Verfahren zur Herstellung von neuen Lysergsäure-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt), worin Rt für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht und R2 und R3 je eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und xy für die Gruppierung
EMI1.1
steht und ihren Salzen.
Zu den Verbindungen der allg. Formel I und ihren Salzen kann man gelangen, indem man ein reaktionsfähiges funktionelles Säurederivat einer Säure der allgemeinen Formel II, worin xy und Rj obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der allg. Formel III, worin R2 und R3 obige Bedeutung haben, auf an sich bekanne Weise umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Salze überführt.
Als reaktionsfähige funktionelle Säurederivate der Säuren der allg. Formel II kommen deren Azide, deren Säurechloride-hydrochloride und deren gemischte Anhydride mit Schwefelsäure in Betracht.
Eine Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man die auf an sich bekannte Weise erhaltene Lösung des Azids einer Säure der allg. Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Überschuss eines Amins der allgemeinen Formel III (zumindest 2 Mol) vorzugsweise bei Temperatur von 0-5" versetzt und das Reaktionsgemisch einige Stunden bei Zimmertemperatur stehen lässt. An Stelle eines Überschusses an Amin können auch andere säurebindende Mittel verwendet werden, so hat sich z. B. die Verwendung einer Suspension von Kaliumcarbonat in einem Gemisch des Amins mit Isopropanol und abs. Äther als vorteilhaft erwiesen.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und die Isolierung der Verbindung der allgemeinen Formel I daraus geschieht zweckmässigerweise nach für Amide der Lysergsäure an sich bekannten Methoden, z B. Chromatographie, Kristallisation und/oder Reinigung über Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.
Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man eine auf an sich bekannte Weise bereitete Lösung (z. B. in Acetonitril oder Dimethylformamid) eines gemischten Anhydrids einer Säure der allg. Formel II und Schwefelsäure mit 3-5 Mol eines Amins der allgemeinen Formel III, zweckmässigerweise in Verdünnung mit dem gleichen Lösungsmittel versetzt und zur Umsetzung während einiger Minuten bei -30 bis +20 stehen lässt. Zur Aufarbeitung wird der entstandene Komplex bei tiefer Temperatur durch Zusatz von Wasser zerstört und aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch die Verbindung der allgemeinen Formel I auf an sich bekannte Weise z. B. durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation isoliert und gereinigt.
Weiter können die neuen d-Lysergsäure-alkanol- amide der allgemeinen Formel I erfindungsgemäss auch durch Umsetzung von Säurechloriden-hydrochloriden von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit entsprechenden Aminen der allgemeinen Formel III in einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden.
Dieses Verfahren wird vorteilhafterweise so durchge führt, dass man die Säurechloride-hydrochloride in abs. Chloroform, Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, Tetrahydrofuran oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel mit Isopropanol oder tert. Butanol aufschlämmt und mit einem Überschuss (zumindest 2 Mol) der Aminkomponente, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, versetzt. Die Reaktionslösung wird hiernach mit verdünnter Sodalösung versetzt und das Amid mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert. Nach Abdampfen dieses Lösungsmittels kristallisiert das gewünschte Amid entweder als freie Base aus dem Eindampfrückstand aus oder wird durch Chromatographie und/oder Kristallisation gereinigt oder lässt sich als Salz einer organischen oder anorganischen Säure isolieren.
Auch in dieser Verfahrensvariante kann der Überschuss eines Amins der allgemeinen Formel III durch ein anderes säurebindendes Mittel ersetzt werden.
Die nach den obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die nach der Aufarbeitung in amorpher oder kristalliner Form vorliegen, können anschliessend auf an sich bekannte Weise durch Reaktion mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Essigsäure oder Weinsäure in Betracht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren zeichnen sich durch starke serotoninantagonistische Aktivität in vitro und in vivo sowie durch eine gewisse konstriktorische Wirkung auf die glatte Gefässmuskulatur aus. Sie sind geeignet zur chronischen Intervallbehandlung von vaskulären Kopfschmerzen wie Migräne, Horton-Syndrom und ähnlichen Krankheitsbildern. Sie können auch mit Erfolg in der Therapie von rheumatischen Affektionen, insbesondere bei entzündlichen Formen wie primär chronischem Gelenkrheumatismus, Bursitiden und Tendinosen verwendet werden. Sie sind auch geeignet zur Behandlung des Carcinoidsyndroms.
Die Verbindungen und ihre Salze mit therapeutisch verträglichen Säuren können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet zum Beispiel für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk,
Stearinsäure usw. für Sirupe: Rohrzucker-, Invert zucker-, Glucoselösungen u. a. für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole,
Glycerol, pflanzliche Öle und dergl.
Natürliche oder gehärtete für Suppositorien: Öle und Wachse u. a. mehr
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise schmälern sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
EMI2.1
Formel I Formel II Formel 111
Beispiel 1 d-Lysergsäure-diäthanolamid
Zu einer auf 0" gekühlten Suspension von 5 g d-Lysergsäure-chlorid-hydrochlorid in 350 ml Methylenchlorid lässt man unter Rühren eine Lösung von 5 g Diäthanolamin in 50 ml abs. Tetrahydrofuran laufen, rührt noch 30 Min. ohne Kühlung, schüttelt hierauf zwischen verdünnter Sodalösung und Chloroform aus und verdampft die über Potasche getrocknete organische Phase. Den Trockenrückstand löst man in Chloroform + 10 o/o Methanol und filtriert die Lösung durch eine kurze Säule aus Silicagel; nach dem Verdampfen des Filtrats zur Trockne verbleibt ein farbloser Schaum, der nicht zur Kristallisation zu bringen ist.
[a] D20 = +160 (c = 0,5 in Pyridin).
Keller'sche Farbreaktion: blau.
Beispiel 2
1-Methyl-d-lysergsäure-diäthanolamid
Zu einer auf 0 gekühlten Suspension von 6 g 1-Methyl-d-lysergsäure-chlorid-hydrochlorid in 350 ml abs. Methylenchlorid gibt man unter Rühren eine Lösung von 10 g Diäthanolamin in 100 ml Tetrahydrofuran, führt noch 30 Minuten ohne Kühlung, schüttelt hierauf zwischen verdünnter Sodalösung und Chloroform aus, und verdampft die über Potasche getrocknete organische Phase im Vakuum zur Trockne. Den Trockenrückstand chromatographiert man an einer Säule von Aluminiumoxyd, wobei die im Titel genannte Verbindung mit Chloroform +1-3 O/o Alkohol ins Filtrat gewaschen wird.
[a] D20 = +290 (c = 0,5 in Pyridin).
Bimaleinat: Smp. i42-1440 [a] 20 = +250 (c = 0,5 in Wasser)
Keller'sche Farbreaktion: blau.
Process for the production of new lysergic acid derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new heterocyclic compounds of general formula I (see formula sheet), in which Rt stands for hydrogen or the methyl group and R2 and R3 each mean an alkyl group with 1-4 carbon atoms substituted by a hydroxy group and xy for the grouping
EMI1.1
stands and their salts.
The compounds of general formula I and their salts can be obtained by combining a reactive functional acid derivative of an acid of general formula II, where xy and Rj have the above meaning, with compounds of general formula III, where R2 and R3 have the above meaning have reacted in a manner known per se and the compounds of the general formula I thus obtained, optionally subsequently converted into their salts in a manner known per se.
Reactive functional acid derivatives of the acids of the general formula II are their azides, their acid chloride hydrochlorides and their mixed anhydrides with sulfuric acid.
One embodiment of the process according to the invention is that the solution of the azide of an acid of the general formula II obtained in a manner known per se in an inert organic solvent with an excess of an amine of the general formula III (at least 2 mol), preferably at a temperature of 0-5 "is added and the reaction mixture is left to stand for a few hours at room temperature. Instead of an excess of amine, other acid-binding agents can also be used, for example the use of a suspension of potassium carbonate in a mixture of the amine with isopropanol and abs.ether proved advantageous.
The reaction mixture is worked up and the compound of general formula I is isolated therefrom conveniently by methods known per se for amides of lysergic acid, for example chromatography, crystallization and / or purification using salts with organic or inorganic acids.
A further embodiment of the process according to the invention consists in that a solution, prepared in a manner known per se (for example in acetonitrile or dimethylformamide) of a mixed anhydride of an acid of general formula II and sulfuric acid with 3-5 mol of an amine of general Formula III, conveniently diluted with the same solvent and left to stand for a few minutes at -30 to +20 to react. For work-up, the complex formed is destroyed at low temperature by adding water and the compound of general formula I is obtained from the reaction mixture obtained in a manner known per se, for B. isolated and purified by extraction, chromatography and / or crystallization.
Furthermore, the new d-lysergic acid alkanolamides of the general formula I can also be prepared according to the invention by reacting acid chloride hydrochlorides of compounds of the general formula II with corresponding amines of the general formula III in an organic solvent.
This process is advantageously carried out in such a way that the acid chloride hydrochloride in abs. Chloroform, methylene chloride, carbon disulfide, tetrahydrofuran or a mixture of these solvents with isopropanol or tert. Slurried butanol and mixed with an excess (at least 2 mol) of the amine component, optionally in an organic solvent. The reaction solution is then mixed with dilute soda solution and the amide is extracted with a water-immiscible solvent. After this solvent has been evaporated off, the desired amide either crystallizes out as a free base from the evaporation residue or is purified by chromatography and / or crystallization or can be isolated as a salt of an organic or inorganic acid.
In this variant of the process too, the excess of an amine of the general formula III can be replaced by another acid-binding agent.
The compounds of the general formula I obtained by the above processes, which are in amorphous or crystalline form after work-up, can then be converted into their acid addition salts in a manner known per se by reaction with organic or inorganic acids.
Suitable acids for this purpose are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, acetic acid or tartaric acid.
The compounds of general formula I and their salts with physiologically compatible organic or inorganic acids are distinguished by strong serotonin-antagonistic activity in vitro and in vivo as well as by a certain constricting effect on the smooth vascular muscles. They are suitable for the chronic interval treatment of vascular headaches such as migraines, Horton's syndrome and similar diseases. They can also be used successfully in the therapy of rheumatic affections, especially in inflammatory forms such as primary chronic rheumatoid arthritis, bursitis and tendinosis. They are also suitable for treating carcinoid syndrome.
The compounds and their salts with therapeutically acceptable acids can be used as medicaments alone or in corresponding medicament forms for enteral or parenteral administration. In order to produce suitable dosage forms, these are processed with inorganic or organic, pharmacologically indifferent auxiliaries. The following additives are used for tablets and coated tablets, for example: lactose, starch, talc,
Stearic acid etc. for syrups: cane sugar, invert sugar, glucose solutions, etc. a. for injectables: water, alcohols,
Glycerol, vegetable oils and the like.
Natural or hardened for suppositories: oils and waxes, etc. a. more
In addition, the preparations can contain suitable preservatives, stabilizers, wetting agents, solubilizers, sweeteners, colorants, flavorings, etc.
In the following examples, which illustrate the implementation of the process but are not intended to reduce the scope of the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius. The melting points are corrected.
EMI2.1
Formula I Formula II Formula III
Example 1 d-Lysergic acid diethanolamide
A solution of 5 g of diethanolamine in 50 ml of absolute tetrahydrofuran is added to a suspension, cooled to 0 ", of 5 g of d-lysergic acid chloride hydrochloride in 350 ml of methylene chloride, stirring is continued for 30 minutes without cooling and then shaken between Dilute sodium carbonate solution and chloroform and evaporate the organic phase dried over potash. The dry residue is dissolved in chloroform + 10% methanol and the solution filtered through a short column of silica gel; after the filtrate has evaporated to dryness, a colorless foam remains cannot be brought to crystallization.
[a] D20 = +160 (c = 0.5 in pyridine).
Keller's color reaction: blue.
Example 2
1-methyl-d-lysergic acid diethanolamide
To a suspension, cooled to 0, of 6 g of 1-methyl-d-lysergic acid chloride hydrochloride in 350 ml of abs. Methylene chloride is added with stirring to a solution of 10 g of diethanolamine in 100 ml of tetrahydrofuran, carried out for another 30 minutes without cooling, then shaken out between dilute soda solution and chloroform, and the organic phase, dried over Potasche, evaporated to dryness in vacuo. The dry residue is chromatographed on an aluminum oxide column, the compound mentioned in the title being washed into the filtrate with chloroform + 1-3% alcohol.
[a] D20 = +290 (c = 0.5 in pyridine).
Bimaleate: m.p. i42-1440 [a] 20 = +250 (c = 0.5 in water)
Keller's color reaction: blue.