Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden aliphatischer Carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden aliphatischer Carbonsäuren, diese Amide als neue Stoffe, sowie solche enthaltende Arzneimittel und deren Anwendung.
Amide der Formel I,
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in welcher Rl-CO- den Acylrest einer Alkansäure, Alkensäure oder
Alkapolyensäure mit 6-22 Kohlenstoffatomen, und R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und einen niederen Alkylrest bedeuten, sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, besitzen derartige Verbindungen und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antivirale und tumorhemmende Wirksamkeit, wobei auch das gün stige Verhältnis der signifikant wirksamen zu den maximal tolerierten Dosen bemerkenswert ist.
Die antivirale Wirksamkeit konnte z.B. an der Maus bei subcutaner und oraler Applikation gegenüber Herpes simplex-Virus, Tnfluenza-A-Virus, Columbia SK-Virus und Louping ill
Virus (Schafencephalitis-Virus), und die tumorhemmende Wirkung im Tierversuch bei subcutaner und oraler Ap plikation am transplantierten Ehrlich-Carcinom, am induzierten Methylcholanthren-Sarkom, Dimethylbenzanthracen-Hautcarcinom und an Spontantumoren der Maus, sowie am transplantierten Yoshida-Sarkom und am induzierten Dimethylbenzanthracen -Mammacarcinom der Ratte festgestellt werden. Die Tierversuche charakte risieren die Verbindungen der Formel I als geeignet zur Behandlung von Viruskrankheiten, wie Herpes simplex, Herpes zoster, Influenza, Encephalitis und andern, sowie zur Behandlung von Neoplasien.
In den Verbindungen der Formel list R1-CO- z.B.
der Acylrest einer Alkansäure, wie der Hexansäure, Heptansäure, Octansäure, Nonansäure, Decansäure, Undecansäure, Dodecansäure, Tridecansäure, Tetradecansäure, Pentadecansäure, Palmitinsäure, Heptadecansäure, Stearinsäure, Nonadecansäure, Eicosansäure (Arachidinsäure), Heneicosansäure, Docosansäure (Behensäure), 2-Äthyl-buttersäure, 3,3-Dimethyl-buttersäure, 2-Äthyl -pentansäure, 2-Äthyl-4-methyl-pentansäure, 2-Athyl-he- xansäure, 2,2-Diäthyl-buttersäure, 3,3,5-Trimethyl-buttersäure, 3,5,5-Trimethyl-hexansäure, 2-n-Butyl-hexansäure, 2-Äthyl-decansäure, 2-Äthyldodecansäure, 2-Methyl-tetradecansäure, 2-Äthyl-tetradecansäure, 2-Methyl -hexadecansäure, 2-Äthyl-octadecansäure, 2-Methyl-eicosansäure;
weiter z.B. der Acylrest einer Alkensäure, wie der 2-Octensäure, 2-Nonensäure, 2-Decensäure, 2-Undecensäure, 10-Undecensäure, 2Dodecensäure, 2-Tridecensäure, 2-Tetradecensäure, cis-9-Hexadecensäure (Palmitoleinsäure), cis-9-Heptadecensäure, ÖIsäure, Elaidinsäure, cis-6-, cis-8-, cis-l0- und cis-tl-Octadecensäure, 9 -Nonadecensäure, cis-13-Docosensäure (Erucasäure), trans-13-Docosensäure (Brassidinsäure), 2-Äthyl-2-hexensäure, 3-Methyl-2-nonensäure, 3-Methyl-2-undecensäure, 3-Methyl-2-tridecensäure, 2-Allyl-dodecansäure, 2-Allyl -tridecansäure, 2-Allyl-tetradecansäure und 2-(n-Heptyl) -12-tridecensäure, oder der Acylrest einer Alkapolyensäure, wie der Sorbinsäure, 2,4,6,8-Decatetraensäure,
Linolsäure, oc-Linolensäure, 7,9-Octadecadiensäure, Arachidonsäure, 2-Allyl-4-pentensäure oder 2-( 1 -Methyl-allyl)- -4-pentensäure.
Als niederer Alkylrest sind R2 und R3 z.B. der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylrest.
Unter der allgemeinen Formel I sind auch Harnstoffaddukte von Verbindungen der allgemeinen Formel I zu verstehen.
Neue Amide der Formel I werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II,
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in welcher R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, nach üblicher Methode verestert.
Diese Veresterung erfolgt z.B. durch Umsetzung mit Diazoalkanen, insbesondere Diazomethan, oder mit niederen Alkanolen in Gegenwart eines Carbodiimids, insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid. Ferner kann man die Verbindungen der Formel II zunächst mit Carbonyl -l,l'-diimidazol zu den entsprechenden N-kl-Irnidazol- carbonyl)-pyridyl]-amiden umsetzen und letztere mit niedern Alkanolen reagieren lassen. Ferner erhält man durch Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Oxalylchlorid in der Kälte entsprechende N-(Chlorcarbonyl-pyridyl)-amide, die sich ebenfalls mit niedern Alkanolen zu entsprechenden N-(Alkoxycarbonyl-pyridyl)-amide umsetzen lassen.
Ausgangsstoffe der Formel II werden hergestellt, indem man auf Verbindungen der Formel III,
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in welcher X ein Halogenatom bedeutet, und R1-CO- und R die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, Zink in einer flüssigen, gegebenenfalls wasserhaltigen organischen Säure einwirken lässt. Beispielsweise löst man die Verbindung der Formel III in Essigsäure oder Ameisensäure mit geringem Wassergehalt, fügt Zinkstaub zu und rührt die Suspension bei Raumtemperatur oder mässig erhöhter Temperatur und vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre.
In den Ausgangsstoffen der Formel III ist X vorzugsweise Chlor, es kann aber z.B. auch Brom oder Fluor sein. Die Ausgangsstoffe werden ihrerseits ausgehend von Amino-pyridincarbonsäuren oder niedern Alkylamino-pyridincarbonsäuren, wie z.B. der bekannten 6-Amino-nicotinsäure, 2-Amino-nicotinsäure, 4-Amino-nicotinsäure, 3-Amino-picolinsäure, 2-Amino-isonicotinsäure und 3-Amino-isonicotinsäure, hergestellt. Diese Säuren werden in üblicher Weise, beispielsweise in Gegenwart von konz. Schwefelsäure, mit 2,2,2-Trihalogenäthanol, insbesondere mit 2,2,2-Trichloräthanol, verestert. Die Einführung des Restes R1-CO- in die so erhaltenen Aminopyridincarbonsäure-trihalogenäthylester oder niedern Alkylaminopyridincarbonsäure-trihalogenäthylester kann ebenfalls nach üblichen Methoden erfolgen.
Beispielsweise lässt man die genannten Zwischenprodukte mit den Chloriden oder Bromiden entsprechender Alkansäuren, Alkensäuren oder Alkapolyensäuren in Pyridin bei Temperaturen zwischen ca 0 und 500 reagieren.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel I in die weiter oben bereits envähnten Säureadditionssalze kann in üblicher Weise erfolgen. Als zur Salzbildung geeignete Säuren seien beispielsweise genannt: Chiorwas- serstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ,3 - Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel 1 in die bereits erwähnten Harnstoffaddukte geschieht z.B.
durch Versetzen einer Verbindung der Formel I mit einer Lösung von Harnstoff in Methanol und Abtrennen des ausgefallenen Adduktes.
Die zur Behandlung von Viruskrankheiten und Neoplasien geeigneten täglichen Dosen von Amiden der Formel I und ihren Salzen liegen bei erwachsenen Menschen von normalem Gewicht zwischen 100 mg und 3000 mg und innerhalb dieses Bereiches bei parenteraler Applikation im allgemeinen niedriger als bei oraler Applikation. Die genannten Tagesdosen werden zweckmässig in Doseneinheitsformen mit 50 bis 500 mg Wirkstoff verabreicht, doch können auch entsprechende Mengen von nichteinzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups, Sprays, Aerosole, Puder und Salben, angewendet werden.
Doseneinheitsformen für die orale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90% eines Amides der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Zu ihrer Herstellung vermischt man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Zitruspulpenpulver;
Zellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polytäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten, und presst die Mischung zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Amides der Formel I oder eines geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intravenösen, intramuskulären oder subcutanen Verabreichung enthalten ein wasserlösliches, pharmazeutisch annehmbares Salz eines Amides der Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-10%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmilleln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Als weitere Applikationsformen kommen insbesondere zur Behandlung von Virusinfektionen der Luftwege Sirups sowie Aerosole, und zur lokalen Behandlung von Viruskrankheiten Salben und Puder in Be tracht. Alle diese Applikationsformen lassen sich unter Verwendung der hiezu üblichen Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und Zusatzstoffe bereiten.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I a) Zu einer Lösung von 4,0 g (0,01 Mol) N-(5 -Carboxy-2-pyridyl)-linolamid [siehe b) in 20 ml Chloroform werden 15 ml in ätherische Diazomethanlösung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei 230 stehengelassen, anschliessend unter Vakuum (12,5 Torr) bei 430 eingedampft und das zurückgebliebene N-(5-Methoxycarbonyl-2-pyridyl)-linolamid aus Methanol umkristallisiert, Smp. 610.
Analog wird unter Verwendung von Diazomethan das N-(5-Methoxycarbonyl-2-pyridyl)-oleamid, Smp. 670 hergestellt.
Unter Verwendung der äquimolaren Menge Diazo äthan werden nach der vorstehend erwähnten Arbeitsweise folgende N-(Äthoxy-carbonyl-pyridyl)-amide hergestellt: das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl) -linolamid, Smp. 390, das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)- l0-undecenamid,
Smp. 740, das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-tetradecanamid,
Smp. 790, das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-N-methyl-linolamid, das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-octadecanamid,
Smp. 850, das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-3,5,5-trimethyl- -hexanamid, Smp. 820, das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-sorbinamid, Smp. 1620, und das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-docosanamid.
b) Das als Ausgangsstoff für a) genötigte N-(5-Carboxy-2-pyridyl)-linolamid wird z.B. wie folgt hergestellt:
5,3 g (0,01 Mol) rohes N-[5-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-2-pyridyl]-linolamid [siehe c)] werden in 30 ml Eisessig und 2 ml Wasser gelöst und mit 5 g Zinkstaub während 12 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei 240 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 150 ml Chloroform verdünnt, das Zink durch Filtration abgetrennt, das Filtrat dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, dann mit 10 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum (11 Torr) bei 450 eingedampft. Das zurückbleibende N-(5-Carboxy-2-pyridyl)-linolamid wird aus Methanol umkristallisiert, Smp. 1790, Zersetzung oberhalb 1650.
In analoger Weise werden z.B. die folgenden Säuren hergestellt und direkt als Rohprodukte für die erfindungsgemässe Reaktion verwendet: das N-(5-Carboxy-2-pyridyI)-octadecanamid, das N-(5-Carboxy-2-pyridyl)-oleamid, das N-(5-Carboxy-2-pyridyl)- 10-undecenamid, das N-(5-Carboxy-2-pyridyl)-tetradecanamid, das N-(5-Carboxy-2-pyridyl)-sorbinamid, das N-(5-Carboxy-2-pyridyl)-N-methyl-linolamid, das N-(5-Carboxy-2-pyridyl)-3,5,5-trimethyl-hexanam id, und das N-(5-Carboxy-2-pyridyl)-docosanamid.
c) Der als Ausgangsstoff für b) benötigte Trichlor äthylester wird z.B. wie folgt hergestellt:
1,41 g (0,01 Mol) 6-Amino-nicotinsäure werden in einem Gemisch von 15 ml 2,2,2-Trichloräthanol und 3 ml konz. Schwefelsäure gelöst und die Lösung während einer Stunde bei 1400 gerührt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Sulfat des 6-Amino-nicotinsäure-2,2,2 -trichloräthylesters abfiltriert und in 10 ml auf 00 gekühlte konz. Natronlauge eingetragen. Die alkalische Lösung wird dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum (11 Torr) bei 400 eingedampft. Der zurückbleibende 6-Amino-nicotinsäure-2,2,2-trichloräthylester wird aus Acetan-Hexan umkristallisiert, Smp. 990.
d) 2,69 g (0,01 Mol) 6-Amino-nicotinsäure-2,2,2-tri- chloräthylester werden in 20 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren und Kühlen (Eiswasser) werden 3 g (0,01 Mol) Linoleoylchlorid zugetropft und das Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Pyridin -hydrochlorid wird abgenutscht und das Pyridin unter Vakuum (11 Torr) bei 450 abgedampft, wobei das N - [5- (2,2,2 -Trichloräthoxycarbonyl)-2-pyridyl]-linolamid zurückbleibt.
Analog werden z.B.
das N-[5-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-2-pyridyl]- -oleamid, das N- [5-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-2-pyridylj- - 10-undecenamid, das N-[5-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-2-pyridyll- -tetradecanamid, das N-[5-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-2-pyridylj- -N-methyl-linolamid, das N- [5-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-2-pyridylj -octadecanamid, das N-[5-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-2-pyridyl]- -3 ,5,5-trimethylhexanamid, das N-[5-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-2-pyridyl]- -sorbinamid, und das N-[5-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-2-pyridyl] -docosanamid hergestellt.
Beispiel 2
4,0 g (0,01 Mol) N-(5-Carboxy-2-pyridyl)-linolamid [Herstellung s. Beispiel lb)] und 0,5 ml (0,01 Mol) Äthanol werden in 50 ml Chloroform gelöst. Bei 100 wird unter Rühren eine Lösung von 2 6 g (0,01 Mol) N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid in 20 ml Chloroform zugetropft.
Nach einer Stunde Rühren bei -100 und 4 Stunden bei Raumtemperatur wird das ausgefallene N,N'-Dicyclohexylharnstoff abgenutscht, mit Chloroform gewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 11 Torr und 450 eingedampft. Der Rückstand, N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-linolamid wird aus Methanol umkristallisiert, Smp. 390.
Beispiel 3
0,4 g (0,001 Mol) N-(Carboxy-2-pyridyl)-linolamid [Herstellung siehe Beispiel lb)] werden in 20 ml Chloroform gelöst. Bei -50 wird unter Rühren eine Lösung von 0,26 g (0,002 Mol) Oxalylchlorid in 5 ml Chloroform zugetropft. Nach l Stunde Rühren bei 00 und 8 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung am Rotationsverdampfer bei 11 Torr und 200 eingedampft. Die letzten Spuren überschüssiges Oxalylchlorid werden durch 3maliges Eindampfen mit je 30 ml Chloroform entfernt.
Der Rückstand wird in 20 ml Chloroform gelöst. Bei 00 wird eine Lösung von 3 ml Pyridin und 2 ml Äthanol zugetropft. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtem peratur wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Chloroform verdünnt und 3mal mit je 30 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird am Rotationsverdampfer bei 11 Torr und 400 eingedampft und das N (5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-linolamid aus Äthanol umkristallisiert, Smp. 390.
Beispiel 4
4,0 g (0,01 Mol) N- (5-Carboxy-2-pyridyl) -linolamid [Herstellung siehe Beispiel lb)], in 50 ml Chloroform gelöst, werden bei Raumtemperatur mit 1,62 g (0,01 Mol) Carbonyl-l,l'-diimidazol versetzt.
Nach Beendigung der Kohlendioxydentwicklung werden 0,5 ml (0,11 Mol) Äthanol zugesetzt und das Reaktionsgemisch noch 10 Minuten unter Rückfluss erwärmt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Chloroform verdünnt und dreimal mit je 50 ml Wasser extrahiert. Die Chloroformlösung wird eingedampft und das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-linolamid aus Methanol umkristallisiert, Smp. 390.
Beispiel 5
Analog den in den Beispielen 2, 3 und 4 beschriebenen Verfahren können auch folgende Verbindungen herstellt werden: das N-(5-Methoxycarbonyl-2-pyridyl)-linolamid,
Smp. 610, das N-(5-Methoxycarbonyl-2-pyridyl)-oleamid, Smp. 670, das N.(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-lO-undecenamid,
Smp. 740, das N- (5-Äthoxycarbonyl-2.pyridyl)-tetradecanamid,
Smp. 790, das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-N-methyl-linolamid, das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-octadecanamid,
Smp. 850, das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl) -trimethyl- -hexanamid, Smp.
820, das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-sorbinamld,
Smp. 1620, das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-docosanamid, und das N-(5-Isopropoxycarbonyl-2-pyridyl)-linol nD25 :
1.5170.
Process for the preparation of new amides of aliphatic carboxylic acids
The present invention relates to a process for the preparation of new amides of aliphatic carboxylic acids, these amides as new substances, as well as medicaments containing them and their use.
Amides of formula I,
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in which Rl-CO- the acyl radical of an alkanoic acid, alkenoic acid or
Alkapolyenoic acid with 6-22 carbon atoms, and R2 denotes hydrogen or a lower alkyl radical and a lower alkyl radical, have not yet become known.
As has now been found, surprisingly, such compounds and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties, in particular antiviral and tumor-inhibiting activity, the favorable ratio of the significantly effective to the maximum tolerated doses is also noteworthy.
The antiviral effectiveness could e.g. on the mouse with subcutaneous and oral administration against herpes simplex virus, influenza A virus, Columbia SK virus and Louping ill
Virus (sheep cephalitis virus), and the tumor-inhibiting effect in animal experiments with subcutaneous and oral application on transplanted Ehrlich's carcinoma, on induced methylcholanthrene sarcoma, dimethylbenzanthracene skin carcinoma and on spontaneous tumors in mice, as well as on transplanted Yoshanthracene sarcoma and induced Dimethylbenz -Mammacarcinoma of the rat can be detected. The animal experiments characterize the compounds of the formula I as being suitable for the treatment of viral diseases such as herpes simplex, herpes zoster, influenza, encephalitis and others, and for the treatment of neoplasias.
In the compounds of the formula I R1-CO- e.g.
the acyl radical of an alkanoic acid, such as hexanoic acid, heptanoic acid, octanoic acid, nonanoic acid, decanoic acid, undecanoic acid, dodecanoic acid, tridecanoic acid, tetradecanoic acid, pentadecanoic acid, palmitic acid, heptadecanoic acid, stearic acid, nonadecanoic acid, docosanoic acid, heneicic acid, 2-ethenoic acid -butyric acid, 3,3-dimethyl-butyric acid, 2-ethyl-pentanoic acid, 2-ethyl-4-methyl-pentanoic acid, 2-ethyl-hexanoic acid, 2,2-diethyl-butyric acid, 3,3,5-trimethyl -butyric acid, 3,5,5-trimethyl-hexanoic acid, 2-n-butyl-hexanoic acid, 2-ethyl-decanoic acid, 2-ethyldodecanoic acid, 2-methyl-tetradecanoic acid, 2-ethyl-tetradecanoic acid, 2-methyl-hexadecanoic acid, 2 Ethyl octadecanoic acid, 2-methyl eicosanoic acid;
further e.g. the acyl radical of an alkenoic acid, such as 2-octenoic acid, 2-nonenoic acid, 2-decenoic acid, 2-undecenoic acid, 10-undecenoic acid, 2Dodecenoic acid, 2-tridecenoic acid, 2-tetradecenoic acid, cis-9-hexadecenoic acid (palmitoleic acid), cis-9- Heptadecenoic acid, oleic acid, elaidic acid, cis-6-, cis-8-, cis-10- and cis-tl-octadecenoic acid, 9 -nonadecenoic acid, cis-13-docosenoic acid (erucic acid), trans-13-docosenoic acid (brassidic acid), 2 -Ethyl-2-hexenoic acid, 3-methyl-2-nonenoic acid, 3-methyl-2-undecenoic acid, 3-methyl-2-tridecenoic acid, 2-allyl-dodecanoic acid, 2-allyl-tridecanoic acid, 2-allyl-tetradecanoic acid and 2 - (n-Heptyl) -12-tridecenoic acid, or the acyl radical of an alkapolyenoic acid, such as sorbic acid, 2,4,6,8-decatetraenoic acid,
Linoleic acid, oc-linolenic acid, 7,9-octadecadienoic acid, arachidonic acid, 2-allyl-4-pentenoic acid or 2- (1-methyl-allyl) -4-pentenoic acid.
As the lower alkyl radical, R2 and R3 are e.g. the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl radical.
The general formula I also includes urea adducts of compounds of the general formula I.
New amides of the formula I are prepared by adding a compound of the formula II,
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in which R1 and R2 have the meaning given under formula I, esterified by the customary method.
This esterification takes place e.g. by reaction with diazoalkanes, especially diazomethane, or with lower alkanols in the presence of a carbodiimide, especially dicyclohexylcarbodiimide. Furthermore, the compounds of the formula II can first be reacted with carbonyl-l, l'-diimidazole to give the corresponding N-kl-irnidazole carbonyl) pyridyl amides and the latter can be allowed to react with lower alkanols. Furthermore, treatment of the compounds of general formula II with oxalyl chloride in the cold gives corresponding N- (chlorocarbonyl-pyridyl) -amides, which can also be reacted with lower alkanols to give corresponding N- (alkoxycarbonyl-pyridyl) -amides.
Starting materials of the formula II are prepared by referring to compounds of the formula III,
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in which X denotes a halogen atom, and R1-CO- and R have the meaning given under formula I, allows zinc to act in a liquid, optionally hydrous organic acid. For example, the compound of the formula III is dissolved in acetic acid or formic acid with a low water content, zinc dust is added and the suspension is stirred at room temperature or at a moderately elevated temperature and preferably under a nitrogen atmosphere.
In the starting materials of the formula III, X is preferably chlorine, but it can e.g. also be bromine or fluorine. The starting materials are in turn starting from aminopyridinecarboxylic acids or lower alkylamino-pyridinecarboxylic acids, such as e.g. the known 6-amino-nicotinic acid, 2-amino-nicotinic acid, 4-amino-nicotinic acid, 3-amino-picolinic acid, 2-amino-isonicotinic acid and 3-amino-isonicotinic acid. These acids are used in the usual way, for example in the presence of conc. Sulfuric acid, esterified with 2,2,2-trihaloethanol, in particular with 2,2,2-trichloroethanol. The introduction of the radical R1-CO- into the aminopyridinecarboxylic acid trihaloethyl ester or lower alkylaminopyridinecarboxylic acid trihaloethyl ester thus obtained can likewise be carried out by customary methods.
For example, the intermediate products mentioned are allowed to react with the chlorides or bromides of corresponding alkanoic acids, alkenoic acids or alkapolyenoic acids in pyridine at temperatures between about 0 and 500.
The conversion of compounds of the formula I into the acid addition salts already mentioned above can be carried out in the customary manner. Examples of acids suitable for salt formation are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethane disulfonic acid,, 3-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid Phenylacetic acid and mandelic acid.
The conversion of the compounds of formula 1 into the urea adducts already mentioned takes place e.g.
by treating a compound of formula I with a solution of urea in methanol and separating off the precipitated adduct.
The daily doses of amides of the formula I and their salts suitable for the treatment of viral diseases and neoplasms are between 100 mg and 3000 mg in adults of normal weight and, within this range, generally lower for parenteral administration than for oral administration. The daily doses mentioned are expediently administered in unit doses with 50 to 500 mg of active ingredient, but corresponding amounts of non-individually dosed forms of administration, such as syrups, sprays, aerosols, powders and ointments, can also be used.
Unit dosage forms for oral use preferably contain between 10% and 90% of an amide of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient. To produce them, the active ingredient is mixed, e.g. with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder;
Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols of suitable molecular weights, and the mixture is pressed into tablets or dragee cores. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which e.g. Arab gum, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. for labeling different doses of active ingredients.
Unit forms for rectal use are e.g. Suppositories which consist of a combination of an amide of the formula I or a suitable pharmaceutically acceptable salt thereof with a neutral fat base, or gelatin rectal capsules which contain a combination of the active ingredient or a suitable salt thereof with polyethylene glycols of suitable molecular weight, can be considered.
Ampoules for parenteral, especially intravenous, intramuscular or subcutaneous administration contain a water-soluble, pharmaceutically acceptable salt of an amide of the formula I in a concentration of preferably 0.5-10%, optionally together with suitable stabilizing agents and buffer substances, in aqueous solution.
Further forms of application are, in particular, syrups and aerosols for the treatment of viral infections of the airways, and ointments and powders for the local treatment of viral diseases. All of these application forms can be prepared using the usual carriers, diluents and additives.
The following examples illustrate the preparation of the new compounds of the formula I, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I a) To a solution of 4.0 g (0.01 mol) of N- (5-carboxy-2-pyridyl) linolamide [see b) in 20 ml of chloroform, 15 ml of ethereal diazomethane solution are added dropwise. The reaction mixture is left to stand for 2 hours at 230, then evaporated in vacuo (12.5 Torr) at 430 and the N- (5-methoxycarbonyl-2-pyridyl) linolamide that remains is recrystallized from methanol, mp 610.
N- (5-methoxycarbonyl-2-pyridyl) oleamide, m.p. 670, is prepared analogously using diazomethane.
Using the equimolar amount of diazo ethane, the following N- (ethoxy-carbonyl-pyridyl) -amides are prepared according to the above-mentioned procedure: N- (5-ethoxycarbonyl-2-pyridyl) linolamide, m.p. 390, the N- ( 5-ethoxycarbonyl-2-pyridyl) - 10-undecenamide,
M.p. 740, the N- (5-ethoxycarbonyl-2-pyridyl) -tetradecanamide,
M.p. 790, N- (5-ethoxycarbonyl-2-pyridyl) -N-methyl-linolamide, N- (5-ethoxycarbonyl-2-pyridyl) octadecanamide,
M.p. 850, the N- (5-ethoxycarbonyl-2-pyridyl) -3,5,5-trimethyl-hexanamide, m.p. 820, the N- (5-ethoxycarbonyl-2-pyridyl) -sorbinamide, m.p. 1620 , and the N- (5-ethoxycarbonyl-2-pyridyl) -docosanamide.
b) The N- (5-carboxy-2-pyridyl) linolamide required as starting material for a) is e.g. manufactured as follows:
5.3 g (0.01 mol) of crude N- [5- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -2-pyridyl] linolamide [see c)] are dissolved in 30 ml of glacial acetic acid and 2 ml of water and mixed with 5 g zinc dust for 12 hours under a nitrogen atmosphere at 240. The reaction mixture is diluted with 150 ml of chloroform, the zinc is separated off by filtration, the filtrate is washed three times with 100 ml of water each time, then dried with 10 g of anhydrous sodium sulfate and evaporated at 450 under vacuum (11 torr). The remaining N- (5-carboxy-2-pyridyl) linolamide is recrystallized from methanol, mp 1790, decomposition above 1650.
In an analogous manner, e.g. the following acids produced and used directly as crude products for the reaction according to the invention: the N- (5-carboxy-2-pyridyI) octadecanamide, the N- (5-carboxy-2-pyridyl) oleamide, the N- (5- Carboxy-2-pyridyl) -10-undecenamide, the N- (5-carboxy-2-pyridyl) -tetradecanamide, the N- (5-carboxy-2-pyridyl) -sorbinamide, the N- (5-carboxy-2 -pyridyl) -N-methyl-linolamide, the N- (5-carboxy-2-pyridyl) -3,5,5-trimethylhexanamide, and the N- (5-carboxy-2-pyridyl) -docosanamide.
c) The trichloroethyl ester required as starting material for b) is e.g. manufactured as follows:
1.41 g (0.01 mol) of 6-amino-nicotinic acid are concentrated in a mixture of 15 ml of 2,2,2-trichloroethanol and 3 ml. Dissolved sulfuric acid and the solution was stirred at 1400 for one hour. After cooling, the precipitated sulfate of 6-amino-nicotinic acid-2,2,2-trichloroethyl ester is filtered off and concentrated in 10 ml. Caustic soda entered. The alkaline solution is extracted three times with 100 ml of chloroform each time.
The combined chloroform solutions are washed neutral with water, dried with sodium sulfate and evaporated at 400 in vacuo (11 torr). The remaining 6-amino-nicotinic acid-2,2,2-trichloroethyl ester is recrystallized from acetane-hexane, melting point 990.
d) 2.69 g (0.01 mol) of 6-amino-nicotinic acid-2,2,2-trichloroethyl ester are dissolved in 20 ml of pyridine. With stirring and cooling (ice water), 3 g (0.01 mol) of linoleoyl chloride are added dropwise and the mixture is stirred at room temperature for 6 hours. The precipitated pyridine hydrochloride is filtered off with suction and the pyridine is evaporated off under reduced pressure (11 torr) at 450, the N - [5- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -2-pyridyl] linolamide remaining behind.
Similarly, e.g.
the N- [5- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -2-pyridyl] - -oleamide, the N- [5- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -2-pyridylj- - 10-undecenamide, the N- [5- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -2-pyridyl-tetradecanamide, the N- [5- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -2-pyridyl-N-methyl-linolamide, the N- [5- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -2-pyridylj -octadecanamide, N- [5- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -2-pyridyl] -3, 5,5-trimethylhexanamide , the N- [5- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -2-pyridyl] - -sorbinamide, and the N- [5- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -2-pyridyl] -docosanamide.
Example 2
4.0 g (0.01 mol) of N- (5-carboxy-2-pyridyl) linolamide [for preparation s. Example lb)] and 0.5 ml (0.01 mol) of ethanol are dissolved in 50 ml of chloroform. At 100, a solution of 26 g (0.01 mol) of N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide in 20 ml of chloroform is added dropwise with stirring.
After stirring for one hour at -100 and 4 hours at room temperature, the precipitated N, N'-dicyclohexylurea is filtered off with suction, washed with chloroform and the filtrate is evaporated on a rotary evaporator at 11 torr and 450 mm. The residue, N- (5-ethoxycarbonyl-2-pyridyl) linolamide, is recrystallized from methanol, m.p. 390.
Example 3
0.4 g (0.001 mol) of N- (carboxy-2-pyridyl) linolamide [for preparation, see Example Ib)] are dissolved in 20 ml of chloroform. At -50, a solution of 0.26 g (0.002 mol) of oxalyl chloride in 5 ml of chloroform is added dropwise with stirring. After stirring for 1 hour at 00 and 8 hours at room temperature, the solution is evaporated on a rotary evaporator at 11 Torr and 200. The last traces of excess oxalyl chloride are removed by evaporation three times with 30 ml of chloroform each time.
The residue is dissolved in 20 ml of chloroform. At 00 a solution of 3 ml of pyridine and 2 ml of ethanol is added dropwise. After stirring for one hour at room temperature, the reaction mixture is diluted with 50 ml of chloroform and washed 3 times with 30 ml of water each time. The chloroform solution is evaporated on a rotary evaporator at 11 Torr and 400 and the N (5-ethoxycarbonyl-2-pyridyl) linolamide is recrystallized from ethanol, m.p. 390.
Example 4
4.0 g (0.01 mol) of N- (5-carboxy-2-pyridyl) linolamide [for preparation see example lb)], dissolved in 50 ml of chloroform, are added at room temperature to 1.62 g (0.01 mol ) Carbonyl-l, l'-diimidazole added.
After the evolution of carbon dioxide has ended, 0.5 ml (0.11 mol) of ethanol are added and the reaction mixture is refluxed for a further 10 minutes.
After cooling, the reaction mixture is diluted with 100 ml of chloroform and extracted three times with 50 ml of water each time. The chloroform solution is evaporated and the N- (5-ethoxycarbonyl-2-pyridyl) linolamide is recrystallized from methanol, melting point 390.
Example 5
The following compounds can also be prepared analogously to the processes described in Examples 2, 3 and 4: N- (5-methoxycarbonyl-2-pyridyl) linolamide,
M.p. 610, the N- (5-methoxycarbonyl-2-pyridyl) oleamide, m.p. 670, the N. (5-ethoxycarbonyl-2-pyridyl) -lO-undecenamide,
M.p. 740, the N- (5-ethoxycarbonyl-2.pyridyl) -tetradecanamide,
M.p. 790, N- (5-ethoxycarbonyl-2-pyridyl) -N-methyl-linolamide, N- (5-ethoxycarbonyl-2-pyridyl) octadecanamide,
M.p. 850, the N- (5-ethoxycarbonyl-2-pyridyl) -trimethyl-hexanamide, m.p.
820, the N- (5-ethoxycarbonyl-2-pyridyl) -sorbinamld,
Mp. 1620, the N- (5-ethoxycarbonyl-2-pyridyl) -docosanamide, and the N- (5-isopropoxycarbonyl-2-pyridyl) -linol nD25:
1.5170.