo, alquilo, alquilamino, ariltio, alquiltio, alquinilo, amino, arilo, arilalcoxi, carboalcoxi, carboxialquenilo, carboxialquilo, carboxilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxialquilo, hidroxilo y nitro sustituidos o no sustituidos o Ris y Rig forman juntos ceto; y Rßi Y R62 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo; con la condición que si -A-D- es -CH=CH-, entonces -A' -A- es diferente de -C(R6)=CH- y -D-D'- es diferente de
8. Un proceso para la preparación de un compuesto de cetona ß, ?-bicíclica, que tiene la estructura de la fórmula 20: 20 en donde R2? y R22 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 , 6 o 7 miembros fusionado al anillo de cielohexeno ; el proceso está caracterizado porque comprende: hacer reaccionar un compuesto de cetona CX, ß-bicíclica con un compuesto protector de cetona para formar un compuesto de cetona ß, ?-bicíclica protegida e hidrolizar el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica protegida para generar el compuesto de cetona ß,?-bicíclica; el compuesto de cetona a, ß-bicíclica tiene la estructura de las fórmulas 21 o 22 y el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica protegida tiene la estructura de la fórmula 23: 21 22 23 en donde R2? y R22 son como se definiera anteriormente; y R63 Y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alcoxi y alquiltio o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un cetal, ditiocetal o monotiocetal .
9. El proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica tiene la estructura de la fórmula 25: 25 en donde X se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre, -S(O)-, -S(02)-, -C(R?8R?9)-, -N(Ri7) - y -N+ (Ri7aR?7b) - ; R25. R26, R27, R28, Ris Y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquenilo, alenilo, alcoxi, alcoxiarilo, alquilo, alquilamino, ariltio, alquiltio, alquinilo, amino, arilo, arilalcoxi, bencilo, bencilo sustituido, ciano, carboalcoxi, carbonilo, carboxialquenilo, carboxialquilo, carboxilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxialquilo, hidroxilo y nitro; R?7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquenilo, alcoxiarilo, alquilo, alquinilo, arilo, carboxialquilo, carboxialquenilo, cianoalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carboxilo, carboxiamida, carboxiéster, hidroxilo e hidroxialquilo; Ri7a y Ri7b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo y bencilo o forman juntos oxo; n es 0 , 1 o 2 ; y el compuesto de cetona a, ß-bicíclica tiene la estructura de las fórmulas 26 o 27 y el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica protegida tiene la estructura de la fórmula 28; en donde n, X, R25, R25, R27, R28, R17, Ris, Rig, R63 y Rß4 son como se definiera anteriormente.
10. El proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica tiene la estructura de la fórmula 11, el compuesto de cetona a, ß-bicíclica tiene la estructura de las fórmulas 30 o 31 y el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica protegida tiene la estructura de la fórmula 32 :
11 30 31 32 en donde X se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre, -S(O)-, -S(02)-, -C(R18R?g)-. -N(R?7)- y -N+ (R?7aR?7b) - ; Ri, R2, R3, R4í Ris y Rig se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquenilo, alcoxi, alcoxiarilo, alquilo, alquilamino, alquiltio, alquinilo, amino, arilo, arilalcoxi, carboalcoxi, carboxialquenilo, carboxialquilo, carboxilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, éter cicloalquílico, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxialquilo, hidroxilo y nitro sustituidos o no sustituidos; o Ris y Rig forman juntos ceto; Ri7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquenilo, alcoxiarilo, alquilo, alquinilo, arilo, carboxialquenilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carboxilo, carboxiamida, carboxiéster, hidroxilo e hidroxialquilo; R?7a y Ri7b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo y bencilo o forman juntos oxo; y d3 y ß4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alcoxi y alquiltio o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un cetal, ditiocetal o monotiocetal . 11. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque el compuesto de cetona x, ß-bicíclica se hace reaccionar con el compuesto protector de cetona en presencia de un ácido protector y el ácido protector se selecciona del grupo que consiste de ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido oxálico, trifluoruro de boro y combinaciones de los mismos.
12. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado porque el compuesto protector de cetona se selecciona del grupo que consiste de 1, 2-etanodiol, 1, 2-etanoditiol, 1, 2-propanodiol, 1, 3-propanodiol, 1, 2-propanoditiol , 1 , 3-propanoditiol, 2-mercaptoetanol, 1, 2-butanodiol, 1, 3-butanodiol , 2,3-butanodiol, 1, 2-pentanodiol, 2 , 4-pentanodiol, 2,4-dimetil-2 , 4-pentanodiol , 1 , 2-hexanodiol, 2-etil-l, 3-hexanodiol, 1,2-octanodiol, 1 , 2-decanodiol, 1 , 2-dodecanodiol , cis-1, 2-ciclopentanodiol , trans-1, 2-ciclopentanodiol, cis-1, 2-ciclooctanodiol , trans-1, 2-ciclooctanodiol , (+) -pinanodiol, (-) -pinanodiol, catecol, 1 , 2 -dihidroxibenceno y enantiómeros y combinaciones de los mismos.
13. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizado porque la hidrólisis de la cetona ß, ?-bicíclica protegida se lleva a cabo al poner en contacto la cetona ß, ?-bicíclica protegida con un ácido desprotector y el ácido desprotector se selecciona del grupo que consiste de ácido acético, ácido oxálico, ácido fórmico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, metanosulfónico, bromhídrico, trifluoroacético y combinaciones de los mismos.
14. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, caracterizado porque X es -N(Ri7.- Y 17 es acilo.
15. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, caracterizado porque el compuesto de cetona a, ß-bicíclica se selecciona de l-(2'-bromo-4 ' -metoxi-5 ' -hidroxibencil) -2-formil-l, 3,4,7,8-hexahidroisoquinolin-6-ona y 1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxi-5 ' -hidroxibencil) -2-formil-l ,3,4, 5-hexahidroisoquinolin-6-ona y el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica protegida es l-(2'-bromo-4 ' -metoxi-5 ' -hidroxibencil) -2-formil-6-cetal-1,3,4,5,7, 8-hexahidroisoquinolina.
16. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15, caracterizado porque el compuesto de cetona a, ß-bicíclica se forma al poner en contacto una cetona ß, ?-bicíclica con un ácido de ciclización.
17. Un proceso para la preparación de un producto de nordihidrotebainona, que comprende nordihidrotebainona o un análogo de la misma que tiene la estructura de la fórmula 10: 10 en donde X se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre, -S(0)-, -S(02)-, -C(R?8R?g)-, -N(R?7)- y -N+ (R?7aR?7b) - ; Ri, R2, R3, R, Ríe y Rig se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquenilo, alcoxi, alcoxiarilo, alquilo, alquilamino, alquiltio, alquinilo, amino, arilo, arilalcoxi, carboalcoxi, carboxialquenilo, carboxialquilo, carboxilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, éter cicloalquílico, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxialquilo, hidroxilo y nitro sustituidos o no sustituidos, o R?8 y Rig forman juntos ceto; Ri7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquenilo, alcoxiarilo, alquilo, alquinilo, arilo, carboxialquenilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carboxilo, carboxiamida, carboxiéster, hidroxilo e hidroxialquilo; y Ri7a y Ri7b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo y bencilo o forman juntos oxo; el proceso está caracterizado porque comprende: formar una mezcla de reacción que comprende un compuesto de cetona ß, ?-bicíclica y un ácido de ciclización en una zona de reacción de Grewe para producir una mezcla de productos de Grewe que comprende el producto de nordihidrotebainona y un subproducto del compuesto de cetona a, ß-bicíclica, el compuesto de cetona ß,?-bicíclica tiene la estructura de la fórmula 11: 11 en donde X, Ri, R2, R3, R , R?7, R18 y Ri9 son como se definiera anteriormente; hacer reaccionar el subproducto del compuesto de cetona a, ß-bicíclica obtenido en la mezcla de productos de Grewe con un compuesto protector de cetona en una zona de reacción de isomerización para formar un compuesto de cetona ß, ?-bicíclica protegida, el subproducto del compuesto de cetona a, ß-bicíclica tiene la estructura de las fórmulas 30 o 31 y el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica protegida tiene la estructura de la fórmula 32: 30 31 32 en donde 63 Y R64 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alcoxi y alquiltio o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un cetal, ditiocetal o monotiocetal; y X, Ri, R2, R3, R4, Ri7, R?8 y Ri9 son como se definiera anteriormente; e hidrolizar el compuesto de cetona ß,?-bicíclica protegida para formar el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica de la fórmula 11.
18. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porgue comprende además introducir el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica formada al hidrolizar el compuesto de cetona ß, ?-bicíclica protegida en la zona de reacción de Grewe.
19. El proceso de conformidad con la reivindicación 17 o 18, caracterizado porque el compuesto protector de cetona se selecciona del grupo que consiste de 1, 2-etanodiol, 1 , 2-etanoditiol , 1 , 2-propanodiol , 1,3-propanodiol, 1 , 2-propanoditiol, 1, 3-propanoditiol, 2-mercaptoetanol, 1, 2 -butanodiol, 1, 3 -butanodiol , 2,3-butanodiol, 1 , 2-pentanodiol, 2 , 4-pentanodiol , 2,4-dimetil-2, 4-pentanodiol, 1 , 2-hexanodiol, 2-etil-l , 3-hexanodiol, 1,2-octanodiol, 1 , 2-decanodiol, 1, 2-dodecanodiol, cis-1, 2-ciclopentanodiol , trans-1, 2-ciclopentanodiol, cis-1, 2-ciclooctanodiol , trans-1, 2-ciclooctanodiol, (+) -pinanodiol, (-) -pinanodiol , catecol y enantiómeros y combinaciones de los mismos .
20. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, caracterizado porque la reacción de ciclización del compuesto de cetona ß, ?-bicíclica al producto de nordihidrotebainona se lleva a cabo en presencia de un ácido de ciclización y un anhídrido ácido.
21. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, caracterizado porque el ácido de ciclización se selecciona del grupo que consiste de ácidos fuertes, superácidos y combinaciones de los mismos y el anhídrido ácido corresponde al ácido fuerte o superácido utilizado como el ácido de ciclización.
22. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, caracterizado porque el compuesto de cetona a, ß-bicíclica se selecciona de la 1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxi-5 ' -hidroxibencil) -2-formil-l, 3,4,7,8-hexahidroisoquinolin-6-ona y 1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxi-5 ' -hidroxibencil ) -2-formil-1 ,3,4, 5-hexahidroisoquinolin-6-ona y el producto de nordihidrotebainona comprende 1-bromo-N-formilnordihidrotebainona o análogos de los mismos.
23. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22 caracterizado porque comprende además convertir el producto de nordihidrotebainona de la fórmula 10 a un compuesto de la fórmula 1 que tiene la estructura: 1 en donde -A' -A- representa el grupo -D-D'- representa el grupo -A-D- representa el grupo -CH2CH2- o -CH=CH- o =CH-CH=; X se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre, -S(O)-, -S(02)-, -C(R18R?9)-, -N(R?7)- y -N+ (R?7aRi7b) - ; Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquenilo, alcoxi, alcoxiarilo, alquilo, alquilamino, alquiltio, alquinilo, amino, arilo arilalcoxi, carboalcoxi, carbonilo, carboxialquenilo, carboxialquilo, carboxilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, éter cicloalquílico, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxialquilo, hidroxilo y nitro sustituidos y no sustituidos; R3 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, hidroxilo y acetoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, hidroxilo y acetoxi; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo y acetoxi; R?7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, alquilencicloalquilo, alil-alquenilo, acilo, formilo, éster formílico, formamida y bencilo; i7a Y i7b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo y bencilo; Ris y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquenilo, alcoxi, alcoxiarilo, alquilo, alquilamino, ariltio, alquiltio, alquinilo, amino, arilo, arilalcoxi, carboalcoxi, carboxialquenilo, carboxialquilo, carboxilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxialquilo, hidroxilo y nitro sustituidos o no sustituidos o Ris y R19 forman juntos ceto; y R6? y R62 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo; con la condición que si -A-D- es -CH=CH-, entonces -A' -A- es diferente de -C(R6)=CH- y -D-D'- es diferente de
24. Un compuesto de la fórmula 32A 32A caracterizado porque R?7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, alquilencicloalquilo, alil-alquenilo, acilo, formilo, éster formílico, formamida y bencilo; R33 t R34 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidroxilo y alcoxi; R63 y R64 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alcoxi y alquiltio o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un cetal, ditiocetal o monotiocetal; y Y es halo.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R3 es hidroxilo.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24 o 25, caracterizado porque R33 es metoxi.
27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, caracterizado porque Y es bromo .
28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, caracterizado porque R?7 es hidrógeno .
29. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 28, caracterizado porque R63 y R64 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un cetal.