CH380746A - Process for the preparation of new secondary amines - Google Patents

Process for the preparation of new secondary amines

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CH380746A
CH380746A CH6587558A CH6587558A CH380746A CH 380746 A CH380746 A CH 380746A CH 6587558 A CH6587558 A CH 6587558A CH 6587558 A CH6587558 A CH 6587558A CH 380746 A CH380746 A CH 380746A
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CH
Switzerland
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mol
ethyl
formula
phenoxy
bromide
Prior art date
Application number
CH6587558A
Other languages
German (de)
Inventor
Jean Dr Druey
Karl Dr Schenker
Original Assignee
Ciba Geigy
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms

Description

  

  



  Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von sekundären Aminen der Formel
EMI1.1     
 worin   Rj    einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters mit 3-7 Kohlenstoffatomen, R2 einen Kohlenwasserstoffrest und n eine niedere ganze Zahl, mindestens aber 2 bedeuten.



   Besonders sind zu nennen die Verbindungen der Formel
EMI1.2     
 worin Ri und R, zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 7-10 Kohlenstoffatome enthalten, und n für eine Zahl von 2-4 steht, und vor allem Verbindungen der Formel
EMI1.3     
 worin   Ri    und   R2    zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 7-10 Kohlenstoffatome enthalten.



   Der Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters   R1    mit 3-7 C-Atomen ist beispielsweise ein Alkylrest wie Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Heptyl, ein Cycloalkylrest, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder ein ungesättigter Rest, wie Allyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl. Der Kohlenwasserstoffrest   R2    ist zweckmässig ebenfalls aliphatischen Charakters, vor allem ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1-10, insbesondere 3-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein niederer gerader oder verzweigter Alkylrest, z. B. Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl, Allyl, Methallyl, Butyl, sek.-Butyl, Pentyl oder Hexyl oder auch ein Cycloalkylrest, z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Das Symbol n steht vorzugsweise für eine Zahl von   2-4,    insbesondere für 2.



   Die neuen Verbindungen, ganz besonders diejenigen der Formel
EMI1.4     
 worin Ri einen Butyl-oder Pentylrest und R2 einen Propyl-oder Butylrest bedeuten, und ihre Salze, besitzen gute lokalanästhetische Eigenschaften und sollen dementsprechend als Heilmittel verwendet werden. In erster Linie sind hier zu erwähnen das   N-[ss-      (m-n-Pentyloxy-phenoxy)-äthyl]-isopropylamin,    das N-   [p)- (m-n-Pentyloxy-phenoxy)-dthyl]-isobutylamin    und das   N- [- (m-n-Butoxy-phenoxy)-äthyl]-n-butyl-    amin und ihre Salze.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.5     
 worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel   H2N-R2    kondensiert. 



   Als Reste X kommen insbesondere mit starken anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren oder organischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppen in Frage.



   Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form ihrer Basen oder Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Aminbasen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phos  phorsäure,      Rhodanwasserstoffsäure,    Essigsäure, Pro  pionsäure,    Oxalsäure, Malonsäure, Weinsäure,   Bern-      steinsäure,    Äpfelsäure, Methansulfonsäure, AthansulfonsÏure, OxyÏthansulfonsÏure, Benzol-oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer PrÏparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
13, 6 g (0, 05   Mol),-(m-n-Butoxy-phenoxy)-äthyl-    bromid und 7, 3 g (0, 1 Mol) n-Butylamin werden   11/2    Stunden auf   120     erhitzt. Nach dem   Abkuhlen    nimmt man das Reaktionsgemisch in   100    cm3 Chloroform auf und schüttelt die Lösung zunächst mit 25   cm3      n-Natronlauge    und dann mit Wasser aus. Die Chloroformlösung hinterlässt nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und anschliessendem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum   N- [13- (m-n-Butoxy-      phenoxy)-äthyl]-n-butylamin    als gelbes 01.



   Dieses wird mit einer 2n-Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester neutralisiert, die Lösung eingedampft und das erhaltene Hydrochlorid aus Athanol/ Äther zweimal umkristallisiert. Farblose Kristalle vom F. 157-15der Formel
EMI2.1     

Das als Ausgangsstoff   verwendete i- (m-n-Butoxy-    phenoxy)-äthylbromid wird z. B. wie folgt erhalten :
Zu einer Lösung von 11, 5 g (0, 5 Mol) Natrium in 250 cm3 absolutem Athanol lässt man 83 g (0, 5 Mol) m-Butoxy-phenol, welches in 100 cm3 absolutem Athanol aufgelöst worden ist, zufliessen. Zu dem auf 0  abgekühlten Gemisch werden 282 g (1, 5 Mol) Athylenbromid zugegeben. Unter kräftigem R hren kocht man den Kolbeninhalt unter Rückfluss, bis er neutral reagiert (2-3 Stunden). Nach dem Abkühlen filtriert man von entstandenem Natriumbromid ab und engt im Wasserstrahlvakuum ein.

   Der Rückstand wird in 200 cm3 Chloroform aufgenommen, zweimal mit je 50 cm3   2n-Natronlauge    ausgezogen, dann mit Wasser neutralgewaschen und schliesslich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Wasserstrahlvakuum. Das   erhaltene ss-(m-n-But-      oxy-phenoxy)-äthylbromid    der Formel
EMI2.2     
 ist ein hellgelbes Íl vom   Kpt2    :   157-160 .   



   Beispiel 2
11, 0 g (0, 043   Mol) ss-(m-n-Propoxy-phenoxy)-      äthylbromid    und 11, 8 g (0, 2 Mol) n-Propylamin werden in 20   cm3    Athanol 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man dampft im Wasserstrahlvakuum ein, versetzt mit 50 cm3   n-Natronlauge    und extrahiert mit Chloroform. Beim Eindampfen der Chloroform-Auszüge erhält man das   N- [/3- (m-n-Propoxy-phenoxy)-      äthyl]-n-propylamin    der Formel
EMI2.3     
 als gelbliches   Ö1,    welches durch Neutralisieren mit Salzsäure in Essigester direkt in das Hydrochlorid übergeführt wird : Aus Äthanol-Essigester farblose Kristalle vom F.   148-150 .   



   Das als Ausgangsstoff   verwendete ss-(m-n-Propoxy-    phenoxy)-äthylbromid wird z. B. wie folgt erhalten :
83, 8 g (0, 55 Mol)   Resorcin-mono-n-propyläther    gibt man zu einer Lösung von 12, 8 g (0, 56 Mol) Natrium in 400 cm3 Athanol. Man erhitzt zum Sieden und lässt unter kräftigem R hren 310 g (1, 65 Mol) Athylenbromid einfliessen. Der Kolbeninhalt wird nun so lange unter Rückfluss erhitzt, bis er neutral reagiert (2-3 Stunden). Nach dem Abkühlen auf 0  filtriert man das ausgeschiedene Natriumbromid ab und engt das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Der R ckstand wird in 200   cm3    Chloroform aufgenommen, zweimal mit je 50   cm3    2n-Natronlauge ausgezogen, dann mit Wasser neutralgewaschen und schliesslich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

   Nach dem Entfernen des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Hochvakuum. Das   P- (m-n-Propoxy-    phenoxy)-äthylbromid der Formel
EMI3.1     
 ist ein fast farbloses   01    vom   Kpo,    02: 75-83¯.



   Die hier und für die Herstellung von in nachfolgenden Beispielen genannten Ausgangsstoffen verwendeten neuen Resorcinäther werden z. B. wie folgt erhalten :
Zu einer Lösung von 23 g   (1    Mol) Natrium in 400 cm3 Athanol lässt man 110 g   (1    Mol) Resorcin in 300   cm3    Athanol einfliessen. Man rührt das Gemisch 30 Minuten, fügt dann 200 g (1, 18 Mol) n-Propyljodid hinzu und kocht unter Rückfluss und Rühren 3 Stunden. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der dunkle Rückstand in Chloroform aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure und Wasser extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.



  Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Hochvakuum an einer Vigreux-Hickman-Kolonne fraktioniert. Man erhält so den Resorcin-mono-n-propyläther als hellgelbes   01    vom Kpo,   07 :      80-89     ; n 24 D = 1, 5232.



   Auf die gleiche Weise erhält man ausgehend von 23 g (1, 0 Mol) Natrium und 110 g (1, 0 Mol) Resorcin, die man in 400 cm3 Athanol zur Reaktion bringt, durch Umsetzen mit 165 g (1, 2 Mol) Isobutylbromid das m-Isobutoxy-phenol als farblose Flüssigkeit vom   Kpo o6 80-87 .   



   Wenn man 110 g (1, 0 Mol) Resorcin in eine Lösung von 23 g (1, 0 Mol) Natrium in 400 cms Athanol einträgt und anschliessend wie oben beschrieben mit 180 g (1, 0 Mol) n-Amylbromid umsetzt, so erhält man das m-Pentyloxy-phenol vom   Kpos06 100-105 .   



   Schliesslich erhält man auf gleiche Weise durch Umsetzmg von 110 g (1, 0 Mol) Resorcin mit 23 g (1, 0 Mol) Natrium und anschliessende Reaktion mit 145 g (1, 20 Mol) Allylbromid das   m-Allyloxy-phenol    vom   Kip,,    :   145-150 .   



   Beispiel 3
Aus 11, 0 g (0, 043 Mol)   #- (m-n-Propoxy-phen-      oxy)-äthylbromid    und 14, 6 g (0, 2 Mol) Isobutylamin erhält man auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise das   N-[ss-(m-n-Propoxy-phenoxy)-äthyl]-isobutylamin    der Formel
EMI3.2     
 als gelbes 01, welches in der im Beispiel 1 angegebenen Weise direkt in das Hydrochlorid übergeführt werden kann : Aus Äthanol-Essigester farblose Kristalle vom F.   139-140 .   



  Beispiel 4
Aus 11, 0 g (0, 043 Mol)   ss-(m-n-Propoxy-phen-      oxy)-äthylbromid    und   17,    4 g (0, 2 Mol) n-Pentylamin wird nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren das   N-[ss-(m-n-Propoxy-phenoxy)-äthyl]-    pentylamin der Formel
EMI3.3     
 hergestellt und in das Hydrochlorid übergeführt. Aus Äthanol-Essigester farblose Kristalle vom F. 148 bis   150 .   



  Beispiel 5
12, 0 g (0, 044 Mol) ¯-(m-n-Butoxy-phenoxy) äthylbromid und 9, 0 g (0, 2 Mol) Äthylamin werden nach Zugabe von 50 cm3 Athanol 14 Stunden im geschlossenen Rohr auf   100     erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt gleich wie im Beispiel 2 angegeben und führt zum   N- [/3- (m-n-Butoxy-phenol-äthyl]-äthylamin    der Formel
EMI3.4     
 dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Athanol-Essigester bei   160-162     schmilzt. 



  Beispiel 6
Aus 12, 0 g (0, 044 Mol)   #- (m-n-Butoxy-phenoxy)-      äthylbromid    und 11, 8 g (0, 02 Mol) n-Propylamin erhält man nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren das N-[¯-(m-n-Butoxy-phenoxy)-Ïthyl]-n-propylamin der Formel
EMI4.1     
 als gelbes   01.    Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid bildet aus Athanol-Essigester farblose Schuppen vom F. 147, 5 .



  Beispiel 7
Aus 12, 0 g (0, 044   Mol) #- (m-n-Butoxy-phenoxy)-      äthylbromid    und 14, 2 g (0, 2 Mol) Methallylamin erhÏlt man nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren das N-   [/3-    (m-n-Butoxy-phenoxy)-äthyl]-Nmethallylamin der Formel
EMI4.2     
 als farblose Fl ssigkeit, Kp0.05: 125-128¯. Sein Hydrochlorid kristallisiert aus Äthanol-Essigester in farblosen Schuppen vom F.   109-111 .   



  Beispiel 8
Aus 6, 1 g (0, 022 Mol) ¯-(m-n-Butoxy-phenoxy)  äthylbromid    und 7, 3 g (0, 1 Mol) Isobutylamin erhält man nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren das N-   [ :- (m-n-Butoxy-phenoxy)-äthyl]-N-isobutyl-    amin der Formel
EMI4.3     
 als bräunliches   01.    Hydrochlorid : Aus Essigester farblose Kristalle vom F.   137-138 .   



  Beispiel 9
Aus 8, 0 g (0, 029   Mol) ss-(m-n-Butoxy-phenoxy)-      äthylbromid    und 14, 6 g (0, 2 Mol) tert.-Butylamin erhÏlt man nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren das   N- [- (m-n-Butoxy-phenoxy)-äthyi]-N-tert.-    butylamin der Formel
EMI4.4     
 als hellbraunes   01.    Das auf übliche Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Essigester-Ather bei 108¯.



  Beispiel 10
Die Reaktion von 8, 0 g (0, 029 Mol) ¯-(m-n-Butoxy-phenoxy)-äthylbromid mit 17, 4 g (0, 2 Mol) n-Pentylamin führt nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren zum   N- [P- (m-n-Butoxy-phenoxy)-    äthyl]-N-n-pentylamin der Formel
EMI4.5     
 dessen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei   142-144     schmilzt. 



  Beispiel 11
12, 5 g (0, 046   Mol) ss-(m-Isobutoxy-phenoxy)-äthyl-    bromid und 11, 8 g (0, 2 Mol) n-Propylamin führen nach dem im Beispiel 2 wiedergegebenen Verfahren zum   N-[ss-(m-Isobutoxy-phenoxy)-äthyl]-N-n-propyl-    amin der Formel
EMI5.1     
 dessen Hydrochlorid, farblose Nadeln aus Essigester Athanol, bei   138-140  schmilzt.   



   Das als Ausgangsstoff verwendete   #- (m-Isobut-      oxy-phenoxy)-äthylbromid    wird z. B. wie folgt erhalten :
75, 0 g (0, 45 Mol) m-Isobutoxy-phenol werden durch Zugabe zu einer Lösung von 10, 4 g (0, 45 Mol) Natrium in 400 cm3 Athanol ins Natriumsalz übergeführt und mit 255 g (1, 35 Mol) Athylenbromid auf analoge Weise wie im Beispiel 2 angegeben in das   ss-(m-Isobutoxy-phenoxy)-äthylbromid    der Formel
EMI5.2     
 verwandelt, welches als hellgelbes Ö1 vom   K      06:@    82-90  anfällt.



  Beispiel 12
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 2 angegeben führt die Reaktion zwischen 12, 5 g (0, 046 Mol)   /- (m-Isobutoxy-phenoxy)-äthylbromid    und 20 cm3 n-Butylamin zum   N-[ss-(m-Isobutoxy-phenoxy)-äthyl]-    N-n-butylamin der Formel
EMI5.3     
 Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei   136-138 .   



  Beispiel 13
Die Reaktion von 12, 5 g (0, 046   Mol) ss-(m-Iso-      butoxy-phenoxy)-äthylbromid    mit 20 cm3 Isobutylamin ergibt nach den gemäss Beispiel 2 angewandten Reaktionsbedingungen das   N-[ss-(m-Isobutoxy-phen-    oxy)-äthyl]-N-isobutylamin der Formel
EMI5.4     
 als bräunliches   01.    Hydrochlorid : Aus Essigester farblose Nadeln vom F.   140-142 .   



  Beispiel 14
Aus 12, 0 g (0, 043 Mol)   P- (m-n-Pentyloxy-phen-      oxy)-äthylbromid    und   11, 8    g (0, 2 Mol) n-Propylamin erhält man nach der im Beispiel 2 beschriebenen Methode das N-[¯-(m-n-Pentyloxy-phenoxy)-Ïthyl]-N-npropylamin der Formel
EMI5.5     
 als hellgelbes   01.    Hydrochlorid : Aus Athanol-Essigester farblose Schuppen vom F.   146-147 .    



   Das als Ausgangsstoff   verwendete ss-(m-n-Pentyl-      oxy-phenoxy)-äthlbromid    wird z. B. wie folgt erhalten :
120 g m-n-Pentyloxy-phenol werden mit 15, 4 g (0, 67 Mol) Natrium in 400 cm3 Athanol ins Natriumsalz übergeführt und anschliessend mit 376 g (2, 0 Mol) Athylenbromid gleich wie im Beispiel 2 be  schrieben    zur Reaktion gebracht. Das   Produkt, ss-(m-      n-Pentyloxy-phenoxy)-äthylbromid    der Formel
EMI6.1     
 ist ein farbloses 01 vom Kpo,   08 : 102-112 .   



  Beispiel   15   
Aus 10,   @    g   (0,    035 Mol) ¯-(m-n-Pentyloxy-phen  oxy)-äthylbromid    und   14,    6 g   (0,    2 Mol) n-Butylamin erhält man nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren das   N- [N- (m-n-Pentyloxy-phenoxy)-äthyl]-    n-butylamin der Formel
EMI6.2     
 dessen Hydrochlorid nach Umkristallisation aus Methanol-Essigester bei 151-153  schmilzt.



  Beispiel 16
Aus 12, 0 g (0, 043   Mol) ss-(m-n-Pentyloxy-phen-      oxy)-äthylbromid    und 14, 6 g (0, 2 Mol) Isobutylamin erhält man nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren das   N-[ss-(m-n-Pentyloxy-phenoxy)-äthyl]-    isobutylamin der Formel
EMI6.3     
 Hydrochlorid : Farblose Kristalle aus Athanol-Essigester vom F.   135-136 .   
In analoger Weise kann man das N-[¯-(m-n-But  oxy-phenoxy)-äthyl]-methylamin,    Kpo,   HO-112",    erhalten. Hydrochlorid : F. 138-139  (aus   Athanol-    Essigester).



  Beispiel 17
Aus 16, 0 g (0, 062   Mol) ss-(m-Allyloxy-phenoxy)-      äthylbromid    und 30 cm3 n-Butylamin erhÏlt man nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren das N-[¯  (m-Allyloxy-phenoxy)-äthyl]-n-butylamin    der Formel
EMI6.4     
 als farbloses   01    vom   Kpo : 118-125 .    Hydrochlorid : Farblose Kristalle aus Essigester vom F.   140-142 .   



   Das als Ausgangsstoff   verwendete j6- (m-AllyIoxy-    phenoxy)-äthylbromid wird z. B. wie folgt erhalten :
34, 6 g (0, 23 Mol) m-Allyloxy-phenol werden in 100   cmS    absolutem Athanol gelost und durch Zugabe von 5, 4 g (0, 23 Mol) Natrium in das Natriumsalz übergeführt. Man lässt 130 g (0, 69 Mol) Athylenbromid einfliessen und verfährt im übrigen gleich wie im Beispiel 2 beschrieben. Das Produkt,   #- (m-Allyloxy-      phenoxy)-äthylbromid    der Formel
EMI6.5     
 ist eine gelbliche Flüssigkeit vom   Kpoo8    :   102-110 .  



  



  Process for the preparation of new secondary amines
The invention relates to a process for the preparation of secondary amines of the formula
EMI1.1
 where Rj is a hydrocarbon radical of aliphatic character with 3-7 carbon atoms, R2 is a hydrocarbon radical and n is a lower integer, but at least 2.



   Particular mention should be made of the compounds of the formula
EMI1.2
 wherein Ri and R together contain at least 5 carbon atoms, preferably 7-10 carbon atoms, and n is a number from 2-4, and especially compounds of the formula
EMI1.3
 wherein Ri and R2 together contain at least 5 carbon atoms, preferably 7-10 carbon atoms.



   The hydrocarbon radical of aliphatic character R1 with 3-7 carbon atoms is, for example, an alkyl radical such as propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl or heptyl, a cycloalkyl radical such as cyclopentyl or cyclohexyl, or an unsaturated radical such as Allyl, cyclopentenyl or cyclohexenyl. The hydrocarbon radical R2 is also expediently of an aliphatic character, especially an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical with 1-10, especially 3-6 carbon atoms, preferably a lower straight or branched alkyl radical, e.g. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, allyl, methallyl, butyl, sec-butyl, pentyl or hexyl or a cycloalkyl radical, e.g. B. cyclopentyl or cyclohexyl. The symbol n preferably stands for a number from 2-4, in particular for 2.



   The new compounds, especially those of the formula
EMI1.4
 where Ri is a butyl or pentyl radical and R2 is a propyl or butyl radical, and their salts have good local anesthetic properties and should accordingly be used as medicinal products. First of all, the N- [ss- (mn-pentyloxy-phenoxy) -ethyl] -isopropylamine, the N- [p) - (mn-pentyloxy-phenoxy) -dthyl] -isobutylamine and the N- [ - (mn-Butoxy-phenoxy) -ethyl] -n-butyl-amine and their salts.



   The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a compound of the formula
EMI1.5
 where X is a reactive esterified hydroxyl group, condensed with an amine of the formula H2N-R2.



   The radicals X come in particular with strong inorganic or organic acids, eg. B. hydrohalic acids or organic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid, esterified hydroxyl groups in question.



   Depending on the procedure, the new compounds are obtained in the form of their bases or salts. The free amine bases can be obtained from the salts in a manner known per se. From the latter, in turn, salts can be obtained by reaction with acids which are suitable for the formation of therapeutically useful salts, e.g. B. of hydrohalic acids, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, acetic acid, Pro pionic acid, oxalic acid, malonic acid, tartaric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, AthansulfonsÏure, OxyÏthansulfonsÏure, benzene or toluenesulfonic acid or therapeutic.



   The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.



   The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, which contain them or their salts in a mixture with a pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.



   In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.



   example 1
13.6 g (0.05 mol), - (m-n-butoxyphenoxy) ethyl bromide and 7.3 g (0.1 mol) n-butylamine are heated to 120 for 11/2 hours. After cooling, the reaction mixture is taken up in 100 cm3 of chloroform and the solution is shaken first with 25 cm3 of sodium hydroxide solution and then with water. After drying over anhydrous sodium sulfate and subsequent evaporation in a water-jet vacuum, the chloroform solution leaves N- [13- (m-n-butoxyphenoxy) -ethyl] -n-butylamine as yellow 01.



   This is neutralized with a 2N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate, the solution is evaporated and the hydrochloride obtained is recrystallized twice from ethanol / ether. Colorless crystals of F. 157-15 of the formula
EMI2.1

The i- (m-n-butoxyphenoxy) ethyl bromide used as starting material is z. B. obtained as follows:
83 g (0.5 mol) of m-butoxyphenol, which has been dissolved in 100 cm3 of absolute ethanol, are allowed to flow into a solution of 11.5 g (0.5 mol) of sodium in 250 cm3 of absolute ethanol. 282 g (1.5 mol) of ethylene bromide are added to the mixture, which has cooled to 0. The contents of the flask are refluxed with vigorous stirring until they react neutrally (2-3 hours). After cooling, the sodium bromide formed is filtered off and concentrated in a water jet vacuum.

   The residue is taken up in 200 cm3 of chloroform, extracted twice with 50 cm3 of 2N sodium hydroxide solution each time, then washed neutral with water and finally dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent has been evaporated off, the residue is distilled in a water jet vacuum. The resulting ss- (m-n-butoxy-phenoxy) ethyl bromide of the formula
EMI2.2
 is a light yellow oil from Kpt2: 157-160.



   Example 2
11.0 g (0.043 mol) ss- (m-n-propoxyphenoxy) ethyl bromide and 11.8 g (0.2 mol) n-propylamine are refluxed in 20 cm3 of ethanol for 12 hours. It is evaporated in a water jet vacuum, treated with 50 cm3 of n sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. Evaporation of the chloroform extracts gives N- [/ 3- (m-n-propoxyphenoxy) -ethyl] -n-propylamine of the formula
EMI2.3
 as a yellowish oil, which is converted directly into the hydrochloride by neutralizing with hydrochloric acid in ethyl acetate: colorless crystals from ethanol / ethyl acetate with a melting point of 148-150.



   The ss- (m-n-propoxyphenoxy) ethyl bromide used as starting material is z. B. obtained as follows:
83.8 g (0.55 mol) of resorcinol mono-n-propyl ether are added to a solution of 12.8 g (0.56 mol) of sodium in 400 cm3 of ethanol. The mixture is heated to the boil and 310 g (1.65 mol) of ethylene bromide are allowed to flow in with vigorous stirring. The contents of the flask are refluxed until they react neutrally (2-3 hours). After cooling to 0, the precipitated sodium bromide is filtered off and the filtrate is concentrated in a water-jet vacuum. The residue is taken up in 200 cm3 of chloroform, extracted twice with 50 cm3 of 2N sodium hydroxide solution each time, then washed neutral with water and finally dried over anhydrous sodium sulfate.

   After the solvent has been removed, the residue is distilled in a high vacuum. The P- (m-n-propoxyphenoxy) ethyl bromide of the formula
EMI3.1
 is an almost colorless 01 from the Kpo, 02: 75-83¯.



   The new resorcinol ethers used here and for the preparation of the starting materials mentioned in the following examples are z. B. obtained as follows:
110 g (1 mol) of resorcinol in 300 cm3 of ethanol are allowed to flow into a solution of 23 g (1 mol) of sodium in 400 cm3 of ethanol. The mixture is stirred for 30 minutes, then 200 g (1.18 mol) of n-propyl iodide are added and the mixture is refluxed with stirring for 3 hours. The solvent is evaporated, the dark residue is taken up in chloroform, extracted with dilute hydrochloric acid and water and dried over anhydrous sodium sulfate.



  After the solvent has been evaporated off, the residue is fractionated in a Vigreux-Hickman column in a high vacuum. The resorcinol mono-n-propyl ether is thus obtained as a light yellow 01 from Kpo, 07: 80-89; n 24 D = 1.5232.



   In the same way, starting from 23 g (1.0 mol) of sodium and 110 g (1.0 mol) of resorcinol, which are reacted in 400 cm3 of ethanol, by reaction with 165 g (1.2 mol) of isobutyl bromide the m-isobutoxy-phenol as a colorless liquid from Kpo o6 80-87.



   If 110 g (1.0 mol) of resorcinol is introduced into a solution of 23 g (1.0 mol) of sodium in 400 cms of ethanol and then reacted with 180 g (1.0 mol) of n-amyl bromide as described above, this gives the m-pentyloxy-phenol from Kpos06 100-105.



   Finally, in the same way, by reacting 110 g (1.0 mol) of resorcinol with 23 g (1.0 mol) of sodium and subsequent reaction with 145 g (1.20 mol) of allyl bromide, the m-allyloxyphenol from Kip, ,: 145-150.



   Example 3
From 11.0 g (0.043 mol) of n - (mn-propoxy-phenoxy) -ethyl bromide and 14.6 g (0.2 mol) of isobutylamine, the N- [ ss- (mn-propoxyphenoxy) ethyl] isobutylamine of the formula
EMI3.2
 as yellow 01, which can be converted directly into the hydrochloride in the manner indicated in Example 1: Colorless crystals of mp 139-140 from ethanol / ethyl acetate.



  Example 4
From 11.0 g (0.043 mol) ss- (mn-propoxy-phenoxy) ethyl bromide and 17.4 g (0.2 mol) n-pentylamine, the N- [ ss- (mn-propoxy-phenoxy) -ethyl] - pentylamine of the formula
EMI3.3
 produced and converted into the hydrochloride. From ethanol-ethyl acetate colorless crystals with a melting point of 148 to 150.



  Example 5
12.0 g (0.044 mol) of ¯- (m-n-butoxy-phenoxy) ethyl bromide and 9.0 g (0.2 mol) of ethylamine are heated to 100 for 14 hours after adding 50 cm3 of ethanol. Working up is carried out in the same way as in Example 2 and leads to N- [/ 3- (m-n-butoxy-phenol-ethyl] -ethylamine of the formula)
EMI3.4
 the hydrochloride of which, after recrystallization from ethanol / ethyl acetate, melts at 160-162.



  Example 6
From 12.0 g (0.044 mol) of n-(mn-butoxyphenoxy) ethyl bromide and 11.8 g (0.02 mol) of n-propylamine, the N- [ ¯- (mn-butoxy-phenoxy) -Ïthyl] -n-propylamine of the formula
EMI4.1
 as yellow 01. The hydrochloride, prepared in the usual way, forms colorless flakes from ethanol / ethyl acetate with a F. 147.5.



  Example 7
From 12.0 g (0.044 mol) of n-(mn-butoxyphenoxy) ethyl bromide and 14.2 g (0.2 mol) of methallylamine, the process described in Example 2 gives the N- [/ 3 - (mn-Butoxyphenoxy) -ethyl] -Nmethallylamine of the formula
EMI4.2
 as a colorless liquid, bp 0.05: 125-128¯. Its hydrochloride crystallizes from ethanol / ethyl acetate in colorless flakes of F. 109-111.



  Example 8
From 6.1 g (0.022 mol) of ¯- (mn-butoxy-phenoxy) ethyl bromide and 7.3 g (0.1 mol) of isobutylamine, the N- [: - (mn -Butoxy-phenoxy) ethyl] -N-isobutyl amine of the formula
EMI4.3
 as brownish 01. Hydrochloride: From ethyl acetate colorless crystals from F. 137-138.



  Example 9
From 8.0 g (0.029 mol) of ss- (mn-butoxyphenoxy) ethyl bromide and 14.6 g (0.2 mol) of tert-butylamine, the N- [ - (mn-Butoxy-phenoxy) -äthyi] -N-tert-butylamine of the formula
EMI4.4
 as light brown 01. The hydrochloride prepared in the usual way melts after recrystallization from ethyl acetate-ether at 108¯.



  Example 10
The reaction of 8.0 g (0.029 mol) ¯- (mn-butoxy-phenoxy) ethyl bromide with 17.4 g (0.2 mol) n-pentylamine leads to the N- [ P- (mn-butoxy-phenoxy) -ethyl] -Nn-pentylamine of the formula
EMI4.5
 the hydrochloride of which, after recrystallization from ethyl acetate, melts at 142-144.



  Example 11
12.5 g (0.046 mol) of ss- (m-isobutoxyphenoxy) ethyl bromide and 11.8 g (0.2 mol) of n-propylamine lead to N- [ss by the method shown in Example 2 - (m-Isobutoxyphenoxy) -ethyl] -Nn-propyl-amine of the formula
EMI5.1
 its hydrochloride, colorless needles from ethyl acetate ethanol, melts at 138-140.



   The # - (m-isobutoxy-phenoxy) ethyl bromide used as starting material is z. B. obtained as follows:
75.0 g (0.45 mol) of m-isobutoxyphenol are converted into the sodium salt by adding to a solution of 10.4 g (0.45 mol) of sodium in 400 cm3 of ethanol and then with 255 g (1.35 mol) Ethylenbromid in a manner analogous to that indicated in Example 2 in the ss- (m-isobutoxyphenoxy) ethyl bromide of the formula
EMI5.2
 transformed, which accrues as light yellow Ö1 from K 06: @ 82-90.



  Example 12
In the same way as indicated in Example 2, the reaction between 12.5 g (0.046 mol) / - (m-isobutoxy-phenoxy) ethyl bromide and 20 cm3 of n-butylamine leads to N- [ss- (m-isobutoxy- phenoxy) ethyl] - Nn-butylamine of the formula
EMI5.3
 After recrystallization from ethyl acetate, the hydrochloride melts at 136-138.



  Example 13
The reaction of 12.5 g (0.046 mol) of ss- (m-isobutoxyphenoxy) ethyl bromide with 20 cm3 of isobutylamine gives, according to the reaction conditions used in Example 2, the N- [ss- (m-isobutoxyphen - oxy) ethyl] -N-isobutylamine of the formula
EMI5.4
 as brownish 01. Hydrochloride: From ethyl acetate colorless needles of F. 140-142.



  Example 14
From 12.0 g (0.043 mol) of P- (mn-pentyloxy-phenoxy) ethyl bromide and 11.8 g (0.2 mol) of n-propylamine, according to the method described in Example 2, the N- [¯- (mn-pentyloxy-phenoxy) -Ïthyl] -N-n-propylamine of the formula
EMI5.5
 as light yellow 01. Hydrochloride: From ethanol / ethyl acetate colorless flakes of F. 146-147.



   The ss- (m-n-pentyl oxy-phenoxy) -äthlbromid used as starting material is z. B. obtained as follows:
120 g of m-n-pentyloxyphenol are converted into the sodium salt with 15.4 g (0.67 mol) of sodium in 400 cm3 of ethanol and then reacted with 376 g (2.0 mol) of ethylene bromide as described in Example 2. The product, ss- (m-n-pentyloxyphenoxy) ethyl bromide of the formula
EMI6.1
 is a colorless 01 from the Kpo, 08: 102-112.



  Example 15
From 10, @ g (0.035 mol) ¯- (mn-pentyloxyphen oxy) ethyl bromide and 14.6 g (0.2 mol) n-butylamine, according to the method described in Example 2, the N- [ N- (mn-pentyloxy-phenoxy) -ethyl] - n-butylamine of the formula
EMI6.2
 the hydrochloride of which, after recrystallization from methanol-ethyl acetate, melts at 151-153.



  Example 16
From 12.0 g (0.043 mol) of ss- (mn-pentyloxy-phenoxy) ethyl bromide and 14.6 g (0.2 mol) of isobutylamine, the N- [ss. Is obtained by the process described in Example 2 - (mn-Pentyloxy-phenoxy) -ethyl] - isobutylamine of the formula
EMI6.3
 Hydrochloride: colorless crystals from ethanol / ethyl acetate of mp 135-136.
The N- [¯- (m-n-but oxy-phenoxy) -ethyl] -methylamine, Kpo, HO-112 ", can be obtained in an analogous manner. Hydrochloride: F. 138-139 (from ethanol-ethyl acetate).



  Example 17
From 16.0 g (0.062 mol) of ss- (m-allyloxyphenoxy) - ethyl bromide and 30 cm3 of n-butylamine, the N- [¯ (m-allyloxyphenoxy) - is obtained by the process described in Example 2 ethyl] n-butylamine of the formula
EMI6.4
 as colorless 01 from the Kpo: 118-125. Hydrochloride: colorless crystals of ethyl acetate of 140-142.



   The used as starting material j6- (m-AllyIoxyphenoxy) ethyl bromide is z. B. obtained as follows:
34.6 g (0.23 mol) of m-allyloxyphenol are dissolved in 100 cmS of absolute ethanol and converted into the sodium salt by adding 5.4 g (0.23 mol) of sodium. 130 g (0.69 mol) of ethylene bromide are allowed to flow in and the procedure is otherwise the same as that described in Example 2. The product, # - (m-Allyloxyphenoxy) ethyl bromide of the formula
EMI6.5
 is a yellowish liquid from Kpoo8: 102-110.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung der neuen sekundären Amine der Formel EMI6.6 worin R1 einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters mit 3-7 Kohlenstoffatomen, R2 einen Kohlenwasserstoffrest und n eine niedere ganze Zahl, mindestens aber 2, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI6.7 worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel H2N-R2 kondensiert. PATENT CLAIM Process for the preparation of the new secondary amines of the formula EMI6.6 where R1 is a hydrocarbon radical of aliphatic character with 3-7 carbon atoms, R2 is a hydrocarbon radical and n is a lower integer, but at least 2, characterized in that a compound of the formula EMI6.7 where X is a reactive esterified hydroxyl group, condensed with an amine of the formula H2N-R2. UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest X eine mit einer Halogenwasserstoffsäure oder mit einer organischen Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe bedeutet. SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that the radical X is a hydroxyl group esterified with a hydrohalic acid or with an organic sulfonic acid. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R, einen Alkylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen und R2 einen Alkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen bedeuten. 2. The method according to claim and dependent claim 1, characterized in that one starts from compounds in which R 1 is an alkyl radical having 3-7 carbon atoms and R2 is an alkyl radical having 3-6 carbon atoms. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Ri n-Butyl und R2 n-Butyl bedeuten. 3. The method according to claim and dependent claim 1, characterized in that one starts from compounds in which Ri is n-butyl and R2 is n-butyl. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Amine in die Säureadditionssalze überführt. 4. The method according to claim and the dependent claims 1-3, characterized in that the free amines obtained are converted into the acid addition salts. 5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Säureadditionssalze in die freien Amine überführt. 5. The method according to claim and dependent claims 1-3, characterized in that the acid addition salts obtained are converted into the free amines.
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