DE2259644A1

DE2259644A1 - Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen

Info

Publication number: DE2259644A1
Application number: DE2259644A
Authority: DE
Inventors: Hartmut Hauth
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1971-12-10
Filing date: 1972-12-06
Publication date: 1973-06-14
Also published as: BE792515A; DD101672A5; FI53819C; SU461500A3; IE38233L; IE38233B1; IL41035A; FI53819B; IL41035A0; JPS4864099A; AT339509B; PL84879B1; SE398350B; FR2162618B1; NO135421C; ES409461A1; HU165738B; NO135421B; ATA1040772A; FR2162618A1

Description

Sandoz AG- Dip!.-!:v:. P. Wi.-th

Basel ^M^^f^ Case 100-3668

Dip! l'-· ( ünrsb

DrF. V/.K-J-J, fr. D. Gudel
6 Frofmitift/'v')., OY. Eschenheimer Sfr.39

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt), worin R., für Wasserstoff oder eine Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₂ für Wasserstoff oder eine Al'kylgr-uppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und "R_ einen 3-Pyridylrest bedeutet', der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch einen Alkyirest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hyäroxygruppe, durch Halogen oder durch eine Amino-, Alkylaroinc- oder Dialkylaminogruppe (jeweils mit Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatqmen) substituiert sein kann, \mä ihrer Säureadditionssalze wie auch Verfahren zur Herstellung der' Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäss gelangt man

a) zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen,, indem man ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat einer Säure der Formel II_f worin R, obige Bedeu-, tung hat, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines säurebindenden Agens mit einer Verbindung der Formel III, worin R^ und R obige Bedeutung haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren überführt

oder 309824/1160

BAD ORIGINAL

- 2 - 100-3668

22596A4

b) zu den Verbindungen der Formel I a, worin R₁' für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R_ und R obige Bedeutung haben, und ihren Säureadditionssalzen, indem man eine Verbindung der Formel I b, worin R„ und R-obige Bedeutung haben, in Anwesenheit einer starken Base und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einem Halogenid der Formel IV, worin R.' obige Bedeutung hat und Hai für Brom oder Jod steht, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I a gegebenenfalls anschliessend in ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren überführt.

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren nach Methode a) wird das bei der Umsetzung einer Säu?;e der Formel II mit einem ChIorierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid oder Oxalylchlorid, und einem N-di (niecier) alkylsubstituierten Saiireamid einer aliphatischen Monocarbonsäure mit .1 bis 3 Kohlenstoffatomen entstehende Reakticnsprodukt als reaktionsfähiges Derivat einer Säure der Formel II verwendet. Es können jedoch auch andere reaktionsfähige Derivate einer Säure der Formel II eingesetzt v/erden, wie z. B. das Säurechlorid-hydrochlorid, das Säureazid, das Additionsprodukt mit Carbodiimid oder gemischte Anhydride einer Säure der Formel II mit Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure.

Für die erfindungsgemässe Kondensationsreaktion sind als inerte organische Lösungsmittel beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid geeignet, als säurebindende Agenzien tertiäre Amine, wie z. B. Pyridin oder Triäthylamin. Die Umsetzung wird vorteilhaft bei Temperaturen zwischen etwa - 30 bis O ° durchgeführt.

309824/1160

BAD ORIGINAL

- 3 - 100-3668

Die Verbindungen der Formel III werden vorzugsweise als Base zugesetzt, doch können auch deren Salze verwendet werden. Vorzugsweise geht man gemäss Methode a) so vor, dass man zu einer Suspension von Dimethylformamid und Oxalylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise /acetonitril, bei - 30 ° eine Säure der Formel Il gibt. Grundsätzlich ist die Reaktion jedoch unabhängig von der Reihenfolge der Zugabe der Reagenzien. Es wird etwa 30 Minuten bei - 10 ° gerührt, anschliessend auf - 30 ° abgekühlt und mit einer Verbindung der Formel III, gelöst in Dimethylformamid, unter Zugabe eines säurebindenden Agens, beispielsweise Pyridin, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 ° erwärmt und noch ca. 2 " Stunden gerührt.

Ebenso kann gemäss. Methode a) ctuch zu dem Säurechlorid-hydro-· chlorid der Verbindung der Formel II in einem inerten Lösungsmittel, beisijielswei.se Methylenchlorid, bei 0 bis 5 ° eine Verbindung' der Formel III in Gegenwart eines säurebindenden Agens wie Triäthylamin gegeben werden.

Zur Aufarbeitung des erhaltenen Reaktionsgemisches wird auf eisgekühlte Natriumcarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Aus der organischen Phase werden auf bekannte Weise die Verbindungen der Formel I isoliert, gegebenenfalls in Form ihrer Salze.

Bei dem Verfahren gemäss Methode b) v/erden als starke Base zweckmässig Alkalimetallalkoholate oder Alkalimetallamide verwendet.

Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemässen Alkylierungsverfcihrens besteht darin, dass man in eine Suspension von Alkalimetallalkoholat in flüssigem Ammoniak bei - 45 ° eine Verbindung der Formel I b einträgt, nach deren Lösung

3 0 9 8 2 /, / 1 1 6 0

BAD ORIGINAL

- 4 - 100-3668

das entsprechende Alkyljodid in Aether zutropft und noch etwa 1 Stunde bei - 40 ° rührt.

Die Suspension von Alkalimetallalkoholat kann gegebenenfalls in situ bereitet werden, indem man einer Lösung eines niederaliphatischen Alkohols, wie Methanol oder Aethanol, in flüssigem Ammoniak portionenweise metallisches Natrium oder Kalium zusetzt und die Entfärbung abwartet.

Für die Alkylierungsreaktion verwendet man pro Mol einer Verbindung der Formel I b vorzugsv/eise etwa 2-5 Mol Alkalimetallalkoholat und ungefähr den gleichen üeberschuss Alkyljodid.

Zur Aufarbeitung giesst man das Reaktionsgemisch vorsichtig in auf - 40 ° vorgekühltes Methylenchlorid und überschichtet mit eisgekühlter gesättigter Natrlumhydrogencarbonatlösung. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid nachextrahiert. Aus den vereinigten organischen Phasen werden auf bekannte Weise die Verbindungen der Formel I a isoliert, gegebenenfalls in Form ihrer Salze.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sind bei Raumtemperatur kristalline Substanzen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.

Die Verbindungen der Formel I zeigen in der pharmakologischen Prüfung interessante Eigenschaften,aufgrund derer sie als Heilmittel Verwendung finden können.

Die Verbindungen der Formel I a und insbesondere N-(1-Methyllysergyl)-3'-amino-pyridin zeichnen sich durch salidiuretische

3090 2 4/1160

- 5 - 100-3668

Wirkung aus, wie im Diurese-Vers'uch an der Ratte und am
wachen Hund festgestellt werden konnte. Besonders hervorzuheben ist dabei, dass die Kalium-Ausscheidung nicht erhöht
wird. Die Verbindungen können deshalb zur Ausschwemmung von Oedemen aller Art Verwendung_;finden.

Die zu verwendenden Dosen variieren riaturgemäss je nach Art der Applikation und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden befriedigende Resultate erreicht mit,einer
Dosis zwischen etwa 0,01 bis 0,3 mg/kg Körpergewicht des^:
Testtieres; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 - 3 Anteilen oder auch als Retardfcrrn verabreicht werden. *

Für grössere.Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 40 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 20 mg einer Verbindung der Formel I a neben festen
oder flüssigen Trägersubstanzen.

Daneben zeigen die Verbindungen der Formel I a serotoninantagonistische Wirkung, wie in vitro am isolierten Rattenuterus sowie in vivo am Meerschweinchen festgestellt werden konnte; sie können aufgrund dieser Wirkungsweise bei der Migräne-Intervallbehandlung verwendet werden.

Die zu verwendenden Dosen können je nach Art der Verabreichung und des zu behandelnden Zustandes variiert werden. Im allgemeinen werden befriedigende Ergebnisse erzielt mit einer Dosis von etwa 0,5 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht des Testtieres; diese Dosis kann gegebenenfalls in 2 - 3 Anteilen öder auch als Retardform verabreicht werden.

Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei ca. ί 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Tei!dosen etwa

309 824/1160'

- 6 - 100-3668

0,3 bis 5 mg einer Verbindung der Formel I a neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Die Verbindungen der Formel I b zeigen ebenfalls therapeutisch wertvolle Eigenschaften; sie dienen ausserdem als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel I a.

Die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Saureadditionssalze können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parentsrale Verabreichung verv.'endet v/erden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen/ pharmakologisch indifferenten Hilfs-.stoffen verarbeitet.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner VJeise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Sov/eit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind, diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren ,oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

BAD ORIGINAL

309824/1160

100-3668

,R,

C0-N<

N-CH.

,R,

N-CH.

I a

H ^ CO-Ni

N-CH.

I b

H COOH

N-CH.

II

ΗΝί

Ill

R '-Hal

309824/1 160

- 8 - 100-3668

Beispiel 1: N- (1-Methyl-lysergyl) -3-amino--pyridin

Zu 150 ml abs. Dimethylformamid und 300 ml abs. Acetonitril wird bei - 30 ° unter Feuchtigkeitsausschluss und Ueberleiten von Stickstoff langsam eine Lösung von 8,55 ml (100 m Mol) Oxalylchlorid in 60 ml abs. Acetonitril eingetropft. Mach 5 Minuten werden bei gleicher Temperatur unter Rühren 28,2 g (100 m Mol) wasserfreie 1-Methyl-lysergsäure zugegeben und 30 Minuten bei - 10 ° gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf - 30 ° abgekühlt, mit 50 ml abs. Pyridin und unmittelbar anschliessend mit 14,1 g (150 m Mol) 3-Amino-pyridin, gelöst in 150 ml Dimethylformamid, versetzt. Das Reaktionsgemisch v;ird nach 2 Stunden Rühren bei 0 ° in ein Liter eisgekühlte 10 %-ige Sodalösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird nach Waschen reit Wasser über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und am Hochvakuum bei 50 ° getrocknet. Das Rohprodukt wird an der 50-fachen Menge basischen Aluminiumoxides (Aktivität II) chroxnatographiert. Mit Methylenchlorid wird die Iso-Verbindung entfernt; mit Methylench.lorid und 0,5 % Methanol wird N-(1-Methyl-lysergyl)-3'-amino-pyridin eluiert.

Maleinat: aus Aceton, Smp. 176 - 178 ° (Zers.), fet]

45 ~ 2

22 D

(c = 0,5; Pyridin).

Analog Beispiel 1 können ausgehend von Lysergsäure folgende Verbindungen erhalten werden:

Beispiel Verbindung

N-Lysergy1-3 *-aminopyridin als Base aus

3 0 9 0 2 ·; / ί 1 δ

Smp.

197-199'

Spez. Drehung

[a]^²= -6 8 i 2° (c = 0,5; Pyrio.in)

BAD ORIGINAL

100-3668

Beispiel	Verbindung	Smp.	-	'"	Spez. Drehung	I	r„i21_ . c-i ο
3	N-Lysergyl-5'-amino-	205-208°	202-203°	r«^¹= + 63°	(c = 0,5; 50-proz.
	2'-n-butoxy-pyridin als	(Zers.)	(Zers.)	(c = 0,5; 50-proz.	Aethanol)
	Hydrogenmaleinat aus		Aethanol)
	Methanol-Aceton		ta]^¹= ~ 127°
4	N-Lysergyl-3' -aiaino-	207-209°	(C= 0,5; Pyridin)
	2',6'-dimethoxy-pyridin
	als Hydrogenraaleinat
	aus Methanol-Aceton
5	N-Lysergyl-5·- (N-		Γα]J¹« - 66° :
	methylamino) -2' -	150-152°	(c = 0,5; 50-proz.
	methoxy-pyridin als		Aethanol)
	Base aus Methanol-
	Aether
	als Hydrogenmaleinat
	aus Aceton-Aether

Beispiel
6

Verbindung

N-Lysergyl-5·-ämino-2'— ' flfethoxy-pyridin als Base aus Aceton-Aether (x 1 Mol Kristiillwasser)

als Maleinat aus Methanol-Aceton

Smp.

195-197°

Zers· ab 205°

Spez. Drehung

[α]*°= -56° (c=0,5; Pyridin)

[α]*⁰= -29° (c=0,5; Pyridin)

30S824/1160

100-3668

Beispiel 6; N-Lysergyl-5'-amino-2'-chlor-pyridin

Zu einer Suspension von 3,25 g (10 ra Mol) LysergsSurechloridhydrochlorid in 100 ml abs. Methylenchlorid tropft man unter Feuchtigkeitsausschluss bei 0 - 5 ° in etwa 15 Minuten eine Lösung von 1,61 g (12,5 m Mol) 5-Arr.ino-2-chlor-pyridin, 3,5 ml (25 m Mol) Triethylamin und 50 ml abs. Methylenchlorid, Das Reaktionsgemisch wird bei gleicher Temperatur 40 Minuten gerührt, dann auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid und 2 N Sodalösung unter Eiskühlung extrahiert. Die Methylenchloridphasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

160

*'":'"' ' - 4Θ- - ' " 100-3668

Aus der Rohbase wird in üblicher Weise das Hydrogenmaleinat Hergestellt. '- .

Hydrogerimaleinat; aus Methanol, "Smp. 200 - 202 ° (Zers.) ;

[a]^¹ = + 60 ° (C= 0,50; 50-proz. Aethanol)

N-Ly-sergyl-5 |_-

Analog Beispiel 6 erhält man durch Umsetzung mit 5-Amino-2-dimethylamino-pyridin die Titelverbindung, deren Bis-hydroge-nmaleinat, kristallisiert aus Methanol-Aether, einen Smp. von 174 - 177 ° (Zers.) zeigt, [alp¹ - + 75 ° (c = 0,5; 50-proz. Aethanol).

Beispiel 1 bzw. 6 entsprechend können auch die analogen in !-Stellung des Lysergsäuregerüstes alkylierten Verbindunger, hergestellt werden.

In eine Suspension von 3,4g (50 m Mol) Natriumäthylat in 100 ml flüssigem Ammoniak trägt man bei - 45 ° portionenweise 3,44 g (3.0 m Mol) N~Lysergyl-3' -amino-pyridin ein. Nach 15 Minuten Rühren bei - 45 ° tropft man langsam eine Lösung von 7,1 g (50 in Mol) Methyljodid in 5 ml Aether zu und rührt 1 Stunde bei - 40 °. Zur Aufarbeitung giesst man vorsichtig in 300 ml auf - 40 ° gekühltes Methylenchlorid und überschichtet unter Rühren mit ca. 200 ml eisgekühlter, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40 ° Badtemperatur eingedampft. Ans der erhaltenen Rohbase wird in üblicher Weise das Maleinat der Titelverbindung heruestel.lt.

30 98 24/1130

BAD ORIGINAL

100-3668

Maleinat; aus Aceton, Smp. 176 - 178 ° (Zers.), [α]

H-

22

- 45 - 2 ° (c= 0,5; Pyridin).

Analog Beispiel 8 können ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel I b folgende Substanzen erhalten werden:

Beispiel	Verbindung	e	Smp.	[α]£* (c = 0,
			50-proz. Aeth
9	N- (1-Methyl-lysergyl) -	ab 220°	+ 62 °
	5'-amino-2'-chlor-	(Zers.)
	pyridin als Hydro-
	chlorid aus Aceton-
	Aether
10	N-(1-Methyl-lysergyl)-	218-219°	+ 55 °
	5 ' -amino-2 ' -di.methyl-	(Zers.)
	amino-pyridin als Di-
	hydrochlorid aus
	Methanol-Aether
11	N-(1-Methyl-lysergyl)-	195-196°	+ 52 °
	5'-amino-2'-n-butoxy-	(Zers.)
	pyridin als Hydrogen-
	maleinat aus Methanol-
	Aceton
12	N-(1-Methyl-lysergyl)-	110-112°	+ 64 °
	3·-amino-2¹,6'-di-
	methoxy-pyridin als
	Hydrogentartrat aus
	Aceton-Aether 309824/1 1	0

Jß

100-3668

Beispiel	Verbindung	Smp.	_r ,21 , [a)_D (c	= 0,5;
	I*		50-proz.	Aethanol)
13 .	N-(1-Methyl-lysergyl) -	ab 170°	- 36	O
	5'-(N-methyl-amino)-	(Zers.)
	2'-methoxy-pyridin
	als Hydrochlorid aus
	Methanol-Äceton

Beispiel

•14

Verbindung

N-(1-Methyl-lysergyl)-5'-amino-2'-methoxypyridin als Tartrat aus Methanol-Aether

Smp,

140-143°
(Zeirs.)

Spez. Drehung

_r ,20 ,-o [a]_D = -33°

(c=0,5;. Pyridin)

309824/1

Claims

100-366 8

225'96AA

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel

.R,

N-CH.

worin R₁ für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4

JU

Kohlenstoff atomen, V, für Viasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R_ einen 3-Pyridylrest bedeutet, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe, durch Halogen oder durch eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylanunogruppe (jeweils mit; Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) substituiert sein kann, und ihrer Säureötdditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangt, indem man ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat einer Säure der Formel

COOH

N-CH.

30982Λ/ Ii 160

^BAD 0R_SGlNAL

100-3668

worin R, obige Bedeutung hat, in einem unter den Reaktiohsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in «Gegenwart eines säurebindenden Agens mit einer Verbindung der Formel

.R.

III

worin R_ und R₃ obige Bedeutung haben, umsetzt und die so'erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren überführt

b) zu den Verbindungen der Formel

CO-N'

.N-CH.

I a

worin R ' für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R„ und R_ obige Bedeutung haben, und ihren Säureadditionssalzen gelangt,, indem man eine Verbindung der Formel

30982A/1 160

BAD ORIGINAL

I b

worin R„ und R_ obige Bedeutung haben, in Anwesenheit einer starken Base und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einem Halogenid der Formel

IV

worin R.. ' obige Bedeutung hat und Hai für Brom oder

Jod steht, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen

der Formel I a gegebenenfalls anschliessend in ihre

pharraakologisch verträglichen Salze mit Säuren über2. Verfahren nach Anspruch 1 a oder 1 b, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(1-Methyl-lysergyl)-3 '-amino-pyr j.din herstellt.

BAD ORIGINAL

3 0 9 8 2 U / Ί 1 B I;

3* - 100-3668

3. Verbindungen der Formel I, worin R₁ für Wasserstoff oder eine Alky!gruppe mit 1,-4 Kohlenstoffatomen, R„ für Wasserstoff oder eine Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R_ einen 3-Pyridylrest bedeutet, der gegebenenfalls ein-- oder mehrfach durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit \ bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppen durch Halogen oder durch eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe (jeweils mit Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) substituiert sein kann, und ihre Säureadditionssalze.

4. N- (1-Methyl-lysergyl) -3 ' -amino-pyridixu

5. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel ϊ a._e worin R. ' für eine Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R und R die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung besitzen, oder ihren Säureadditionssalzen und pharmazeutisch unbedenklichen Füll- bzw. Trägerstoffen besteht.

OZ AG

30982 4/Ί160 ^BAD0BIG1NAL