Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt), worin Rl für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R3 einen 3-Pyridylrest bedeutet, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder durch Halogen substituiert sein kann, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man eine Verbindung der Formel II, worin R2 und R3 obige Bedeutung haben, in Anwesenheit einer starken Base und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einem Halogenid der Formel III, worin R, obige Bedeutung hat und Hal für Brom oder Jod steht. umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren überführt. Als starke Base werden zweckmässig Alkalimetallalkoholate oder Alkalimetallamide verwendet.
Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemässen Alkylierungsverfahrens besteht darin, dass man in eine Suspension von Alkalimetallalkoholat in flüssigem Ammoniak bei -45 eine Verbindung der Formel II einträgt, nach deren Lösung das entsprechende Alkyljodid in Äther zutropft und noch etwa 1 Stunde bei -40rührt.
Die Suspension von Alkalimetallalkoholat kann gegebenenfalls in situ bereitet werden, indem man eine Lösung eines niederaliphatischen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, in flüssigem Ammoniak portionenweise metallisches Natrium oder Kalium zusetzt und die Entfärbung abwartet.
Für die Alkylierungsreaktion verwendet man pro Mol einer Verbindung der Formel II vorzugsweise etwa 2-5 Mol Alkalimetallalkoholat und ungefähr den gleichen Überschuss Alkyljodid.
Zur Aufarbeitung giesst man das Reaktionsgemisch vorsichtig in auf -40 vorgekühltes Methylenchlorid und überschichtet mit eisgekühlter gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid nachextrahiert. Aus den vereinigten organischen Phasen werden auf bekannte Weise die Verbindungen der Formel I isoliert, gegebenenfalls in Form ihrer Salze.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel II können wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von Dimethylformamid und Oxalylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetoni triol, wird bei - 300 die Säure der Formel IV gegeben. Grundsätzlich ist die Reaktion jedoch unabhängig von der Reihenfolge der Zugabe der Reagenzien. Es wird etwa 30 Minuten bei - l 10 gerührt, anschliessend auf -30 abgekühlt und mit einer Verbindung der Formel V, worin R2 und R3 obige Bedeutung haben, oder einem Salz davon, gelöst in Dimethylformamid, unter Zusatz eines säurebindenden Agens, beispielsweise Pyridin, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Oo erwärmt und noch ca. 2 Stunden gerührt.
Zur Aufarbeitung wird auf eisgekühlte obige Natriumcarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Aus der organischen Phase werden auf bekannte Weise die Verbindungen der Formel II isoliert.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sind bei Raumtemperatur kristalline Substanzen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch salidiuretische Wirkung aus, wie im Diurese-Versuch an der Ratte un am wachen Hund festgestellt werden konnte. Besonders hervorzuheben ist dabei, dass Sie Kalium-Ausscheidung nicht erhöht wird. Die Verbindun Jen können deshalb zur Ausschwemmung von Ödemen aller Art Verwendung finden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Applikation und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden befriedigende Resultate erreicht mit einer Dosis zwischen etwa 0,01 bis 0,3 mg/kg Körpergewicht des Testtieres; diese Dosis kann nötigenfalls in 2-3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 40 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 20 mg einer Verbindung der Formel I neben festen Dder flüssigen Trägersubstanzen.
Daneben zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen serotonin-antagonistische Wirkung, wie in vitro am isolierten Rattenuterus sowie in vivo am Meerschweinchen festgestellt werden konnte; sie können aufgrund dieser Wirkungsweise bei der Migräne-Intervallbehandlung verwendet werden.
Die zu verwendenden Dosen können je nach Art der Verabreichung und des zu behandelnden Zustandes variiert werden. Im allgemeinen werden befriedigende Ergebnisse erzielt mit einer Dosis von etwa 0,5 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht des Testtieres; diese Dosis kann gegebenenfalls in 2-3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei ca. 110 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 5 mg einer Verbindung der Formel 1 neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiolowisch verträglichen Säureadditionssalze können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutert, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
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Beispiel 1
N-(1-Methyl-lysergyl)-3'-amino-pyridin
In eine Suspension von 3,4 g (50 mMol) Natriumäthylat in 100 ml flüssigem Ammoniak trägt man bei -450 portionenweise 3,44 g (10 mMol) N-Lysergyl-3'-amino-pyridin ein.
Nach 15 Minuten Rühren bei 45o tropft man langsam eine Lösung von 7,1 g (50 mMol) Methyljodid in 5 ml Äther zu und rührt 1 Stunde bei - 400. Zur Aufarbeitung giesst man vorsichtig in 300 ml auf400 gekühltes Methylenchlorid und überschichtet unter Rühren mit ca. 200 ml eisgekühlter, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 400 Badtemperatur eingedampft. Aus der erhaltenen Rohbase wird in üblicher Weise das Maleinat der Titelverbindung hergestellt.
Maleinat aus Aceton, Smp. 1761780 (Zersetzung), [a]22 = -45+20 (c = 0,5 in Pyridin).
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Lysergyl-3'-aminopyridin wird wie folgt hergestellt:
Zu 150 ml absolutem Dimethylformamid und 300 ml absolutem Acetonitril wird bei - 300 unter Feuchtigskeitsausschluss und Überleiten von Stickstoff langsam eine Lösung von 8,55 ml (100 mMol) Oxalylchlorid in 60 ml absolutem Acetonitril eingetropft. Nach 5 Minuten werden bei gleicher Temperatur unter Rühren 26,8 g (100 mMol) wasserfreie Lysergsäure zugegeben und 30 Minuten bei 100 gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf - 300 abgekühlt, mit 50 ml absolutem Pyridin und unmittelbar anschliessend mit 14,1 g (150 mMol) 3-Aminopyridin, gelöst in 150 ml absolutem Dimethylformamid, versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird nach 2 Stunden Rühren bei 00 in ein Liter eisgekühlte 10 %ige Sodalösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird nach Waschen mit Wasser über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und am Hochvakuum bei 500C getrocknet. Aus der Lösung des Rohproduktes in Aceton kristallisiert N-Lysergyl-3'amino-pyridin vom Smp. 197-199 , [a]22 = 68+20 (c = 0,5 in Pyridin).
Analog Beispiel 1 können die folgenden Verbindungen ausgehend von den entsprechenden gemäss der Methode unter Beispiel 1 hergestellten Ausgangssubstanzen erhalten werden: Beispiel Verbindung Smp. Spez. Drehung 2 N-(1-Methyl-lysergyl)-5'-amino-2'-chlor-pyridin ab 220 (Zers.) [a]D' = + 62 (c=0,5; 50-proz. Äthanol) als Hydrochlorid aus Aceton-Äther Ausgangs- N-Lysergyl-5'-amino-2'-chlor-pyridin 200-202 (Zers.) [a]Di = + 600 (c= 0,5; 50-proz. Äthanol) material als Hydrogenmaleinat aus Methanol 3 N-(1-Methyl-lysergyl)-5'-amino-2'-n-butoxy 195-196 [ajil = + 52 (c= 0,5;
50-proz. Äthanol) pyridin als Hydrogenmaleinat aus Methanol- (Zers.)
Aceton Ausgangs- N-Lysergyl-5'-amino-2'-n-butoxy-pyridin als 205-208 [a]Di = + 63 (c=0,5; 50-proz. Äthanol) material Hydrogenmaleinat aus Methanol-Aceton (Zers.) 4 N-(1-Methyl-lysergyl)-3'-amino-2',6'-di-meth- 110-112 [a]D = + 640 (c=0,5; 50-proz. Äthanol) oxy-pyridin als Hydrogentartrat aus Aceton Äther Ausgangs- N-Lysergyl-3/-amino-2/, 6'-dimethoxy-pyridin 202-203 [α]D21 = + 51 (c=0,5;
50-proz. Äthanol) material als Hydrogenmaleinat aus Methanol-Aceton (Zers.) 5 N-(1-Methyl-lysergyl)-5'-(N-methyl-amino)-2'- ab 1700 (Zers.) [a]Dl = - 36 (c=0,5; 50-proz. Äthanol) methoxy-pyridin als Hydrochlorid aus Metha nol-Aceton Ausgangs- N-Lysergyl-5'-(N-methylamino)-2'-methoxy-py- 207-209 [a]2Dt = - 1270 (c= 0,5; Pyridin) material ridin als Base aus Methanol-Äther als Hydrogenmaleinat aus Aceton-Äther 150-152 [α]D21 = - 66 (c=0,5; 50-proz. Äthanol) 6 N-(1-Methyl-lysergyl)-5'-amino-2'-methoxy-py- 140-143 [α]D20 = - 33 (c=0,5;
Pyridin) ridin als Tartrat aus Methanol-Äther (Zers.) Ausgangs- N-Lysergyl-5'-amino-2'-methoxy-pyridin als 195-197 [a]D = - 56 (c=0,5; Pyridin) material Base aus Aceton-Äther ( X 1 Mol Kristallwasser) als Maleinat aus Methanol-Aceton Zers. ab 205o [a]D = - 29 (c= 0,5; Pyridin)
The present invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula I (see formula sheet), in which Rl is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R2 is hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and R3 is a 3-pyridyl radical which may optionally be substituted one or more times by an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group or by halogen, and their acid addition salts.
According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding a compound of the formula II, in which R2 and R3 are as defined above, in the presence of a strong base and in a solvent or solvent mixture which is inert under the reaction conditions with a halide of the formula III , wherein R, has the above meaning and Hal stands for bromine or iodine. and the compounds of the formula I thus obtained are optionally subsequently converted into their pharmacologically acceptable salts with acids. Alkali metal alcoholates or alkali metal amides are expediently used as the strong base.
A preferred embodiment of the alkylation process according to the invention consists in introducing a compound of the formula II into a suspension of alkali metal alcoholate in liquid ammonia at -45, after which the corresponding alkyl iodide is added dropwise in ether and stirring is continued for about 1 hour at -40.
The suspension of alkali metal alcoholate can optionally be prepared in situ by adding metallic sodium or potassium in portions to a solution of a lower aliphatic alcohol, such as methanol or ethanol, in liquid ammonia and waiting for the discoloration.
For the alkylation reaction, about 2-5 moles of alkali metal alcoholate and about the same excess of alkyl iodide are preferably used per mole of a compound of the formula II.
For working up, the reaction mixture is carefully poured into methylene chloride which has been pre-cooled to -40 and covered with a layer of ice-cold saturated sodium hydrogen carbonate solution. The aqueous phase is extracted with methylene chloride. The compounds of the formula I are isolated from the combined organic phases in a known manner, if appropriate in the form of their salts.
The compounds of formula II used as starting material can be prepared as follows:
To a suspension of dimethylformamide and oxalyl chloride in an inert solvent, preferably Acetoni triol, the acid of the formula IV is added at -300. In principle, however, the reaction is independent of the order in which the reagents are added. It is stirred for about 30 minutes at - l 10, then cooled to -30 and treated with a compound of the formula V, in which R2 and R3 have the above meanings, or a salt thereof, dissolved in dimethylformamide, with the addition of an acid-binding agent, for example pyridine, offset. The reaction mixture is warmed to Oo and stirred for a further 2 hours.
For work-up, it is poured onto ice-cold sodium carbonate solution above and extracted with methylene chloride. The compounds of the formula II are isolated from the organic phase in a known manner.
The compounds of the formula I prepared according to the invention are substances which are crystalline at room temperature and which form stable salts with inorganic or organic acids which crystallize at room temperature.
The compounds of the formula I are distinguished in the pharmacological test by a salidiuretic effect, as was found in the diuresis test on rats and on the conscious dog. It should be emphasized that the potassium excretion is not increased. The compounds can therefore be used to flush out edema of all kinds.
The doses to be used naturally vary depending on the type of application and the condition to be treated. In general, satisfactory results are achieved with a dose between about 0.01 to 0.3 mg / kg body weight of the test animal; if necessary, this dose can be administered in 2-3 parts or as a sustained release form.
For larger mammals, the daily dose is around 1 to 40 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.3 to 20 mg of a compound of the formula I in addition to solid and liquid carrier substances.
In addition, the compounds according to the invention show a serotonin-antagonistic effect, as could be determined in vitro on the isolated rat uterus and in vivo on guinea pigs; Because of this mode of action, they can be used in migraine interval treatment.
The doses to be used can be varied depending on the route of administration and the condition to be treated. In general, satisfactory results are obtained with a dose of about 0.5 to 1.0 mg / kg body weight of the test animal; this dose can optionally be administered in 2-3 parts or as a sustained release form.
For larger mammals the daily dose is approx. 110 mg. For oral administration the partial doses contain about 0.3 to 5 mg of a compound of formula 1 in addition to solid or liquid carrier substances.
The new compounds of the formula I or their physiologically acceptable acid addition salts can be used as medicaments alone or in appropriate medicament forms for oral, enteral or parenteral administration.
In order to produce suitable dosage forms, these are processed with inorganic or organic, pharmacologically indifferent auxiliaries.
In the following example, which explains the invention in more detail but is not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
If the preparation of the starting compounds is not described, these are known or can be prepared by processes known per se or analogously to processes known per se.
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example 1
N- (1-methyl-lysergyl) -3'-aminopyridine
In a suspension of 3.4 g (50 mmol) of sodium ethylate in 100 ml of liquid ammonia, 3.44 g (10 mmol) of N-lysergyl-3'-aminopyridine are added in portions at -450.
After stirring for 15 minutes at 45 °, a solution of 7.1 g (50 mmol) of methyl iodide in 5 ml of ether is slowly added dropwise and the mixture is stirred at -400 for 1 hour. For working up, it is carefully poured into 300 ml of methylene chloride cooled to 400 and covered with a layer of stirring approx. 200 ml of ice-cold, saturated sodium hydrogen carbonate solution. The aqueous phase is re-extracted with methylene chloride, the combined organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo at a bath temperature of 400. The maleate of the title compound is prepared in a customary manner from the crude base obtained.
Maleate from acetone, m.p. 1761780 (decomposition), [a] 22 = -45 + 20 (c = 0.5 in pyridine).
The N-lysergyl-3'-aminopyridine used as starting material is prepared as follows:
A solution of 8.55 ml (100 mmol) of oxalyl chloride in 60 ml of absolute acetonitrile is slowly added dropwise to 150 ml of absolute dimethylformamide and 300 ml of absolute acetonitrile at -300 with exclusion of moisture and passing over nitrogen. After 5 minutes, 26.8 g (100 mmol) of anhydrous lysergic acid are added at the same temperature with stirring and the mixture is stirred at 100 for 30 minutes. The reaction mixture is then cooled to -300, mixed with 50 ml of absolute pyridine and immediately afterwards with 14.1 g (150 mmol) of 3-aminopyridine, dissolved in 150 ml of absolute dimethylformamide.
After stirring at 00 for 2 hours, the reaction mixture is poured into one liter of ice-cold 10% sodium carbonate solution and extracted with methylene chloride. After washing with water, the organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated and dried at 50 ° C. in a high vacuum. From the solution of the crude product in acetone, N-lysergyl-3'amino-pyridine of melting point 197-199, [a] 22 = 68 + 20 (c = 0.5 in pyridine) crystallizes.
Analogously to Example 1, the following compounds can be obtained starting from the corresponding starting substances prepared according to the method under Example 1: Example Compound, mp. Spec. Rotation 2 N- (1-methyl-lysergyl) -5'-amino-2'-chloro- pyridine from 220 (decomp.) [a] D '= + 62 (c = 0.5; 50 percent ethanol) as hydrochloride from acetone ether starting N-lysergyl-5'-amino-2'-chloro- pyridine 200-202 (decomp.) [a] Di = + 600 (c = 0.5; 50 percent ethanol) material as hydrogen maleate from methanol 3 N- (1-methyl-lysergyl) -5'-amino-2 '-n-butoxy 195-196 [ajil = + 52 (c = 0.5;
50 percent Ethanol) pyridine as hydrogen maleate from methanol (decomp.)
Acetone starting N-lysergyl-5'-amino-2'-n-butoxypyridine as 205-208 [a] Di = + 63 (c = 0.5; 50% ethanol) material hydrogen maleate from methanol-acetone (Dec.) 4 N- (1-methyl-lysergyl) -3'-amino-2 ', 6'-di-meth-110-112 [a] D = + 640 (c = 0.5; 50 percent Ethanol) oxy-pyridine as hydrogen tartrate from acetone ether starting N-lysergyl-3 / -amino-2 /, 6'-dimethoxypyridine 202-203 [α] D21 = + 51 (c = 0.5;
50 percent Ethanol) material as hydrogen maleate from methanol-acetone (decomp.) 5 N- (1-methyl-lysergyl) -5 '- (N-methyl-amino) -2'- from 1700 (decomp.) [A] Dl = - 36 (c = 0.5; 50 percent ethanol) methoxypyridine as hydrochloride from methanol-acetone starting N-lysergyl-5 '- (N-methylamino) -2'-methoxypy-207-209 [ a] 2Dt = -1270 (c = 0.5; pyridine) material ridine as a base from methanol-ether as hydrogen maleate from acetone-ether 150-152 [α] D21 = -66 (c = 0.5; 50 percent Ethanol) 6 N- (1-methyl-lysergyl) -5'-amino-2'-methoxy-py-140-143 [α] 20 D = -33 (c = 0.5;
Pyridine) ridine as tartrate from methanol-ether (decomp.) Starting N-lysergyl-5'-amino-2'-methoxypyridine as 195-197 [a] D = - 56 (c = 0.5; pyridine) material base from acetone-ether (X 1 mol of water of crystallization) as maleate from methanol-acetone decomposition. from 205o [a] D = - 29 (c = 0.5; pyridine)