CN101033228B

CN101033228B - 14-羟基-7,8-二氢降吗啡酮的制备方法

Info

Publication number: CN101033228B
Application number: CN200710039118A
Authority: CN
Inventors: 仇缀百; 郑优丽; 卢美艳; 王星海
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2007-04-04
Filing date: 2007-04-04
Publication date: 2010-05-19
Anticipated expiration: 2027-04-04
Also published as: CN101033228A

Abstract

本发明公开了一种制备14-羟基-7，8-二氢降吗啡酮的方法，通过下述化学式，以14-酰氧基-17-氰基-7，8-二氢降可待因酮为原料，用氢溴酸作为去氧甲基和水解反应试剂制得14-羟基-7，8-二氢降吗啡酮。本发明利用价廉易得的氢溴酸替代昂贵高毒性的三溴化硼作为去氧甲基试剂，将现有技术中的两步反应合并为一步反应，操作简化，安全性高、成本低，收率可高达91％。本发明方法不需要特殊仪器设备，适合工业化生产，可进一步用于纳洛酮的制备。

Description

14-羟基-7，8-二氢降吗啡酮的制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及14-羟基-7，8-二氢降吗啡酮的制备方法。

背景技术

盐酸纳洛酮是阿片受体μ亚型的纯拮抗剂，能全部阻断阿片类麻醉性镇痛药与阿片受体的结合，临床小剂量(0.4mg)肌注或静注能迅速翻转吗啡类物质的镇痛和呼吸抑制作用。因此，其主要用于吗啡类药物(如海洛因等)的急性中毒和脱瘾治疗，同时也是很好的药理研究的工具药。近年在临床研究中本品还用于精神分裂症，脑缺血性中风，老年性痴呆，抗休克，乙醇中毒，肥胖症，先天性无痛症，婴儿窒息综合症，习惯性便秘等病的治疗。

已有文献(US 254088、J.Med.Chem.1978，21，398、医药工业1980，(3)，1、药学学报：1982，17(7)，546等)报导纳洛酮的关键中间体14-羟基-7，8-二氢降吗啡酮的合成，以14-酰氧基-17-氰基-7，8-二氢降可待因酮(以下简称化合物I)为原料经三溴化硼去氧甲基得到14-乙酰氧基-17-氰基-7，8-二氢降吗啡酮(以下简称化合物III)再利用25％H₂SO₄进行酸水解得到14-羟基-7，8-二氢降吗啡酮(以下简称化合物II)。如以下化学式所示：

现有技术中用三溴化硼去氧甲基反应温度需控制在10℃以下，而且化合物I具有多个孤对电子的原子都分别与一分子的三溴化硼结合，故三溴化硼用量的摩尔比高达7倍，三溴化硼试剂本身价格昂贵，操作成本高；此外三溴化硼毒性大，需要在特殊设备中反应，不适合规模化生产。因此必须找到一种低毒安全，操作简便适合规模生产的方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术合成14-羟基-7，8-二氢降吗啡酮存在的缺陷，提供一种安全、廉价、操作简便的适合工业化生产的方法。

本发明提供一种制备14-羟基-7，8-二氢降吗啡酮的方法，通过下述化学式，以14-酰氧基-17-氰基-7，8-二氢降可待因酮(化合物I)为原料，用氢溴酸作为去氧甲基和水解反应试剂制得14-羟基-7，8-二氢降吗啡酮。

现有技术未见公开氢溴酸用于制备14-羟基-7，8-二氢降吗啡酮。氢溴酸作为去氧甲基试剂一般采用高浓度的氢溴酸，如48％氢溴酸。

本发明所提供的制备14-羟基-7，8-二氢降吗啡酮的方法，其中，所使用的氢溴酸浓度范围是10％～48％，优选15％～30％，更优选15％～25％，最优选浓度为20％。

本发明方法的反应温度为80～120℃。

本发明所提供的制备14-羟基-7，8-二氢降吗啡酮的方法，可进一步用于纳洛酮的制备。将本发明所提供的制备14-羟基-7，8-二氢降吗啡酮的方法运用于盐酸纳洛酮的制备中，具有简化反应操作，总收率得到提高的优点，并且产品质量符合中国药典标准。

本发明利用价廉易得的氢溴酸替代昂贵高毒性的三溴化硼作为去氧甲基试剂的过程中，实验证实，氢溴酸可以同时去除化合物I中的三个保护基，即氧甲基、氰基及乙酰基，使本发明在避免使用昂贵高毒性的三溴化硼的同时，将现有技术中的两步反应合并为一步反应，简化操作；并且收率可高达91％，明显高于现有技术的83.7％(药学学报：1982，17(7)，546)。本发明具有安全性高、成本低的特点，且不需要特殊仪器设备。

现有技术普遍认为高浓度的氢溴酸有利于去氧甲基反应，本发明经实验证实采用更价廉易得的低浓度的氢溴酸作为去氧基试剂，不仅收率得到明显提高，而且还能够克服高浓度的氢溴酸刺激性大的缺陷。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。

实施例1

化合物I 10g(27.1mmol)溶于190ml 20％氢溴酸中，氮气保护118℃搅拌20h，冷却，用25％的氨水调pH至碱性。静置，过滤，水洗，干燥得7.15g，收率91％。

实施例2

化合物I 10g(27.1mmol)溶于190ml 25％氢溴酸中，氮气保护118℃搅拌20h，冷却，用25％的氨水调pH至碱性。静置，过滤，水洗，干燥得6.28g，收率80％。

实施例3

化合物I 10g(27.1mmol)溶于190ml 30％氢溴酸中，氮气保护118℃搅拌20h，冷却，用25％的氨水调pH至碱性。静置，过滤，水洗，干燥得5.90g，收率75％。

实施例4

化合物I 10g(27.1mmol)溶于190ml 40％氢溴酸中，氮气保护118℃搅拌20h，冷却，用25％的氨水调pH至碱性。静置，过滤，水洗，干燥得3.90g，收率50％。

实施例5

化合物I 10g(27.1mmol)溶于190ml 48％氢溴酸中，氮气保护118℃搅拌20h，冷却，用25％的氨水调pH至碱性。静置，过滤，水洗，干燥得1.80g，收率23％。

实施例6

化合物I 10g(27.1mmol)溶于190ml 15％氢溴酸中，氮气保护118℃搅拌20h，冷却，用25％的氨水调pH至碱性。静置，过滤，水洗，干燥得5.52g，收率70％。

实施例7 制备纳络酮及盐酸纳洛酮

上述实验所得的14-羟基-7，8-二氢降吗啡酮(II)7g(24.50mmol)，碳酸氢钠5.5g(63.92mmol)，溴丙烯6ml(68.11mmol)和580ml无水乙醇的混合，回流反应4h，减压蒸去乙醇，加水溶解，用25％氨水调pH9，乙酸乙酯提取，无水MgSO₄干燥，过滤，滤液浓缩到干，乙醇重结晶得6.85g收率87％，mp.177℃～178℃(文献收率74.6％，mp.182～183℃))。纳洛酮与HCl-乙醇成盐得盐酸纳络酮mp.206～209℃；[α]_D ²⁰＝-168°(c＝2.05，H₂O)；元素分析：C₁₉H₂₂NO₄Cl；MS：M⁺327基峰；¹HNMR(d⁶-DMSO)：δ9.50(s，1H)，9.39(s，1H)，6.84(s，1H)，6.68(d，1H)，6.60(d，1H)，5.94(m，1H)，5.61，5.61(dd，2H)，5.02(s，1H)，3.94，3.79(m，2H)，3.65(s，1H)，3.39(t，2H)，3.39(2H，重水交换消失)，3.31，3.96，2.67(m，4H)，2.11，1.99(dd，2H)，1.48(m，2H)；¹³CNMR(d⁶-DMSO)：δ206.4季，142.7季，139.4季，127.2叔，127.0季，124.1仲，119.8季，119.2季，117.4叔，88.1叔，69.5季，61.0叔，54.9仲，48.5叔，45.9仲，34.9仲，30.6仲，27.2仲，22.5.仲。结果显示，产品的红外图谱、熔点及旋光度与中国药典一致。

Claims

1.一种制备14-羟基-7，8-二氢降吗啡酮的方法，其特征在于通过下述化学式，以14-酰氧基-17-氰基-7，8-二氢降可待因酮为原料，用氢溴酸作为去氧甲基和水解反应试剂制得14-羟基-7，8-二氢降吗啡酮，

2.根据权利要求1所述的制备14-羟基-7，8-二氢降吗啡酮的方法，其特征在于所述氢溴酸的浓度为10％～48％。

3.根据权利要求2所述的制备14-羟基-7，8-二氢降吗啡酮的方法，其特征在于所述氢溴酸的浓度为15～30％。

4.根据权利要求2所述的制备14-羟基-7，8-二氢降吗啡酮的方法，其特征在于所述氢溴酸的浓度为15～25％。

5.根据权利要求2所述的制备14-羟基-7，8-二氢降吗啡酮的方法，其特征在于所述的氢溴酸浓度为20％。

6.根据权利要求1～5任一所述的制备14-羟基-7，8-二氢降吗啡酮的方法，其特征在于所述方法中的反应温度为80～120℃。

7.根据权利要求1～5任一所述的方法在制备纳洛酮中的应用。