DE2557792A1

DE2557792A1 - Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE2557792A1
Application number: DE19752557792
Authority: DE
Inventors: Theodor Fehr; Paul Stadler
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1975-01-06
Filing date: 1975-12-22
Publication date: 1976-07-08
Also published as: GB1529251A; FR2296419A1; US4091099A; NL7600002A; BE837312A; JPS5191299A; FR2296419B1; CH601321A5

Description

SANDOZ- PATENT- GMBH

7850 Lörrach Case 100-4284

Neue heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt), worin R Wasserstoff, eine Alky!gruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalky!gruppe mit 7-9 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₀ für einen verzweigten Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzylrest steht,

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat einer Säure der Formel II, worin R, obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel III, worin R~ obige Bedeutung besitzt, in Salzform kondensiert.

609828/0967

- 2 - 100-4284

Die erfindungsgemässe Umsetzung ist eine Kondensationsreaktion für peptidische Lysergsäureamide.

Aus der Ergotchemie ist bekannt, unter welchen Reaktionsbedingungen solche Kondensationsreaktionen durchgeführt und welche reaktionsfähigen funktioneilen Derivate der S,10-Dihydrolysergsäure dabei verwendet werden können. Für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann analog, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, vorgegangen werden.

Als reaktionsfähige funktioneile Derivate einer Säure der Formel II kann beispielsweise das Säurechlorid-hydrochlorid, das Säureazid oder ein gemischtes Anhydrid einer Säure der Formel II rr.it Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure eingesetzt werden, vorzugsweise verwendet man aber die reaktionsfähigen funktionellen Derivate, die erhältlich sind durch Umsetzung einer Säure der

Formel II mit einem ■ aus

einem Chlorierungsinittel und einem N-di (nieder)-alkylsubstituierten Säureamid einer niederen aliphatischen Carbonsäure gebildeten Amidchlorid. Als Chlorierungsmittel können beispielsweise Phosgen oder Oxalylchlorid eingesetzt werden. Für die Bildung des benötigten Amidchlorids geeignete Säureamide sind beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.

609828/0967

Für die Verbindungen der Formel III ist die bevorzugte Salzform das Hydrochlorid.

Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Salzform vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.

Von den als Ausgangsmaterial benötigten Verbindungen der Formel II sind die 6-nor-9,10-Dihydrolysergsaure und ihre in 6-Stellung durch eine gerade Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierten Derivate bekannt. [Die Mutterkornalkaloide (1964) Seite 67 (A. Hofmann)]. Die übrigen Verbindungen der Formel IT erhält man analog 6-nor-G-Aethy1-9,10-dihydrolysergsäure [siehe HeIv. Chim. Acta S3, 2197 f (1970)],

Die Verbindungen der Formel III sind bekannt [HeIv. Chim. Acta 52, 1549 f (1969)].

Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze mit Säuren zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel Verwendung finden. Insbesondere bewirken sie einen langanhaltenden pressorischen Effekt verbunden mit einer Biutdrucksteigerung.

Aufgrund dieser Aktivität können die Substanzen als venentonisierende Mittel Anwendung finden.

60982G/0967

-A-

R₁ bedeutet vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen und stellt insbesondere die Aethyl, n-Propyl-, Isopropyl- und Isobutylgruppe dar.

R„ bedeutet vorzugsweise Isopropyl oder sec.Butyl.

Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Additionssalze mit Säuren enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.

Die Bezeichnung der Verbindungen der Formel I ist vom Grundgerüst der Formel IV abgeleitet, das der Einfachheit halber Ergopeptin genannt wird.

In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

6098 23/0 96 7

_β c _mm 100-4284

H ,.CO-KH

N-R

COOH

H	3 N,	.Cl	CH	^r	')
		-χ
H₂K		J
	O ·	^	^o
			^R2
	j,
	oh'
T
N
"ν,


U^H
I
1

XII

9823/0.967

100-4284

609828/0967

- 7 - 100-4284

Beispiel 1:

Zu einer Lösung von 300 ml Dimethylformamid und 150 ml Acetonitril werden bei -10 bis -15° 8,6 ml (100 m Mol) Oxalylchlorid gelöst in 20 ml Acetonitril innert 10 Minuten zugetropft und weitere 10 Minuten gerührt. Darauf werden bei -20° 29,8 g (100 m Mol) wasserfreie 6-nor-6-n-Propyl-9,10-dihydro-lysergsäure eingestreut und während 30 Minuten bei -10° gerührt. Nach Abkühlung auf -20° werden 200 ml Pyridin und 17,4 g (50 m Mol) (2R,5S,1OaS,1ObS)-2-Amino-2,5-diisopropyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a] pyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid zugegeben und während 2 Stunden bei 0° gerührt. Zur Aufarbeitung werden 100 ml Pufferlösung pH = 4 zugefügt und das Reaktionsgemisch zwischen Methylenchlorid und 2N Sodalösung verteilt. Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Die erhaltene Rohbase wird am Kochvakuum getrocknet, zur Kristallisierung wird sie in Aethanol gelöst und die Lösung angeimpft. Man erhält die Titelverbindung mit einem Smp. von 180° (Zers.)f [cc]£^u = -8,7° (c = 1,046 in Methanol) .

Auf analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man:

6 0 9 8 2 '■; /0967

Beispiel

Verbindung der Formel I

Ausgangsstoffe Smp.

6-nor~6-Aethyl-9,10-dihydro-2^fß, 5'a-diisopropylergopeptin 28,4 g 6-nor-6- 1177-178'
Aethyl-9,10-dihy- |(Zers.)
dro-lysergsäure
und 17,4 g A*

j β-ηοχ-β-ΙβορΓοργΙ- j 29, 8 g 6-nor-6-^Iso~ |9_>10-dihydro-2'ß, j propyl-9,10-di-

5'ß-diisopropylergopeptin

6~nor-6-n-Butyl-S,10-dihydro-2'ß, 5'a-diisopropylergopeptin

C-nor-6-Isobutyl-9,10-dihydro-2'ß, propyl-9,10-dihydro-lysergsäure
und 17,4 g A*

31,2 g 6~nor-6-n-[Butyl-9,I0-di-Ihdlä 221°
(Zers.)

J17O-171^C

ergopcptin

6-r.or-6-Isopentyl-9,10-dihydro-2'ß, 5'ct-diisopropylergopcpüin

6-nor-6-n-Hexyl-9,10-dihydro-2'ß, 5'a-diisopropylergopeptin

hydro-lysergsäure
und 17,4 g A*

31,2 g 6-nor-6-Isobutyl-9,10-dihydro-Iysergsäure
und 17,4 g A*

32,6 g G~nov"6~
Isopentyl-9,10-dihydro-Iysergsäure und 17,4 g A*

34,0 g 6-nor-6-n-Hexyl-9,10-dihydro-lysergsäure und 17,4 g A*

191°
(Zers.)

164-166°
(Zers.)

216°
(Zers.)

ti

ö-nor-ö-Phenäthyl- [36,9 g 6-not—6- }210°

9,10-dihydro-2'ß, jPhenSthyl-9,10- !(Zers.)

5'a--c!iisopropyl- j dihydro-Iyserr-

crgopeptin \ säure und 3.7,4 g A*:

'f

- 11,8° (c « 0,518 in CH OH)

- 30,1° (_C =.- 0,466 in CU₃OH)

- 10,7° (c = 1,025 in CH OH)

- 22,0°

(c » 1,005 in CH OH)

- 14,2°

(c - 1,032 in CH₃OH)

- 15,2° (c «= 1,043 in CH₃OH)

- 6,4*

(c » 0,740 in CH₃OH)

6 0 9 8 2 0/0967

100-4284

Beispiel	■	Verbindung der	Ausgangsstoffe	Srip.	j. ,20	1°	—
	Fornel I				0
9	6~nor-6-Isopropyl-	29,8 g 6-nor~6-Iso-	211°	- 9,	CII	,811
	9,10-dihydro-2'ß-	propyl-9,lü-di-	(Zers.)	(c =		Cl )
	isopropyl-5'α-	hydro-lysergsäure		in		A. L·.
	sek.-butyl-ergo-	und 18,1 g Β**			7°
	peptin	*			1
10	6-nor-6-n~Eutyl-	31,2 g 6-nor-6-n-	186-187°	- 8,	CH
	9,10-dihydro-2'β	ßutyl-9»10-di-	(Zers.)	(c -		t\ ^* *· r- )
	ίε opropy1-5'cr	hydro-lysergsäure		in		2 2
	eek. ~bu ty 1-er go-	und 18,1 g S**			,9
	peptin	.			1
11	6-nor-6-Isopentyl-	32,6 g 6-nor-6-	221°	- 10	CH	,048
	9,10-dihydro-2'ß-	Isopentyl-9,10-	(Zers.)	(c -
	isopropyl-5'α-	dihydro-lyserg		in
	sek.-butyl-ergo-	säure und 18,3. g L·**
peptin

60982 3/0967

100-4284

Beispiel	Verbindung der	Ausgangsstoffe	:	25,6 g 6-nor-9,10-	Smp.	FaI²⁰ T*l
	Formel I	Dihydro-lysergsäure		U
- 12	6-nor-9,10-Di-	und	192°	+ 9,2°
	hydro-2'ß-iso-	19,8 g C***	(Zers.)	(c « 0,978 in
	propy1-5'a-benzyl-	31,2 g 6-nor-6-		DinethyIsuIf-
	ergopeptin	Isobutyl-9,10-di-	-	oxid)
13	6-nor-6-Isobutyl-	hydro-lysergsäure	198-199°	- 34,3°
	9,10-dihydro-2^fß-	und 19,Sg C^A*^Ä	(Zers.)	(c = 0,968 in
	isopropyl-5'a-		^CH2^C12^
	benzyl-ergopeptin

(2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2,5-diisopropyl-3,6-dioxo~10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3,2-a] pyrrole[2,l~c]pyrazin-hydrochlorid

** B = (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2-isopropyl-5-sek.-butyl-3,6-dioxolOb-hydroxy-octahydro-SH-oxazolot3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazinhydrochlorid

(2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2-isopropyl-5-benzyl-3,6-dioxo-10bhydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a] pyrrolo [2,1-c]pyrazin-hydrochlorid

60S&23/0967

Claims

Patentansprüche:

\4 Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I

H ^CO-NH

N-R

worin R Wasserstoff, eine Alky!gruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 7-9 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₂ für einen verzvzeigten Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzylrest steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat einer Säure der Formel II

COOH

N-R,

II,

ο ü 0 8 I / f j y 6

" ¹² " 100-4284

worin R₁ obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel III

III,

worin R_ obige Bedeutung besitzt, in Salzform kondensiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur: Herstellung -von 6-nor-6rn-Propyl-9 ,lO-dihydro-2 ^fß, 5 ' cc-diisopropyl-ergopeptin, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat von e-nor-G-n-Propyl-i^lO-dihydrolysergsäure mit (2R,5S,10aS,lObS)-2-Amino-2,5-diisopropyl-S^-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-BH-oxazolo[3_/2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin in Salzform kondensiert.

609828/0967

Deutschland-West - 13 - 100-4284
3. Verbindungen der Formel I, worin R.. und R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und ihre Säureadditionssalze.
4. Heilmittel enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin R₁ und R„ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Additionssalze mit Säuren.

3700/SM/GB SANDOZ-PATENT-GMBH

609828/0967