SE450122B - N-substituerade ergolin- och 9,10-didehydro-ergolin-8-karboxamid- och -8-aminometyl-derivat, deras framstellning och farmaceutiska kompositioner - Google Patents

Description

10 15 20 450 122 n är 0,.l eller 2, vilka i det följande benämns föreningarna enligt uppfinningen.

Konfigurationen på sidokedjan i ß-ställning är antingen a eller B.

Som prekursorer i -l-ställning avses sådana substituenter, som under fysiologiska betingelser kan omvandlas till H. Sådana substituenter är t.ex.

-CHZOH eller (C blpalkoximetyl, speciellt CH30CH2-. Halogenatomer är F, Cl, Br eller I, företrädesvis Cl eller Br, speciellt Cl.

Föredragna substituenter i föreningarna med Formeln I är individuellt: RI = H, (Cl_4)alkyl eller (Cl_q)alkoximetyl, speciellt H, metyl eller metoxi- metyl, särskilt H; Rz = (C1_¿¿)alkyl, speciellt metyl eller etyl, särskilt metyl; RB = H eller metyl, särskilt H; båda R 4 tillsammans = oxo; R 5 = osubstituerad 2- pyrazinyl, li-oxido-Z-pyrazinyl eller lH-Z-oxo-pyrazin-B-yl, särskilt osubstituerad Z-pyrazinyl; n = 0 eller l, särskilt 0; R 6 och R7 vardera är H; konfigurationen på sidokedjan i S-ställning är speciellt B. Föredragna föreningar är sådana, vari RI = H; RZ = (C 1__6)alkyl; RB = H, båda Rq-grupperna tillsammans är oxo, Rs = osubstituerad z-pyrazinyl, n = 0, 126 och R7 vardera är H och konfigurationen på sidokedjan i S-ställning är B.

En grupp av föreningar omfattar föreningar med Formeln Ia Ia dä; Ria är H eller metyl, Rz är H eller (Cl_6)alkyl, Ra är H eller (C 1_4)alkyl, de två R u-gupperna vardera representerar H eller tillsammans betecknar en oxogrupp, R ja är gruppen N\ "\ ï f] eller i f] N Nfi år» 10 15 450 122 3 som är osubstitnerade eller substituerade med en eller två halogenatomer, Rs och R7 båda är H eller tillsammans är en bindning och n är O eller l.

I en annan aspekt tillhandahåller uppfinningen ett förfarande för framställning av en förening enligt uppfinningen, vilket innefattar stegen att a) acylera en förening med Formeln II R .3 . där RB, R 5 och n är såsom definerats ovan, med en förening med Formeln III III där R l, R2, R 6 och R7 är såsom definerats ovan, eller med ett reaktivt funktionellt syraderivat därav, för att framställa en förening med Formeln I, vari de två RAI-grupperna tillsammans betecknar en oxogrupp, b) reducera en förening med Formeln lb 53 \ cíg (own 3% Ib “z l N I *I där RI till RB och 5 till R7 och n är såsom definerats ovany för att framställa en förening med Formeln I, vari de två lin-grupperna vardera representerar H eller c) alkylera en förening med Formeln lc 10 15 20 25 4bU 122 I: där R l till R7 och n är såsom definerats ovan, med förbehållet att åtminstone en av RI till RB är väte, för att framställa motsvarande förening, vari åtminstone R l är (C l_4)alkyl eller någon lämplig prekursor till H, Rz är (C 1_6)alkyl och/eller RB är (C l_q)alkyl.

Vid förfarandet a) är utgângsmaterialen med Formeln ll och lll kända - t.ex. föreningar ll från Gazz. Chim. ltal. gl, 1431 (1961) och 22, 339 (1963) och från J. Org. Chem. _3_8, 2049 (l973), eller också kan de framställas ur kända föreningar med användning av kända metoder. Konventionella ergolinamidsyntes- reaktioner kan användas, företrädesvis med användning av reaktiva funktionella syraderivat av en förening med Formeln lll. Sålunda kan utgångsmaterialen med Formeln Ill företrädesvis amideras på känt sätt genom en aktiv ester, t.ex. med hjälp av en reaktion med oxaiylklorid och dimetylformamid i närvaro av pyridin i något lämpligt lösningsmedel, t.ex. acetonitril, med en pyrazin med Formeln Il, som innehåller en aminogrupp, t.ex. såsom beskrivs i CH-A-588 486.

Vid förfarandet b) kan oxogruppen i amiderna med Formeln lb reduceras med kända metoder, t.ex. i något inert lösningsmedel, med användning av en komplex metallhydrid, t.ex. litiumaluminiumhydrid.

Vid förfarandet c) kan alkyleringen utföras på konventionellt sätt, med användning av lämpliga alkyleringsmedel för att alkylera den tillämpliga gruppen.

Uttrycket alkylering inbegriper inte endast införande av en osubstituerad alkylgrupp, utan även införande av -CHZOH och (C l_ làalkoximetyl. Där selektiv alkylering krävs kan det vara önskvärt att tillfälligt blockera andra reaktiva grupper som finns närvarande. Införande av CHZOH-gruppen i l-ställning kan utföras med formaldehyd. CHZOH-gruppen kan därefter företras med någon alkohol, t.ex. metanol, under sura betingelser.

Införandet av en alkylgrupp RB i sidokedjan kan utföras med något alkyleringsmedel i närvaro av en bas, t.ex. natriumhydrid, i tetrahydrofuran.

I stället för att införa en alkylgrupp R; som ett slutreaktionssteg utförs 10 15 20 25 30 35 450 122 5 emellertid förfarandet a) företrädesvis med utgångspunkt från en förening med Formeln II, vari RB är den lämpliga alkylgruppen.

Införandet av en alkylgrupp Rz i 6-ställning kan utföras genom reduktiv alkylering, t.ex. i fallet med en metylgrupp genom reaktion med formaldehyd och ZCOB.

Föreningarna med Formeln I kan exempelvis utvinnas i fri basform eller syraadditionssaltform.

NaBHQ, eller generellt genom en alkylhalid i närvaro av en bas, t.ex. K Man kan som resultat få blandningar av 81:- och 8ß-ergoliner. Dessa kan separeras på konventionellt sätt, t.ex. genom tunnskiktskromatografi eller kristaliisation. De två isomererna kan átskíljas genom konventionella spektro- skopiska medel, t.ex. NMR-spektroskopi, såsom visas i det följande i Exempel 9.

Om utgångsmaterial är okända kan de framställas pâ sätt analogt med liknande kända föreningar eller analogt med vad som beskrivs häri.

Syraadditíonssaltformerna av en förening med Formeln l kan framställas på konventionellt sätt ur de fria basformerna, och vice versa. Lämpliga syror inbegriper saltsyra, metansulfonsyra, fumarsyra, vinsyra eller maleinsyra.

I de efterföljande exemplen är alla temperaturer i celsiusgrader och okorrigerade.

Exemæl 1 6-metyl-N-pyrazinylergolin-SB-karboxamid 850 ml dimetylformamid och 700 ml acetonitril placeras i en trehalskolv vid -200 i kväveatmosfär. En lösning av 98 g oxalylklorid i 200 ml acetonitril tillsätts droppvis vid samma temperatur med kraftig omrörning under loppet av 25 minuter. Reaktionsblandningen omrörs i ytterligare 15 minuter vid -20°, varefter 189 g 6-metylergolin-Sß-karboxylsyra tillsätts. Den grâgröna suspen- sionen omrörs i 1 h vid 00, varefter en lösning av 86,5 g aminopyrazin i 500 ml pyridin sätts till reaktionsblandningen, som har kylts till -35°. Efter omrörning i 3 h vid 0° hålls reaktionsblandningen på 2N sodalösníng och extraheras med metylenklorid. Råprodukten, som erhålls genom avdunstning av lösningsmedlet, renas genom kristallisation ur etylacetat. " smp 223-2249, (a )É°= -122,1°, (c = 1,291 omr) hydrokloríd (ur metanol), smp 225°(sönderdelning) « (a)â°= -1oo,1° (c = 1,s2i DMF) vätefumarat (ur metanol), smp 21:5-248°(sönderdelning) L(+)-tartrat' (ur metanol), smp 215-225° (sönderdelning) metansulfonat (ur metanol), smp 258-2610 (Sönderdelning) vätemaleinat (ur metanol), smp 151-1530 (sönderdelning) 10 l5 20 25 30 35 450 122 Exemæl 2 ó-Etyl-N-pyrazinylergolin-BB-karboxamíd På sätt analogt med vad som beskrivs i föregående exempel framställs rå ó-etyl-N-pyrazinylergolin-SB-karboxamid ur 6-etylergolin-SB-karboxylsyra (som kan erhållas genom etylering av motsvarande 6-norförening i enlighet med Helv.

Chim. Acta, _5_3, 2197-2201 (1970)) som utgångsprodukt. Råprodukten renas genom kromatografi på en kiselgelkolonn. Produkten som erhålls med användning av 696 metanol i metylenklorld som elueringsmedel, kristalliseras ur metylenklorld/n- hexan. smp: 1s1-15s°,(sandefde1n1ng) (a)â°= -1o9,z° (c = 1,531 DMF) Exemæl 3 lá-Dimetyl-N-pyrazinylergolin-SB-karboxamid På sätt analogt med vad som beskrivs i Exempel 2 framställs 1,6- dímetyl-N-pyrazinylergolin-SB-karboxamid ur 1ß-dimetylergolin-SB-karboxylsyra [framställt ur 6-metylergolin-8ß-karboxylsyraester, i enlighet med det för- farande som beskrivs i Helv. Chim. Acta iQ, 1721 (1957)) som utgångsförening.

Produkten erhålls genom kristallisation ur aceton. Sönderdelning utan smältníng över 2oo°. (a)ä°= -57,3° (c = 0,661 pyridzn) Exempel ll 1-Metoximetyl-6-metyl-N-pyrazinylergolín-SB-karboxamid I; g 6-metyl-N-pyrazinylergolin-ßß-karboxamid (se Exempel 1) löst i 42 ml ättiksyra placeras i en trehalskolv och späds med 200 ml vatten. 42 ml vattenhaltig formaldehydlösning (35 vikt-96) tillsätts. Blandningen omrörs i 3 h.vid 60-70°, kyls till 200, justeras till ett pH-värde 8 med 5N natriumhydroxidlösning _ samt extraheras med metylenkloríd. Efter avdunstning av lösningsmedlet löses 3,28 g av den erhållna râprodukten, 1-hydroximetyl-6-metyl-N-pyrazinylergolín- Sß-karboxamid, i 270 ml absolut metanol, varefter 52 g vinsyra tillsätts och blandningen omrörs i 3 h vid 600. Lösningmedlet avdunstas i vakuum. Återstoden tas upp i vatten, neutraliseras med 2N kaliumbikarbonatlösning samt extraheras med metylenklorld. Råprodukten, som erhålls efter avdunstning av lösningsmedlet, renas genom kromatografi på en silikagelkolonn. Produkten elueras med 396 metanol i metylenklorld och löses -i aceton. Två ekvivalenter vinsyra tillsätts för att bilda vinsyraadditionssaltet. Sönderdelning utan smältning av det kristallina saltet över 1400. (tillgå -57,1° (c = 0,565 i etanol) Exemæl 5 G-Metyl-N-(ll-oxido-2-pyrazinyl)ergolin-8B-karboxamid 10 15 _20 25 30 35 450 122 7 På sätt analogt med det som beskrivs i Exempel i framställs G-metyl-N- (læ-oxido-Z-pyrazinyDergolin-8B-karboxamid ur Z-aminopyrazin-ll-oxid [framställd enligt Gazz. Chim. ltal. _9__3_, 339 (1963)) som utgångsförening. Efter hällning på en ZN-sodalösning och extraktion med en blandning av metylenklorid och etanol (85:15) samt avdunstning av lösningsmedlet renas râprodukten genom kromatografi på en kolonn av silikagel. Den produkt, som erhålls genom användning av 1096 metanol i metylenklorid som elueringsmedel, kristalliseras ur metanol. Sönder- delning utan smältning över 2200. («)É°= -7s,s° (c = 0,6 i dimetyiformamid) Exemæl 6 N-Dimetyl-N-pyrazinylergolin-SB-karboxamid På sätt analogt med vad som beskrivs i Exempel 1 framställs N-dimetyl- N-pyrazinylergolín-8B-karboxamid ur metylaminopyrazin (erhâilen enligt J.

Chem. Soc. (1960) 2ß2) som utgângsförening.

Efter hållning på en 2N-natriumbikarbonatlösning och extraktion med en blandning av metylenklorid och etanol (9:l) samt avdunstning av lösningsmedlet renas råprodukten genom kromatografi på en kolonn av silikagel. Den produkt som erhålls med användning av 996 metanol i metylenklorid som elueringsmedel, löses i etanol och behandlas med en ekvivalent mängd lßN saltsyra. Det erhållna hydrokloridadditionssaltet sönderdelas utan smältning över 2560.

(MÉG: -54,l° (c = 1 dimetylformamid) Exemæl 7 G-Metyl-N-(Z-pyrazinylmetyl)ergolin-ßß-karboxamid På sätt analogt med vad som beskrivs i Exempel l framställs G-metyl-N- (Z-pyrazinylmetyßergolin-SB-karboaçamid ur aminometylpyrazin [erhâllen enligt J.

Org. Chemistry gå, 2049 (1973)) som utgângsförening. Efter hållning på en ZN sodalösning och extraktion med metylenklorid samt avdunstning av lösningsmedlet renas râprodukten genom kromatografi på en silikagelkolonn med användning av metylenklorid/metanol/koncentrerad ammoniak (93:7:0.7) som elueringsmedel.

Den rena produkten kristalliseras ur etanol/n-hexan. I Sönderdelning utan smältning över l9l+° [a ]šo= -93,0° (c = 1,0 i dimetylformamid) Exemæl 8- _ 6-Metyl-N-(lH-Z-oxopyrazin-B-yDergoIin-fiß-karboxamid På sätt analogt med det som beskrivs i Exempel l framställs ó-metyl-N- (Il-l-2-oxopyrazin-B-yfiergolin-SB-karboxamid ur B-amino-IH-Z-oxopyrazln [er- hållen enligt J. Am. Chem. Soc., få, 242 (1956)) som utgângsförening.

Reaktionsblandningen hälls på 2N sodalösning, mättas med natríumkloríd och filtreras. Återstoden renas genom kromatografi pâ en silikagelkolonn. Den 10 15 20 25 30 35 #0 450 122 s produkt, som erhålls med användning av 2096 metanol i metylenklorid som elueringsmedel, löses i metanol och behandlas med en ekvivalent mängd metan- sulfonsyra. Det erhållna kristallina metansulíonatsaltet sönderdelas utan smält- ning över 220°. [a )â°= -9o,s° (c = 0,5 i dimefyifarmamid) Exempel 9 N-(S-Brompyrazin-2-yl)-6-metylergolin-SB-karboxamid Pâ sätt analogt med vad som beskrivs i Exempel l framställs N-(5- brompyrazin-2-yD-6-metylergolin-XB-karboxamid ur Z-amino-fi-brompyrazin [er- hâllen enligt J. l-ieterocyclie Chemistry _l_9_, 653 (1982)) som utgângsförening.

Efter hällning på 2N sodalösnlng och extraktion med en blandning av metylenklorid och etanol (9:l) samt avdunstning av lösningsmedlet renas råproduk- ten genom kromatografi på en silikagelkolonn. Föreningen elueras med en blandning av metylenklorid/metanol/koncentrerad ammoniak (97:3:0,3), löses i etanol och behandlas med ekvivalent mängd I+N saltsyra. Det erhållna hydroklorid- additíonssaltet sönderdelas utan smältning över 235°. [a]š0= -74,6° (c = 1,0 i dimetylformamid).

Exemæl 10 6-Metyl-N-pyrazinylergolin-SB-metanamin _ 400 ml tetrahydrofuran och 8,73 g litiumaluminiumhydrid placeras i en trehalskolv i kväveatmosíär. Till suspensionen, kyld till JO, sätts en lösning av 10 g 6-metyl-N-pyrazinylergolin-Sß-karboxamid i 200 ml tetrahydrofuran droppvis.

Den gröngula suspensionen omrörs i 3,5 h vid 00, varefter 60 ml vatten, tetrahydrofuran (lzl) tillsätts. Efter omrörning i 1,5 h vid rumstemperatur filtreras blandningen. Den räprodukt, som erhålls genom avdunstning av filtratet, renas genom kromatografi pa en silikagelkolonn.

Den produkt, som erhölls genom användning av 1596 metanol i metylen- klorid som elueringsmedel kristalliseras ur metanol. Sönderdelning utan smältning över 2a5°. (ajg) = -9s,9° (c = i,o 1 dimetyiformamid).

Exemæl ll gLlO-Didehydro-Slmetyl-N-pyrazinylergolin-Xu-karboxamid och 9,l0-didehydro-6- metyl-N-pyrazinylergolin-SB-karboxamid , 18,8 g 9,l0-didehydro-ö-metylergolin-SB-karboxylsyra i 210 ml aceto- nitril placeras i en trehalskolv vid -200 i kväveatmosfär. En blandning av 8 g trifluorättiksyra och 14,7 g trifluorättiksyraanhydrid i 40 ml acetonitril tillsätts inom 2 minuter vid samma temperatur. Den brunfärgade reaktionsblandningen omrörs i 15 minuter vid -20°. Vid samma temperatur tillsätts en blandning av 4,75g aminopyrazin i 75 ml pyridin. Blandníngen värms till 0° inom 15 minuter och omrörs i 4,5 h. Reaktionsblandningen hälls på 2N sodalösning och extraheras hi 10 15 20 25 30 35 450 122 9 med metylenklorid. Råprodukten, som erhålls efter avdunstning av lösningsmedlet, renas genom kromatografi på en silikagelkolonn. Det skum, som erhålls med användning av 296 metanol i metylenklorid som elueringsmedel, visar i proton- resonansspektrum en blandning av isomera 8-karboxamider i ett viktförhållande 8a:8ß = 9:1.

I protonresonansspektrum visar båda komponenterna en distinkt position och multiplicitet i deras vinylprotoner i 9-ställning i formlerna.

I 9,iO-didehydro-6-metyl-N-pyrazinyl-ergolin-Sa-karboxamid är signalen för denna proton en dublett vid 6,59 ppm (CDCIB, relativt tetrametylsilan) med ett vicinalt kopplingskonstantvärde på 5,5 Hz under samma betingelser. Samma proton i den XB-isomera komponenten visar en signal av en bred singlett vid 6,45 PPm- i Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar farmakologisk aktivitet och är därför användbara som läkemedel, dvs. för terapi. _ ' Speciellt har de kärlsammandragande aktivitet, som kan demonstreras in vitro på spiralremsor av yttre halsartären på hund (E. Müller-Schweinitzer Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 222, 113-118, 1976) i koncentrationer från m* :in io” moi/liter.

Dessutom uppvisar föreningarna enligt uppfinningen en dosberoende minskning av det arteriovenösa shuntblodflödet i halspulsåderområdet på katter och hundar. _ Vid ett test observeras minskningen i arteriovenöst shuntat blodflöde i halspulsåderområdet på katter under chloralose/uretananestesi, mätt efter administrering av den aktiva substansen och efter injektion av mikrosfärer [metod beskriven av R. P. Hof et al, i Basic Res. Cardiol. _72, (1980), 747-756] i halsartären. En signifikant minskning observeras vid i.v. administrering av 10 till 600 lig/kg djurkroppsvikt av föreningarna. , I ett andra test observeras reduktionen i arteriovenös shuntning genom en ökning i den arteriovenösa OZ-mättningsskillnaden mellan halsartären och halsvenen i karotidområdet på normotensiv anestetiserad hund. En ökning observeras vid administrering i.v. av från ca 20 till ca 2000 tig/kg djurkroppsvikt av föreningarna. I Föreningarna är därför indicerade för användning' vid behandling av Vaskulär huvudvärk. Vaskulär huvudvärk som kan behandlas inbegriper migrän och "cluster"-huvudvärk. Föreningarna kan administreras för att behandla redan uppträdande huvudvärk, dvs. akut terapi, eller för att förhindra uppträdande av huvudvärk, dvs. intervallterapi.

En indicerad dagsdos är i området från ca 1 till ca 10 mg per os eller från ca l till ca l0 mg sublingualt för intervallterapi, lämpligen administrerad i 10 15 20 450 122 10 deldoser 2 till 3 gånger dagligen eller i form med fördröjt frigörande eller från ca 0,5 till ca 5 mg sublingualt för akut terapi, i blandning med någon fast eller flytande farmaceutisk bärare eller spädningsmedel.

Föreningarna enligt uppfinningen leder dessutom till en selektiv ökning av tonus i det venösa systemet, såsom påvisas vid det kända Melander-testet med katter vid administrering från ca 5 till ca 45 tig/kg djurkroppsvikt i.v. Å andra sidan kontrakteras de resistenta kärlen endast måttligt och under kort tid.

Föreningarna är därför indícerade för användning vid behandling av ortostatisk hypotension.

En indicerad dagsdos gär i omrâdet från ca 5 till ca 20 mg av föreningarna, blandade med en fast eller flytande farmaceutisk bärare eller spädningsmedel, och administreringen sker lämpligen i deldoser 2 till 3 gånger dagligen eller i form med fördröjt frigörande.

Föreningen enligt Exempel l är särskilt intressant.

En förening med Formeln I kan administreras i fri basform eller i form av farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt. Sådana salter utövar samma slag av aktivitet som de fria basformerna.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller även en farmaceutisk komposi- tion innefattande en förening enligt uppfinningen i fri basform eller i form av farmaceutiskt godtagbart syraaddítionssalt, i kombination med en farmaceutisk bärare eller ett farmaceutiskt spädningsmedel. Sådana kompositioner kan fram- ställas med konventionella tekniker för att föreligga i konventionella former, t.ex. kapslar eller tabletter.

Claims (8)

l0 15 450 122 ll PATENTKRAV

1. Förening med formeln l R där R l är (C1_q)all RZ är H eller (C I_6)alkyl, R3 är H eller (C l_¿¿)alkyl, de båda Rß-grupperna båda är H eller tillsammans är en oxogrupp, Rj är gruppen ïuj I N som är osubstituerad eller substituerad med en eller två halogenatomer, (C bulalkyl- eller -alkoxigrupper eller med en hydroxigrupp i 3- eller 5- ställning, N\ eller är gruppen I] NO “LS som är osubstituerad eller substituerad med l eller 2 halogenatomer, R 6 och R7 båda är H eller tillsammans är en bindning, och n är 0 eller 1, i fri basform eller i form av syraadditionssalt.

2. Förening enligt patentkravet l, där R 1 är väte, Rz är metyl, RB är väte, de båda Ru-grupperna tillsammans bildar en oxogrupp, R 5 är en pyrazíngrupp, n är 0, R 6 och R7 båda är väte och konfigurationen är ß.

3. Föríarande för framställning av föreningar med formeln 450 122 12 där R I är (C 1_q)alkyl eller H, Rz är H eller (C 1_6)alkyl, R3 är H eller (C l_¿)alkyl, de båda Ru-gruppernà båda är H eller tillsammans är en oxogrupp, N 5 Rs gruppen ï B N som är osubsqtituerad eller substituerad med en eller två halogenatomer, (C l_q)alkyl- eller -alkoxigrupper eller med en hydroxigrupp i 3- eller 5- ställning, N\ ï 3 eller är gruppen Ng 18 10 som är osubstituerad eller substituerad med l eller 2 halogenatomer, R 6 och R7 båda är H eller tillsammans är en bindning, och n är 0 eller l, i fri basform eller i form av syraadditionssalt, kännetecknat avattman 15 a) acylerar en förening med formeln ll Fa HN -(CH2)n-R5 II där RB, R 5 och n är som definierats ovan, med en förening med formeln lll Ill m 10 15 20 450 122 13 där R l, Rz, R 5 och R7 är som definierats ovan, eller med ett reaktivt funktionellt syraderivat därav, för att framställa en förening med formeln l, där de båda Ra-grupperna tillsammans betecknar en OXOgFUPP, b) reducerar en förening med formeln lb \ /És c = o (wfiflak 5 R; n» RB *z l 'l *i där R l till RB och R5 till R? och n är som definierats ovan, för att framställa en förening med formeln l, där de båda Rq-grupperna vardera betecknar H, eller c) alkylerar en förening med formeln lc Q “i där R 1 till R7 och n är som definierats ovan, med förbehållet att åtminstone en av R 1 till R3 är väte, för att framställa motsvarande förening, där åtminstone R 1 är (C l_4)alkyl eller någon lämplig prekursor till l-l, Rz är (Cl_6)alkyl ochleller R3 är (C l_a)alkyl.

4. Förfarande enligt patentkravet 3, steg a), k ä n n e t e c k n a t av att man framställer en förening, med formeln I, där båda Ra tillsammans bildar en oxogrupp, genom att acylera en förening med formeln ll, där RB är väte och R 5 är en pyrazingrupp och n är O, med en förening med formeln Ill, där RI är väte, Rz är metyl och R6 och R7 båda är väte, och den resulterande föreningen med formeln I har ß-konfiguration.

5. Förening enligt patentkravet l för användning som läkemedel. 450 122 14

6. Förening enligt patentkravet l för användning vid behandling av migrän.

7. Förening enligt patentkravet 1 för användning vid behandling av orto- statisk hypotension.

8. Farmaceutisk komposition, särskilt för användning vid behandling av 5 migrän eller av ortostatisk hypotension, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en förening med formeln l där RI är (c hpauryi eller H, R' RZ är H eller (C l_ 6)alkyl, RB är H eller (C l_q)alkyl, 10 de båda Ru-grupperna båda är l-l eller tillsammans är en oxogrupp, .. N\ R5 ar gruppen ï B ll som är osubstituerad eller substituerad med en eller två halogenatomer, (C l_u)all ställning, Ns 15 eller är gruppen N 9 som är osubstituerad glleer substituerad med l eller 2 halogenatomer, R ¿ och R7 båda är H eller tillsammans är en bindning, och n är 0 eller l, i fri basform eller i form av syraadditionssalt, 20 tillsammans med en farmaceutiskt godtagbar bärare eller ett farmaceutiskt godtagbart spädningsmedel. '