Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden aliphatischer Carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden aliphatischer Carbonsäuren. Amide del Formel I,
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in welcher Rl-CO- den Acylrest einer geradkettigen Alkansäure,
Alkensäure oder Alkapolyensäure mit 6-14 Kohlen stoffatomen, R2 ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Al kenyloxy-, Alkylthio-, Alkenylthio-, Alkanoyl-, Al kanoylamino- oder Alkoxycarbonylgruppe oder die
Carmamoylgruppe, und Ru Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, besitzen derartige Verbindungen u. ihre Additionssalze mit anorganischen u. organischen Säuren sowie ihre Harnstoffaddukte wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antivirale u. tumorhemmende Wirksamkeit, wobei auch das günstige Verhältnis der signifikant wirksamen zu den maximal tolerierten Dosen bemerkenswert ist.
Die antivirale Wirksamkeit konnte z.B. an der Maus bei subcutaner und oraler Applikation gegenüber Herpes simplex-Virus, Influenza-A-Virus, Columbia SK-Virus und Louping ill-Virus (Schafencephalitis-Virus), und die tumorhemmende Wirkung im Tierversuch bei subcutaner und oraler Applikation am transplantierten Ehrlich-Carcinom, am induzierten Methylcholanthren-Sarkom, Dimethylbenzanthracen-Hautcarcinom und an Spontantumoren der Maus, sowie am transplantierten Yoshida Sarkom und am induzierten Dimethylbenzanthracen Mammacarcinom der Ratte festgestellt werden. Die Tierversuche charakterisieren die Verbindungen der Formel 1 als geeignet zur Behandlung von Viruskrankheiten, wie Herpes simplex, Herpes zoster, Influenza, Encephalitis und andern, sowie zur Behandlung von Neoplasien.
In den Verbindungen I ist R1-CO- z.B. der Acylrest einer geradkettigen Alkansäure, wie der Hexansäure, Heptansäure, Octansäure, Nonansäure, Decansäure, Undecansäure, Dodecansäure, Tridecansäure oder Tetradecansäure; einer geradkettigen Alken- oder Alkapolyensäure, wie der Sorbinsäure, 2-Octensäure, 2-Nonensäure, 2-Decensäure, 2-Undecensäure, 10-Undecensäure, 2-Dodecensäure, 2-Tridecensäure, 2-Tetradecensäure oder 2, 4,6,8-Decatetraensäure;
; einer verzweigten Alkansäure, wie der 2-Äthylbuttersäure, 3,3-Dimethyl-buttersäure, 2 -Äthyl-pentansäure, 2- Äthyl-4 - methyl-pentansäure, 2 -Äthyl-hexansäure, 2,2-Diäthyl-buttersäure, 3,3,5-Trimethyl-hexansäure, 3,5,5-Trimethyl-hexansäure, 2-n-Butyl -hexansäure, 2-Äthyl-decansäure oder 2-Äthyl-dodecansäure, oder einer verzweigten Alkensäure oder Alkapolyensäure, wie der 2-Allyl-4-pentensäure, 3-Äthyl-2 -hexensäure, 2-(l -Methyl-allyl)-pentensäure, 3-Methyl-2 -nonensäure, 3-Methyl-2-undecensäure oder 3-Methyl-2 -tridecensäure.
Der Substituent R. ist z.B. Chlor, Fluor, Brom, Jod, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, n-Hexoxy-, Allyloxy-, (1 -Methyl-allyloxy)-, (2-Methyl-allyloxy)-, Methylthio-.
Äthylthio-, Isopropylthio-, n-Butylthio-, Allylthio-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Formamido,- Acetamido-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyloder Carbamoylgruppe.
Als niedere Alkylreste R kommen z.B. die als Beispiele für R2 aufgezählten in Betracht.
Amide der Formel I werden hergestellt, indem man eine Säure der Formel II, R1-CO-OH (11) in welcher Rl-CO- die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Säure mit einem kernsubstituierten Aminopyridin oder kernsubstituierten Alkylaminopyridin der Formel III,
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in welcher R2 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, oder mit einem N-Trimethylsilylderivat, bzw.
N,N-Dipyridylcarbodiimidderivat desselben um. In Ausführung dieses Verfahrens wird beispielsweise eine Säure der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart eines Carbodiimids, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B.
Tetrahydrofuran, umgesetzt. Niedere Alkylester, wie z.B.
die Methylester oder Äthylester, der Säuren der Formel II, ferner auch die Amide liefern beim Erhitzen mit Verbindungen der Formel III die entsprechenden substituierten Amide der Formel I.
Als weitere reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säuren der Formel II eignen sich die Halogenide und Anhydride, insbesondere die gemischten Anhydride mit Kohlensäurehalbestern. Diese funktionellen Derivate werden mit einer Verbindung der Formel III vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B.
einer starken tertiären organischen Base, wie Triäthylamin. Pyridin oder s-Collidin, die im Überschuss auch als Reaktionsmedium dienen kann, oder in Gegenwart eines Überschusses der Reaktionskomponente der Formel III in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Benzol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, umgesetzt.
Als Modifikation der Umsetzung von Säurehalogeniden mit Verbindungen der Formel III in Gegenwart säurebindender Mittel sei die Umsetzung der Säurehalogenide mit geeigneten, tertiären organischen Basen, insbesondere Triäthylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, Abfiltrieren des gebildeten Hydrohalogenids und Umsetzung des in der Lösung vorliegenden Ketens bzw. Keten-dimers mit der gewünschten Verbindung der Formel III genannt.
Aktivierte Ester von Säuren der Formel II sind z.B.
deren p-Nitro-phenylester und Cyanmethylester, die mit Verbindungen der Formel III in inerten organischen Lösungsmitteln, nötigenfalls unter Erwärmen, umgesetzt werden. Unter ähnlichen Bedingungen werden die 1 -Imidazolide der genannten Säuren mit Verbindungen der Formel II umgesetzt.
Ferner können für die Umsetzung mit Säuren der Formel II bzw. den reaktionsfähigen funktionellen Derivaten solcher Säuren die N-Trimethylsilylderivate verwendet werden, die durch Umsetzung der Amine der Formel III mit Trimethylsilylchlorid in inerten, wasserfreien organischen Lösungsmitteln erhalten werden.
Die erhältlichen N-Trimethylsilyl-derivate, u.a. beispielsweise Trimethylsilylaminopyridincarbonsäureäthyl- ester (R = COOC2H6), die sich mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten der Säuren der Formel II in inerten organischen Lösungsmitteln zu N-Trimethylsilyl-derivaten von Amiden der Formel I umsetzen, werden im gleichen Arbeitsgang durch Zersetzen mit Wasser oder niederen Alkanolen in die gewünschten Amide überführt.
Ein weiterer Typus von reaktionsfähigen Derivaten von Verbindungen der Formel III sind die in den beiden Pyridinringen entsprechend der Definition von R2 substituierten N,N'-Dipyridyl-carbodiimide, die ihrerseits z.B. durch Erhitzen der entsprechenden, substituierten N,N'-Dipyridyl-thioharnstoffe mit Blei(II)-oxyd in abs.
Toluol unter allmählichem Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten werden können. Beim Erhitzen der genannten Carbodiimide mit Säuren der Formel II im Kohlendioxydstrom auf Temperaturen um 2000 entstehen die gewünschten Amide der Formel 1.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel I in die bereits erwähnten Harnstoffaddukte geschieht z.B.
durch Versetzen einer Verbindung der Formel I mit einer Lösung von Harnstoff in Methanol und Abtrennen des ausgefallenen Adduktes.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel I in die weiter oben bereits erwähnten Säureadditionssalze kann in üblicher Weise erfolgen. Als zur Salzbildung geeignete Säuren seien beispielsweise genannt: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ,5- Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure.
Die zur Behandlung von Viruskrankheiten und Neoplasien geeigneten täglichen Dosen von Amiden der Formel I und ihren Salzen und Harnstoffaddukten liegen bei erwachsenen Menschen von normalem Gewicht zwischen 10 mg und 1000 mg und innerhalb dieses Bereiches bei parenteraler Applikation im allgemeinen niedriger als bei oraler Applikation. Die genannten Tagesdosen werden zweckmässig in Doseneinheitsformen mit 5 bis 250 mg Wirkstoff verabreicht, doch können auch entsprechende Mengen von nicht-einzeldosierten Applikationsformen, wie Sirupe, Sprays, Aerosole, Puder und Salben, angewendet werden.
Doseneinheitsformen für die orale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1% und 90% eines Amides der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Harnstoffadduktes desselben. Zu ihrer Herstellung vermischt man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver;
Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten, und presst die Mischung zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zukkerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Amides der Formel I oder eines geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Harnstoffadduktes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Sal zes desselben mit Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intravenösen, intramuskulären oder subcutanen Verabreichung enthalten ein wasserlösliches, pharmazeutisch annehmbares Salz eines Amides der Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-10%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Als weitere Applikationsformen kommen, insbesondere zur Behandlung von Virusinfektionen der Luftwege, Sirupe sowie Aerosole, und zur lokalen Behandlung von Viruskrankheiten Salben und Puder in Betracht. Alle diese Applikationsformen lassen sich unter Verwendung der hiezu üblichen Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und Zusatzstoffe bereiten.
Nachstehend sei die Herstellung von Tabletten und Dragees durch je ein Beispiel erläutert: a) 250 g Wirkstoff, z.B. N-(5-Methyl-2-pyridyl)-dodecanamid, werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 250 g Wirkstoff, z.B. N-(5-Methyl-2-pyridyl) -sorbamid, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 200 g Talk, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 140 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
7,6 g (0,05 Mol) 5-Amino-2-propoxy-pyridin werden in 20 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser werden 10,15 g (0,05 Mol) 10-Undecenoylchlorid innerhalb 10 Minuten zugetropft und das Gemisch bei Raumtemperatur weitere zwei Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 200 ml Eiswasser gegossen, dreimal mit 100 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformlösungen mit Wasser neutral gewaschen. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol-Petroläther umkristallisiert, wobei das N-(6-Propoxy-3-pyridyl)- 1 0-undecenamid vom Smp.
640 erhalten wird.
Zur Bereitung des Hydrochlorids löst man das obige Amid in wenig Methanol, fügt ätherische Salzsäure im Überschuss zu und filtriert das ausgefallene Hydrochlorid ab. Nach Umkristallisieren aus Methanol-Äther schmilzt es bei 1590.
In analoger Weise werden beispielsweise hergestellt:
Smp.
a) N-(5-Brom-2-pyridyl)- 1 0-undecenamid 740 b) N-(5-Chlor-2-pyridyl)- 10-undecenamid 670 c) N-(5-Methyl-2-pyridyl)-1 0-undecenamid 670 d) N-(6-Allylthio-3-pyridyl)- 1 0-undecenamid- hydrochlorid 1530
Beispiel 2
7,0 g (0,0404 Mol) 2-Amino-5-brom-pyridin werden in 50 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser werden 8,21 g (0,0404 Mol) 10-Undecenoylchlorid innerhalb 10 Minuten hinzugetropft und das Gemisch bei Raumtemperatur weitere zwei Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 250 ml Eiswasser gegossen und das ausgefallene N-(5-Brom-2-pyridyl)-10 -undecenamid aus Methanol umkristallisiert, Smp. 740.
In analoger Weise werden beispielsweise hergestellt:
Smp.
a) N-5-Jod-2-pyridyl)- 1 0-undecenamid 840 b) N-(6-Äthoxy-3 -pyridyl)- 1 0-undecenamid 670 c) N-(6-Butoxy-3-pyridyl)-10-undecenamid 620 d) N-(6-Allyloxy-3-pyridyl)-10-undecenamid 620 e) N-(6-Athylthio-3-pyridyl)-10-undecenamid 640 f) N-(5 -Äthoxycarbonyl-2-pyridyl) -10- undecenamid 740 g) N-(6-Acetamido-3 -pyridyl)- 1 0-undecenamid 1520 h) N-(6-Propoxy-3-pyridyl)-octanamid 780 i) N-(6-Propoxy-3-pyridyl)-nonanamid 650 N-(6-Propoxy-3-pyridyl)-decanamid 700 k N-(6-Propoxy-3-pyridyl)-undecanamid 770 1 N-(5-Chlor-2-pyridyl)-dodecanamid 910 m N-(4-Methyl-2-pyridyl)-dodecanamid 520 n) <RTI
ID=3.19> N-(5-Methyl-2-pyridyl)-dodecanamid 790 o) N-(6-Propoxy-3 -pyridyl)-dodecanamid 830 p) N-(6-Propoxy-3-pyridyl)-tridecanamid 840 q) N-6-Propoxy-3 -pyridyl)-tetradecanamid 850 r) N-(5 -Äthoxycarbonyl-2-pyridyl) -tetradecanamid 790 s) N-(6-Propoxy-3-pyridyl)-2-nonenamid 840 t) N-(5-Brom-2-pyn.dyl)-sorbamid 154" u) N-(5-Methyl-2-pyridyl)-sorbamid 1510 v) N-(5-Methyl-2-pyridyl)-2-allyl-3-methyl-4 -pentenamid.
Hydrochlorid 1210 w) N-(6-Acetamido-3-pyridyl)-sorbamid 2380 x) N-(6-Allyloxy-3 -pyridyl)-undecanamid 680 y) N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-sorbamid 1620 z) N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-3,5,5- -trimethyl-hexanamid 820 aa) N-(6-Acetylamino-3-pyridyl-3-äthyl-2 hexenamid 1620 bb) N-(5-Chlor-2-pyridyl) -3 -äthyl-2-hexenamid.
Hydrochlorid 1360 cc) N-(5-Methyl-2-pyridyl)-2-äthyl -hexanamid und22; 1,5185 dd) N-(6-Acetylamino-3-pyridyl) -tridecanamid Smp. 1620 ee) N-Methyl-N-(5 -methyl-2-pyridyl) - 10- -undecenamid nD2l: 1,5095 ff) N-(4-Methyl-2-pyridyl)-sorbamid Smp. 2100 gg) N-(4-Methyl-2-pyridyl)-3,5,5-trimethyl -hexanamid Smp. 530 hh) N-(4-Methyl-2-pyridyl)-10-undecenamid Smp. 380
Beispiel 3
7,6 g (0,05 Mol) 5-Amino-2-propoxy-pyridin werden in 20 ml Chloroform gelöst. Unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser werden 5,48 g (0,025 Mol) Dodecanoylchlorid innerhalb 10 Minuten hinzugetropft und das Gemisch bei Raumtemperatur weitere zwei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 200 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit 100 ml Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei das N-(6-Propoxy-3-pyridyl)-dodecanamid vom Smp. 830 erhalten wird.
Beispiel 4
3,69 g (0,02 Mol) 10-Undecensäure und 2,02 g (0,02 Mol) Triäthylamin werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung auf - 150 gekühlt. Unter Rühren werden 2,15 g (0,02 Mol) Chlorameisensäureäthylester, in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, zugetropft, wobei die Temperatur - 100 nicht übersteigen darf. Nach 15 Minuten Rühren bei -10D wird zur entstandenen Lösung des gemischten Anhydrids der 10-Undecensäure und des Kohlensäuremonoäthylesters eine Lösung von 3,08 g trahydrofuran bei - 80 bis - 120 zugegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei - 100 und, nach Wegnahme der Kühlung, weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid wird ahgenutscht, das Filtrat eingedampft und das N-(5-Ätho xycarbonyl-2-pyridyl)- 10-undecenamid aus Methanol umkristallisiert, Smp. 740.
Beispiel 5 1,84 g (0,01 Mol) l0-Undecensäure und 2,79 g (0,01 Mol) 2-Amino-5-brom-pyridin werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei - 100 wird unter Rühren eine Lösung von 2,08 g (0,01 Mol) N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach einer Stunde Rühren bei 100 und 4 Stunden bei Raumtemperatur wird der ausgefallene N,N' -Dicyclohexylharn- stoff abgenutscht, mit Tetrahydrofuran gewaschen, das Filtrat eingedampft und das N-(5-Brom-2-pyridyl)-10 -undecenamid aus Methanol umkristallisiert, Smp. 740.
Beispiel 6
2,14 g (0,01 Mol) 10-Undecensäureäthylester werden mit 1,08 g (0,01 Mol) 6-Amino-3-picolin unter Stickstoffstrom und starkem Rühren während 4 Stunden auf 2300 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das rohe N-(5 -Methyl-2-pyridyl)-l0-undecenamid aus Methanol umkristallisiert, Smp. 66,50.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 1,84 g (0,01 Mol) 1 0-Undecen- säure und 1,4 g (0,01 Mol) p-Nitro-phenol in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei - 100 unter Rühren eine Lösung von 2,08 g (0,01 Mol) N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach einer Stunde Rühren bei - 100 und 4 Stunden bei Raumtemperatur wird der ausgefallene N,N'Dicyclohexyl-harnstoff abgenutscht und mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat eingedampft. 3,06 g (0,01 Mol) des als Rückstand verbleibenden 10-Undecensäure-p-nitrophenylesters werden mit 10,8 g (0,1 Mol) 6-Amino-3-picolin in 50 ml Chloroform während 4 Tagen stehengelassen. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt.
Das Produkt ist mit dem nach Beispiel 6 hergestellten N-(5-Methyl-2 -pyridyl) - 1 0-undecenamid identisch.
Beispiel 8
2,22 g (0,022 Mol) Triäthylamin werden in 50 ml abs.
Äther gelöst. Unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser werden 2 g (0,01 Mol) 10-Undecenoylchlorid, gelöst in 20 ml abs. Äther, innerhalb 5 Minuten zugetropft. Anschliessend werden 1,73 g (0,01 Mol) 2-Amino-5-brom -pyridin, gelöst in 50 ml Äthylacetat, innerhalb 10 Minuten zugetropft und das Gemisch weitere 2 Stunden gerührt.
Das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid wird abgenutscht und mit Äthylacetat gewaschen. Aus dem Filtrat erhält man durch Aufarbeitung analog Beispiel 1 das N-(5-Brom-2-pyridyl)- 1 0-undecenamid, Smp. 74.
Beispiel 9
2,22 g (0,01 Mol) 2-Amino-5-jod-pyridin werden in 30 ml Dimethylformamid und 1,01 g (0,01 Mol) Triäthylamin gelöst. Unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser werden 1,86 g (0,01 Mol) Trimethyl-silyl-chlorid, gelöst in 10 ml Dimethylformamid, innerhalb 10 Minuten zugetropft und das Gemisch bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden gerührt. Zur erhaltenen Lösung von 2-Trime thylsilylamino-5-jod-pyridin werden unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser 1,11 g (0,011 Mol) Triäthylamin und anschliessend 2,0 g (0,01 Mol) 10-Undecenoylchlorid, gelöst in 10 ml Dimethylformamid, zugetropft und das Gemisch weitere 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 300 ml Eiswasser gegossen, das ausgefallene Produkt abgenutscht, unter Hochvakuum (4 Stunden bei 400) getrocknet und aus Methanol umkristallisiert.
Das erhaltene N-(5-Jod-2-pyridyl)-10-undecen- amid schmilzt bei 840, vgl. Beispiel 2.
Beispiel 10
1,84 g (0,01 Mol) 10-Undecensäure, in 25 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst, werden bei Raumtemperatur mit 1,62 g (0,01 Mol) l,l'-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach Beendigung der Kohlendioxydentwicklung werden zur erhaltenen Lösung von 1-(10-Undecenoyl)-imidazol 1,56 g (0,01 Mol) 3-Amino-6-äthylthio-pyridin, welches in 20 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst ist, zugesetzt und das Reaktionsgemisch noch 10 Minuten unter Rückfluss erwärmt.
Der nach dem Abdampfen des Tetrahydrofurans erhaltene Rückstand wird in 50 ml Äther aufgenommen und dreimal mit 50 ml Wasser extrahiert. Die ätherische Lösung wird eingedampft und das N-(6-Äthylthio-3-pyridyl)-10-undecenamid aus Methanol umkristallisiert, Smp 640.
Process for the preparation of new amides of aliphatic carboxylic acids
The present invention relates to a process for the preparation of new amides of aliphatic carboxylic acids. Amide del Formula I,
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in which Rl-CO- the acyl radical of a straight-chain alkanoic acid,
Alkenic acid or alkapolyenoic acid with 6-14 carbon atoms, R2 a halogen atom, a lower alkyl, alkoxy, alkenyloxy, alkylthio, alkenylthio, alkanoyl, alkanoylamino or alkoxycarbonyl group or the
Carmamoyl group, and Ru denotes hydrogen or a lower alkyl radical, have not yet become known.
As has now been found, surprisingly, such compounds have u. their addition salts with inorganic u. organic acids and their urea adducts have valuable pharmacological properties, especially antiviral u. tumor-inhibiting effectiveness, whereby the favorable ratio of the significantly effective to the maximum tolerated doses is noteworthy.
The antiviral effectiveness could e.g. on the mouse with subcutaneous and oral application against herpes simplex virus, influenza A virus, Columbia SK virus and Louping ill virus (sheep cephalitis virus), and the tumor-inhibiting effect in animal experiments with subcutaneous and oral application on the transplanted Ehrlich- Carcinoma, induced methylcholanthrene sarcoma, dimethylbenzanthracene skin carcinoma and spontaneous tumors in mice, as well as transplanted Yoshida sarcoma and induced dimethylbenzanthracene mammary carcinoma in rats. The animal experiments characterize the compounds of formula 1 as being suitable for the treatment of viral diseases such as herpes simplex, herpes zoster, influenza, encephalitis and others, and for the treatment of neoplasias.
In compounds I R1-CO- is e.g. the acyl radical of a straight-chain alkanoic acid, such as hexanoic acid, heptanoic acid, octanoic acid, nonanoic acid, decanoic acid, undecanoic acid, dodecanoic acid, tridecanoic acid or tetradecanoic acid; a straight-chain alkene or alkapolyenoic acid such as sorbic acid, 2-octenoic acid, 2-nonenoic acid, 2-decenoic acid, 2-undecenoic acid, 10-undecenoic acid, 2-dodecenoic acid, 2-tridecenoic acid, 2-tetradecenoic acid or 2, 4,6,8 -Decatetraenoic acid;
; a branched alkanoic acid, such as 2-ethylbutyric acid, 3,3-dimethylbutyric acid, 2 -ethylpentanoic acid, 2- ethyl-4-methylpentanoic acid, 2 -ethylhexanoic acid, 2,2-diethylbutyric acid, 3, 3,5-trimethyl-hexanoic acid, 3,5,5-trimethyl-hexanoic acid, 2-n-butyl-hexanoic acid, 2-ethyl-decanoic acid or 2-ethyl-dodecanoic acid, or a branched alkenoic acid or alkapolyenoic acid, such as 2-allyl -4-pentenoic acid, 3-ethyl-2-hexenoic acid, 2- (1-methyl-allyl) -pentenoic acid, 3-methyl-2-nonenoic acid, 3-methyl-2-undecenoic acid or 3-methyl-2-tridecenoic acid.
The substituent R. is e.g. Chlorine, fluorine, bromine, iodine, a methyl, ethyl, n-propyl-isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n -Butoxy-, isobutoxy-, n-hexoxy-, allyloxy-, (1-methyl-allyloxy) -, (2-methyl-allyloxy) -, methylthio-.
Ethylthio, isopropylthio, n-butylthio, allylthio, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, formamido, acetamido, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or carbamoyl group.
As lower alkyl radicals R e.g. those listed as examples for R2 are considered.
Amides of the formula I are prepared by adding an acid of the formula II, R1-CO-OH (11) in which Rl-CO- has the meaning given above, or a reactive functional derivative of such an acid with a ring-substituted aminopyridine or ring-substituted alkylaminopyridine of formula III,
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in which R2 and R5 have the meaning given above, or with an N-trimethylsilyl derivative, or
N, N-dipyridylcarbodiimide derivative thereof. In carrying out this process, for example, an acid of formula II is reacted with a compound of formula III in the presence of a carbodiimide, e.g. Dicyclohexylcarbodiimide, in an inert solvent such as e.g.
Tetrahydrofuran, implemented. Lower alkyl esters, e.g.
the methyl esters or ethyl esters, the acids of the formula II, and also the amides, when heated with compounds of the formula III, give the corresponding substituted amides of the formula I.
The halides and anhydrides, in particular the mixed anhydrides with carbonic acid half-esters, are suitable as further reactive functional derivatives of acids of the formula II. These functional derivatives are combined with a compound of formula III, preferably in the presence of an acid binding agent, e.g.
a strong tertiary organic base such as triethylamine. Pyridine or s-collidine, which in excess can also serve as a reaction medium, or in the presence of an excess of the reaction component of the formula III in the presence or absence of an inert organic solvent, e.g. Benzene, tetrahydrofuran or dimethylformamide, reacted.
A modification of the reaction of acid halides with compounds of the formula III in the presence of acid-binding agents is the reaction of the acid halides with suitable, tertiary organic bases, in particular triethylamine, in an inert organic solvent, the hydrohalide formed is filtered off and the ketene or ketene present in the solution is converted. Ketene dimer called with the desired compound of formula III.
Activated esters of acids of formula II are e.g.
their p-nitro-phenyl esters and cyanomethyl esters, which are reacted with compounds of the formula III in inert organic solvents, if necessary with heating. The 1-imidazolides of the acids mentioned are reacted with compounds of the formula II under similar conditions.
Furthermore, for the reaction with acids of the formula II or the reactive functional derivatives of such acids, the N-trimethylsilyl derivatives can be used, which are obtained by reacting the amines of the formula III with trimethylsilyl chloride in inert, anhydrous organic solvents.
The available N-trimethylsilyl derivatives, i.a. For example, trimethylsilylaminopyridine carboxylic acid ethyl ester (R = COOC2H6), which react with reactive functional derivatives of the acids of the formula II in inert organic solvents to form N-trimethylsilyl derivatives of amides of the formula I, are converted in the same operation by decomposition with water or lower alkanols in converted the desired amides.
Another type of reactive derivatives of compounds of the formula III are the N, N'-dipyridylcarbodiimides substituted in the two pyridine rings according to the definition of R2, which in turn are e.g. by heating the corresponding, substituted N, N'-dipyridyl-thioureas with lead (II) oxide in abs.
Toluene can be obtained with gradually distilling off the solvent. When the said carbodiimides are heated with acids of the formula II in a stream of carbon dioxide to temperatures around 2000, the desired amides of the formula 1 are formed.
The conversion of the compounds of the formula I into the urea adducts already mentioned takes place e.g.
by treating a compound of formula I with a solution of urea in methanol and separating off the precipitated adduct.
The conversion of compounds of the formula I into the acid addition salts already mentioned above can be carried out in the customary manner. Examples of acids suitable for salt formation are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethane disulfonic acid,, 5-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid and benzoic acid Mandelic acid.
The daily doses of amides of the formula I and their salts and urea adducts suitable for treating viral diseases and neoplasms are between 10 mg and 1000 mg in adults of normal weight and, within this range, generally lower for parenteral administration than for oral administration. The daily doses mentioned are expediently administered in unit dosage forms with 5 to 250 mg of active ingredient, but corresponding amounts of non-single-dose administration forms such as syrups, sprays, aerosols, powders and ointments can also be used.
Unit dosage forms for oral use contain as active ingredient preferably between 1% and 90% of an amide of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt or a urea adduct thereof. To produce them, the active ingredient is mixed, e.g. with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder;
Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols of suitable molecular weights, and the mixture is pressed into tablets or dragee cores. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which e.g. Arab gum, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. for labeling different doses of active ingredients.
Unit forms for rectal use are e.g. Suppositories which consist of a combination of an amide of formula I or a suitable, pharmaceutically acceptable salt or a urea adduct thereof with a neutral fat base, or gelatin rectal capsules which contain a combination of the active ingredient or a suitable salt thereof with polyethylene glycols of suitable molecular weight , into consideration.
Ampoules for parenteral, especially intravenous, intramuscular or subcutaneous administration contain a water-soluble, pharmaceutically acceptable salt of an amide of the formula I in a concentration of preferably 0.5-10%, optionally together with suitable stabilizing agents and buffer substances, in aqueous solution.
Other forms of administration that can be considered are, in particular for the treatment of viral infections of the airways, syrups and aerosols, and for the local treatment of viral diseases, ointments and powders. All of these application forms can be prepared using the usual carriers, diluents and additives.
The production of tablets and dragees is explained below by means of an example each: a) 250 g of active ingredient, e.g. N- (5-methyl-2-pyridyl) dodecanamide are mixed with 175.80 g of lactose and 169.70 g of potato starch, the mixture is moistened with an alcoholic solution of 10 g of stearic acid and granulated through a sieve. After drying, 160 g of potato starch, 200 g of talc, 2.50 g of magnesium stearate and 32 g of colloidal silicon dioxide are mixed and the mixture is pressed into 10,000 tablets, each weighing 100 mg and containing 25 mg of active ingredient, if desired with partial notches for a finer adjustment of the Dosage can be provided.
b) From 250 g of active ingredient, e.g. N- (5-methyl-2-pyridyl) sorbamide, 175.90 g of lactose and the alcoholic solution of 10 g of stearic acid are used to produce granules which, after drying, are mixed with 56.60 g of colloidal silicon dioxide, 165 g of talc, Mix 20 g potato starch and 2.50 g magnesium stearate and press into 10,000 coated tablets. These are then crystallized with a concentrated syrup of 502.28 g. Sucrose, 200 g talc, 6 g shellac, 10 g arabic gum, 0.22 g dye and 1.5 g titanium dioxide coated and dried. The coated tablets each weigh 140 mg and each contain 25 mg of active ingredient.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
7.6 g (0.05 mol) of 5-amino-2-propoxypyridine are dissolved in 20 ml of pyridine. While stirring and cooling with ice water, 10.15 g (0.05 mol) of 10-undecenoyl chloride are added dropwise over the course of 10 minutes, and the mixture is stirred at room temperature for a further two hours.
The reaction mixture is poured onto 200 ml of ice water, extracted three times with 100 ml of chloroform and the chloroform solutions are washed neutral with water. The combined chloroform solutions are dried with sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from benzene petroleum ether, the N- (6-propoxy-3-pyridyl) - 10-undecenamide having a melting point.
640 is obtained.
To prepare the hydrochloride, the above amide is dissolved in a little methanol, ethereal hydrochloric acid is added in excess and the precipitated hydrochloride is filtered off. After recrystallization from methanol-ether, it melts at 1590.
For example, the following are produced in an analogous manner:
M.p.
a) N- (5-bromo-2-pyridyl) - 10-undecenamide 740 b) N- (5-chloro-2-pyridyl) - 10-undecenamide 670 c) N- (5-methyl-2-pyridyl) -1 0-undecenamide 670 d) N- (6-allylthio-3-pyridyl) -1 0-undecenamide hydrochloride 1530
Example 2
7.0 g (0.0404 mol) of 2-amino-5-bromo-pyridine are dissolved in 50 ml of pyridine. While stirring and cooling with ice water, 8.21 g (0.0404 mol) of 10-undecenoyl chloride are added dropwise over the course of 10 minutes and the mixture is stirred at room temperature for a further two hours.
The reaction mixture is poured onto 250 ml of ice water and the precipitated N- (5-bromo-2-pyridyl) -10 -undecenamide is recrystallized from methanol, melting point 740.
For example, the following are produced in an analogous manner:
M.p.
a) N-5-iodo-2-pyridyl) - 10-undecenamide 840 b) N- (6-ethoxy-3-pyridyl) - 10-undecenamide 670 c) N- (6-butoxy-3-pyridyl) -10-undecenamide 620 d) N- (6-allyloxy-3-pyridyl) -10-undecenamide 620 e) N- (6-ethylthio-3-pyridyl) -10-undecenamide 640 f) N- (5 -ethoxycarbonyl- 2-pyridyl) -10- undecenamide 740 g) N- (6-acetamido-3-pyridyl) -1 0-undecenamide 1520 h) N- (6-propoxy-3-pyridyl) octanamide 780 i) N- (6 Propoxy-3-pyridyl) nonanamide 650 N- (6-propoxy-3-pyridyl) -decanamide 700 k N- (6-propoxy-3-pyridyl) -undecanamide 770 1 N- (5-chloro-2-pyridyl ) -dodecanamide 910 m N- (4-methyl-2-pyridyl) -dodecanamide 520 n) <RTI
ID = 3.19> N- (5-methyl-2-pyridyl) -dodecanamide 790 o) N- (6-propoxy-3-pyridyl) -dodecanamide 830 p) N- (6-propoxy-3-pyridyl) -tridecanamide 840 q) N-6-propoxy-3-pyridyl) -tetradecanamide 850 r) N- (5-ethoxycarbonyl-2-pyridyl) -tetradecanamide 790 s) N- (6-propoxy-3-pyridyl) -2-nonenamide 840 t ) N- (5-bromo-2-pyn.dyl) -sorbamide 154 "u) N- (5-methyl-2-pyridyl) -sorbamide 1510 v) N- (5-methyl-2-pyridyl) -2- allyl-3-methyl-4-pentenamide.
Hydrochloride 1210 w) N- (6-Acetamido-3-pyridyl) -sorbamide 2380 x) N- (6-Allyloxy-3-pyridyl) -undecanamide 680 y) N- (5-Ethoxycarbonyl-2-pyridyl) -sorbamide 1620 z) N- (5-Ethoxycarbonyl-2-pyridyl) -3,5,5- -trimethyl-hexanamide 820 aa) N- (6-Acetylamino-3-pyridyl-3-ethyl-2-hexenamide 1620 bb) N- ( 5-chloro-2-pyridyl) -3-ethyl-2-hexenamide.
Hydrochloride 1360 cc) N- (5-methyl-2-pyridyl) -2-ethylhexanamide and22; 1.5185 dd) N- (6-acetylamino-3-pyridyl) -tridecanamide mp. 1620 ee) N-methyl-N- (5 -methyl-2-pyridyl) -10- undecenamide nD2l: 1.5095 ff) N- (4-methyl-2-pyridyl) sorbamide m.p. 2100 gg) N- (4-methyl-2-pyridyl) -3,5,5-trimethylhexanamide m.p. 530 hh) N- (4-methyl -2-pyridyl) -10-undecenamide m.p. 380
Example 3
7.6 g (0.05 mol) of 5-amino-2-propoxypyridine are dissolved in 20 ml of chloroform. With stirring and cooling with ice water, 5.48 g (0.025 mol) of dodecanoyl chloride are added dropwise over the course of 10 minutes and the mixture is stirred at room temperature for a further two hours. The reaction mixture is poured onto 200 ml of ice water and extracted three times with 100 ml of chloroform.
The combined chloroform solutions are washed neutral with water, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from methanol, the N- (6-propoxy-3-pyridyl) -dodecanamide with a melting point of 830 being obtained.
Example 4
3.69 g (0.02 mol) of 10-undecenoic acid and 2.02 g (0.02 mol) of triethylamine are dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and the solution is cooled to -150. 2.15 g (0.02 mol) of ethyl chloroformate, dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran, are added dropwise with stirring, the temperature not being allowed to exceed -100. After stirring for 15 minutes at -10D, a solution of 3.08 g of trahydrofuran at -80 to -120 is added to the resulting solution of the mixed anhydride of 10-undecenoic acid and carbonic acid monoethyl ester. The mixture is stirred for one hour at -100 and, after removing the cooling, for a further 12 hours at room temperature.
The precipitated triethylamine hydrochloride is suction filtered, the filtrate is evaporated and the N- (5-ethoxycarbonyl-2-pyridyl) -10-undecenamide is recrystallized from methanol, mp. 740.
Example 5 1.84 g (0.01 mol) of 10-undecenoic acid and 2.79 g (0.01 mol) of 2-amino-5-bromopyridine are dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran. At −100, a solution of 2.08 g (0.01 mol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in 50 ml of tetrahydrofuran is added dropwise with stirring. After stirring for one hour at 100 and 4 hours at room temperature, the precipitated N, N '-dicyclohexylurea is suction filtered, washed with tetrahydrofuran, the filtrate is evaporated and the N- (5-bromo-2-pyridyl) -10 -undecenamide from methanol recrystallized, m.p. 740.
Example 6
2.14 g (0.01 mol) of ethyl 10-undecenoate are heated to 2300 for 4 hours with 1.08 g (0.01 mol) of 6-amino-3-picoline under a stream of nitrogen and vigorous stirring. After cooling, the crude N- (5-methyl-2-pyridyl) -10-undecenamide is recrystallized from methanol, melting point 66.50.
Example 7
To a solution of 1.84 g (0.01 mol) of 10-undecenic acid and 1.4 g (0.01 mol) of p-nitrophenol in 50 ml of tetrahydrofuran, a solution of 2 is added at -100 with stirring 0.8 g (0.01 mol) of N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide in 50 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. After stirring for one hour at -100 and 4 hours at room temperature, the precipitated N, N'-dicyclohexylurea is filtered off with suction and washed with tetrahydrofuran and the filtrate is evaporated. 3.06 g (0.01 mol) of the 10-undecenoic acid p-nitrophenyl ester remaining as residue are left to stand for 4 days with 10.8 g (0.1 mol) of 6-amino-3-picolin in 50 ml of chloroform. After evaporation of the solvent, the crude product is purified by column chromatography.
The product is identical to the N- (5-methyl-2-pyridyl) -10-undecenamide prepared according to Example 6.
Example 8
2.22 g (0.022 mol) of triethylamine in 50 ml of abs.
Ether dissolved. While stirring and cooling with ice water, 2 g (0.01 mol) of 10-undecenoyl chloride, dissolved in 20 ml of abs. Ether, added dropwise within 5 minutes. Then 1.73 g (0.01 mol) of 2-amino-5-bromo-pyridine, dissolved in 50 ml of ethyl acetate, are added dropwise over the course of 10 minutes and the mixture is stirred for a further 2 hours.
The precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off with suction and washed with ethyl acetate. The N- (5-bromo-2-pyridyl) -10-undecenamide, melting point 74, is obtained from the filtrate by working up as in Example 1.
Example 9
2.22 g (0.01 mol) of 2-amino-5-iodopyridine are dissolved in 30 ml of dimethylformamide and 1.01 g (0.01 mol) of triethylamine. While stirring and cooling with ice water, 1.86 g (0.01 mol) of trimethylsilyl chloride, dissolved in 10 ml of dimethylformamide, are added dropwise over the course of 10 minutes and the mixture is stirred at room temperature for a further 2 hours. 1.11 g (0.011 mol) of triethylamine and then 2.0 g (0.01 mol) of 10-undecenoyl chloride, dissolved in 10 ml, are added to the resulting solution of 2-trimethylsilylamino-5-iodo-pyridine, while stirring and cooling with ice water Dimethylformamide, added dropwise and the mixture stirred for a further 2 hours. The reaction mixture is poured onto 300 ml of ice water, the precipitated product is suction filtered, dried under high vacuum (4 hours at 400) and recrystallized from methanol.
The N- (5-iodo-2-pyridyl) -10-undecenamide obtained melts at 840, cf. Example 2.
Example 10
1.84 g (0.01 mol) of 10-undecenoic acid, in 25 ml of abs. Dissolved tetrahydrofuran, 1.62 g (0.01 mol) of 1,1'-carbonyldiimidazole are added at room temperature. After the evolution of carbon dioxide has ended, 1.56 g (0.01 mol) of 3-amino-6-ethylthio-pyridine, which is abs in 20 ml, are added to the solution of 1- (10-undecenoyl) imidazole. Tetrahydrofuran is dissolved, added and the reaction mixture heated under reflux for a further 10 minutes.
The residue obtained after evaporation of the tetrahydrofuran is taken up in 50 ml of ether and extracted three times with 50 ml of water. The ethereal solution is evaporated and the N- (6-ethylthio-3-pyridyl) -10-undecenamide is recrystallized from methanol, mp 640.