Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 6-Methyl-88- (ureidomethyl)ergolen-Derivaten der Formel I, worin R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R2 für einen Methyl- oder n-Butylrest steht und ihrer pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren und umfasst auch die nach dem Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man das Säureazid der Formel II in einem aprotischen Lösungsmittel nach Umlagerung in das Isocyanat mit einem Amin der Formel III, worin Rl und R2 obige Bedeutung haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren überführt.
Als aprotische Lösungsmittel können beispielsweise Benzol, Chloroform oder Toluol verwendet werden; die Reaktion erfolgt in einem Temperaturbereich von 50-80 , zweckmässig arbeitet man in Chloroform bei dessen Siedetemperatur. Auf 1 Mol der Verbindung der Formel II werden 1-3 Mol einer Verbindung der Formel III eingesetzt.
Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man das Säureazid der Formel II in Chloroform löst. Die Lösung wird 15 Min. am Rückfluss gekocht, mit einer Verbindung der Formel III versetzt und noch ca. 30 Min. auf Rückflusstemperatur gehalten. Durch übliche Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden die Verbindungen der Formel I isoliert, gegebenenfalls in Form ihrer Salze.
Das Säureazid der Formel II kann beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
Ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Säure der Formel IV wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel resp. Lösungsmittelgemisch mit einem Alkaliazid in das Säureazid der Formel II übergeführt.
Vorzugsweise verwendet man das bei der Umsetzung der Säure der Formel IV mit einem Chlorierungs- oder Bromie rungsmittel, wie beispielsweise Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid oder Oxalylchlorid, und einem N-di (nieder) alkylsubstituierten Säureamid einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1-3 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, entstehende Reaktionsprodukt als reaktionsfähiges Derivat der Säure der Formel IV.
Es können jedoch auch andere reaktionsfähige Derivate der Säure der Formel IV eingesetzt werden, wie z.B. das Säurechlorid-hydrochlorid, das Additionsprodukt mit Carbodiimid oder gemischte Anhydride der Säure der Formel IV mit Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure.
Die Umsetzung eines reaktionsfähigen funktionellen, Ije- rivates der Säure der Formel IV mit einem Alkaliazid wird bei -25 bis + 100 vorgenommen; als inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid bzw. Gemische davon geeignet.
Vorzugsweise verfährt man dabei so, dass man zu dem Reaktionsprodukt von Dimethylformamid und Oxalylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, die in einem Gemisch von Acetonitril und Methylenchlorid aufgeschlämmte Säure der Formel IV bei -15 zusetzt. Grundsätzlich ist die Reaktion jedoch unabhängig von der Reihenfolge der Zugabe der Reagenzien. Das resultierende Gemisch wird 1 Stunde bei 0 gerührt und anschliessend mit wässriger Natriumazidlösung versetzt. Es wird auf -5" abgekühlt und 5 Min. turbulent gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf Methylenchlorid gegossen, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gut durchgeschüttelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird auf bekannte Weise weiterbehandelt.
Das so erhaltene Säureazid der Formel II kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sind bei Raumtemperatur kristalline Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.
Die neuen Verbindungen der Formel I zeigen antihypertensive Wirkung, wie an der wachen hypertonen Grollmannratte sowie am wachen hypertonen Goldblatthund mit Dosen von 0,05 bis 0,5 mg pro kg Körpergewicht des Testtieres festgestellt werden konnte. Ihre Anwendung bei Hypertonien jeglicher Genese ist aufgrund dieser Wirkung angezeigt. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,01 bis 2,5 mg pro kg Körpergewicht des Testtieres erreicht; diese Dosis kann nötigenfalls in 2-3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Die Tagesdosis für grössere Säugetiere liegt bei etwa 1 bis 200 mg. Für orale Anwendungen enthalten die Teildosen etwa 0,5 bis 100 mg einer Verbindung der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Die neuen Verbindungen der Formel I können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
EMI1.1
EMI2.1
Beispiel I 6-Methyl-8p-(3-d imethylureidomethyl)ergolen
10,91 g (35,6 mMol) 6-Methyl-9-ergolen-8ss-essigsäureazid werden in 200 ml abs. Chloroform gelöst und während 15 Min. am Rückfluss gekocht. Eine Lösung von 3,5 g Dimethylamin in 90 ml Chloroform wird zugegeben und noch weitere 35 Min. rückflussiert. Nach dem Verdrängen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der braune Schaum in 400 ml Aceton gelöst und mit Aktivkohle entfärbt. Eindampfen auf kleines Volumen ergibt ein kristallines Produkt, das nach nochmaliger Kristallisation aus Aceton bei 191-192 (Zers., HV) schmilzt, [lD20 = + 67,3 (c = 0,508 in Methanol).
Beispiel 2 6-Methyl-8p,-(n-butyl-ureidomethyl)ergolen
9,1 g (29,6 mMol) 6-Methyl-9-ergolen-8p-essigsäureazid werden in 300 ml Chloroform 15 Min. verkocht, mit 2,95 ml (30 mMol) n-Butylamin versetzt und während 30 Min. rückflussiert. Zur Aufarbeitung wird auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdrängen des Lösungsmittels am Wasserstrahlvakuum verbleibt die rohe Base, die durch Kristallisation aus Aceton rein erhalten wird, Smp. 1730.
Das aus Äthanol kristallisierte Hydrochlorid zeigt den Smp. 2740 (Zers.), []D20 = je 104" (c = 1,0 in Methanol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methyl-9-ergolen -8p-essigsäureazid kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Zu einem Gemisch von 160 ml Dimethylformamid und 80 ml Acetonitril werden bei -15" 13,6 ml (0,159 Mol) Oxalylchlorid gelöst in 20 ml Acetonitril zugetropft. Der gebildete Komplex wird noch 10 Min. bei -15" gerührt und dann mit 40 g (0,142 Mol) 6-Methyl-9-ergolen-83-essigsäure versetzt, die vorher in 250 ml Methylenchlorid und 40 ml Acetonitril aufgeschlämmt werden. Nach einer Stunde Rühren bei 0 wird eine Lösung von 35,2 g (0,54 Mol) Natriumazid gelöst in 144 ml Wasser zugegeben. Bei -5" wird während 5 Min. turbulent gerührt und dann auf 2 1 Methylenchlorid gegossen.
Zu dieser Lösung gibt man 800 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung und schüttelt gut durch. Übliches Ausschütteln mit Methylenchlorid ergibt nach dessen Verdrängen am Wasserstrahlvakuum bei 30 und Trocknen am Hochvakuum das gewünschte Azid als hellen Schaum.
The present invention relates to a process for the preparation of new 6-methyl-88- (ureidomethyl) ergolen derivatives of the formula I, in which R1 is hydrogen or methyl and R2 is a methyl or n-butyl radical and its pharmacologically acceptable salts with acids and also includes the compounds of the formula I prepared by the process and their acid addition salts.
According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by reacting the acid azide of the formula II in an aprotic solvent after rearrangement into the isocyanate with an amine of the formula III, in which R1 and R2 have the above meaning, and the compounds thus obtained of the formula I, if appropriate, subsequently converted into their pharmacologically acceptable salts with acids.
Benzene, chloroform or toluene, for example, can be used as aprotic solvents; the reaction takes place in a temperature range of 50-80; it is expedient to work in chloroform at its boiling point. 1-3 mol of a compound of the formula III are used per mole of the compound of the formula II.
A preferred embodiment of the process according to the invention consists in dissolving the acid azide of the formula II in chloroform. The solution is refluxed for 15 minutes, mixed with a compound of the formula III and kept at reflux temperature for a further 30 minutes. The compounds of the formula I are isolated by conventional work-up of the reaction mixture, if appropriate in the form of their salts.
The acid azide of the formula II can be prepared, for example, by the following process:
A reactive functional derivative of the acid of the formula IV is in an inert organic solvent under the reaction conditions, respectively. Solvent mixture converted with an alkali azide into the acid azide of the formula II.
It is preferred to use that in the reaction of the acid of the formula IV with a chlorinating or brominating agent, such as, for example, thionyl chloride, phosgene, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide or oxalyl chloride, and an N-di (lower) alkyl-substituted acid amide of an aliphatic monocarboxylic acid having 1-3 carbon atoms , such as dimethylformamide or dimethylacetamide, resulting reaction product as a reactive derivative of the acid of the formula IV.
However, other reactive derivatives of the acid of the formula IV can also be used, e.g. the acid chloride hydrochloride, the addition product with carbodiimide or mixed anhydrides of the acid of the formula IV with sulfuric acid or trifluoroacetic acid.
The reaction of a reactive, functional Ije derivative of the acid of the formula IV with an alkali azide is carried out at -25 to + 100; Suitable inert organic solvents are, for example, chloroform, methylene chloride, acetonitrile or dimethylformamide or mixtures thereof.
The preferred procedure is to add the acid of the formula IV at -15, suspended in a mixture of acetonitrile and methylene chloride, to the reaction product of dimethylformamide and oxalyl chloride in an inert organic solvent, preferably acetonitrile. In principle, however, the reaction is independent of the order in which the reagents are added. The resulting mixture is stirred for 1 hour at 0 and then aqueous sodium azide solution is added. It is cooled to -5 "and stirred turbulently for 5 min. For working up, it is poured onto methylene chloride, shaken well with saturated sodium bicarbonate solution and extracted with methylene chloride. The organic phase is treated further in a known manner.
The acid azide of the formula II obtained in this way can be used without further purification.
The compounds of the formula I prepared according to the invention are compounds which are crystalline at room temperature and which form stable salts with inorganic or organic acids which crystallize at room temperature.
The new compounds of the formula I show an antihypertensive effect, as was found in the awake hypertonic Grollmann rat and in the awake hypertonic golden-leaved dog with doses of 0.05 to 0.5 mg per kg of body weight of the test animal. Their use in hypertension of any origin is indicated because of this effect. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are achieved with a dose of 0.01 to 2.5 mg per kg of body weight of the test animal; if necessary, this dose can be administered in 2-3 parts or as a sustained release form.
The daily dose for larger mammals is around 1 to 200 mg. For oral applications, the partial doses contain about 0.5 to 100 mg of a compound of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
The new compounds of the formula I can be used as medicaments alone or in appropriate medicament forms for oral, enteral or parenteral administration.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius. If the preparation of the starting compounds is not described, these are known or can be prepared by processes known per se or analogously to processes known per se.
EMI1.1
EMI2.1
Example I 6-Methyl-8p- (3-d imethylureidomethyl) ergolen
10.91 g (35.6 mmol) of 6-methyl-9-ergolen-8ss-acetic acid azide are dissolved in 200 ml of abs. Dissolved chloroform and refluxed for 15 min. A solution of 3.5 g of dimethylamine in 90 ml of chloroform is added and the mixture is refluxed for a further 35 minutes. After displacing the solvent on a rotary evaporator, the brown foam is dissolved in 400 ml of acetone and decolorized with activated charcoal. Evaporation to a small volume gives a crystalline product which, after repeated crystallization from acetone, melts at 191-192 (dec., HV), [ID20 = + 67.3 (c = 0.508 in methanol).
Example 2 6-methyl-8p, - (n-butyl-ureidomethyl) ergolen
9.1 g (29.6 mmol) of 6-methyl-9-ergolen-8p-acetic acid azide are boiled in 300 ml of chloroform for 15 minutes, 2.95 ml (30 mmol) of n-butylamine are added and the mixture is refluxed for 30 minutes . For working up, it is poured into water and extracted three times with methylene chloride. The organic phases are washed twice with water and dried with sodium sulfate. After the solvent has been displaced in a water-jet vacuum, the crude base remains, which is obtained in pure form by crystallization from acetone, mp 1730.
The hydrochloride crystallized from ethanol has a melting point of 2740 (decomp.), [] D20 = 104 "each (c = 1.0 in methanol).
The 6-methyl-9-ergolen-8p-acetic acid azide used as the starting material can be produced, for example, as follows:
13.6 ml (0.159 mol) of oxalyl chloride dissolved in 20 ml of acetonitrile are added dropwise to a mixture of 160 ml of dimethylformamide and 80 ml of acetonitrile at -15 ". The complex formed is stirred for a further 10 min. At -15" and then with 40 g (0.142 mol) 6-methyl-9-ergolen-83-acetic acid are added, which are previously slurried in 250 ml of methylene chloride and 40 ml of acetonitrile. After stirring at 0 for one hour, a solution of 35.2 g (0.54 mol) of sodium azide dissolved in 144 ml of water is added. At -5 "the mixture is stirred turbulently for 5 minutes and then poured onto 2 liters of methylene chloride.
800 ml of saturated sodium bicarbonate solution are added to this solution and shaken well. Conventional shaking with methylene chloride gives the desired azide as a light-colored foam after it has been displaced in a water jet vacuum at 30 and drying in a high vacuum.