DE1695682A1 - New heterocyclic compounds and processes for their preparation - Google Patents
New heterocyclic compounds and processes for their preparationInfo
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- DE1695682A1 DE1695682A1 DE19671695682 DE1695682A DE1695682A1 DE 1695682 A1 DE1695682 A1 DE 1695682A1 DE 19671695682 DE19671695682 DE 19671695682 DE 1695682 A DE1695682 A DE 1695682A DE 1695682 A1 DE1695682 A1 DE 1695682A1
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- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
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- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
- C07D457/08—Lysergic acid amides in which the amide nitrogen is a member of a heterocyclic ring
Description
V-MnV-Mn
Frankfurt/M., den 8.7<>1970 SK/Fr.Frankfurt / M., July 8th <> 1970 SK / Fr.
SANDOZ AG. Case 100-2324/1 SANDOZ AG. Case 100-2324 / 1
Basel / SchweizBasel, Switzerland
Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu derenNew heterocyclic compounds and processes for their
HerstellungManufacturing
Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, für Wasserstoff oder Methyl und Rp für Aralkyl mit 7-9 Kohlenstoffatomen oder Aryl stehen, wobei der Arylrest jev/eils beliebig durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen substituiert sein kann, Methyl, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Chlor oder Brom, und χ y die Gruppierung -CH=C^oder -CHp-CH bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen sowie Verfahren zu deren Herstellung.The present invention relates to new heterocyclic compounds of the general formula I, in which R 1 represents hydrogen or methyl and R p represents aralkyl with 7-9 carbon atoms or aryl, where the aryl radical can in each case be substituted as desired by one or more of the following groups, Methyl, alkoxy with 1-4 carbon atoms, chlorine or bromine, and χ y denotes the grouping -CH = C ^ or -CHp-CH, and their acid addition salts and processes for their preparation.
Erfindungsgemäss kann man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren SäureadditionssaLzen gelangen, Indem manAccording to the invention, the compounds of the general Formula I and its acid addition salts are obtained by
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a) ein reaktionsfähiges funktionell es Säurederivat einer Säure der allgemeinen Formel II, worin R, und χ y obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin Rp wie oben definiert ist, auf an sich bekannte Weise kondensiert,a) a reactive, functional acid derivative of an acid of the general formula II, in which R, and χ y have the above meaning, with a compound of the general formula III, in which R p is defined as above, condensed in a manner known per se,
b) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R, und PU obige Bedeutung haben, herstellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin R, und R2 wie oben definiert sind, hydriert oderb) Compounds of the general formula Ia, in which R 1 and PU have the above meanings, prepared by hydrogenating or hydrogenating compounds of the general formula Ib in which R 1 and R 2 are as defined above
c) Verbindungen der allgemeinen'Formel Ic, worin R~ und χ y obige Bedeutung haben, herstellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel Id, worin R_ und χ y obige Bedeutung haben, am Indolstiekstoff methyllertc) Compounds of the general formula Ic, in which R ~ and χ y have the above meaning, by preparing compounds of the general formula Id, in which R_ and χ y have the above meaning, methylated on the indole substance
und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls ansehliessend in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.and the compounds of the general formula I obtained in this way, if appropriate subsequently, in their acid addition salts transferred to inorganic or organic acids.
Für die erfindungsgemässe Kondensation nach Verfahren a) kommen als reaktionsfähige funktionelle Säurederivate einer Säure der allgemeinen Formel II vor allem ihr Säurechlorid-hydrochlorid, ihr Säureazid oder ihr gemLschtes Anhydrid mit Schwefelsäure in Betracht.For the inventive condensation by process a) come as reactive functional acid derivatives of an acid of the general formula II, especially its acid chloride hydrochloride, their acid azide or their mixed anhydride with sulfuric acid into consideration.
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Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man das Säurechlorid-hydrochlorid einer Säure der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels miteinander reagieren lässt, vorteilhafterweise unter Kühlung auf -20 bis +10°.The method according to the invention is preferably carried out in such a way that that the acid chloride hydrochloride of an acid of the general formula II with a compound of the general Formula III in an organic solvent which is inert under the reaction conditions and in the presence of an acid-binding one By means of reacting with one another, advantageously with cooling to -20 to + 10 °.
Als organisches Lösungsmittel kann beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform verwendet werden, als säurebindendes Mittel ein Ueberschuss der Verbindung der allgemeinen Formel III, tertiäre organische Basen, wie beispielsweise Pyridin oder Trimethylamin, oder Alkalimetallcarbonate, wie beispielsweise Kaliumcarbonat. Die Umsetzung ist meist nach 1/4 Stunde bis 3 Stunden beendet, worauf man das Reaktionsgemisch zwischen einer wässrigen alkalischen Lösung und einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel resp. Lösungsmittelgemisch durch Ausschütteln verteilt. Als wässrige alkalische Lösung kann beispielsweise eine wässrige Sodalösung verwendet werden, als organisches Lösungsmittel Chloroform, Methylenchlorid, Essigester oder eine Mischung derselben. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem verbleibenden Rückstand wird die Verbindung der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Methoden isoliert und gereinigt, beispielsweise durch ChromatographieMethylene chloride or chloroform, for example, can be used as the organic solvent, as the acid-binding solvent Means an excess of the compound of general formula III, tertiary organic bases, such as pyridine or Trimethylamine, or alkali metal carbonates such as potassium carbonate. The implementation is usually after 1/4 hour Completed 3 hours, after which the reaction mixture between an aqueous alkaline solution and an inert, water-immiscible organic solvent, respectively. Mixed solvent distributed by shaking. An aqueous soda solution, for example, can be used as the aqueous alkaline solution can be used as the organic solvent chloroform, methylene chloride, ethyl acetate or a mixture thereof. the organic phase is separated off, dried and evaporated in vacuo. The compound is made from the remaining residue of the general formula I isolated and purified by methods known per se, for example by chromatography
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und/oder Kristallisation.and / or crystallization.
Die Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ib nach Verfahren b) wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur und Normaldruck und unter Verwendung von Katalysatoren wie auf Aluminiumoxid oder Aktivkohle aufgezogenes Palladium, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Essigester, Methanol, Aethanol oder Gemischen von Methylenchlorid mit Methanol oder Aethanol, durchgeführt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnähme wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel resp. Lösungsmittelgemisch entfernt und der Rückstand auf an sich bekannte Weise, wie durch Kristallisation und/oder Chromatographie, gereinigt. *The hydrogenation of the compounds of general formula Ib according to process b) is preferably carried out at room temperature and Normal pressure and using catalysts such as palladium absorbed on aluminum oxide or activated carbon, in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, such as ethyl acetate, methanol, ethanol or mixtures of methylene chloride with methanol or ethanol carried out. After the hydrogen uptake has ended, the The catalyst is filtered off, the solvent, respectively. Mixed solvent removed and the residue in a manner known per se, such as by crystallization and / or chromatography, cleaned. *
Die Methylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel Id nach Verfahren c) wird beispielsweise wie folgt durchgeführt: 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel Id, wird in flüssigen Ammoniak, der 1-5 Mol in situ hergestelltes Alkalimetallamid, vorzugsweise Natriumamid, enthält, eingetragen, und 1-5 Mol Methyljodid zugesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird der Ammonia.k im Vakuum verdampft, der Rückstand zwischen wässriger Natriumkarbonatlösung und Methylenchlorid oder Chloroform verteilt und die so gewonnene, am Indolstickstoff methylierte Verbindung wie vorstehend beschrieben,The methylation of the compounds of the general formula Id according to method c) is carried out, for example, as follows: 1 mole of the compound of the general formula Id is in liquid ammonia, the 1-5 moles of the alkali metal amide produced in situ, preferably sodium amide, contains, registered, and 1-5 mol of methyl iodide added. After the reaction has ended the Ammonia.k is evaporated in vacuo, the residue between aqueous sodium carbonate solution and methylene chloride or chloroform distributed and the compound thus obtained, methylated on the indole nitrogen, as described above,
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isoliert und gereinigt.isolated and cleaned.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind feste, bei Zimmertemperatur meist schön kristallisierende Verbindungen, die mit geeigneten organischen und anorganischen Säuren stabile, kristallisierte, mehr oder weniger leicht wasserlösliche Salze bilden. Solche Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Pumarate, Maleinate, Malate, Acetate oder Tartrate. Mit Keller'schem und van Urk'schem Parbreagenz geben die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen charakteristische Färbungen.The compounds of general formula I according to the invention are solid, usually nicely crystallizing at room temperature Compounds stable, crystallized, more or less easily with suitable organic and inorganic acids Form water-soluble salts. Such salts are, for example, the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, pumarates, Maleates, malates, acetates or tartrates. With Keller'schem and van Urk's Parb reagent give those prepared according to the invention Compounds characteristic colorations.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel Verwendung finden.The compounds of general formula I prepared according to the invention are distinguished by interesting pharmacological properties Properties and can therefore be used as remedies.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen die 1-Methyl-lysergsäure-derivate, die l-Methyl-9»10-dihydrolysergsäure-derivate sowie die 9»10-Dihydro-lysergsäure- derivate sedativ-neuroleptische Eigenschaften, die ihre Anwendung in der Behandlung neurovegetativer Störungen und in der Psychiatrie zur Behandlung von psychischen Erregungs- und Angstzuständen wie sie bei Psychosen und Neurosen auftreten ermöglichen. In hohen Dosen wirken sie ausserdem sympatho- Of the compounds of general formula I, the 1-methyl-lysergic acid derivatives, the l-methyl-9 »10-dihydrolysergic acid derivatives and the 9» 10-dihydrolysergic acid derivatives have sedative-neuroleptic properties that make their use in the Treatment of neurovegetative disorders and in psychiatry for the treatment of mental excitement and anxiety as they occur in psychoses and neuroses . In high doses they also have a sympathetic
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mimetisch und serotoninantagonistisch. Die Tagesdosis soll mimetic and serotonin antagonistic. The daily dose should
1-20 mg betragen.Be 1-20 mg.
Die am Indolstickstoff unsubstituierten Lysergsäure-piperazide hingegen besitzen die für Antidepressiva typischen Wirkungen.
So hemmen sie durch Reserpin und Tetrabenazin hervorgerufene
Syndrome und besitzen überdies eine Amphetamin-ähnliche,
zentral stimulierende Wirkung. Die am Indolstickstoff unsubstituierten Lysergsäure-piperazide können daher zur Heilung
von verschiedenartigen, depressiven Erscheinungen, beispiels weise Angstzuständen oder chronischen Depressionen sowie in
Fällen in denen eine antidepressive Behandlung wünschenswert
ist, Verwendung finden.The lysergic acid piperazides that are unsubstituted on the indole nitrogen, on the other hand, have the effects typical of antidepressants. They inhibit syndromes caused by reserpine and tetrabenazine and also have an amphetamine-like,
centrally stimulating effect. The lysergic acid piperazide unsubstituted on the indole nitrogen can therefore be used to heal various types of depressive symptoms, such as anxiety or chronic depression as well as in
Cases where antidepressant treatment is desirable
is to find use.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale The new compounds can be used as drugs alone or in appropriate drug forms for enteral or parenteral
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber In keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben In Celsiusgraden und sind korrigiert.In the following examples, which show the execution of the To explain the method, but are not intended to restrict the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and have been corrected.
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Ί b 9 b b 8 2Ί b 9 b b 8 2
N-R,NO,
CO-N""CO-N ""
N-CH,N-CH,
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IbIb
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1b956821b95682
CO-NCO-N
N-R,. IcNO,. Ic
CO-NCO-N
N-R, IdN-R, Id
COOKCOOK
N-CH. IIN-CH. II
-R, III-R, III
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ORfGINAL INSPECTEDORfGINAL INSPECTED
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Zu einer auf 0° abgekühlten Suspension von 5 g d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid in 200 cc Methylenchlorid werden 10 cc N-Phenylpiperazin zugesetzt, wobei die Temperatur auf 10° steigt. Das Reaktionsgemisch wird noch während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und hierauf zwischen Sodalösung und Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Pottasche getrocknet und nach Abfiltrieren vom Trocknungsmittel zur Trockne eingedampft. Der Trockenrückstand wird mit Aether vermengt und der ätherunlösliche Teil an 240 g Kieselgel chromatographiert, wobei die im Titel genannte Verbindung mit Chloroform, das 1,5-2 % Methanol enthält, ins FiItrat gewaschen wird. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird die so erhaltene, im Titel genannte Verbindung durch Umsetzung mit Maleinsäure in Aceton in ihr Bimaleinat übergeführt. 10 cc of N-phenylpiperazine are added to a suspension, cooled to 0 °, of 5 g of d-lysergic acid chloride hydrochloride in 200 cc of methylene chloride, the temperature rising to 10 °. The reaction mixture is stirred for a further hour at room temperature and then shaken between sodium carbonate solution and chloroform. The organic phase is separated off, dried over potash and, after the drying agent has been filtered off, evaporated to dryness. The dry residue is mixed with ether and the ether-insoluble part is chromatographed on 240 g of silica gel, the compound mentioned in the title being washed into the filtrate with chloroform, which contains 1.5-2% methanol. After removal of the solvent, the compound named in the title thus obtained is converted into its bimaleate by reaction with maleic acid in acetone.
20 Bimaleinat: Nadeln aus Methanol, Smp. 200°, [α]β = -20°20 Bimaleate: needles made of methanol, melting point 200 °, [α] β = -20 °
(c = 0,5 in 50- proz. Alkohol). (c = 0.5 in 50% alcohol).
Keller'sehe und Van Urk'sche Farbreaktion: blau. Keller 'see and Van Urk's color reaction: blue.
Die im Titel genannte Verbindung wird analog Beispiel 1 durch The compound mentioned in the title is carried out analogously to Example 1
ORIGINAL >^o?EORIGINAL> ^ o? E
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Umsetzung von 5 g l-Methyl-d-lysergsäurechlorid-hydroehlorid und 10 cc N-Phenylpiperazin erhalten. Nach Aufarbeitung analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und Umkristallisation aus Methanol (Prismen) schmilzt das 1-Methyl-d-lysergsäure-N-Implementation of 5 g of l-methyl-d-lysergic acid chloride hydrochloride and 10 cc of N-phenylpiperazine obtained. After working up analogously to the process described in Example 1 and recrystallization 1-methyl-d-lysergic acid-N- melts from methanol (prisms)
12C
1D1 2C
1 D
phenylpiperazid bei 221-223°, [α]Ξ = +5° (c = 0,5 in Pyridin).phenylpiperazide at 221-223 °, [α] Ξ = + 5 ° (c = 0.5 in pyridine).
Zur Herstellung des Bimaleinats wird das 1-Methyl-d-lysergsäure N-phenylpiperazid mit Maleinsäure in Aceton umgesetzt.1-methyl-d-lysergic acid is used to produce the bimaleate N-phenylpiperazid reacted with maleic acid in acetone.
Bimaleinat2 Nadeln aus Methanol, Smp. 220-222°, Ia]* = -37° (c =0,5 in 67-proz. Methanol).Bimaleinat2 needles made from methanol, m.p. 220-222 °, Ia] * = -37 ° (c = 0.5 in 67 percent methanol).
Keller'sehe und Van Urk'sche Farbreaktion: blau.Keller's and Van Urk's color reaction: blue.
Zu einer mit einer Spur Eisen-III-nitrat entfärbten Lösung von 225 mg Natrium in 250 cc flüssigem Ammoniak gibt man 1,6 g d-Lysergsäure-N-phenylpiperazid, fügt nach 15-minütigem Rühren 1,95 g Methyljodid hinzu und verdampft nach weiteren 15 Minuten den Ammoniak unter Feuchtigkeitsausschluss. Den Trockenrückstand schüttelt man zwischen Wasser und Chloroform aus, verdampft die über Pottasche getrocknete Chloroformlösung zur Trockne und chromatographiert den Trockenrückstand an Aluminiumoxid. Die im Titel genannte Verbindung wird mit Chloroform, das 1,5-2 % Methanol enthält, ins Filtrat gewaschen. Nach Ver-1.6 g of d-lysergic acid-N-phenylpiperazide are added to a solution of 225 mg of sodium in 250 cc of liquid ammonia decolorized with a trace of iron (III) nitrate, 1.95 g of methyl iodide are added after stirring for 15 minutes and the mixture is then evaporated a further 15 minutes the ammonia with exclusion of moisture. The dry residue is shaken out between water and chloroform, the chloroform solution dried over potash is evaporated to dryness and the dry residue is chromatographed on aluminum oxide. The title compound is washed into the filtrate with chloroform containing 1.5-2% methanol. After
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dampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Die erhaltenen Prismen schmelzen bei 220-PO evaporating the solvent, the residue is from methanol recrystallized. The prisms obtained melt at 220-PO
222°, [a]p = +5° (c = 0,5 in Pyridin). Durch Umsetzung der Base mit Maleinsäure in Aceton erhält man das Bimaleinat, das nach Umkristallisieren aus Methanol (Nadeln) bei 218-219° schmilzt; [aJD = -37° (c = 0,5 in 67-proz. Methanol). Keller'sehe und Van Urk'sehe Farbreaktion: blau.222 °, [a] p = + 5 ° (c = 0.5 in pyridine). By reacting the base with maleic acid in acetone, the bimaleate is obtained, which, after recrystallization from methanol (needles), melts at 218-219 °; [aJ D = -37 ° (c = 0.5 in 67 percent methanol). Keller'sehe and Van Urk'she color reaction: blue.
Beispiel 4^;-9,10-Dihydro-d-lyserKsäure-?T-phenylpiperazid Example 4 ^; - 9,10-Dihydro-d-lyseric acid-? T-phenylpiperazide
21 g 9ilO-Dihydror"d-lysergsäureehlorid~hydrochlorid werden in* 150 ml abs. Methylenchlorid suspendiert, die Suspension auf -15° abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 11,7 S N-Phenylpiperazin in 10 ml abs. Methylenchlorid versetzt. Nach Zugabe von 10 ml abs. Pyridin wird das Reaktionsgemisch mit Hilfe von Eiswasser auf 0° gestellt und 1/2 Stunde gerührt, dann lässt man es bei Zimmertemperatur 2 Stunden unter Rühren ausreagieren. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml 2 N " Sodalösung versetzt, mit einem Gemisch von Essigester und Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase über Kaliumkarbonat getrocknet« vom Trocknungsmittel abfiltriert und das Lösungsmittelgemisch abgedampft. Der Rückstand wird21 g of 9ilO-dihydro r "d-lysergic acid chloride hydrochloride are suspended in 150 ml of absolute methylene chloride, the suspension is cooled to -15 ° and, while stirring, a solution of 11.7% of N-phenylpiperazine in 10 ml of absolute methylene chloride is added dropwise After adding 10 ml of absolute pyridine, the reaction mixture is adjusted to 0 ° with the aid of ice water and stirred for 1/2 hour, then it is left to react at room temperature for 2 hours with stirring added, extracted with a mixture of ethyl acetate and methylene chloride, the organic phase dried over potassium carbonate, filtered off from the drying agent and the solvent mixture evaporated. The residue will
mit·Methylenchlorid/Methanol an 250 g"Aluminiumoxyd chroma-.■■"""" ... .with · methylene chloride / methanol to 250 g of "aluminum oxide chroma-. ■■" "" " ...
togräphiert und anschliessend aus Methylenchlorid/Aethanol kristallisiert. Das so erhaltene 9,10-Dihydro-d«lysergsäure-togräphiert and then crystallized from methylene chloride / ethanol. The 9,10-dihydro-d «lysergic acid thus obtained
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Λ.Λ.
N-phenylpiperazid schmilzt bei-2β1-2β3° (Zers.) [α]^0« -82,5° (c"2, in Methylenchlorid/Methanol lsi). : N-phenylpiperazide melts at -2β1-2β3 ° (dec.) [Α] ^ 0 «-82.5 ° (c" 2, in methylene chloride / methanol lsi) .:
Bitartrat: Nadeln aus Aethanol/Wass'er, Smp» 210-211° (Zers.) ^0= -65° (ο-Ι,-in Dimethylsulfoxyd). ; ■ ...Bitartrate: needles made of ethanol / water, m.p. 210-211 ° (decomp.) ^ 0 = -65 ° (ο-Ι, -in dimethyl sulfoxide). ; ■ ...
Beispiel 5s l-Methyl-g^lO-dihydro-d-lysergsäure-N-phenylpiperaziä' Example 5s l-methyl-g ^ lO-dihydro-d-lysergic acid-N-phenylpiperazia '
BSB=S=SSB=BBSB = S = SSB = B
4,15 g metallisches Natrium werden in J500 ml flüssigem Ammoniak gelöst und durch Zutropfen von 9,6 g abs. Aethandl in das Natriumäthanolat übergeführt. In die farblose Suspension des Natrium-äthanolates werden 15 g 9,10-Dihydro-d-lysergsa'ure-N- *' phenylpiperazid eingetragen, wobei sich eine fast klare Lösung bildet. Man rührt 5 Min. bei -45° und tropft innerhalb 5 Min. eine Lösung von 25j6 g Methyljodid in 25-ml abs. Aether zu, wobei sich rasch ein dicker Kristallbrei ausbildet, welcher zur Vervollständigung der Reaktion noch 45 Min.' gerührt wird. Zur Aufarbeitung wird der Ammoniak am Vakuum entfernt, der Rückstand mehrmals zwischen Methylenchlorid und verdünnter Sodalösung verteilt/ die vereinigten organischen Phasen über Kaliumkarbonat getrocknet, vom Trocknungsmittel abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Der rückbleibende, fast farblose Schaum liefert nach I<ösen in Methylenchlorid, Filtration über JOO g Aluminiumoxyd und Kristallisation aus Aethanol reines l-Methyl-9, lO-dihydro-'d-lysergsäurö-'N-phenylpipora-4.15 g of metallic sodium are dissolved in 500 ml of liquid ammonia and 9.6 g of abs. Aethandl converted into sodium ethanolate. 15 g of 9,10-dihydro-d-lysergic acid-N- * 'phenylpiperazide are added to the colorless suspension of the sodium ethanolate, an almost clear solution being formed. The mixture is stirred for 5 minutes at -45 ° and a solution of 25.6 g of methyl iodide in 25 ml of abs is added dropwise over the course of 5 minutes. Aether is added, whereby a thick crystal pulp quickly forms , which takes 45 minutes to complete the reaction. ' is stirred. For work-up, the ammonia is removed in vacuo, the residue is partitioned several times between methylene chloride and dilute soda solution / the combined organic phases are dried over potassium carbonate, the drying agent is filtered off and the solvent is removed. The remaining, almost colorless foam yields pure 1-methyl-9, 10-dihydro-'d-lysergic acid-'N-phenylpipora-
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Ί&95682Ί & 95682
aid: farblose Drusen, Snip. 170-171°/ Cct]^0= -91,5° (c«2, In Methanol/Methylenchlorid 1:1). .aid: colorless drusen, snip. 170-171 ° / Cct] ^ 0 = -91.5 ° (c «2, in methanol / methylene chloride 1: 1). .
Bitartrat: Farblose Kristalle aus Methylenchlorid/Aethanol, S/np. 214-216° (Zers.), Ca]^°» -47,5° (o«l,5 in Mothylenchlorid, enthaltend 20$ Methanol).Bitartrate: Colorless crystals from methylene chloride / ethanol, S / np. 214-216 ° (decomp.), Ca] ^ ° "-47.5 ° (1.5 in methylene chloride, containing 20 $ methanol).
Beispiel 6: 9AO-Dihydro-d-lysergsäure-N-phenylpiperazidExample 6: 9AO-dihydro-d-lysergic acid-N- phenylpiperazide
^6 g d-Lysergsäure-N-phenylpiperazld werden in 750 ml eines Gemisches Aethanol/Methylenchlorid (1:1) gelöst und in Gegenwart von 25 g eines vorhydrierten Palladium-Aluminiumoxyd-Katalysators bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme. i(ca. 2 Stunden) wird vom Katalysator abfiltriert und das Methylenchlorid im Rotationsverdampf er im Vakuum entfernt, wobei Kristallisation einsetzt. .Das so erhaltene, bereits reine 9*10-Dihydro-d-lysergsäure-N- -tfhenylpiperazid schmilzt bei 2β1-2β3° (Zer's.)* £α^°β -82,5° ·^ 6 g of d-lysergic acid-N-phenylpiperazld are dissolved in 750 ml of a mixture of ethanol / methylene chloride (1: 1) and hydrogenated in the presence of 25 g of a prehydrogenated palladium-aluminum oxide catalyst at room temperature and normal pressure. After the hydrogen uptake has ceased. i (approx. 2 hours) is filtered off from the catalyst and the methylene chloride is removed in a rotary evaporator in vacuo, with crystallization starting. The already pure 9 * 10-dihydro-d-lysergic acid-N- -tfhenylpiperazid obtained in this way melts at 2β1-2β3 ° (Zer's.) * £ α ^ ° β -82.5 °
(o«2 in Methylenchlorid/Methanol 1:1). . , .(o «2 in methylene chloride / methanol 1: 1). . ,.
Beispiel7.? d-LyserKsaure-N-fa-chlorpheny^piperazid Example7. ? dL yserKsaure-N-fa-ch lorpheny ^ piperazid
ßine auf -15° gekühlte Suspension von 3,22 S (10 mMol) d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid in 15 ml abs.Methylenchlorid wird vorsichtig mit einem Gemisch von 10 ml abs. Pyridin inA suspension, cooled to -15 °, of 3.22 S (10 mmol) of d-lysergic acid chloride hydrochloride in 15 ml of absolute methylene chloride is carefully mixed with a mixture of 10 ml of absolute. Pyridine in
109815/2197109815/2197
1b9bb821b9bb82
10 ml abs. Dimethylformamid versetzt. Sofort ansehliessend werden bei 0° 2,68 g (10 mMol) N-(m-Chlorphenyl)piperazindihydrochlorid eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird im Dunkeln 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, zur Aufarbeitung mit 100 ml 2N Sodalösung überschichtet und im Scheidetrichter gut durchgeschüttelt. Die wässerige Phase extrahiert man noch einige Male mit Methylenchlorid, das lOj» Methanol enthält •und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat. Nach Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bei einer Baötemperatur von 6oe wird die Rohbase an "200 g Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe : II-III chrpmatographiert. Mit Methylenchlorid, das 0,2^ Methanol enthält, wird die Titelverbindung eluiert, die nach Kristallisation aus Aethanol be£ 228-232° (Zers.) schmilzt, te^jy = +34,5° (c = 1, Methanol:Methylenchlorid = ItI). '" . , Bimalelnat: Aus Methylenchlorid/Aethanol und anschliessendern Einengen im Vakuum. Smp. 149-152° (Zers.) ta]^0 = -23,2° (c a 1, Methanol:Methylenchlorid » 1:1). ·10 ml abs. Dimethylformamide added. Immediately thereafter, 2.68 g (10 mmol) of N- (m-chlorophenyl) piperazine dihydrochloride are entered at 0 °. The reaction mixture is stirred in the dark for 2 hours at room temperature, covered with 100 ml of 2N soda solution for working up and shaken well in a separating funnel. The aqueous phase is extracted a few more times with methylene chloride, which contains 100% methanol, and the combined organic phases are dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent by distillation under reduced pressure at a Baöt temperature of 6o e , the crude base is chromatographed on 200 g of aluminum oxide of activity level: II-III. The title compound is eluted with methylene chloride, which contains 0.2% methanol, which after crystallization from ethanol melts at 228-232 ° (decomp.), te ^ jy = + 34.5 ° (c = 1, methanol: methylene chloride = ItI). '". , Bimalelnat: From methylene chloride / ethanol and then concentrating in vacuo. Mp. 149-152 ° (decomp.) Ta] ^ 0 = -23.2 ° (approx. 1, methanol: methylene chloride »1: 1). ·
* t* t
Das d~Isolysergsäure-N-(m-chlorphenyl)piperazid wird mit. Methylenchlorid/ das 0,4$ Methanol enthält, eluiert und schmilzt «ach Kristallisation aus Aethanol bei 125-130° (Zers.), ^° β +182,5° (c β 1, Methanol:Methylenchlorid « 1:1).The d ~ isolysergic acid-N- (m-chlorophenyl) piperazid is with. Methylene chloride , which contains 0.4% methanol, elutes and melts after crystallization from ethanol at 125-130 ° (decomp.), ^ ° β + 182.5 ° (c β 1, methanol: methylene chloride «1: 1).
109815/2197109815/2197
β . 1b9bö82 β . 1b9bö82
Analog Beispiel 7 werden 3*23 g (10 mMol) d-Lysergsäurechlorldhydrochlorid mit 2,68 g (10 mMol) N-(p~Chlorphenyl)piperazindihydrochlorid umgesetzt.Analogously to Example 7, 3 * 23 g (10 mmol) of d-lysergic acid chloride hydrochloride are used with 2.68 g (10 mmol) of N- (p ~ chlorophenyl) piperazine dihydrochloride implemented.
d-Isolysergsäure-N-(p-chlorphenyl)piperazid ist aussergewöhnlich schwer löslich und kristallisiert schon während des Abdestillierens der getrockneten organischen Extrakte in .genügender Reinheit aus. Smp. 273-277° (Zers.);'[α]β = +168° (c = 1 in Dimethylsulfoxid).d-Isolysergic acid-N- (p-chlorophenyl) piperazide is exceptionally poorly soluble and crystallizes out in sufficient purity while the dried organic extracts are being distilled off. Mp 273-277 ° (dec.); '[Α] β = + 168 ° (c = 1 in dimethyl sulfoxide).
Das Filtrat wird nach Abdestillieren des Lösungsmittels an der 50-fachen .Menge Aluminiumoxid der Aktivität II-III chromatographiert. Kit Methylenchlorid,das 0,5$ Methanol enthält, wird die Titelverbindung eluiert, die nach Kristallisation aus Methanol bei 175-177° (Zers.) schmilzt, [a]2^ +21,2° (c =1, Methylenchlorid).After the solvent has been distilled off, the filtrate is chromatographed on 50 times the amount of aluminum oxide of activity II-III. Kit methylene chloride, which contains 0.5 $ methanol , the title compound is eluted which, after crystallization from methanol, melts at 175-177 ° (decomp.), [A] 2 ^ + 21.2 ° (c = 1, methylene chloride).
Bimaleinat.: Aus Methylenchlorid/Methanol nach Einengen im Vakuum. Smp. 199-202°, ία]^° » -23,6° (c = 1, Methylenchlorid: Methanol = 1:1). ■Bimaleinat .: From methylene chloride / methanol after concentration in vacuo. M.p. 199-202 °, ία] ^ ° »-23.6 ° (c = 1, methylene chloride: Methanol = 1: 1). ■
Analog Beispiel 7 werden 3*23 g (10 mMol) d-Lysergsäurechloridhydrochlorid mit 2,68 g (lOimMol) N-(o-Chlorphenyl)piperazin-Analogously to Example 7, 3 * 23 g (10 mmol) of d-lysergic acid chloride hydrochloride are used with 2.68 g (lOimMol) N- (o-chlorophenyl) piperazine-
dihydrochlorid umgesetzt und das Reaktionsgemisoh wie in Beispiel 7 aufgearbeitet.dihydrochloride reacted and the reaction mixture as in Example 7 worked up.
Die Titelverbindung kristallisiert aus Aethanol, Smp. 176-178° .(Zers.), [a]^° = +27,1° (c «1, Methylenchlorid:Methanol « 1:1).The title compound crystallizes from ethanol, mp 176-178 ° (decomp.), [A] ^ ° = + 27.1 ° (c «1, methylene chloride: methanol« 1: 1).
109815/2197109815/2197
BADBATH
1b3bb821b3bb82
Bimaleinat: Aus Methylenchlorid/Mefchanol nach Einengen im Vakuum. Smp. 208-210° (Zers.), Ca]^0 = -25.6° (c = 1, Methylenchlorid) . · . ■ Das d~Isolysergsäure~N-(o-chlorphenyl)piperazid ist amorph. Ca]^0 ^ +140° (c =1, Methylenchlorid).·Bimaleate: From methylene chloride / Mefchanol after concentration in vacuo. Mp. 208-210 ° (dec.), Ca] ^ 0 = -25.6 ° (c = 1, methylene chloride). ·. ■ The d ~ isolysergic acid ~ N- (o-chlorophenyl) piperazide is amorphous. Ca] ^ 0 ^ + 140 ° (c = 1, methylene chloride).
Beispiel 10; d-Lyserp;sa'ure-N- (o-tolyl)piperazid . Example 10 ; d-Lyserp; acid-N- (o-tolyl) piperazid .
Analog Beispiel 7 werden 3,23 g (10 mMol) d-Lysergsäurechloridhydrochlorid mit 2,48 g (10 ir.Mol) N-(o-Tolyl)piperazin-di~ hydrochlorid umgesetzt und das Rohbasengemisch isoliert. Das Rohbasengemisch wird an der 50-fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität II-III Chromatograph!ert, wobei Methylenchlorid/das 0,2Jo Methanol enthäl^ zur Elution verwendet wird. Zuerst wird die Titelverbindung eluiert, die nach Kristallisation aus Methanol bei l6l-l66° (Zers.) schmilzt, Ca]^ = +33*7° (c = 1, Methylenchlorid «.Methanol = 1:1) · ; Bimaleinat:- Smp. 155-157° (Zers.) (aus Methanol/Methylenchlorid), [a]^° = -24,9° (c = 1, Methylenchlorid:Methanol = 1:1) Die weiteren Fraktionen enthalten d-Isolysergsäure-N-(o-tolyl) piperazid, das nach·Kristallisation aus Aethanol bei 219-221° (Zers.) schmilzt, Ca]^ =+186° (c «= 1, Methylenchlorid: Methanol = 1:1).Analogously to Example 7, 3.23 g (10 mmoles) of d-lysergic acid chloride hydrochloride are reacted with 2.48 g (10 mmoles) of N- (o-tolyl) piperazine di-hydrochloride and the raw base mixture is isolated. The Rohbasengemisch is II-III chromatograph ert at the 50-fold amount of aluminum oxide activity! Using methylene chloride / methanol, the 0,2Jo enthäl ^ used for elution. First the title compound is eluted which, after crystallization from methanol, melts at 16-166 ° (decomp.), Ca] ^ = + 33 * 7 ° (c = 1, methylene chloride «, methanol = 1: 1) ; Bimaleate: - Mp. 155-157 ° (decomp.) (From methanol / methylene chloride), [a] ^ ° = -24.9 ° (c = 1, methylene chloride: methanol = 1: 1) The other fractions contain d- Isolysergic acid N- (o-tolyl) piperazide, which after crystallization from ethanol melts at 219-221 ° (decomp.), Ca] ^ = + 186 ° (c «= 1, methylene chloride: methanol = 1: 1).
Beispielll; d-Lysergsäure-N-(o-methoxyphenyl)piperazid Example ; d-Lysergic acid N- (o-methoxyphenyl) piperazide
Analog Beispiel 7 vjerden 3,23 g (10 mMol) d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid mit 2,64 g (10 mMol) N-(o-Methoxyphenyl)Analogously to Example 7, 3.23 g (10 mmol) of d-lysergic acid chloride hydrochloride are used with 2.64 g (10 mmol) N- (o-methoxyphenyl)
10 98 I 5/2.1 9 710 98 I 5 / 2.1 9 7
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
- 17 - 100-2224/1- 17 - 100-2224 / 1
1b956821b95682
piperazin-dihydrochlorid umgesetzt und das Rohbasengemisch isoliert.piperazine dihydrochloride reacted and the raw base mixture isolated.
Das Rohbasengemlsch wird an dor 50-fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität II-III chromatographiert, wobei die Titelverbindung mit Methylenchlorid, das 0,4$ Methanol enthält, eluiert wird, Smp. 128-142° (Zers.)(aus Aethano]), CaJ* =+28,8° (c S= 1, Methylenchlorid:Methanol = 1:1). Bimaleinat: Aus Aethanol/Methylenchlorid nach Einengen der Lösung im Vakuum. Snip. 199-202° (Zers.)* ί«Ί$° = -24,9° (c = 1, Methylenchlorid:Methanol = 1:1). Das d-Isolysergsäure-N-(o~m'ethoxyphenyl)piperazid v/ird mit Methylenchlorid,das 0,6$ Methanol enthält, von der Säule gewaschen und fällt als gelbliches Harz an. · .. [cup0 =+220° (c = I1 Methylenchlorid).The raw base mixture is chromatographed on the 50-fold amount of aluminum oxide of activity II-III, the title compound being eluted with methylene chloride containing 0.4 $ methanol, melting point 128-142 ° (decomp.) (From ethano]), CaJ * = + 28.8 ° (c S = 1, methylene chloride: methanol = 1: 1). Bimaleate: From ethanol / methylene chloride after concentrating the solution in vacuo. Snip. 199-202 ° (decomp.) * Ί «Ί $ ° = -24.9 ° (c = 1, methylene chloride: methanol = 1: 1). The d-isolysergic acid-N- (o ~ m'ethoxyphenyl) piperazide is washed off the column with methylene chloride containing 0.6% methanol and is obtained as a yellowish resin. · .. [cup 0 = + 220 ° (c = I 1 methylene chloride).
t
Analog Beispiel 7. werden J,2J>
g (10 mMol) d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid mit 2,64 g (10 mMol)fN-(p-Methoxyphenyl)piperazin-öihydrochlorid
umgesetzt und das Rohbasengemisch isoliert. Durch Chromatographie des Rohbasengemisohes
an der*50-fachen Menge Aluminiumoxid wird die-Titelverbindung
mit Methylenchloridy das, 0,6$ Methanol enthält,
in Form eines Harzes eluiert· .t
Analogously to Example 7 J, 2J> g (10 mmol) of d-Lysergsäurechlorid hydrochloride reacted with 2.64g (10 mmol) f N- (p-methoxyphenyl) piperazin-öihydrochlorid and Rohbasengemisch isolated. By chromatography of the crude base mixture on 50 times the amount of aluminum oxide, the title compound is eluted in the form of a resin with methylene chloride containing 0.6% of methanol.
Bimaleinat: Smp. 155-157° (Zers.) (aus Methanol), £<*]^ » -22,8°, (c β 1, Methylenchlorid:Methanol =. 1:1).-Bimaleate: m.p. 155-157 ° (decomp.) (From methanol), £ <*] ^ » -22.8 °, (c β 1, methylene chloride: methanol =. 1: 1) .-
1098 15/2197 bad original1098 15/2197 bad original
'!b9bb8'2'! b9bb8'2
Das d-Isolysergsäure-N-(p-m'ethoxyphenyl)piperazid wird mit Methylenchlorid das 0,8& Methanol enthält eluiert und schmilzt nach Kristallisation aus_ Methanol bei 224-220° (zerc), [α] =+190° (c = 1, Methylenchlor.id:Methanol = 1:1).The d-isolysergic acid-N- (p-m'ethoxyphenyl) piperazid is with Methylene chloride containing 0.8 & methanol elutes and melts after crystallization from methanol at 224-220 ° (zerc), [α] = + 190 ° (c = 1, methylene chloride: methanol = 1: 1).
Beispiel 13; d-Lysergsäure-N-(2,5-dimethoxyphenyl)piperazid Example 13 ; d -Lysergic acid N- (2,5-dimethoxyphenyl) piperazide
Analog Beispiel 7 v/erden 3,23 g(10 mMol) d-Lysergsäurechloridhydrochlorid mit 2,94 g (10 mMol) ;' N-(2,5-Dimethoxyphenyl) piperazin-dihydrochlorid umgesetzt und das Rohbasengemisch isoliert. "Analogously to Example 7, 3.23 g (10 mmol) of d-lysergic acid chloride hydrochloride are grounded with 2.94 g (10 mmol); ' N- (2,5-dimethoxyphenyl) piperazine dihydrochloride reacted and the raw base mixture isolated. "
Das Rohbasengemisch wird an der βθ-fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität II-III Chromatograph!ert, wobei die Titelverbindung als nicht kristallisierendes Harz mit Methylenchlorid, das 0,1$ Methanol enthält, eluiert wird. Das Bitartrat schmilzt nach Kristallisation aus Methanol/AetherThe raw base mixture is βθ times the amount of aluminum oxide the activity II-III Chromatograph! ert, the title compound is eluted as a non-crystallizing resin with methylene chloride containing 0.1 $ methanol. That Bitartrate melts after crystallization from methanol / ether
bei 159-163° (Zers.)· £α^° ="+1° (ο β 1^ Methylenchlorid: Methanol =1:1)at 159-163 ° (decomp.) £ α ^ ° = "+ 1 ° (ο β 1 ^ methylene chloride: methanol = 1: 1)
Das d-Isolysergsäure-N-(2,5-dimethoxyphenyl)piperazidThe d-isolysergic acid N- (2,5-dimethoxyphenyl) piperazid
I ■I ■
wird mit Methylenchlorid, das Ö,3# Methanol enthält^ ©luiert,is luiert with methylene chloride, which contains oil, 3 # methanol,
2020th
das.ebenfalls harzartig anfällt, [ά]^ dos ca. 96#igon Rohproduktes ■ +15βό (ο ■ 1, MethylenohloridsMothanol - lsi)which is also resinous, [ά] ^ dos approx. 96 # igon crude product ■ + 15β ό (ο ■ 1, MethylenohloridsMothanol - lsi)
Beispiel 3:4.; d-Lv3crn:sUure~^-(bengyl)r)iperazid Example 3: 4th ; d-Lv3crn: SUure ~ ^ - (bengyl) r) iperazid
In.oino auf -15° gekühlt© Suspension von 5,2j5 g ClOmMoI) d-In.oino cooled to -15 ° © suspension of 5.2j5 g ClOmMoI) d-
109815/2197109815/2197
•LyoorgoKureohlorid-hydrochlorid' in 25 ml abs. Mothylcnchlorid wird untor RUhron eino Lösung von 1,76 g N-Bonsylpiporazin in 5 ml aba. Pyridin langsam, zugefcropft. Das Reaktionsgemieoh wird ansohiiessend 20 Min. bei 0° und schlio3slich 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, zur Aufarbeitung mit 100 ml 2N Sodalösung versetzt und im Scheidetrichter gut durchgeschüttelt. Die wässerige Phase extrahiert man noch einige Male mit Methylenchlorid und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat. Nach Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 6o° wird die in Form eines braunen Schaumes erhaltene Rohbase an 200 g Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II-III chrofiiatographiert. Mit Kethylenchiorid, das 0,j5£> Methanol enthält, wird die Titelverbindung als gelber, nicht kristallisierender Schaum eluiert, dessen Bimaleinat bei 165-168° (Zers.) schmilzt.• LyoorgoKureohlorid-Hydrochlorid 'in 25 ml abs. Methyl chloride is a solution of 1.76 g of N-bonsylpiporazine under RUhron in 5 ml aba. Pyridine slowly, added dropwise. The reaction mixture is then 20 minutes at 0 ° and finally 2 hours. stirred at room temperature, mixed with 100 ml of 2N soda solution for work-up and shaken well in a separating funnel. The aqueous phase is extracted a few more times with methylene chloride and the combined organic ones are dried Phases over sodium sulfate. After filtration and distillation of the solvent under reduced pressure at a bath temperature of 60 ° is in the form of a brown foam obtained crude base of 200 g of aluminum oxide of the activity level II-III chromatographed. With methylene chloride, the 0, j5 £> Contains methanol, the title compound is eluted as a yellow, non-crystallizing foam, its bimaleate at 165-168 ° (decomp.) Melts.
[a]p° =+28,4° (c = 1, Pyridin). .[a] p ° = + 28.4 ° (c = 1, pyridine). .
Mit 0,5$ Methanol in Methylenchlorid wird das d-Isolysergsäure -N-(benzyl)piperazid erhalten, das ebenfalls nicht kristallisierte.Ca]^0 = +162° (c « 1, Methylenchlorid: Methanol =» 1:1).With 0.5 $ methanol in methylene chloride, the d-isolysergic acid -N- (benzyl) piperazide is obtained, which also did not crystallize. Ca] ^ 0 = + 162 ° (c «1, methylene chloride: methanol =» 1: 1).
BAD ORIGINAL 1098 15/2197 BAD ORIGINAL 1098 15/2197
- 20 - 100-2324/1- 20 - 100-2324 / 1
1b956821b95682
Beispiel 15: Example 15: 9,9, 10-Dihydro-d-Lysergsäure-N-(p-methoxy-phenyl)-plperazid10-dihydro-d-lysergic acid-N- (p-methoxyphenyl) -perazide
In eine gerührte Suspension von 3*25 g (0,01 Mol) 9»10-Dihydro-d-lysergsäurechlorid-hydrochlorid in 30 ml abs. Methylenchlorid werden bei -15° vorsichtig 10 ml abs. Pyridin und anschliessend 1,92 g (0,01 Mol) N-(p-Methoxyphenyl) piperazin in 5 ml abs. Methylenchlorid eingetragen. Man lässt 1 Stunde bei 0° und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur weiterreagieren und giesst das Reaktionsgemisch in 100 ml 2-N-Natriumkarbonatlösung. Nach 3-maliger Extraktion mit je 100 ml Methylenchlorid, das 10 % Methanol enthält, Trocknen der vereinigten organischen Phasen 'über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt ein teilweise kristalliner Rückstand, der in einem Gemisch von Methylenchlorid/Aethanol gelöst und nach Einengen wieder zur Kristallisation gebracht wird. Die Titelverbindung fällt so praktisch rein an. Smp. 212-17° (Zers.) [a]^ = -80° (c = 1, Methanol/Methylenchlorid = 1:1).In a stirred suspension of 3 * 25 g (0.01 mol) of 9 »10-dihydro-d-lysergic acid chloride hydrochloride in 30 ml of abs. Methylene chloride are carefully 10 ml of abs at -15 °. Pyridine and then 1.92 g (0.01 mol) of N- (p-methoxyphenyl) piperazine in 5 ml of abs. Methylene chloride entered. The reaction is allowed to continue for 1 hour at 0 ° and for a further 2 hours at room temperature, and the reaction mixture is poured into 100 ml of 2N sodium carbonate solution. After 3 extractions with 100 ml of methylene chloride each time containing 10 % methanol, drying the combined organic phases over sodium sulfate and distilling off the solvent, a partially crystalline residue remains, which is dissolved in a mixture of methylene chloride / ethanol and crystallizes again after concentration is brought. The title compound is thus obtained practically in pure form. M.p. 212-17 ° (dec.) [A] ^ = -80 ° (c = 1, methanol / methylene chloride = 1: 1).
Beispiel 16: 9,10-Dihydro-d-lysergsäure-N-(o-chlorphenyl)-plperazidExample 16: 9,10-dihydro-d-lysergic acid-N- (o-chlorophenyl) -plperazide
Man verfährt wie in Beispiel 15 angegeben und setzt in Analogie 1,96 g (0,01 Mol) N-(o-Chlorphenyl)-piperazin ein.The procedure described in Example 15 is followed and 1.96 g (0.01 mol) of N- (o-chlorophenyl) piperazine are used analogously.
1098 15/2197 original inspected1098 15/2197 originally inspected
'lb9S682'lb9S682
Die im Titel genannte Verbindung fällt nach derselben Aufarbeitung in kristalliner Form rein an. Smp. 2l8-20° (Zers.); The compound mentioned in the title is obtained in pure crystalline form after the same work-up. M.p. 218-20 ° (dec.) ;
on
[a]p = -108° (o = 1, Pyridin).on
[a] p = -108 ° (o = 1, pyridine).
10 9 815/2197 °«'amAU 10 9 815/2197 ° «' amAU
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