Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt), worin Rl für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R2 einen 3 Pyridylrest bedeutet, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder durch Halogen substituiert sein kann, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss.gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat der Säure der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines säurebindenden Agens mit einer Verbindung der Formel III, worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren überführt.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird das bei der Umsetzung der Säure der Formel II mit einem Chlorierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid oder Oxalylchlorid, und einem N-di(nieder)alkylsubstituierten Säureamid einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen entstehende Reaktionsprodukt als reaktionsfähiges Derivat der Säure der Formel II verwendet.
Es können jedoch auch andere reaktionsfähige Derivate der Säure der Formel II eingesetzt werden, wie z.B. das Säurechlorid-hydrochlorid, das Säureazid, das Additionsprodukt mit Carbodiimid oder gemischte Anhydride der Säure der Formel II mit Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure.
Für die erfindungsgemässe Kondensationsreaktion sind als inerte organische Lösungsmittel beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid geeignet, als säurebindende Agenzien tertiäre Amine, wie z.B.
Pyridin oder Triäthylamin. Die Umsetzung wird vorteilhaft bei Temperaturen zwischen etwa - 30 bis OOC durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel III werden vorzugsweise als Base zugesetzt, doch können auch deren Salze verwendet werden. Vorzugsweise geht man so vor, dass man zu einer Suspension von Dimethylformamid und Oxalylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, bei 30ob die Säure der Formel II gibt. Grundsätzlich ist die Reaktion jedoch unabhängig von der Reihenfolge der Zugabe der Reagenzien. Es wird etwa 30 Minuten bei - 10 C gerührt, anschliessend auf - 300C abgekühlt und mit einer Verbindung der Formel III, gelöst in Dimethylformamid, unter Zugabe eines säurebindenden Agens, beispielsweise Pyridin, versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 00C erwärmt und noch ca. 2 Stunden gerührt.
Ebenso kann auch zu dem Säurechlorid-hydrochlorid der Verbindung der Formel II in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, bei 0 bis 56C eine Verbindung der Formel III in Gegenwart eines säurebindenden Agens, wie Triäthylamin, gegeben werden.
Zur Aufarbeitung des erhaltenen Reaktionsgemisches wird auf eisgekühlte Natriumcarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Aus der organischen Phase werden auf bekannte Weise die Verbindungen der Formel I isoliert, gegebenenfalls in Form ihrer Salze.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sind bei Raumtemperatur kristalline Substanzen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.
Die Verbindungen der Formel I zeigen in der pharmakologischen Prüfung interessante Eigenschaften, aufgrund derer sie als Heilmittel Verwendung finden können.
Beispielsweise besitzen sie eine spezifische Wirkung auf das Zentralnervensystem und sind kreislaufaktiv. Zudem dienen die Verbindungen der Formel I als Zwischenverbindungen zur Herstellung therapeutisch wirksamer Verbindungen.
Die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
EMI1.1
Beispiel 1
N-Lysergyl-3'-amino-pyridin
Zu 150 ml absolutem Dimethylformamid und 300 ml absolutem Acetonitril wird bei - 300 unter Feuchtigkeitsausschluss und Überleiten von Stickstoff langsam eine Lösung von 8,55 ml (100 mMol) Oxalylchlorid in 60 ml absolutem Acetonitril eingetropft. Nach 5 Minuten werden bei gleicher Temperatur unter Rühren 26,8 g (100 mMol) wasserfreie Lysergsäure zugegeben und 30 Minuten bei - 10 gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf - 300 abgekühlt, mit 50 ml absolutem Pyridin und unmittelbar anschliessend mit 14,1 g (150 mMol) 3-Aminopyridin, gelöst in 150 ml absolutem Dimethylformamid, versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird nach 2 Stunden Rühren bei 0O in einen Liter eisgekühlte 10%ige Sodalösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird nach Waschen mit Wasser über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und am Hochvakuum bei 50O getrocknet. Aus der Lösung des Rohproduktes in Aceton kristallisiert N-Lysergyl 31-amino-pyridin vom Smp. 197-1990, [a]D2 = -68+2 (c = 0,5 in Pyridin).
Beispiel 2 N-Lysergyl-5'-amino-2'-ehlor-pyridin
Zu einer Suspension von 3,25 g (10 mMol) Lysergsäurechlorid-hydrochlorid in 100 ml abs. Methylenchlorid tropft man unter Feuchtigkeitsausschluss bei 0-5O in etwa 15 Minuten eine Lösung von 1,61 g (12,5 mMol) 5-Amino-2-chlorpyridin, 3,5 ml (25 mMol) Triäthylamin und 50 ml abs. Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird bei gleicher Temperatur 40 Minuten gerührt, dann auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid und 2N Sodalösung unter Eiskühlung extrahiert.
Die Methylenchloridphasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Aus der Rohbase wird in üblicher Weise das Hydrogenmaleinat hergestellt.
Hydrogenmaleinat: aus Methanol, Smp. 200-2020 (Zers.); [a]Dl = +600 (c = 0,50; 50-proz. Äthanol).
Analog den Beispielen 1 bzw. 2 können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden: Beisp. Verbindung Smp. Spez. Drehung 3 N-Lysergyl-5/-amino- 205-2080 [a]Dl = +630
2/-n-butoxy-pyridin als (Zers.) (c = 0,5; 50-proz.
Hydrogenmaleinat aus Äthanol)
Methanol-Aceton $ N-Lysergyl-3/-amino- 202-2030 [α]D21 = + 51o 2/,6'-dimethoxy-pyridin (Zers.) (c = 0,5; 50-proz.
als Hydrogenmaleinat Äthanol) aus Methanol-Aceton 5 N-Lysergyl-5/-(N- 207-2090 [a]2Dl =-127" methylamino)-2'- (c = 0,5; Pyridin) methoxy-pyridin als
Base aus Methanol Äther als Hydrogenmaleinat 150-1520 [ct]2u1 = 660 aus Aceton-Äther (c = 0,5; 50-proz.
Äthanol) 6 N-Lysergyl-5/-amino-2/- 195-1970 [cr] = -560 methoxy-pyridin als (c = 0,5; Pyridin)
Base aus Aceton-Äther (x 1 Mol Kristallwasser) als Maleinat aus Methanol- Zers. ab 2050 [a12n0 = - 290
Aceton (c = 0,5; Pyridin)
The present invention relates to a process for the preparation of new heterocyclic compounds of the formula I (see formula sheet), in which Rl stands for hydrogen or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and R2 denotes a 3 pyridyl radical, which is optionally substituted one or more times by an alkyl radical with 1 up to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group or can be substituted by halogen, and their acid addition salts.
According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by mixing a reactive, functional derivative of the acid of the formula II in an organic solvent or solvent mixture which is inert under the reaction conditions in the presence of an acid-binding agent with a compound of the formula III, in which R1 and R2 have the above meaning, and the compounds of the formula I thus obtained are optionally subsequently converted into their pharmacologically acceptable salts with acids.
In the process according to the invention, the reaction product resulting from the reaction of the acid of the formula II with a chlorinating agent, for example thionyl chloride, phosgene, phosphorus oxychloride or oxalyl chloride, and an N-di (lower) alkyl-substituted acid amide of an aliphatic monocarboxylic acid having 1 to 3 carbon atoms is used as a reactive derivative the acid of formula II is used.
However, other reactive derivatives of the acid of formula II can also be used, e.g. the acid chloride hydrochloride, the acid azide, the addition product with carbodiimide or mixed anhydrides of the acid of the formula II with sulfuric acid or trifluoroacetic acid.
Suitable inert organic solvents for the condensation reaction according to the invention are, for example, chloroform, methylene chloride, acetonitrile or dimethylformamide, and tertiary amines as acid-binding agents, e.g.
Pyridine or triethylamine. The reaction is advantageously carried out at temperatures between about -30 to OOC.
The compounds of the formula III are preferably added as a base, but their salts can also be used. The preferred procedure is to add the acid of the formula II at 30ob to a suspension of dimethylformamide and oxalyl chloride in an inert solvent, preferably acetonitrile. In principle, however, the reaction is independent of the order in which the reagents are added. The mixture is stirred for about 30 minutes at -10 ° C., then cooled to -30 ° C. and a compound of the formula III, dissolved in dimethylformamide, is added with the addition of an acid-binding agent, for example pyridine.
The reaction mixture is warmed to 0 ° C. and stirred for a further 2 hours.
A compound of the formula III in the presence of an acid-binding agent such as triethylamine can also be added to the acid chloride hydrochloride of the compound of the formula II in an inert solvent, for example methylene chloride, at 0 ° to 56 ° C.
To work up the reaction mixture obtained, it is poured onto ice-cold sodium carbonate solution and extracted with methylene chloride. The compounds of the formula I are isolated from the organic phase in a known manner, optionally in the form of their salts.
The compounds of the formula I prepared according to the invention are substances which are crystalline at room temperature and which form stable salts with inorganic or organic acids which crystallize at room temperature.
The compounds of the formula I show interesting properties in pharmacological testing, on the basis of which they can be used as medicaments.
For example, they have a specific effect on the central nervous system and are active in the circulation. In addition, the compounds of the formula I serve as intermediate compounds for the preparation of therapeutically active compounds.
The new compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be used as medicaments alone or in appropriate medicament forms for oral, enteral or parenteral administration.
In order to produce suitable dosage forms, these are processed with inorganic or organic, pharmacologically indifferent auxiliaries.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
If the preparation of the starting compounds is not described, these are known or can be prepared by processes known per se or analogously to processes known per se.
EMI1.1
example 1
N-lysergyl-3'-aminopyridine
A solution of 8.55 ml (100 mmol) of oxalyl chloride in 60 ml of absolute acetonitrile is slowly added dropwise to 150 ml of absolute dimethylformamide and 300 ml of absolute acetonitrile at -300 with exclusion of moisture and passing over nitrogen. After 5 minutes, 26.8 g (100 mmol) of anhydrous lysergic acid are added at the same temperature with stirring and the mixture is stirred at -10 for 30 minutes. The reaction mixture is then cooled to -300, mixed with 50 ml of absolute pyridine and immediately afterwards with 14.1 g (150 mmol) of 3-aminopyridine, dissolved in 150 ml of absolute dimethylformamide.
After stirring for 2 hours at 0O, the reaction mixture is poured into one liter of ice-cold 10% sodium carbonate solution and extracted with methylene chloride. After washing with water, the organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated and dried at 50 ° in a high vacuum. From the solution of the crude product in acetone, N-lysergyl 31-aminopyridine of melting point 197-1990, [a] D2 = -68 + 2 (c = 0.5 in pyridine) crystallizes.
Example 2 N-Lysergyl-5'-amino-2'-chloropyridine
To a suspension of 3.25 g (10 mmol) of lysergic acid chloride hydrochloride in 100 ml of abs. Methylene chloride is added dropwise with exclusion of moisture at 0-5O in about 15 minutes, a solution of 1.61 g (12.5 mmol) of 5-amino-2-chloropyridine, 3.5 ml (25 mmol) of triethylamine and 50 ml of abs. Methylene chloride. The reaction mixture is stirred at the same temperature for 40 minutes, then poured onto ice and extracted with methylene chloride and 2N soda solution while cooling with ice.
The methylene chloride phases are washed with water, dried and evaporated.
The hydrogen maleate is produced from the raw base in the usual way.
Hydrogen maleate: from methanol, m.p. 200-2020 (decomp.); [a] Dl = +600 (c = 0.50; 50 percent ethanol).
The following compounds can also be prepared analogously to Examples 1 and 2: Example Compound, melting point, spec. Rotation 3 N-lysergyl-5 / -amino-205-2080 [a] Dl = +630
2 / -n-butoxypyridine as (decomp.) (C = 0.5; 50 percent.
Hydrogen maleate from ethanol)
Methanol-acetone $ N-lysergyl-3 / -amino-202-2030 [α] D21 = + 51o 2 /, 6'-dimethoxypyridine (decomp.) (C = 0.5; 50% percent.
as hydrogen maleate ethanol) from methanol-acetone 5 N-lysergyl-5 / - (N-207-2090 [a] 2Dl = -127 "methylamino) -2'- (c = 0.5; pyridine) methoxypyridine as
Base from methanol ether as hydrogen maleate 150-1520 [ct] 2u1 = 660 from acetone ether (c = 0.5; 50 percent.
Ethanol) 6 N-lysergyl-5 / -amino-2 / - 195-1970 [cr] = -560 methoxypyridine as (c = 0.5; pyridine)
Base from acetone-ether (x 1 mol of water of crystallization) as maleate from methanol decomposition. from 2050 [a12n0 = - 290
Acetone (c = 0.5; pyridine)