Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 6-Methyl- & -(ureidomethyl)ergolen-Derivate der Formel I, worin R1 und R2 für Methyl steht oder R, Wasserstoff bedeutet und R2 für einen n-Butylrest steht, und ihrer pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren und umfasst auch die nach dem Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man 6-Me thyl-8-aminomethyl-ergolen (Formel II) in Gegenwart einer tertiären organischen Base mit einer Verbindung der Formel III, worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren überführt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird die Verbindung der Formel II in Pyridin gelöst und bei -20 bis -10" mit einer Lösung einer Verbindung der Formel III in Pyridin versetzt. Es wird kurze Zeit bei -10" und anschliessend noch 10 Min. bis 1 Stunde bei 20"-30" gerührt.
Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird mit Methylenchlorid/ Methanol und Soda geschüttelt. Durch Extraktion mit Methylenchlorid/Äthanol und Reinigung des Rohproduktes durch Chromatographie und Kristallisation werden die Verbindungen der Formel I erhalten, gegebenenfalls in Form ihrer Salze.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methyl-89-amino- methylergolen kann beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
Lysergol (Formel IV) wird unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Pyridin in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, suspendiert und mit einer Lösung von Methansulfonsäurechlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, versetzt. Die Temperatur soll dabei 30 nicht übersteigen. Man lässt 2 Stunden bei 25 ausreagieren, kühlt zur Aufarbeitung auf -20" ab, versetzt mit Methanol, giesst anschliessend auf Wasser und stellt die resultierende Lösung mit 2N Ammoniaklösung alkalisch ein.
Durch Weiterbehandlung der organischen Phasen nach üblicher Weise erhält man die Verbindung der Formel V als kristallines Produkt.
Die Verbindung der Formel V wird anschliessend durch Umsetzung mit Alkaliazid in das Alkylazid der Formel VI übergeführt. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von 70 bis 100 , vorzugsweise bei 80" vorgenommen. Als Lösungsmittel sind Gemische von Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid mit Wasser geeignet.
Das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel II wird erhalten, indem man die Azidoverbindung der Formel VI in einem geeigneten Lösungsmittel reduziert. Die Reduktion kann beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumstannit bei -10" bis +40 erfolgen; als Lösungsmittel verwendet man je nach Methode Äther, Tetrahydrofuran, Äthanol, Dioxan, Dimethylformamid oder deren Gemische.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sind bei Raumtemperatur kristalline Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.
Die neuen Verbindungen der Formel I zeigen antihyper t--nsive Wirkung, wie an der wachen hypertonen Grollmannratte sowie am wachen hypertonen Goldblatthund mit Dosen von 0,05 bis 0,5 mg pro kg Körpergewicht des Testtieres festgestellt werden konnte. Ihre Anwendung bei Hypertonien jeglicher Genese ist aufgrund dieser Wirkung angezeigt. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,01 bis 2,5 mg pro kg Körpergewicht des Testtieres erreicht; diese Dosis kann nötigenfalls in 2-3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Die Tagesdosis für grössere Säugetiere liegt bei etwa 1 bis 200 mg. Für orale Anwendungen enthalten die Teildosen etwa 0,5 bis 100 mg elner.Verbindung der Formel I neben festen oder flüssigerl;TraFersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Die neueny'er6indungen der Formel I können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
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Beispiel 1 6-Methyl-8p-(3-d imethylureid omethyl)ergolen
30,8 g (121,8 mMol) 6-Methyl-8-aminomethyl-ergolen werden in 500 ml Pyridin gelöst und bei -10" mit einer Lösung von 13,4 ml (146,1 mMol) Dimethylcarbamoylchlorid in 90 ml Pyridin versetzt. Es wird 5 Min. bei -10" und 10 Min.
bei 20 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 750 ml Methylenchlorid/Methanol 4: 1 und 250 ml 2 N Soda versetzt und kräftig geschüttelt. Die übliche Extraktion mit Methylenchlorid/Äthanol 4:1 ergibt ein Rohprodukt, welches zur Reinigung an der 50fachen Menge Kieselgel chromatographiert wird. Das resultierende Produkt wird aus Aceton kristallisiert, Smp. 190-1910 (Zers.), G]D2OO = +67,3 (c = 0,508 in Methanol).
Beispiel 2 6-Methyl-8 p-(n-butyl-ureidomethyl)ergolen
Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzung von 6-Methyl -89-aminomethyl-ergolen mit n-Butyl-carbamoylchlorid die Titelverbindung erhalten, Smp. 1730 (aus Aceton).
Smp. des Hydrochlorids 274 (Zers., aus Äthanol), [{OS]D20O = +104 (c = 1,0 in Methanol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methyl-8!13-amino- methyl-ergolen kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: a) 6-Methyl-8t8-mesyloxymethyl-ergolen
25 g (98,5 mMol) Lysergol werden in 150 ml Pyridin und 250 ml Acetonitril suspendiert und mit einer Lösung von 22,6 ml (290 mMol) Methansulfonsäurechlorid in 50 ml Acetonitril versetzt. Die Temperatur soll bei der Zugabe 30 nicht übersteigen. Nach 2 Stunden Rühren bei 250 wird auf -200 gekühlt, mit 200 ml Methanol versetzt und anschliessend auf Wasser gegossen. Es wird mit 2 N Ammoniaklösung alkalisch gestellt und viermal mit 1 Liter Methylenchlorid/Methanol 3:1 extrahiert.
Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Entfärbung mit Aktivkohle und Kristallisation aus Methylenchlorid/Ätha- nol 2:1 ergibt ein kristallines Produkt mit uncharakteristischer Zersetzung bei 160 bis 175 , [a1i > 20 = + 83,60 (c = 0,5 in Methanol/Methylenchlorid 1:1), [5C]D2OQ = +60,10 (c = 1 in Dimethylformamid).
b) 6-Methyl-8p-azidomethyl-ergolen
30 g (90 mMol) 6-Methyl-8,,8-mesyloxymethyl-ergolen werden bei 80 in 300 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid gelöst und mit einer Lösung von 29,4 g (450 mMol) Natriumazid in 100 ml Wasser versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei 800 wird auf 25 gekühlt und unter starkem Rühren auf 4 1 Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, der Filterkuchen in 1,5 1 Methylenchlorid gelöst. Im Scheidetrichter wird vom vorhandenen Wasser abgetrennt und die Methylenchloridlösung mit Natriumsulfat getrocknet.
Mit Aktivkohle wird die Lösung entfärbt und anschliessend fil triert Nach dem Eindampfen auf ein kleines Volumen bei 30 am Vakuum kristallisiert watteartiges Azid aus, Smp. 191 1930 (Zers.), [a]20 = = 86,5" (c = 0,5 in Dimethylform- amid).
c) 6-Methyl-8P-aminomethyl-ergolen
19,8 g (71 mMol) 6-Methyl-8-azidomethyl-ergolen werden in 340 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0 bis 5 portionenweise mit einer Suspension von 160 g (710 mMol) Zinnchlorid in 1065 ml 2 N Natronlauge versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei 25 wird filtriert. Das Filtrat und der Filterkuchen werden mit Methylenchlorid/Methanol 9:1 erschöpfend extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle entfärbt. Eindampfen zur Trockene ergibt einen leicht violetten Schaum, aus dem durch Kristallisation aus Essigester/Methanol/Methylenchlorid reines Produkt vom Smp.
232 - 234 (Zers., subl. HV), [sc]D20 = +90,5 (c = 0,503 in Methanol) erhalten wird.
The present invention relates to a process for the preparation of new 6-methyl- & - (ureidomethyl) ergolen derivatives of the formula I, in which R1 and R2 are methyl or R, is hydrogen and R2 is an n-butyl radical, and their pharmacologically acceptable ones Salts with acids and also includes the compounds of the formula I prepared by the process and their acid addition salts.
According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding 6-methyl-8-aminomethyl-ergols (formula II) in the presence of a tertiary organic base with a compound of the formula III, in which R1 and R2 have the above meaning and the compounds of the formula I thus obtained are optionally subsequently converted into their pharmacologically acceptable salts with acids.
In a preferred embodiment of the process, the compound of the formula II is dissolved in pyridine and a solution of a compound of the formula III in pyridine is added at -20 to -10 ". It is briefly at -10" and then for a further 10 min Stirred for 1 hour at 20 "-30".
To work up the reaction mixture, it is shaken with methylene chloride / methanol and soda. The compounds of the formula I are obtained, optionally in the form of their salts, by extraction with methylene chloride / ethanol and purification of the crude product by chromatography and crystallization.
The 6-methyl-89-aminomethylergolen used as starting material can be produced, for example, by the following process:
Lysergol (formula IV) is suspended in an inert organic solvent, preferably acetonitrile, with the addition of an acid-binding agent such as pyridine, and a solution of methanesulfonic acid chloride in an inert organic solvent, preferably acetonitrile, is added. The temperature should not exceed 30. The mixture is left to react for 2 hours at 25, cooled to -20 "for work-up, methanol is added, the mixture is then poured into water and the resulting solution is made alkaline with 2N ammonia solution.
Further treatment of the organic phases in the customary manner gives the compound of the formula V as a crystalline product.
The compound of the formula V is then converted into the alkyl azide of the formula VI by reaction with alkali azide. The reaction is carried out in a temperature range from 70 to 100, preferably at 80 ". Mixtures of dimethylformamide or hexamethylphosphoric acid triamide with water are suitable as solvents.
The desired starting material of formula II is obtained by reducing the azido compound of formula VI in a suitable solvent. The reduction can take place, for example, with lithium aluminum hydride or sodium stannite at -10 "to +40; the solvent used is ether, tetrahydrofuran, ethanol, dioxane, dimethylformamide or mixtures thereof, depending on the method.
The compounds of the formula I prepared according to the invention are compounds which are crystalline at room temperature and which form stable salts with inorganic or organic acids which crystallize at room temperature.
The new compounds of the formula I show an antihypertensive effect, as was found in the awake hypertonic Grollmann rat and in the awake hypertonic golden-leaved dog with doses of 0.05 to 0.5 mg per kg of body weight of the test animal. Their use in hypertension of any origin is indicated because of this effect. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are achieved with a dose of 0.01 to 2.5 mg per kg of body weight of the test animal; if necessary, this dose can be administered in 2-3 parts or as a sustained release form.
The daily dose for larger mammals is around 1 to 200 mg. For oral use, the partial doses contain about 0.5 to 100 mg of an active compound of the formula I in addition to solid or liquid substances or diluents.
The novel compounds of the formula I can be used as medicaments alone or in appropriate medicament forms for oral, enteral or parenteral administration.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius. If the preparation of the starting compounds is not described, these are known or can be prepared by processes known per se or analogously to processes known per se.
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Example 1 6-Methyl-8p- (3-d imethylureid omethyl) ergolen
30.8 g (121.8 mmol) of 6-methyl-8-aminomethyl-ergolen are dissolved in 500 ml of pyridine and, at -10 ", a solution of 13.4 ml (146.1 mmol) of dimethylcarbamoyl chloride in 90 ml of pyridine is added . It is 5 min. At -10 "and 10 min.
stirred at 20. The reaction mixture is mixed with 750 ml of methylene chloride / methanol 4: 1 and 250 ml of 2N soda and shaken vigorously. The usual extraction with methylene chloride / ethanol 4: 1 gives a crude product, which is chromatographed on 50 times the amount of silica gel for purification. The resulting product is crystallized from acetone, m.p. 190-1910 (decomp.), G] D2OO = +67.3 (c = 0.508 in methanol).
Example 2 6-methyl-8 p- (n-butyl-ureidomethyl) ergolen
Analogously to Example 1, the title compound is obtained by reacting 6-methyl-89-aminomethyl-ergolen with n-butyl-carbamoyl chloride, mp 1730 (from acetone).
M.p. of the hydrochloride 274 (decomp., From ethanol), [{OS] D20O = +104 (c = 1.0 in methanol).
The 6-methyl-8,13-aminomethyl-ergolen used as the starting material can be produced, for example, as follows: a) 6-methyl-8t8-mesyloxymethyl-ergolen
25 g (98.5 mmol) of lysergol are suspended in 150 ml of pyridine and 250 ml of acetonitrile, and a solution of 22.6 ml (290 mmol) of methanesulfonic acid chloride in 50 ml of acetonitrile is added. The temperature should not exceed 30 during the addition. After stirring for 2 hours at 250, the mixture is cooled to -200, mixed with 200 ml of methanol and then poured into water. It is made alkaline with 2N ammonia solution and extracted four times with 1 liter of methylene chloride / methanol 3: 1.
The organic phases are washed twice with water, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness in a water-jet vacuum. Decolorization with activated charcoal and crystallization from methylene chloride / ethanol 2: 1 results in a crystalline product with uncharacteristic decomposition at 160 to 175, [a1i> 20 = + 83.60 (c = 0.5 in methanol / methylene chloride 1: 1), [5C] D20Q = +60.10 (c = 1 in dimethylformamide).
b) 6-methyl-8p-azidomethyl-ergols
30 g (90 mmol) of 6-methyl-8,8-mesyloxymethyl-ergolen are dissolved at 80 in 300 ml of hexamethylphosphoric acid triamide and a solution of 29.4 g (450 mmol) of sodium azide in 100 ml of water is added. After stirring for three hours at 800, the mixture is cooled to 25 and poured onto 4 l of water with vigorous stirring. The precipitate formed is filtered off and the filter cake is dissolved in 1.5 l of methylene chloride. The water present is separated off in a separating funnel and the methylene chloride solution is dried with sodium sulfate.
The solution is decolored with activated charcoal and then filtered. After evaporation to a small volume at 30 in a vacuum, cotton wool-like azide crystallizes out, mp 191 1930 (decomp.), [A] 20 = = 86.5 "(c = 0, 5 in dimethylformamide).
c) 6-methyl-8P-aminomethyl-ergolen
19.8 g (71 mmol) of 6-methyl-8-azidomethyl-ergolen are dissolved in 340 ml of dimethylformamide and, at 0 to 5, a suspension of 160 g (710 mmol) of tin chloride in 1065 ml of 2N sodium hydroxide solution is added in portions. After stirring at 25 for 2 hours, it is filtered. The filtrate and the filter cake are extracted exhaustively with methylene chloride / methanol 9: 1. The organic phases are washed twice with water, dried over sodium sulfate and decolorized with activated charcoal. Evaporation to dryness gives a slightly violet foam from which, by crystallization from ethyl acetate / methanol / methylene chloride, pure product of mp.
232-234 (dec., Subl. HV), [sc] D20 = +90.5 (c = 0.503 in methanol).