Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt), worin R, Rl und R2 jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat einer Säure der Formel II, worin R obige Bedeutung hat, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines säurebindenden Agens mit einer Verbindung der Formel III, worin Rl und R2 obige Bedeutung haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren überführt.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird das bei der Umsetzung einer Säure der Formel II mit einem Chlorierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid oder Oxalylchlorid, und einem N-di(nieder)alkylsubsti tuierten Säureamid einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen entstehende Reaktionsprodukt als reaktionsfähiges Derivat einer Säure der Formel II verwendet.
Es können jedoch auch andere reaktionsfähige Derivate einer Säure der Formel II eingesetzt werden, wie z.B. das Säurechlorid-hydrochlorid, das Säureazid, das Additionsprodukt mit Carbodiimid oder gemischte Anhydride einer Säure der Formel II mit Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure.
Für die erfindungsgemässe Kondensationsreaktion sind als inerte organische Lösungsmittel beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid geeignet, als säurebindende Agenzien tertiäre Amine, wie z.B.
Pyridin oder Triäthylamin. Die Umsetzung wird vorteilhaft bei Temperaturen zwischen etwa - 30 bis 0 C durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel III werden vorzugsweise als Base zugesetzt, doch können auch andere Salze verwendet werden. Vorzugsweise geht man so vor, dass man zu einer Suspension von Dimethylformamid und Oxalylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, bei - 300C eine Säure der Formel II gibt. Grundsätzlich ist die Reaktion jedoch unabhängig von der Reihenfolge der Zugabe der Reagenzien. Es wird etwa 30 Minuten bei - 10"C gerührt, anschliessend auf - 300C abgekühlt und mit einer Verbindung der Formel III, gelöst in Dimethylformamid, unter Zugabe eines säurebindenden Agens, beispielsweise Pyridin, versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 0OC erwärmt und noch ca. 2 Stunden gerührt.
Ebenso kann auch zu dem Säurechlorid-hydrochlorid der Verbindung der Formel II in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, bei 0 bis 5 C eine Verbindung der Formel III in Gegenwart eines säurebindenden Agens, wie Triäthylamin, gegeben werden.
Zur Aufarbeitung des erhaltenen Reaktionsgemisches wird auf eisgekühlte Natriumcarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Aus der organischen Phase werden auf bekannte Weise die Verbindungen der Formel I isoliert, gegebenenfalls in Form ihrer Salze.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sind bei Raumtemperatur kristalline Substanzen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.
Die Verbindungen der Formel I zeigen in der pharmakologischen Prüfung interessante Eigenschaften, aufgrund derer sie als Heilmittel Verwendung finden können.
Die Verbindungen der Formel I, in denen Rl eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, zeichnen sich durch salidiuretische Wirkung aus, wie im Diurese-Versuch an der Ratte und am wachen Hund festgestellt werden konnte.
Besonders hervorzuheben ist dabei, dass die Kalium-Ausscheidung nicht erhöht wird. Die Verbindungen können deshalb zur Ausschwemmung von Ödemen aller Art Verwendung finden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Applikation und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden befriedigende Resultate erreicht mit einer Dosis zwischen etwa 0,01 bis 0,3 mg/kg Körpergewicht des Testtieres; diese Dosis kann nötigenfalls in 2-3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 40 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 20 mg einer Verbindung der Formel I, worin Rl eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Daneben zeigen die Verbindungen der Formel I, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, serotonin-antagonistische Wirkung, wie in vitro am isolierten Rattenuterus sowie in vivo am Meerschweinchen festgestellt werden konnte; sie können aufgrund dieser Wirkungsweise bei der Migräne-Intervallbehandlung verwendet werden.
Die zu verwendenden Dosen können je nach Art der Verabreichung und des zu behandelnden Zustandes variiert werden. Im allgemeinen werden befriedigende Ergebnisse erzielt mit einer Dosis von etwa 0,5 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht des Testtieres; diese Dosis kann gegebenenfalls in 2-3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei ca. 110 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 5 mg einer Verbindung der Formel I, worin Rl eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Die Verbindungen der Formel I, worin Rl Wasserstoff bedeutet, zeigen ebenfalls therapeutisch wertvolle Eigenschaften; sie dienen ausserdem als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rl eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
EMI1.1
EMI2.1
Beispiel 1 N-(1-Methyl-lysergyl)-5'-amino-2'-dimethylamino-pyridin
Zu 150 ml abs. Dimethylformamid und 300 ml abs. Acetonitril wird bei - 30OC unter Feuchtigkeitsausschluss und Überleiten von Stickstoff langsam eine Lösung von 8,55 ml (100 mMol) Oxalylchlorid in 60 ml abs. Acetonitril eingetropft.
Nach 5 Minuten werden bei gleicher Temperatur unter Rühren 28,2 g (100 mMol) wasserfreie 1-Methyl-lysergsäure zugegeben und 30 Minuten bei - 10"C gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf - 30OC abgekühlt, mit 50 ml abs.
Pyridin und unmittelbar anschliessend mit 20,55 g (150 mMol: 5-Amino-2-dimethylamino-pyridin, gelöst in 150 ml Dimethylformamid, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach 2 Stunden Rühren bei 00C in einen Liter eisgekühlte 10%ige Sodalösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird nach Waschen mit Wasser über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und am Hochvakuum bei 500C getrocknet. Das Rohprodukt wird an der 50fachen Menge basischen Aluminiumoxids (Aktivität II) chromatographiert.
Mit Methylenchlorid wird die Iso-Verbindung entfernt; mit Methylenchlorid und 0,5% Methanol wird N-(1-Methyllysergyl)-5'-amino-2'-dimethylamino-pyridin eluiert.
Dihydrochlorid: aus Methanol-Äther, Smp. 218-2190 (Zers.), [ai21 = +55O (c = 0,5; 50-proz. Äthanol)
Beispiel 2
N-Lysergyl-5'-amino-2'-dimethylamino-pyridin
Zu einer Suspension von 3,25 g (10 mMol) Lysergsäure chlorid-hydrochlorid in 100 ml abs. Methylenchlorid tropft man unter Feuchtigkeitsausschluss bei 0-50C in etwa 15 Minuten eine Lösung von 1,71 g (12,5 mMol) 5-Amino-2-dimethylamino-pyridin, 3,5 ml (25 mMol) Triäthylamin und 50 ml abs. Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird bei gleicher Temperatur 40 Minuten gerührt, dann auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid und 2N Sodalösung unter Eiskühlung extrahiert. Die Methylenchloridphasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Aus der Rohbase wird in üblicher Weise das Bis-hydrogenmaleinat hergestellt.
Bis-hydrogenmaleinat: aus Methanol-Äther, Smp. 174-177 (Zers.); [a]Dl = +75c (c = 0,50; 50-proz.
Äthanol)
The present invention relates to a process for the preparation of new heterocyclic compounds of the formula I (see formula sheet), in which R, Rl and R2 each represent hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and their acid addition salts.
According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding a reactive, functional derivative of an acid of the formula II, where R has the above meaning, in an organic solvent or solvent mixture which is inert under the reaction conditions in the presence of an acid-binding agent with a compound of the formula III, in which Rl and R2 have the above meanings, and the compounds of the formula I thus obtained are optionally subsequently converted into their pharmacologically acceptable salts with acids.
In the process according to the invention, the reaction product resulting from the reaction of an acid of the formula II with a chlorinating agent, for example thionyl chloride, phosgene, phosphorus oxychloride or oxalyl chloride, and an N-di (lower) alkyl-substituted acid amide of an aliphatic monocarboxylic acid having 1 to 3 carbon atoms is used as the reactive product Derivative of an acid of the formula II used.
However, other reactive derivatives of an acid of the formula II can also be used, e.g. the acid chloride hydrochloride, the acid azide, the addition product with carbodiimide or mixed anhydrides of an acid of the formula II with sulfuric acid or trifluoroacetic acid.
Suitable inert organic solvents for the condensation reaction according to the invention are, for example, chloroform, methylene chloride, acetonitrile or dimethylformamide, and tertiary amines as acid-binding agents, e.g.
Pyridine or triethylamine. The reaction is advantageously carried out at temperatures between about -30 to 0.degree.
The compounds of the formula III are preferably added as a base, but other salts can also be used. The preferred procedure is to add an acid of the formula II at −30 ° C. to a suspension of dimethylformamide and oxalyl chloride in an inert solvent, preferably acetonitrile. In principle, however, the reaction is independent of the order in which the reagents are added. The mixture is stirred for about 30 minutes at -10 ° C., then cooled to -30 ° C. and a compound of the formula III, dissolved in dimethylformamide, is added with the addition of an acid-binding agent, for example pyridine.
The reaction mixture is warmed to 0OC and stirred for a further 2 hours.
A compound of the formula III in the presence of an acid-binding agent such as triethylamine can also be added to the acid chloride hydrochloride of the compound of the formula II in an inert solvent, for example methylene chloride, at 0 ° to 5 ° C.
To work up the reaction mixture obtained, it is poured onto ice-cold sodium carbonate solution and extracted with methylene chloride. The compounds of the formula I are isolated from the organic phase in a known manner, optionally in the form of their salts.
The compounds of the formula I prepared according to the invention are substances which are crystalline at room temperature and which form stable salts with inorganic or organic acids which crystallize at room temperature.
The compounds of the formula I show interesting properties in pharmacological testing, on the basis of which they can be used as medicaments.
The compounds of the formula I in which R 1 denotes an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms are distinguished by a salidiuretic effect, as was found in the diuresis test on the rat and on the conscious dog.
It should be emphasized that the potassium excretion is not increased. The compounds can therefore be used to flush out all types of edema.
The doses to be used naturally vary depending on the type of application and the condition to be treated. In general, satisfactory results are achieved with a dose between about 0.01 to 0.3 mg / kg body weight of the test animal; if necessary, this dose can be administered in 2-3 parts or as a sustained release form.
For larger mammals, the daily dose is around 1 to 40 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.3 to 20 mg of a compound of the formula I in which R 1 denotes an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, in addition to solid or liquid carrier substances.
In addition, the compounds of the formula I in which R is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms show a serotonin-antagonistic effect, as could be determined in vitro on the isolated rat uterus and in vivo on guinea pigs; Because of this mode of action, they can be used in migraine interval treatment.
The doses to be used can be varied depending on the route of administration and the condition to be treated. In general, satisfactory results are obtained with a dose of about 0.5 to 1.0 mg / kg body weight of the test animal; this dose can optionally be administered in 2-3 parts or as a sustained release form.
For larger mammals the daily dose is approx. 110 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.3 to 5 mg of a compound of the formula I in which R 1 is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, in addition to solid or liquid carrier substances.
The compounds of the formula I in which R 1 is hydrogen also show therapeutically valuable properties; they also serve as intermediates for the preparation of compounds of the formula I in which Rl is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
The new compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be used as medicaments alone or in appropriate medicament forms for oral, enteral or parenteral administration.
In order to produce suitable dosage forms, these are processed with inorganic or organic, pharmacologically indifferent auxiliaries.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
If the preparation of the starting compounds is not described, these are known or can be prepared by processes known per se or analogously to processes known per se.
EMI1.1
EMI2.1
Example 1 N- (1-methyl-lysergyl) -5'-amino-2'-dimethylamino-pyridine
To 150 ml abs. Dimethylformamide and 300 ml of abs. Acetonitrile is slowly converted into a solution of 8.55 ml (100 mmol) of oxalyl chloride in 60 ml of abs at -30OC with exclusion of moisture and passing nitrogen over it. Acetonitrile added dropwise.
After 5 minutes, 28.2 g (100 mmol) of anhydrous 1-methyl-lysergic acid are added at the same temperature with stirring and the mixture is stirred for 30 minutes at -10 ° C. The reaction mixture is then cooled to -30 ° C., and 50 ml of abs.
Pyridine and immediately thereafter with 20.55 g (150 mmol: 5-amino-2-dimethylamino-pyridine, dissolved in 150 ml dimethylformamide, added. After stirring for 2 hours at 0 ° C., the reaction mixture is poured into one liter of ice-cold 10% soda solution and After washing with water, the organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated and dried in a high vacuum at 50 ° C. The crude product is chromatographed on 50 times the amount of basic aluminum oxide (activity II).
The iso-compound is removed with methylene chloride; N- (1-methyllysergyl) -5'-amino-2'-dimethylamino-pyridine is eluted with methylene chloride and 0.5% methanol.
Dihydrochloride: from methanol-ether, m.p. 218-2190 (decomp.), [Ai21 = + 55O (c = 0.5; 50 percent ethanol)
Example 2
N-Lysergyl-5'-amino-2'-dimethylamino-pyridine
To a suspension of 3.25 g (10 mmol) of lysergic acid chloride hydrochloride in 100 ml of abs. Methylene chloride is added dropwise to a solution of 1.71 g (12.5 mmol) of 5-amino-2-dimethylaminopyridine, 3.5 ml (25 mmol) of triethylamine and 50 ml of abs at 0-50C in about 15 minutes with exclusion of moisture. Methylene chloride. The reaction mixture is stirred at the same temperature for 40 minutes, then poured onto ice and extracted with methylene chloride and 2N soda solution while cooling with ice. The methylene chloride phases are washed with water, dried and evaporated.
The bis-hydrogen maleate is produced from the raw base in the usual way.
Bis-hydrogen maleate: from methanol-ether, m.p. 174-177 (decomp.); [a] Dl = + 75c (c = 0.50; 50 percent.
Ethanol)