CN102089311A - 吗啡喃合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明描述了吗啡喃化合物及其合成方法。本发明的优选方法能大规模制备非对映体富集的吗啡喃。与先前用来制备吗啡喃的方法相比，本发明的优选方法制备非对映体富集的吗啡喃还可花费更少时间和/或采用更少反应步骤和/或提供更好产率。本文公开的方法可用于合成有机化学以及药物化学领域。

Description

吗啡喃合成方法

技术领域

本发明一般涉及适合合成吗啡喃化合物的方法。本发明可用于例如合成有机化学和药物科学领域。

背景技术

吗啡喃是基于以下核心化学结构的化合物。

吗啡喃的一个常见例子是吗啡，其为广泛使用的强效镇痛剂。吗啡是鸦片样物质，与中枢神经系统中的鸦片样物质受体结合。然而，该药物具有强烈的副作用，会产生严重的临床问题，包括药物依赖、呼吸抑制和平滑肌运动抑制。已对替代的吗啡喃类似物进行了研究，以寻找与吗啡具有共同效果但不良副作用较少的化合物。

DeGraw等的美国专利第4,218,454号公开了具有下式的吗啡喃类似物

其中R是氢原子或甲基，R′选自具有直接与N连接的CH手性部分的各种烷基或烯基。采用可待因(codeine)作为原料制备所述化合物。在一个典型的合成过程中，可待因在两个反应步骤中转化为去甲可待因。用丙醇腈对去甲可待因产物进行n-烷基化，所述丙醇腈加合物在两步反应中转化为目标吗啡喃类似物，首先用格利雅(Grignard)试剂将腈基转化为环丙基，之后用二苯基磷化物将R由甲基转化为氢。据报道，采用该方法制备的化合物具有高激动剂效力、中等拮抗剂性质和低成瘾潜能。

Lawson等的美国专利第4,749,706号公开了具有下式的吗啡喃类似物

其中Y是OH或OMe，虚线表示存在或缺乏π键，X是-OH或＝O。α碳(即与氮原子和环丙基连接的碳)的绝对构型未公开。采用吗啡作为原料制备所述化合物。在一个典型的合成过程中，吗啡在两个反应步骤中转化为去甲吗啡。用氰基氢硼化钠(NaCNBH₃)对去甲吗啡产物进行N-烷基化。所得非对映体混合物与苯甲酰氯反应形成二苯甲酸酯，然后用制备型HPLC对其进行分离。去除苯甲酸酯后得到最终产物。据报道，该方法制备的化合物是高活性镇痛剂，具有最小成瘾能力。

上述美国专利描述的合成方法包括大量反应步骤，且通常产率很低[＜5％]。此外，尽管这些方法可能适合于实验室规模的制备，但放大这些方法用于大规模制备存在很多实际困难。

除上述美国专利之外，已利用毒性试剂如溴化氰、ACE-Cl和氯甲酸甲酯进行了吗啡的N-去甲基化。这些试剂产生N-CN或N-氨基甲酸酯，其在后处理中需要各种费力条件。例如，ACE-Cl处理得到的中间产物需要用粉末锌金属进行长时间回流。

先前制备丁丙诺非和其它奥维诺(orvinol)包括N-去甲基化步骤，用偶氮二羧酸甲酯作为温和氧化剂将N-甲基转化为缩醛胺(参见Bentley等，(1967)Journal of the American Chemical Society，89：13，3281-3292)。据报道，该方法对鸦片制剂无效，已在可待因和吗啡上进行了测试。

此外，已公开的鸦片样物质N-烷基化方法有各种困难。在美国专利第4,749,706号描述的方法中，必须在1小时期间分次加入NaCNBH₃，且必须在反应过程中滴加HOAc调整pH。所述反应混合物是非均相浆料，需要剧烈搅拌。

本发明涉及解决一个或多个上述缺点。

发明内容

本发明描述吗啡喃化合物及其合成方法。这些方法适宜大规模制备吗啡喃。

在一个实施方式中，本发明描述一种制备非对映体富集的吗啡喃的方法。该方法包括：(a)提供吗啡或其类似物；(b)在酯化反应中将吗啡上的一个或多个羟基转化为一个或多个酯基，以制备酯化产物；(c)在去甲基化反应中将所述酯化产物上的N-甲基转化为N-H基，以制备去甲基化产物；(d)在烷基化反应中将所述去甲基化产物上的N-H基转化为N-烷基，以制备烷基化产物；和(e)在纯化步骤中纯化所述烷基化产物。

在另一个实施方式中，本发明描述一种制备非对映体富集的吗啡喃的改进方法。在该方法中，所述改进包括：使吗啡喃的非对映体混合物接触拆解试剂以形成盐，以及选择性地再结晶吗啡喃异构体中的一种。

在另一个实施方式中，本发明描述一种制备非对映体富集的吗啡喃的改进方法。在该方法中，所述改进包括：(a)提供吗啡喃的非对映体；(b)将吗啡喃的非对映体差向异构化为r-和s-非对映体的混合物；(c)使(b)的所得物接触拆解试剂，以使其中一种非对映体与拆解试剂选择性地形成盐；和(d)再结晶(c)的所得物。在优选的实施方式中，(a)中提供的吗啡喃的非对映体是吗啡喃的s-非对映体，在(d)中选择性地再结晶r-非对映体的盐。

在另一个实施方式中，本发明描述一种制备非对映体富集的吗啡喃的改进方法。在该方法中，所述改进包括：(a)回收吗啡喃的纯的或富集的S-非对映体；(b)将所述S-非对映体差向异构化为吗啡喃的R-非对映体和S-非对映体的约50-50混合物；(c)使(b)的所得物接触拆解试剂；和(d)纯化(c)的所得物。可在适当时例如从本文所述的合成方法回收吗啡喃的纯的或富集的S-非对映体。

在另一个实施方式中，本发明描述一种制备非对映体富集的吗啡喃的改进方法。在该方法中，所述改进包括：使吗啡的二酯衍生物在可有效进行吗啡二酯衍生物N-去甲基化的反应条件下接触去甲基化试剂。在一个优选的实施方式中，所述方法包括温和无毒条件。

发明详述

定义和命名：

除非另外说明，本发明不局限于具体方案、原料等，这些均可发生变化。还应理解，本文所使用的术语仅为描述具体实施方式的目的，并非限制性的。

在本说明书和权利要求书中所用的单数形式“一个”，“一种”和“该”、“所述”包括复数指示物，除非上下文中有明确的另外说明。因此，例如，提到“一种试剂”时不仅包括一种单一试剂，也包括两种或多种不同试剂的组合或混合物，提到“取代基”时包括单个取代基以及两个或多个取代基等。

在说明和要求保护本发明的过程中，将根据以下列出的定义使用以下术语。

本文所用的短语“例如”、“如”或“包括”是为了介绍进一步阐明较上位主题的例子。提供这些例子仅用于帮助理解本发明，而不是用来以任何方式进行限制。

本文所用的短语“具有……式”或“具有……结构”不是用来进行限制，其使用方式与术语“包含”的常用方式相同。术语“独立地选自”在本文中用来表示所述元素例如R基团等可相同或不同。

本文所用的术语“可”、“任选的”、“任选地”或“可任选地”表示之后描述的情况可能发生或不发生，因此该说明包括所述情况发生的例子和不发生的例子。例如，短语“任选地被取代”表示非氢取代基在给定的原子上可能存在或不存在，因此该说明包括非氢取代基存在的结构和非氢取代基不存在的结构。

本文所用的术语“烷基”指通常但并非必须包含1到约24个碳原子的支链或非支链饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、辛基、癸基等，以及环烷基，如环戊基、环己基等。一般但非必须地来说，本文的烷基可包含1到约18个碳原子，这些基团可包含1到约12个碳原子。术语“低级烷基”指1-6个碳原子的烷基。“取代的烷基”指被一个或多个取代基取代的烷基，术语“含杂原子的烷基”和“杂烷基”指至少一个碳原子被杂原子取代的烷基取代基，如以下详述的那样。如果没有另外说明，术语“烷基”和“低级烷基”分别包括线形、支链、环状、未取代、取代和/或含杂原子的烷基或低级烷基。

本文所用的术语“烯基”指包含至少一个双键的2到约24个碳原子的线形、支链或环状烃基，如乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、辛烯基、癸烯基、十四碳烯基、十六碳烯基、二十碳烯基、二十四碳烯基等。一般但仍非必须地来说，本文的烯基可包含2到约18个碳原子，例如可包含2-12个碳原子。术语“低级烯基”指2-6个碳原子的烯基。术语“取代的烯基”指被一个或多个取代基取代的烯基，术语“含杂原子的烯基”和“杂烯基”指至少一个碳原子被杂原子取代的烯基。如果没有另外说明，术语“烯基”和“低级烯基”分别包括线形、支链、环状、未取代、取代和/或含杂原子的烯基和低级烯基。

本文所用的术语“炔基”指包含至少一个三键的2-24个碳原子的线形或支链烃基，如乙炔基、正丙炔基等。一般但仍非必须地来说，本文的炔基可包含2到约18个碳原子，这些基团还可包含2-12个碳原子。术语“低级炔基”指2-6个碳原子的炔基。术语“取代的炔基”指被一个或多个取代基取代的炔基，术语“含杂原子的炔基”和“杂炔基”指至少一个碳原子被杂原子取代的炔基。如果没有另外说明，术语“炔基”和“低级炔基”分别包括线形、支链、未取代、取代和/或含杂原子的炔基和低级炔基。

本文所用的术语“烷氧基”指通过单个末端醚键连接的烷基，即，“烷氧基”可表示为-O-烷基，其中烷基如上定义。“低级烷氧基”指包含1-6个碳原子的烷氧基，包括例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。本文鉴定为“C₁-C₆烷氧基”或“低级烷氧基”的取代基可例如包含1-3个碳原子，再例如，这样的取代基可包含1或2个碳原子(即甲氧基和乙氧基)。

除非另外说明，本文所用的术语“芳基”指一般但并非必须包含5-30个碳原子并包含单个芳环或稠合在一起、直接连接或间接连接(不同的芳环与一个共同的基团如亚甲基或亚乙基部分相连)的多个芳环的芳香族取代基。芳基可例如包含5-20个碳原子，再例如，芳基可包含5-12个碳原子。例如，芳基可包含一个芳环，或两个稠合或连接的芳环，例如苯基、萘基、联苯基、二苯醚、二苯胺、苯酮等。“取代的芳基”指被一个或多个取代基取代的芳基部分，术语“含杂原子的芳基”和“杂芳基”指至少一个碳原子被杂原子取代的芳基取代基，如将在以下详述的那样。如果没有另外说明，术语“芳基”包括未取代、取代和/或含杂原子的芳香族取代基。

术语“芳烷基”指具有芳基取代基的烷基，术语“烷芳基”指具有烷基取代基的芳基，其中“烷基”和“芳基”如上定义。一般来说，本文的芳烷基和烷芳基包含6-30个碳原子。芳烷基和烷芳基可例如包含6-20个碳原子，再例如，这样的基团可包含6-12个碳原子。

本文所用的术语“氨基”指基团-NZ¹Z²，其中Z¹和Z²是氢或非氢取代基，非氢取代基包括例如，烷基、芳基、烯基、芳烷基及其取代和/或含杂原子的变体。

以常规含义使用的术语“卤”和“卤素”指氯、溴、氟或碘取代基。

如“含杂原子的烷基”(也称为“杂烷基”)或“含杂原子的芳基”(也称为“杂芳基”)中的术语“含杂原子的”指一个或多个碳原子被碳原子以外的原子例如，氮、氧、硫、磷或硅原子，通常为氮、氧或硫原子取代的分子、键或取代基。类似地，术语“杂烷基”指含杂原子的烷基取代基，术语“杂环基”指含杂原子的环状取代基，术语“杂芳基”和“杂芳香族”分别指含杂原子的“芳基”和“芳香族”取代基等。杂烷基的例子包括烷氧芳基、烷基硫烷基取代烷基、N-烷基化氨烷基等。杂芳基取代基的例子包括吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、嘧啶基、咪唑基、1，2，4-三唑基、四唑基等，含杂原子的脂环族基团的例子包括吡咯烷基、吗啉代、哌嗪基、哌啶子、四氢呋喃基等。

“烃基”指包含1到约30个碳原子、包括1到约24个碳原子、进一步包括1到约18个碳原子、更进一步包括约1到12个碳原子的单价烃基基团，包括线形、支链、环状、饱和或不饱和的基团，如烷基、烯基、芳基等。“取代的烃基”指被一个或多个取代基取代的烃基，术语“含杂原子的烃基”指至少一个碳原子被杂原子取代的烃基。除非另外说明，术语“烃基”应解释为包括取代和/或含杂原子的烃基部分。

在一些上述定义中提到的如“取代的烃基”、“取代的烷基”、“取代的芳基”等中的“取代的”表示在烃基、烷基、芳基或其它部分中，至少有一个与碳(或其它)原子连接的氢原子被一个或多个非氢取代基取代。这样的取代基的例子包括但不限于：功能基团如卤素、羟基、巯基、C₁-C₂₄烷氧基、C₂-C₂₄烯氧基、C₂-C₂₄炔氧基、C₅-C₂₀芳氧基、酰基(包括C₂-C₂₄烷基羰基(-CO-烷基)和C₆-C₂₀芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基)、C₂-C₂₄烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C₆-C₂₀芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、卤代羰基((-CO)-X，其中X是卤素)、C₂-C₂₄烷基碳酸酯基(-O-(CO)-O-烷基)、C₆-C₂₀芳基碳酸酯基(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO^-)、氨基甲酰基(-(CO)-NH₂)、单取代的C₁-C₂₄烷基氨基甲酰基(-(CO)-NH(C₁-C₂₄烷基))、二取代的烷基氨基甲酰基(-(CO)-N(C₁-C₂₄烷基)₂)、单取代的芳基氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、硫代氨基甲酰基(-(CS)-NH₂)、脲基(-NH-(CO)-NH₂)、氰基(-C≡N)、异氰基(-N⁺≡C^-)、氰氧基(-O-C≡N)、异氰氧基(-O-N⁺≡C^-)、异氰硫基(-S-C≡N)、叠氮基(-N＝N⁺＝N^-)、甲酰基(-(CO)-H)、硫醛基(-(CS)-H)、氨基(-NH₂)、单-和二-(C₁-C₂₄烷基)取代氨基、单-和二-(C₅-C₂₀芳基)取代氨基、C₂-C₂₄烷基酰氨基(-NH-(CO)-烷基)、C₅-C₂₀芳基酰氨基(-NH-(CO)-芳基)、亚氨基(-CR＝NH，其中R＝氢、C₁-C₂₄烷基、C₅-C₂₀芳基、C₆-C₂₀烷芳基、C₆-C₂₀芳烷基等)、烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO₂)、亚硝基(-NO)、磺基(-SO₂-OH)、磺酸根(-SO₂-O^-)、C₁-C₂₄烷基硫烷基(-S-烷基，也称为“烷硫基”)、芳基硫烷基(-S-芳基，也称为“芳硫基”)、C₁-C₂₄烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C₅-C₂₀芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C₁-C₂₄烷基磺酰基(-SO₂-烷基)、C₅-C₂₀芳基磺酰基(-SO₂-芳基)、膦酰基(-P(O)(OH)₂)、膦酸根(-P(O)(O^-)₂)、次膦酸根(-P(O)(O^-))、二氧磷基(-PO₂)、膦基(-PH₂)、单-和二-(C₁-C₂₄烷基)取代膦基、单-和二-(C₅-C₂₀芳基)取代膦基；以及烃基部分C₁-C₂₄烷基(包括C₁-C₁₈烷基，进一步包括C₁-C₁₂烷基，更进一步包括C₁-C₆烷基)、C₂-C₂₄烯基(包括C₂-C₁₈烯基，进一步包括C₂-C₁₂烯基，更进一步包括C₂-C₆烯基)、C₂-C₂₄炔基(包括C₂-C₁₈炔基，进一步包括C₂-C₁₂炔基，更进一步包括C₂-C₆炔基)、C₅-C₃₀芳基(包括C₅-C₂₀芳基，进一步包括C₅-C₁₂芳基)和C₆-C₃₀芳烷基(包括C₆-C₂₀芳烷基，进一步包括C₆-C₁₂芳烷基)。此外，如果特定的基团允许，上述功能基团还可被一个或多个其它功能基团或一个或多个烃基部分如以上具体列举的烃基部分所取代。类似地，上述烃基部分还可被一个或多个功能基团或其它烃基部分如具体列举的烃基部分所取代。

在术语“取代的”出现在一系列可能的取代基之前时，表示该术语适用于此组的每个取代基。例如，短语“取代的烷基和芳基”应解释为“取代的烷基和取代的芳基”。

“连接”的两个部分应包括两个部分直接彼此连接以及两个部分之间存在接头部分的情况。接头部分可包括的基团如杂原子、C₁-C₂₄亚烷基(包括C₁-C₁₈亚烷基，进一步包括C₁-C₁₂亚烷基，更进一步包括C₁-C₆亚烷基)、C₂-C₂₄亚烯基(alkenylene)(包括C₂-C₁₈亚烯基，进一步包括C₂-C₁₂亚烯基，更进一步包括C₂-C₆亚烯基)、C₂-C₂₄亚炔基(alkynylene)(包括C₂-C₁₈亚炔基，进一步包括C₂-C₁₂亚炔基，更进一步包括C₂-C₆亚炔基)、C₅-C₃₀亚芳基(arylene)(包括C₅-C₂₀亚芳基，进一步包括C₅-C₁₂亚芳基)和C₆-C₃₀亚芳烷基(aralkylene)(包括C₆-C₂₀亚芳烷基，进一步包括C₆-C₁₂亚芳烷基)。

术语“对映体富集的”用来表示化合物可以两种或多种对映体形式存在时，其中一种对映体相对其它对映体过量存在。例如，在化合物有两种可能的对映体时，对映体富集的样品可包含大于50％、大于60％、大于70％、大于75％、大于80％、大于85％、大于90％、大于95％或大于99％的其中一种对映体。在一个过程相对一种对映体更有利于产生另一种对映体时，该过程为“对映体富集性”或“对映体选择性”。类似地，术语“非对映体富集的”用来表示化合物可以两种或多种非对映体形式存在时，其中一种非对映体相对其它非对映体过量存在。例如，在化合物有两种可能的非对映体时，一个非对映体富集的样品可包含大于50％、大于60％、大于70％、大于75％、大于80％、大于85％、大于90％、大于95％或大于99％的其中一种非对映体。在一个过程相对一种非对映体更有利于产生另一种非对映体时，该过程为“非对映体富集性”或“非对映体选择性”。

除非另外说明，提到原子时包括该原子的同位素。例如，提到H时包括¹H、²H(即D)和³H(即T)，提到C时包括¹²C和所有C的同位素(如¹³C)。

在本发明的一个实施方式中，提供一种制备非对映体富集的吗啡喃的方法，其中所述方法适合大规模制备所需产物。

所述吗啡喃可具有式(I)的结构

其中在式(I)中：

虚线表示任选的双键；且

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的含杂原子的烃基或功能基团。

例如，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰可以是H、取代或未取代的C₁-C₁₂烷基、取代或未取代的含杂原子的C₁-C₁₂烷基、取代或未取代的C₁-C₁₂烯基、取代或未取代的含杂原子的C₁-C₁₂烯基、取代或未取代的C₁-C₁₂炔基、取代或未取代的含杂原子的C₁-C₁₂炔基、取代或未取代的C₅-C₂₄芳基、取代或未取代的C₅-C₂₄杂芳基、取代或未取代的C₅-C₂₄烷芳基、取代或未取代的含杂原子的C₅-C₂₄烷芳基、取代或未取代的C₅-C₂₄芳烷基、取代或未取代的含杂原子的C₅-C₂₄芳烷基或功能基团。此外，R¹-R¹⁰中任何两个基团均可连接形成环状基团，使式(I)化合物可包含一个或多个(例如，2、3或4个)环状结构。这样的环可独立地选自芳环或脂环，且可以是杂环和/或还可被本文所述的任何取代基取代。在一个实施方式中，R¹-R¹⁰中任何两个相邻基团均可连接形成环状基团。

在式(I)的一个优选实施方式中，所述吗啡喃具有式(Ia)的结构

在式(Ia)中，R¹、R²和R⁷-R⁹如前所述。R^3a和R^6a独立地选自H、取代或未取代的C₁-C₁₂烷基、取代或未取代的C₁-C₁₂烯基、取代或未取代的C₁-C₁₂炔基、取代或未取代的C₅-C₂₄芳基、取代或未取代的C₅-C₂₄烷芳基、取代或未取代的C₅-C₂₄芳烷基或醇保护基团。

在式(I)的另一个优选实施方式中，R¹、R²和R⁷-R⁹是H，且所述化合物具有式(Ib)的结构

其中R^3a、R^6a和R¹⁰如前所述。例如，R^3a和R^6a是氢，R¹⁰选自取代或未取代的C₁-C₁₂烷基、取代或未取代的含杂原子的C₁-C₁₂烷基、取代或未取代的C₃-C₁₂环烷基或取代或未取代的含杂原子的C₃-C₁₂环烷基。再例如，R¹⁰是取代或未取代的C₁-C₁₂烷基。例如，R¹⁰可以是支化的C₁-C₆烷基链。

在一个优选的实施方式中，R¹⁰是具有式-CH(R¹¹)(R¹²)的仲烷基，其中R¹¹和R¹²独立地选自低级烷基。例如，R¹¹和R¹²独立地为甲基、乙基、丙基、环丙基、丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基或环己基。在一个优选的实施方式中，R¹¹是甲基，R¹²是环丙基。

R¹⁰还可被一个或多个选自C₁-C₁₂烷基(包括含杂原子的烷基)、C₁-C₁₂烯基、C₁-C₁₂炔基、C₅-C₂₄芳基(包括杂芳基)、C₅-C₂₄、C₅-C₂₄烷芳基、C₅-C₂₄芳烷基或功能基团的取代基取代。

本文所述的制备方法提供本文所述吗啡喃的大规模制备。例如，在一个实施方式中，本发明提供一种大规模制备非对映体富集的吗啡喃的方法。

可采用任何合适的原料通过一系列反应步骤制备本文所述的非对映体富集的吗啡喃产物。在一个实施方式中，合适的原料是鸦片样物质。例如，所述原料可选自吗啡、吗啡的衍生物和/或类似物或其盐如硫酸盐。

在形成非对映体富集的吗啡喃的过程中，可采用合适的羟基保护基团保护一个或多个羟基。在一个实施方式中，合适的羟基保护基团是酯，所述一个或多个羟基经酯化反应转化为一个或多个酯基，从而制备酯化产物。在一个优选的实施方式中，两个羟基转化为酯基。

可采用任何适合进行酯化反应的方法。这样的方法可参见例如J.March，《高级有机化学：反应、机理和结构》(Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structure)，第5版(纽约：Wiley-Interscience出版社，2001)。例如，所述酯交换反应包括一个或多个羟基在能有效提供酯化产物的条件下与酯反应物的反应。所述酯反应物可以是例如任何合适的酯，如苯甲酸甲酯等。或者，所述羟基可与活化的羰基化合物反应。活化的羰基化合物是含与羰基连接的离去基团的化合物。合适的活化的羰基化合物包括酰基氯、酰基溴等。例如，所述活化的羰基化合物可以是苯甲酰氯。在适当的情况下可采用其它羟基保护基团。

此外，在形成非对映体富集的吗啡喃的过程中，N-烷基如N-甲基可在去烷基化反应中转化为N-H基团。例如，去甲基化反应是形成去甲基化产物的反应。优选的去烷基化反应是氧化去烷基化。在一个优选的实施方式中，所述去烷基化反应采用温和氧化剂将N-烷基转化为缩醛胺，然后用酸进行反应将缩醛胺转化为仲胺。“温和氧化剂”表示可采用氧化性低于高锰酸盐的氧化剂进行的去烷基化反应。优选氧化剂的例子为偶氮二羧酸酯化合物，包括偶氮二羧酸甲酯、重氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯等。所述缩醛胺产物可与任何合适的酸例如包括氢卤酸(例如HCl和HBr)、硫酸和硝酸在内的无机酸，以及如甲酸、乙酸和柠檬酸等羧酸反应转化为胺。去烷基化反应也可包括酶促去烷基化。

去烷基化反应可在如下文所述的任何合适溶剂中进行。最好在少于30分钟、少于15分钟、少于10分钟或少于5分钟的时间内获得基本完全反应的反应条件下进行去烷基化反应。例如，可采用微波加热代替传导加热方法(例如经热水浴加热)进行反应，以充分减少完成反应所需的时间量。

在一个优选的实施方式中，去烷基化反应(包括与酸的反应)提供产率为至少50％、至少60％、至少65％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少97％的去烷基化产物，其中根据原料(例如吗啡)的量计算产率。

在优选的实施方式中，所述去烷基化反应不包括毒性试剂，如溴化氰、氯甲酸甲酯或氯甲酸a-氯乙酯。同样优选地，所述去烷基化反应不产生N-CN或N-氨基甲酸酯中间产物。同样优选地，所述去烷基化反应不需要采用金属如锌进行后处理。

此外，在形成非对映体富集的吗啡喃的过程中，N-H基团可经N-烷基化反应转化为N-烷基，提供N-烷基化产物。在一个优选的实施方式中，通过含羰基化合物的还原性胺化进行所述N-烷基化反应。优选温和还原剂，如氰基硼氢化钠(NaCNBH₃)。所述含羰基的化合物可以是例如酮或醛。所述含羰基的化合物是酮时，可以是对称酮或非对称酮。在一个优选的实施方式中，所述含羰基的化合物是非对称酮，如甲基环丙基酮。

在一个优选的实施方式中，通过将含N-H基团的化合物(如本文上述的去烷基化产物)与含羰基的化合物混合形成第一溶液，并向该第一溶液中加入温和还原剂进行所述N-烷基化反应。可例如滴加或分批加入。在加入前可将还原剂与其它含羰基的化合物混合形成第二溶液。此外，第一溶液或第二溶液中可存在其它组分。这样的其它组分包括溶剂、碱性胺如NEt₃和酸如乙酸。

所述N-烷基化反应提供可以是非对映体混合物的N-烷基化产物，所述反应最好在从开始加入还原剂起3小时内、2小时内或1小时内基本完成。本发明的优选N-烷基化方法能够提供产率为至少60％、至少70％、至少80％或至少85％(根据含N-H基团化合物的用量计算)的N-烷基化产物。

此外，在形成非对映体富集的吗啡喃的过程中，在纯化步骤中纯化所述N-烷基化产物。所述纯化步骤能够通过分离混合物中的非对映体提供非对映体富集的N-烷基化产物。在一个优选的实施方式中，所述纯化步骤包括结晶。结晶纯化可包括采用拆解试剂以与所需非对映体形成盐。优选的拆解试剂是1-R-(+)-3-溴樟脑-8-磺酸(1-R-BCS)及其盐(如铵盐)。将非对映体富集的N-烷基化产物的盐结晶并分离后，可采用例如稀释NH₄OH将与拆解试剂形成的盐转化为游离碱。此外，可对结晶母液进行进一步浓缩或其它加工(例如再结晶)以提高非对映体富集的N-烷基化产物的产率。

在一个优选的实施方式中，所述纯化步骤适合大规模纯化。同样在优选的实施方式中，所述纯化步骤不同于色谱方法如HPLC，也不同于分步结晶。

可通过将上述纯化方法中未分离的非对映体差向异构化来进一步提高非对映体富集的吗啡喃的产率。例如，可通过在高沸点溶剂中加热化合物对非所需的非对映体进行差向异构化。在一个优选的实施方式中，将羟基保护形式的所需吗啡喃化合物的酸盐溶解在高沸点溶剂中，加热至回流，直至非所需的非对映体发生差向异构化形成约50/50的非对映体混合物。

任何高沸点溶剂均可用于所述差向异构化反应。溶剂包括例如二氯乙烷，以及极性溶剂如DMF、环己酮、醚类等。

此外，在形成非对映体富集的吗啡喃的过程中，可在羟基去保护反应中对采用羟基保护基团(见以上讨论)的一个或多个受保护羟基去保护。所述羟基去保护反应可以是任何适合去除羟基保护基团的方法。在一个优选的方法中，所述羟基去保护反应包括用溶剂(例如醇类，如甲醇等)中的碱(例如钠盐，如NaOH等)处理包含受保护羟基的化合物。

在本文所述方法的优选实施方式中，可大规模制备非对映体富集的吗啡喃，例如在工业生产规模而非实验/实验室规模上进行制备。例如，本发明方法的分批工艺能分批制备至少1g、至少5g、至少10g、至少100g、至少1kg或至少100kg非对映体富集的吗啡喃。所述方法能在少于3天、少于2天或少于1天的时间中进行此类制备。此外，所述方法能从原料经约四个反应步骤制备非对映体富集的吗啡喃。此外，所述方法能从本文所述原料制备产率为约30％或约25％的非对映体富集的吗啡喃，具有至少90％、至少95％或至少98％的非对映体富集度。

例如，在以下提供的实施例中，通过四个反应步骤(即羟基保护、N-去烷基化、N-烷基化和羟基去保护)从吗啡制备非对映体富集的PPL-101，总产率为37％。

应理解，本文所述的任何反应均可在合适的溶剂中进行。此外，需要能量时，可通过任何合适的方法递送该能量。例如，可通过浸没在热水浴中或微波辐射递送能量。

应理解，本文所述方法也适合小规模制备所需化合物。

本文提及的所有专利、专利申请和公开出版物均通过引用全文纳入本文。然而，在通过引用纳入包含明确定义的专利、专利申请或公开出版物时，应理解这些明确定义适用于其所在的纳入的专利、专利申请或公开出版物，不适用于本申请的剩余部分，特别不适用于本申请的权利要求书。

应理解，尽管结合优选的具体实施方式对本发明进行了描述，但之前的描述以及以下实施例均用来说明而非限制本发明的范围。本领域技术人员应理解，可进行各种改变并可对等同物进行取代而不背离本发明的范围，且其它的方面、优点和修改对本发明所属领域的技术人员是显而易见的。

实施例

如方案1所示，70℃下，在含3.3当量苯甲酰氯的吡啶/二氯乙烷中加热将市售吗啡(或转化为游离碱形式的硫酸吗啡)转化为双-3，6-苯甲酸酯3。

采用偶氮二羧酸甲酯作为温和氧化剂和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)对所得的吗啡-3，6-二苯甲酸酯(3)进行N-去甲基化步骤，以将N-甲基转化为缩醛胺。采用微波加速该反应，整个反应在3分钟内完成。

将缩醛胺与1N HCl的THF溶液简单接触以近定量产率(near quantitative yield)完成4的形成。从吗啡到去甲吗啡-3，6-二苯甲酸酯(4)的总产率为67％。

方案1

如方案2所示，制备4N氰基硼氢化钠的市售甲基环丙基酮溶液。然后，在70℃通过滴加4N氰基硼氢化钠溶液处理含2当量NEt₃和2当量乙酸的甲基环丙基酮中的(4)的搅拌溶液；所需产物在60分钟内形成。经后处理后，回收PPL-101的二苯甲酸酯及其非对映体，产率为87％。

方案2

不作进一步纯化，将4.99g非对映体(5)的混合物5(9.1mmol)溶解在100mL异丙醇中，用4N HCl的二噁烷溶液处理至pH＝4。然后在60℃一次性搅拌加入0.5当量1-R-(+)-3-溴樟脑-8-磺酸铵盐(R-BCS，4.4mmol，1.43g)的5.0mL H₂O溶液。1分钟后出现微晶。过滤收集产物1：2.69g，产率64％(假设非对映体比率为50∶50)。液体蒸发提供第二产物，重量1.78g。总重量：4.47g，5.2mmol，粗产率＝114％。

在水中用稀释NH₄OH处理(5)的1-R-BCS盐浆料释放出游离碱，用醚提取获得无色玻璃状物质，重量＝2.27g，产率92％。在甲醇中用NaOH处理所述产物快速去除酯类。用稀释HCl调整所述溶液至pH 7，用二氯甲烷从水层提取PPL-101，产率为95％。NMR用来确认提取物质为PPL-101和显示不存在其它非对映体。

将制备PPL-101产生的非所需S-非对映体差向异构化为所需PPL-101的R-差向异构体，从而进一步提升总产率。因此，在1，2-二氯乙烷中回流加热100mg二苯甲酸二酯形式、HCl盐形式的PPL-101的S-非对映体，直至TLC显示纯原料是代表PPL-101二苯甲酸酯的S-和R-非对映体的两个相同的点。可在密封的反应容器中在100℃下进行该过程，将反应时间缩短至6小时。随后如之前所述再次纯化异构体混合物至单一的所需R-非对映体，通过NMR证实其结构。

Claims (34)

1.一种制备非对映体富集的吗啡喃的方法，包括：(a)提供吗啡或其类似物；(b)在酯化反应中将吗啡上的一个或多个羟基转化为一个或多个酯基，以制备酯化产物；(c)在去甲基化反应中将所述酯化产物上的N-甲基转化为N-H基团，以制备去甲基化产物；(d)在烷基化反应中将所述去甲基化产物上的N-H基团转化为N-烷基，以制备烷基化产物；和(e)在纯化步骤中纯化所述烷基化产物。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述吗啡喃具有式(I)的结构

其中在式(I)中：

虚线表示任选的双键；且

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的含杂原子的烃基或功能基团，且R¹-R¹⁰中任何两个均可连接形成独立选自芳环、杂芳环、脂环或杂脂环的一个或多个环状基团。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立选自H、取代或未取代的C₁-C₁₂烷基、取代或未取代的含杂原子的C₁-C₁₂烷基、取代或未取代的C₁-C₁₂烯基、取代或未取代的含杂原子的C₁-C₁₂烯基、取代或未取代的C₁-C₁₂炔基、取代或未取代的含杂原子的C₁-C₁₂炔基、取代或未取代的C₅-C₂₄芳基、取代或未取代的C₅-C₂₄杂芳基、取代或未取代的C₅-C₂₄烷芳基、取代或未取代的含杂原子的C₅-C₂₄烷芳基、取代或未取代的C₅-C₂₄芳烷基、取代或未取代的含杂原子的C₅-C₂₄芳烷基或功能基团。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述吗啡喃具有式(Ia)的结构

其中在式(Ia)中：

R¹、R²和R⁷-R¹⁰如前所述；且

R^3a和R^6a独立选自H、取代或未取代的C₁-C₁₂烷基、取代或未取代的C₁-C₁₂烯基、取代或未取代的C₁-C₁₂炔基、取代或未取代的C₅-C₂₄芳基、取代或未取代的C₅-C₂₄烷芳基、取代或未取代的C₅-C₂₄芳烷基或羟基保护基团。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述吗啡喃具有式(Ib)的结构

其中在式(Ib)中：

R^3a和R^6a是氢或羟基保护基团；且

R¹⁰选自取代或未取代的C₁-C₁₂烷基、取代或未取代的含杂原子的C₁-C₁₂烷基、取代或未取代的C₃-C₁₂环烷基或取代或未取代的含杂原子的C₃-C₁₂环烷基。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，R¹⁰是取代或未取代的C₁-C₁₂烷基。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述吗啡喃是PPL-101。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酯化反应将两个羟基转化为苯甲酸酯基。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述去甲基化反应包括使所述酯化产物在微波存在下接触偶氮二羧酸二异丙酯。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述去甲基化反应在约30分钟内完成至少70％。

11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述烷基化反应包括使所述去甲基化产物接触NaCNBH₃和甲基环丙基酮，且所述烷基化产物包含α-甲基-环丙基-甲基。

12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述纯化步骤包括使所述烷基化产物接触拆解试剂以形成盐。

13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述拆解试剂是1-R-(+)-3-溴樟脑-8-磺酸铵盐。

14.如权利要求12所述的方法，还包括：(a)再结晶所述盐以提供晶体；(b)任选地使所述晶体接触有效去除拆解试剂并提供酯化吗啡喃的试剂；和(c)任选地使所述酯化吗啡喃接触有效地将一个或多个酯基转化为一个或多个羟基并提供非对映体富集的吗啡喃的试剂。

15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，从吗啡或其类似物生产的非对映体富集的吗啡喃的产率为至少25％。

16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述非对映体富集的吗啡喃具有至少90％的非对映体富集度。

17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，大规模生产所述非对映体富集的吗啡喃。

18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，以分批工艺在一段时期内实施所述方法，且所述分批工艺产生大量的非对映体富集的吗啡喃。

19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述非对映体富集的吗啡喃的量为至少10g。

20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述时期少于3天。

21.在制备非对映体富集的吗啡喃的方法中，改进包括：使吗啡喃的非对映体混合物接触拆解试剂以形成盐，以及选择性地再结晶吗啡喃非对映体中的一种。

22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述吗啡喃具有式(I)的结构

其中在式(I)中：

虚线表示任选的双键；且

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的含杂原子的烃基或功能基团，且R¹-R¹⁰中任何两个均可连接形成独立地选自芳环、杂芳环、脂环或杂脂环的一个或多个环状基团。

23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述吗啡喃是PPL-101，且选择性地再结晶(R)-异构体。

24.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述拆解试剂是1-R-(+)-3-溴樟脑-8-磺酸铵盐。

25.在制备非对映体富集的吗啡喃的方法中，改进包括：(a)提供吗啡喃的非对映体混合物；(b)将其中一种吗啡喃的非对映体差向异构化；(c)使(b)的所得物接触拆解试剂；和(d)再结晶(c)的所得物。

26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述吗啡喃具有式(I)的结构

其中在式(I)中：

虚线表示任选的双键；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹独立选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的含杂原子的烃基或功能基团，且R¹-R⁹中任何两个均可连接形成独立选自芳环、杂芳环、脂环或杂脂环的一个或多个环状基团；且

R¹⁰是具有式-CH(R¹¹)(R¹²)结构的仲烷基，其中R¹¹和R¹²不同，选自低级烷基。

27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述吗啡是PPL-101，且(S)-非对映体差向异构化为(R)-非对映体。

28.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述拆解试剂是1-R-(+)-3-溴樟脑-8-磺酸铵盐。

29.在制备吗啡喃的方法中，改进包括：使吗啡的二酯衍生物在有效进行吗啡二酯衍生物N-去甲基化的反应条件下接触去甲基化试剂。

30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述吗啡喃是PPL-101。

31.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述二酯衍生物是二苯甲酸酯衍生物。

32.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：(a)烷基化吗啡的N-去甲基化二酯衍生物；和(b)在纯化步骤中纯化(a)的产物。

33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述纯化步骤是不同于色谱的非对映体分离方法。

34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述纯化步骤包括结晶。