PL84879B1 - Lysergic acid derivatives[gb1410349a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków heterocyklicznych o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub rodndik aillkiilowy o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza altom wodoru lub rodnik ailkiilowy o 1^4 atomach we¬ gla, a Rs oznacza rodnik 3-pirydylowy, ewentu¬ alnie podstawiony jedno- lub wielokrotnie rod¬ nikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, grupa alikoksylowa o 1.—4 atomach wegila, grupa hydro¬ ksylowa, atomem chlorowca lob grupa aminowa, ailkiloamiinowa lub dwualkiloaiminowa (w 'kazdym przypadku grupa alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla) oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami wytwarza sie poddajac reakcji reaktywna pochodna funkcyjna kwaisu o wzorze 2, w którymi Rt ma wyzej podane znacze¬ nie, w obojetnym w warunkach reakcji organicz¬ nym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczal¬ ników, w obecnosci srodka wiazacego kwas, ze zwiazkiem o wzonze 3, w którym R2 i B^ maja wyzej podane znaczenie, i tak wytworzone zwiaz¬ ki o wzorze 1 ewentualnie nastepnie przeprowa¬ dza sie w farmakologicznie dopuszczalne sole z ikiwaisaimi.W sposobie wedlug wynalazku jako reaktywna pochodna kwasu o wzorze 2 stosuje sie produkt reakcji kwaisiu o wzorze 2 ze srodkiem chloru/ja- cym, na przyklad z chlorkiem tionylu, fosgenem, tlenochlorkiem fosforu lub chlorkiem oksalilu 2 i N-dwiupodistawionym nizszymi rodnikami alkilo¬ wymi amidem alifatycznego kwasu jednoka/ribo- ksylowego o 1—3 atomach wegla. Mozna jednak równiez stosowac inne reaktywne pochodne kwa- su o wzorze 2, takie jak chlorowodorek chlorku kwasowego, azydek kwasowy, produkt addyoji z karbodwuimidem lub mieszane bezwodniki kwasu o wzorze 2 z kwasem siarkowym lub kwasem trójfluorooctowym. w reakcji kondensacji sposobem wedlug wyna¬ lazku jako obojetne organiczne rozpuszczalniki stosuje sie na przyklad dhloroform, chlorek me¬ tylenu, acetonitryl lub dwumetylofarmaimid, a ja¬ ko srodki wiazace kwas tirizeoioirzedowe aminy, takie jak pirydyna lub trójetyloamina. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temlperaturze okolo -H30°C do 0°C.Zwiazki o wzorze 3 stosuje sie zwlaszcza jako zasady, lecz mozna równiez stosowac ich sole. Ko- rzystnae postepuje sie tak, ze do zawiesiny dwu- metyloformamidu i chlorku oksalilu w obojetnym rozpuszczalniku, zwlaszcza w acetanitirylu, w tem¬ peraturze —&0°C, dodaje sie kwas o wzorze 2.W zasadzie jednak przebieg reakcji nie zalezy od kolejnosci dodawania reagentów. Miesza sie w ciagu okolo 30 minut w temperaturze —ilO°C, na¬ stepnie oziebia do temperatury —30°C i zadaje zwiazkiem o wzorze 3 rozpuszczonym w dwume- tyloformamidzie, z dodatkiem czynnika wiazacego kwas, na przyklad pirydyny. Mieszanine reak- 848793 84879 4 cyjna ogrzewa sie do temperatury 0°C i miesza jeszcze w ciagu okolo 2 godzili.Mozna równiez do chiorowodorkiu chlorku kwa- soiwego zwiazku o wtzorze 2 w obojetnym roz- puszczalnifcu, na przyklad w chlorku metylenu, w temperaturze 0°—5°C, dodawac zwiazek o wzo¬ rze 3 w obecnosci cizynnika wiazacego kwas, ta¬ kiego jak tirójetyioamina.Mieszanine reakcyjna przerabia sie wylewajac ja na oziebiony lodem roztwór weglanu sodowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Z warstwy orga¬ nicznej wyodrebnia sie w znany sposób zwiazki o wizorze 1, ewentualnie w postaci ich soli.Zwiazki o wzorze 1 wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku .sa w temperaturze pokojowej sub¬ stancjami krystalicznymi, tworzacymi z nieorga¬ nicznymi lub organicznymi kwasami trwale, kry¬ stalizujace w temperaturze pokojowej sole.Zwiazki o wzorze U wykazuja w badaniach far- malkologicznych.Jpiekawe wlasciwosci, dzieki któ¬ rym- moga znalezc zastosowanie jako srodki lecz¬ nicze.Zwiazki o wzorze la, w którym R^ oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy, a Rj i R, maja znaczenie wyzej podane, a zwlaszcza N-/l-metylo-lizergilo/- -<3'-amino-pi!rydyna^ wyrózniafja sie dzialaniem sa- Mdiuiretycznyim, które mozna bylo stwierdzic w ba¬ daniach diuirezy na szczurach i nie uspionym psie. Nalezy szczególnie podkreslic, ze nie ulega wzmozeniu wydalanie potasu. Zwiazki te moga dlatego znalezc zastosowanie do usuwania obrze¬ ków róznego pochodzenia* Stosowane dawki róznia sie oczywiscie w za¬ leznosci od sposobu podawania i leczonego stanu.W zasadzie osiaga sie zadowalajace wyniki sto¬ sujac dawke okolo 0,01-hO,3 mg/kg wagi ciala zwierzecia doswiadczalnego. Dawke te mozna w razie potrzeby podawac w 2—3 czesciach lub tez w postaci o przedluzonym oMalandu. Dla wiek¬ szych ssaków dzienna dawka wynosi okolo 1— 40 mg. Dla podawania doustnego dawki czesciowe wynosza okolo 0,3—20 mg zwiazku o wizorze la, obok stalych lub cieklych nosników.Zwiazki o wzorze la wykazuja ponadto dzia¬ lanie anitagoniistyczne w stosunku do serotoniny, co mozna bylo stwierdzic zarówno in viitoro na izolowanej macicy szczura, jak tez in viro na swince morskiej. Moga one dzieki temu znalezc zastosowanie w leczeniu napadów migireny.Stosowane dawki moga ulegac zmianom w za¬ leznosci od sposobu podawania i leczonego stanu.W zasadzie osiaga sie zadowalajace wyniki sto¬ sujac dawki okolo 0,5—il,0 mg/kg wagi ciala zwie¬ rzecia doswiadczalnego. Dawke te mozna ewentu¬ alnie podawac w 2t—3 czesciach lub tez w postaci o przedluzonym dzialaniu. Dla wiekszych ssaków dawka dzienna wynosi okolo 1—10 mg. Dla sto¬ sowania doustnego dawki czesciowe zawieraja oko¬ lo 0,3—5 mg zwiazku o wzorze la obok stalych luib cieklych nosników.Zwiazki o wizorze Ib wykazuja równiez cenne wlasciwosci lecznicze. Sluza one ponadto jako pól-. produkty do wytwarzania zwiazków oA wzorze la.Nowe zwiazki o wzorze 1 luib ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mozna stosowac jako srodki lecznicze same albo tez w odpowiedniej postaci leku do podawania doust¬ nego, dojelitowego luib pozajeiiltowego. Celem wy¬ twarzania odpowiednich postaci leku przerabia sie je z nieorganicznymi lub organicznymi, farma¬ kologicznie obojefbnyimi srodkami pomocniczymi.Wszystkie temperatury podano w stopniach Cel¬ sjusza.Jezeli nie podano sposobu wytwarzania produk¬ tów wyjsciowych, wtedy sa one znane lub tez mozna je wytwarzac znanymi sposobami lub ana¬ logicznie do znanych sposobów.•Przyklad I. N-/l-me{tylo-lizergilo/-3'-aimino- pirydyna Do 150 ml absolutnego dwumeityloformamidu i 300 mi absolutnego acetonitdrylu wkrapla sie po¬ woli w temperaturze —Q0°C przy wykluczeniu dostepu wilgoci i w sitmumiemiu azotu roztwór 8,56 ml (1|00 mmoli) chlorku ofcsalilu w 60 mi abso¬ lutnego acetoniforylu. Po uplywie 5 minut dodaje sie w takiej samej temperaturze, mieszajac, 23,2 g {(100 mmoli) bezwodnego kwasu l-metyLo-iizergo- wego i miesza jeszcze w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze —/10°C, Nastepnie oziebia sie mieszani¬ ne reakcyjna do temperatury -^30°C i zadaje 50 ml absolutnej pirydyny i bezposrednio potem 14,1 g (150 mmoli) 3-aminopirydyny rozpuszczonej w 150 ml dwumetyloformamidu. Mieszanine reakcyj¬ na miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C, nastepnie wylewa do 1 litra 10°/o roztworu weglanu sadowego oziebionego lodem i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwe organiczna, po prze¬ myciu woda, suszy sie nad siarczanem sodowym, zageszcza i suszy w wysokiej prózni w tempera¬ turze 50°C. Surowy pirodukit chromatogirafuje sie na 50-krotnej ilosci zasadowego tlenku glinowego (czynnosc II). Zwiazek izo usuwa sie za pomoca chlorku metylenu, a N-/l-jmetyio-lizergilo/-3/-ami- no-ipirydyne eluuje sie cMorkaem metylenu i 0,S*/o metanolu.Maieinian: z acetonu, temperatura topnienia: 176^178°C (z rozkladem), [a]*2 = —15±2° (c = 0,5;^ pirydyna). Analogicznie do przykladu I wy¬ chodzac z kwasu lizergowego mozna wytworzyc zwiazki zebrane w tablicy I.Przyklad VII. N^zergiio^-ammo-^-cfoloro- pirydyna Do zawiesiny 3y26 g (10 mmoli) chlorowodomku chlorku kwasu lizergowego w 100 ml absolutnego chlorku metylenu wkrapla sie,. przy wykluczeniu dostepu wilgoci i w .temperaturze 0-h5°C, w cia¬ gu okolo 15 minut roztwór l,6il g (125 mmoli) ^amiino-2rcMoxopiiirydyny, 3,5 ml (26 mmoli) trój- etyloaminy i 50 ml absolutnego chlorku metylenu; Mieszanine reakcyjna miesza sie w takiej samej temperaturze w ciagu 40 minut, nastepnie wyle¬ wa na lód i ekstrahuje oziebiajac lodem, chlor¬ kiem metylenu i 2n roztworem weglanu sodowego.Warstwy chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Z surowej zasady wytwarza sie w znany sposób kwasny maieinian. Kwasny maieinian: z metanolu, temperatura topnienia: 2O0-h202°C Oz rozkladem); [a]*1 = +60° (c = 0^0°; 50% etanol). 40 45 50 65 60 40 45 50 65 6084879 Przyklad nr II III IV V VI Tabl Zwiazek \ N-lizergilo-3'-aniino- pirydyna jako zasada z acetonu N-lizergilo^-amino- -2-m^butoiksypirydyna jako kwasny malei- nian z metanolu-ace- tonu N-lizergiio-3'-amino- -2', 6'-diwaimetoiksy- pirydyna jako kwasny maleinian z metano- lu-acetonu N-lizergilo^5'-/N-tme- tyloaimino/-2'-metoksy- piirydyna jalko zasada z metanolu^eteru ja¬ ko kwasny maleinian z acetonu-eteru N-lizergilo-5'-amino - -2-metoksypirydyna jako zasada z aceto- nu-eteru (x 1 mol wody krystalizacyj- nej); jako maleinian z metanolu-acetonu ica I Temperatura topnienia 107—199° - 206—208° (z rozkladem) E02-H2030 {z rozkladem) 207—209° 150—152° 195—197° rozklad od 260° | l Skrecalnosc wlasciwa [d\l2 = —68+2° (c = 0,5; piry¬ dyna) M* = +63° c = 0,6; 50% etanol) [a]£ = +51° etanol) [a]« = -127° (c — 0,5; piry¬ dyna) Wai =-66° etanol) K° = -56° (c = 0,6; piry¬ dyna) [ L JD (c = 0,5; piry¬ dyna) Przyklad VIII. N^izergilo-5'-amino-2-dwu- metyloaminopirydyna.Aralogioznie do przykladu VII wytwarza sie droga reakcji z 5-amkio-2-dwiuimetyloaminopirydy- na zwiazek tytulowy, którego bis-/kwasny malei- 35 mian), po przekryistalizowaniu z metanolu-eteru, topi sie w temperaturze 174—177°C (z rozkla¬ dem); [a]*1 = +76° (c = 0,5; 50% etanol).'Odpowiednio do przykladal I lub VII mozna rów¬ niez wytworzyc analogicznie zwiazki alkilowane 4° w polozendiu 1 ukladu kwasu lizergowego. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N- -/lizergilo/-3-aminopirydyny o wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach we¬ gla, a Rs oznacza grupe 3-piirydylowa, ewentual¬ nie jedno- lub wielopodstawiona grupa aminowa, alkiloaiminowa lub dwualkiloaminowa, w których girupa aftkilowa zawiera 1—4 atomów wegla oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze reaktywna pochodna funkcyjna kwasu o wzo- irze 2, w którym R± ma wyzej podane znaczenie, w obojetnym w warunkach reakcji organicznym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, w obecnosci srodka wiazacego kwasy, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R2 i Rg maja wyzej podane znaczenie, i tak otrzy¬ mane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie nastepnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczal¬ ne sole z kwasami.
2. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N- 45 50 56 -/lizergilo/-3^minoptiirydyny o wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R2 ma znaczenie podane w zastnz. 1, a R, oznacza grupe 3-pijrydylowa, ewen¬ tualnie jedno- lub wielopodistawiona rodnikiem allkilowym o 1^4 atomach wegla, grupa alkoksy- lowa o 1—4 atomach wegla, grupa hydroksylowa lub atomem chlorowca, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze reakltywna pochod¬ na funkcyjna kwasu o wzorze 2, w którym R4 ma znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Rf i R, maja znaczenie wyzej podane, i tak wytworzone zwiaz¬ ki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami.
3. 3. 8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N- ^/Lizergilo/-3-aimdnopiirydyny o wzonze 1, w któ¬ rym Rt oznacza atom wodoru, Rj ma znaczenie podane w zaistrz. 1, a Rj oznacza girupe 3-pirydy- lowa ewentualnie jedno- lub wielopodstawiona irodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, gru¬ pa alkoksyiowa o 1^4 atomach wegla, grupa hy¬ droksylowa lub atomem chlorowca, oraz ich soli addycyjnych z kwaisami, znamienny tym, ze reak¬ tywna pochodna funkcyjna kwasu o wzorze 2, w kitórytm Rt ma znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji ze zwdaizkiem o wzorze 3, w którym R2 i R| maja znaczenie wyzej podane, i tak wy¬ tworzone zwiazki o wzorze 1 ewmUialnie prze¬ prowadza sie w sole addycyjne z kwasami.
4. 4. Sposób wedlug zasibrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-/lHmetylolizerigilo/-3'- -aminopiirydyny, reaktywna pochodna kwasu 1- -metylo-lizergowego poddaje sie reakcji z 3-ami- nopirydyna.84879 l-k^CO-N N-CH, /R2 WZÓR 1b WZÓR 2 HN y^2 WZÓR 3 PL