CH653333A5 - N-substituierte ergolin- und 9,10-didehydroergolinderivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen 1 bis 9 de-45 finierten Gegenstand.
Die in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze werden hiernach als «erfin-dungsgemässe Verbindungen» bezeichnet.
Die Konfiguration des Restes am Kohlenstoffatom 8 ist so alpha oder beta. Halogen bedeutet F, Cl, Br oder J, vorzugsweite Cl oder Br. Bevorzugt werden Verbindungen, worin Rj H, R2 (C,_6) Alkyl, R3 H, beide R4 zusammen oxo oder R5 unsubstituiertes Pyrazinyl darstellt, besonders solche, deren bevorzugte Bedeutungen kombiniert sind. 55 Die Ausgangsprodukte der Formeln II und III sind be-kannt-z.B. die Verbindungen II aus Gazz. chim. ital., 91, 1431 (1961) und 93, 339 (1963) und aus U. Org. Chem., 38, 2049 (1973) und die Verbindungen III aus Helv. Chim. Acta, 37, 814-819 (1954) und 53,2197-2201 (1970) -, oder können 60 nach an sich bekannten Methoden aus bekannten Verbindungen hergestellt werden. Die Ausgangsprodukte III werden vorzugsweise in bekannter Weise über einen Aktivester, z.B. durch Umsetzung mit Oxalylchlorid und Dimethyl-formamid in Gegenwart von Pyridin in einem geeigneten Lö-65 sungsmittel z.B. Acetonitril mit einem aminogruppehaltigen Pyrazin der Formel II, z. B. wie in der Schweizerischen Patentschrift 588 486 beschrieben, amidiert. Gewünschtenfalls wird in den resultierenden Amiden der Formel I die Oxo-
Gruppe mit einem komplexen Metallhydrid, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel reduziert. Auch kann, wenn R3 Wasserstoff bedeutet, das N-Atom durch ein Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydrid, in Tetrahydrofuran alkyliert werden. Gewünschtenfalls können Reduktion und Alkylierung beide ausgeführt werden. Wenn beide ausgeführt, kann ihre Reihenfolge beliebig gewählt werden.
Die Produkte können in bekannter Weise mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. So können die Verbindungen der Formel I mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder mit organischen Säuren wie Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Methansulfonsäure in ihre Säureadditionssalze umgesetzt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel verwendet werden.
Sie besitzen vasokonstriktorische Aktivität, welche in vitro an Spiralstreifen der Arteria carotis externa des Hundes [E.Müller-Schweinitzer, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 292,113-118 (1976)] mit Dosen ab 100 nM/Liter gezeigt werden kann.
Ausserdem bewirken sie eine dosenabhängige Verminderung des arteriovenösen Shuntflusses im Carotisbereich der Katze und Hund ohne nennenswerte Beeinflussung von Blutdruck und Herzfrequenz.
Für obige Anwendungen variieren die zu verwendenden Dosen naturgemäss je nach Art der Substanz, der Verabreichung und des zu behandelnden Zustandes.
Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 3 ng bis 30 ng/kg Körpergewicht i.v. erreicht.
Aufgrund ihrer selektiv vasokonstriktorischen Wirkung werden die neuen Substanzen zur Behandlung der Migräne verwendet.
Die Verbindung des Beispiels 1 wird bevorzugt und kann in Dosen von 5 |xg bis 15 ng/kg Körpergewicht verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I bewirken ausserdem eine selektive Venentonisierung, welche im bekannten Katzenmodell nach Meilander nachgewiesen wurde. Hingegen werden die Widerstandsgefässe nur mässig und kurzfristig toni-siert. Die venentonisierende Wirkung tritt auf in Dosen von 5 bis 45 ng/kg i.a. Die Verbindungen sind daher verwendbar bei der Behandlung der orthostatischen Hypotonie, wobei Tagesdosen von etwa 5 bis 7,5 mg pro Tag für grössere Säugetiere eingesetzt werden und welche, falls erwünscht in 2 bis 4 Teilmengen pro Tag oder in verzögerter Abgabeform verabreicht werden.
Die bevorzugte Indikation ist die Behandlung der Migräne. Gegenstand der Erfindung sind daher auch Heilmittel, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten. Diese Heilmittel, z.B. in Form einer Tablette oder Kapsel, können
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nach bekannten Methoden unter Verwendung der in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe hergestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und unkorrigiert.
Beispiel 1:
6-Methyl-N-pyrazinylergolin-8ß-carboxamid
In einem Dreihalskolben wurden bei —20° unter einer Stickstoffatmosphäre 850 ml Dimethylformamid und 700 ml Acetonitril vorgelegt. Unter starkem Rühren wurde bei der gleichen Temperatur innert 25 Minuten eine Lösung von 98 g Oxalylchlorid in 200 ml Acetonitril zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde noch weitere 15 Minuten bei —20 ' nachgerührt, dann wurden 189 g 6-Methylergolin-8ß-carbonsäure eingestreut. Die graugrüne Suspension wurde während einer Stunde bei 0° nachgerührt, dann gab man zum auf —35° abgekühlten Reaktionsgemisch eine Lösung von 86,5 g Aminopyrazin in 500 ml Pyridin. Nach dreistündigem Rühren bei 0" wurde das Reaktionsgemisch auf 2N Sodalösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Das durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnene Rohprodukt wurde durch Kristallisation aus Essigsäureäthyl-pçfpr pprpinipf
Smp.: 223-224° [a]D20 = -122,1° (c = 1,89 in DMF).
Hydrochlorid (aus Methanol), Smp. 225° (Zers.) [a]D20 = —100,1° (c = 1,62 in DMF). Hydrogenfumarat (aus Methanol, Smp.: 245-248° (Zers.. L(+)-Tartrat (aus Methanol), Smp.: 215-225° (Zers). Methansulfonat (aus Methanol), Smp.: 258-261° (Zers.). Hydrogenmaleinat (aus Methanol), Smp.: 151-153° (Zers.).
Beispiel 2:
6-Äthyl-N-pyrazinylergolin-8ß-carboxamid
In einem Dreihalskolben wurden bei —20° unter einer Stickstoffatmosphäre 60 ml Dimethylformamid und 20 ml Acetonitril vorgelegt. Unter starkem Rühren wurde bei der gleichen Temperatur innert 10 Minuten eine Lösung von 2,3 g Oxalylchlorid in 10 ml Acetonitril zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde noch weitere 15 Minuten bei —20° nachgerührt, dann wurden 4,26 g 6-Äthylergolin-8ß-carbon-säure (aus der entsprechenden 6-Norverbindung gemäss Helv. Chim. Acta, 53,2197-2201 (1970) durch Äthylierung herstellbar) eingestreut. Die gelbliche Suspension wurde während 45 Minuten bei 0° nachgerührt, dann gab man zum auf — 35° abgekühlten Reaktionsgemisch eine Lösung von 2,85 g Aminopyrazin in 25 ml Pyridin. Nach dreistündigem Rühren bei 0° wurde das Reaktionsgemisch auf 2N Sodalösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Das durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt. Das mit 6% Methanol in Methylenchlorid als Eluens erhaltene Produkt kristallisierte aus Methylenchlo-rid/n-Hexan.
Smp. 151-155" unter Zersetzung. [aD20 = —109,2° (c= 1,63 in DMF).
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Claims (7)
- 653 3332PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I,NN-R.(CH2»aTONoder1N©i©steht, der mit 1 oder 2 Halogenatomen substituiert sein kann,x Y -CH=C- oder — CH2-C*H- bedeutet, wobei -C*H- die a-Konfiguration besitzt und n für die Zahl 0 oder 1 steht,und ihre Säureadditionssalze.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie das 6-Methyl-N-pyrazinylergolin-8ß-carboxamid und deren Säureadditionssalze darstellen.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie das Methansulfonat des 6-Methyl-N-pyrazinyl-ergolin-8 ß-carboxamids darstellt.
- 4. Eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, als Heilmittel.
- 5. Eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, als Mittel gegen Migräne oder orthostatische Hypotonie.
- 6. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I, in denen beide R4 gemeinsam eine Oxogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet,dass man Verbindungen der Formel II R3HN-(CH2)n-R5 IIworin R3, R5 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III,IIIworinRj Wasserstoff oder Methyl bedeutet,R2 für Wasserstoff oder (C,_6) Alkyl steht, R3 Wasserstoff oder (C,_4) Alkyl bedeutet, beide R4 jeweils Wasserstoff oder zusammen eine Oxogruppe bedeuten, R5 für den Rest worin Rj, R2 x und y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder deren funktionellen Acylierungsderiva-ten acyliert, und die so erhaltenen Verbindungen gewünsch-tenfalls in die Säureadditionssalze umsetzt. 20 7. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I, in denen beide R4 jeweils Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechenden, in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I, in denen beide R4 gemeinsam eine Oxogruppe 25 bedeuten, die Oxogruppe reduziert, und die so erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in die Säureadditionssalze umsetzt.
- 8. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I, in denen R3 (CM) Alkyl be-r 30 deutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechenden, in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I, in denen R3 für Wasserstoff steht, das N-Atom alkyliert, und die so erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in die Säureadditionssalze umsetzt.35 9. Heilmittel, enthaltend eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.40
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