JP2001516339A - アクリドン誘導体及び８―ヒドロキシイミダゾアクリジノン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ） （ここで、Ｒ¹及びＲ²は炭素数１〜４のアルキル基、ｎは２〜５である）の化合物の製造方法であって、この製法は、一般式（ＩＶ−Ｐ） （ここで、Ａは還元により除去しうるヒドロキシ保護基である）の１‐クロロ‐７‐（被保護ヒドロキシ）‐４‐ニトロアクリジン‐９（１０Ｈ）‐オンを、一般式ＮＨ₂−（ＣＨ₂）_nＮＲ¹Ｒ²（ここで、Ｒ¹及びＲ²は上記の意味を有する）のω‐（ジアルキルアミノ）アルキルアミンと反応させて７‐（被保護ヒドロキシ）‐４‐ニトロ‐１‐［〔ω‐（ジアルキルアミノ）アルキル〕アミノ］アクリジン‐９（１０Ｈ）‐オン（ＩＩＩ−Ｐ）を生成させ、化合物（ＩＩＩ−Ｐ）を水素ガス又はギ酸イオンでパラジウム触媒及びギ酸の存在下に１５〜５０℃で還元し、残留パラジウムを実質的にすべて除去し、残存する反応混合物を加熱して対応する一般式（Ｉ）の化合物へ環化させることからなる。

Description

【発明の詳細な説明】 アクリドン誘導体及び８‐ヒドロキシイミダゾアクリジノン誘導体の製造方法 技術分野 本発明は一般式（Ｉ） （ここで、Ｒ¹及びＲ²は同一であってもよいし、また異なっていてもよい炭素 数１〜４のアルキル基を示す）の５‐［〔ω‐（ジアルキルアミノ）アルキル〕 アミノ］‐８‐ヒドロキシイミダゾ〔４，５，１‐ｄｅ〕アクリジン‐６‐オン の製造法に関する。 この化合物は抗腫瘍活性、特に白血病、黒色腫（メラノーマ）又は結腸腺ガン に対する抗腫瘍活性を示し、さらに詳しくは、「マゼルスカ（Ｚ．Ｍａｚｅｒｓ ｋａ）ら，抗ガン薬デザイン（Ａｎｔｉ‐Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇ ｎ）１１，７３−８８（１９９６）」に述べられている。 さらに、本発明は本発明方法における中間体として有用であり、また抗腫瘍活 性を有する、新規な１‐［〔ω‐（ジアルキルアミノ）アルキル〕アミノ］‐４ ‐置換‐７‐ヒドロキシアクリジン‐９（１０Ｈ）‐オンに関する。 背景技術 一般式（Ｉ）のイミダゾアクリジノンの製造方法は、ＰＣＴ出願ＷＯ−Ａ−９ ２／１５５８３及び「コロディ（Ｗ．Ｃｈｏｌｏｄｙ）ら．，ジャーナル メデ ィ カル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）３５，３７８〜３８２（１９９ ２）」に知られ、一般式（ＩＩ）のアミンの環化に依る。アミン（ＩＩ）は、前 記特許出願に記載され、かつ反応式１に示されるように、多段工程法により得ら れる。 反応式１ （Ａは還元により除去しうるヒドロキシ保護基、Ｒ¹及びＲ²はＣ_{1 〜4}のアルキ ル基、ｎは２〜５である） 式ＩＩの化合物である７‐ヒドロキシ‐４‐アミノ‐１‐［〔ω‐（ジアルキ ルアミノ）アルキル〕アミノ］アクリジン‐９（１０Ｈ）‐オンは不安定である のが問題であった。これについては特に「コロディ（Ｗ．Ｃｈｏｌｏｄｙ）ら． ，ジャーナル メディカル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）３５，３ ７８〜３８２（１９９２）」の３７９ページ右欄を参照されたい。この問題は還 元及び環化を“１槽反応（ｏｎｅ ｐｏｔ ｒｅａｃｔｉｏｎ）”における単一 工 程として行い、式ＩＩＩのニトロ化合物をラネーニッケル及びギ酸と加熱するこ とによって克服される。この反応はイミダゾ［４，５，１‐ｄｅ〕［１，４］‐ ジアゼピノ［５，６，７‐ｍｎ］アクリジンを合成することに関連して行われる 。これについては「コロディ（Ｗ．Ｃｈｏｌｏｄｙ）ら．，ジャーナル ヘテロ サイクリック ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．）， ２９，１７４９〜１７５２（１９９２）」を参照されたい。この操作は不安定な アミン（ＩＩ）の単離を必要としない。しかし、不運にも他の問題が生じた。式 Ｉ（ここでＲ¹及びＲ²はエチル基、ｎは２である）の５‐［〔２‐（ジエチルア ミノ）エチル〕アミノ］‐８‐ヒドロキシイミダゾ〔４，５，１‐ｄｅ〕アクリ ジン‐６‐オンとして好適なニッケルイオンのないものについては、化合物及び ニッケルイオンの両方とも酸性溶液には可溶であるが、アルカリを加えると沈で んするので精製が困難である。これは、式Ｉの化合物すべてに大なり小なり生じ ることが推測され、特に医薬用に向けられたときに重大な問題である。 ニッケルイオンの汚染を回避するために、ラネーニッケル及びギ酸からなる還 元−環化用混合物がギ酸及びパラジウムに取って代わられると、式（Ｉ）の生成 化合物は反応中ゆっくりと分解される。 発明の開示 最後に挙げた問題は、還元を、ギ酸中室温又はそれよりも少し高い温度でパラ ジウム触媒及び（ａ）水素ガスのような水素供給体又は（ｂ）ギ酸塩イオンの存 在下に行い、パラジウム触媒を実質的にすべて除去し、実質的にパラジウムのな い溶液を加熱して環化を行うならば解決されることが今や見出された。さらに、 この方法は予期しない付加的利益をもたらす。すなわち、ヒドロキシル基を脱保 護し、４‐クロロ化合物をアミンと反応させる操作の順序を逆にし、脱保護を還 元及び環化と同様の単一工程反応で行うことができる。この手段によって３つの 反応を単一工程で行え、このようにして全工程数を４から２に減少させることが できる。 還元反応は中間体としてＮ‐ホルミル化合物を生成する。次いで、このＮ‐ホ ルミル化合物を環化する。全反応式を反応式２として以下に示す。 反応式２（Ａはヒドロキシ保護基、Ｒ¹及びＲ²はＣ_{1 〜4}アルキル基、ｎは２〜５である） 従って、本発明は式（Ｉ） （ここで、Ｒ¹及びＲ²は炭素数１〜４のアルキル基、ｎは２〜５である） の化合物の製造方法を提供するものであって、この製法は、式（ＩＶ−Ｐ） （ここで、Ａは還元により除去しうるヒドロキシ保護基である） の１‐クロロ‐７‐（被保護ヒドロキシ）‐４‐ニトロアクリジン‐９（１０Ｈ ）‐オンを、式 ＮＨ₂−（ＣＨ₂）_nＮＲ¹Ｒ² （ここで、ｎ、Ｒ¹及びＲ²は上記に規定されたとおりである） のω‐（ジアルキルアミノ）アルキルアミンと反応させて式（ＩＩＩ−Ｐ） （ここで、Ａ、ｎ、Ｒ¹及びＲ²は上記に規定されたとおりである） の７‐（被保護ヒドロキシ）‐４‐ニトロ‐１‐［〔ω‐（ジアルキルアミノ） アルキル〕アミノ］アクリジン‐９（１０Ｈ）‐オンを生成させ、式（ＩＩＩ− Ｐ）の化合物を水素ガス又はギ酸塩アニオンのようなギ酸よりも強力な還元剤で パラジウム触媒及びギ酸の存在下に１５〜５０℃の温度で還元し、残さのパラジ ウムを実質的にすべて除去し、残留する反応混合物を代表的には５０℃以上の温 度で加熱して対応する式（Ｉ）の化合物へ環化させることからなる。 式（Ｉ）の化合物は、付加塩として生成されているなら、遊離塩基へ変換しても よいし、その逆にしてもよい。これらの目的のためにはいかなる既知の操作を用 いてもよい。 さらに、本発明は反応式２自体に示される式（ＩＩ−Ｆｏｒ）のＮ−ホルミル 化合物を包含し、その製造はパラジウムが実質的にすべて除去された上記ろ液か ら単離することによる。そして、その、式Ｉの相当する化合物への変換は加熱し て環化させることからなる。 発明を実施するための最良の形態 本発明方法は出発物質としてヒドロキシ基が保護されている式（ＩＶ−Ｐ）の ４‐ニトロ‐１‐クロロ化合物を必要とする。これらの化合物ＩＶ−Ｐは以下の 反応式３で示される予備的工程により製造される。 反応式３ （Ａは上記に規定されたとおりのヒドロキシ保護基である） ヒドロキシ保護基，Ａは、反応式３において−ＯＨが安息香酸誘導体のカルボ ン酸基と反応するのを防止し、還元により除去されるものであればいかなるもの であってもよく、好ましくはベンジル（ＰｈＣＨ₂−）である。このように用い うる保護基の別のものはアリル、４‐（ジメチルアミノカルボニル）ベンジル又 はアリールベンジルカーボネートを包含する。 反応式３に従う製法例は、リファランスで開示されている欧州特許ＥＰ−Ｂ− ０１４５２２６（ワーナーランバート社）の実施例２に見出される。 今度は反応式２に示される発明の方法に転じると、アミン化工程は、リファラ ンスで開示されている、ＰＣＴ出願ＷＯ−Ａ−９２／１５５８３又は欧州特許Ｅ Ｐ−Ｂ−０１４５２２６に記載された方法のどれかで行われる。アミン化は好ま しくはジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中適度の高温例えば４０〜８０℃ で加熱することによる。 式（Ｉ）の化合物の好ましい種類は、ｎが２又は３であるもの、またＲ¹及び Ｒ²が同じもの、特に両方ともメチル又は両方ともエチルであるものであり、同 様の採択（別個に又は一緒に）はアミン反応成分にも当てはまる。 還元は水素ガスを用いて行われる。この反応は最適には１５〜３０℃をさす室 温で行われ、５０℃までの高温特に４０℃までの高温では、発明の利点は、なく ならないが、減少する。どちらの場合にも還元は水素の代わりにギ酸塩例えばギ 酸アンモニウムを用い、温度を３０〜５０℃に上げることによって行われる。あ るいは、ギ酸、好ましくは水中８０〜９８％ｗ／ｖのものが用いられる。ギ酸は 好ましくは９０〜９７％濃度のものである。パラジウム触媒はこの反応で通常の 量で存在する。該触媒は還元が完了したと判断されたのち、触媒量や撹拌速度に 依るが、通常室温で５〜３０時間の範囲内、典型的には２０時間で、また少し高 温では相応してより短時間で反応系から除去される。該触媒は通常ろ過により除 去される。次いで、パラジウムの実質的にない、生成反応混合物は、好ましくは ５０℃以上の温度、好ましくは８０℃〜還流温度に加熱されて環化される。追加 の溶媒は必要ではなく、ギ酸がこの目的に資する。 環化反応は、好ましくは強酸（この用語は弱酸と考えられているギ酸を含む） 、最も好ましくは塩酸又はメタンスルホン酸などの医薬的に許容しうる塩を形成 す る強酸の存在下に行われる。硫酸は奸ましさに劣る。塩酸の使用は反応時間を４ ８時間から１０時間に短縮させることが見出された。 式（Ｉ）の化合物は、好ましい方法で又は遊離塩基を酸性化することで酸付加 塩として得られ、結晶化により精製される。好適化合物（ｎ＝２、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｃ₂ Ｈ₅）は水又はエタノール−水から結晶化される。それは加熱した５０％ｖ／ｖ 水性エタノールに溶解され、追加のエタノールは別に加えられ、溶液を結晶化さ せるのが都合がよい。 新規方法は別個の工程での７‐ヒドロキシ基の脱保護を回避させ、このように して多分突然変異誘発性のヒドロキシ中間体を用いる操作を回避させる。新規中 間体（ＩＩＩ−Ｐ）はクロロ誘導体（ＩＶ−Ｐ）から非常に高収率で製造され、 容易に精製される。この方法は、遊離の、非常に不安定なアミン（ＩＩ）を含む 操作を回避させ、塩としてさえもアミンの単離を含まない。それはラネーニッケ ル由来の金属イオンによる潜在的な医療用生成物の汚染の問題を回避させる。 別に、実質的にパラジウムのない反応混合物は４０℃以下の温度でＮ‐ホルミ ル化合物（ＩＩ−Ｆｏｒ）を生成させるように処理される。次いで、この化合物 は結晶化され、溶媒中加熱することによって環化されて相当する化合物Ｉを与え る。化合物ＩＩ−Ｆｏｒは抗腫瘍効果、特に抗白血病効果を示し、かくして化合 物Ｉの製造における中間体はもちろんそれ自身で有用である。 実施例 本発明は、次の制限されない実施例を参照することによる例証のために詳述さ れる。さらなる発明の具体化はこれらの観点で当業者に案出されるであろう。 実施例１ １． １‐［〔２‐（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ］‐７‐ベンジルオキ シ‐４‐ニトロアクリジン‐９（１０Ｈ）‐オン（ＩＩＩ−Ｐ）の製造 ７‐ベンジルオキシ‐１‐クロロ‐４‐ニトロアクリジン‐９（１０Ｈ）‐オ ン（ＩＶ‐Ｐ）（９．５２ｇ、２５ｍｍｏｌ）、２‐ジエチルアミノエチルアミ ン（４．３ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．５ｍｌ、２５ｍｍ ｏｌ）の混合物をジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド（１５０ｍｌ ）中かきまぜながら６０℃で１時間加熱した。次いで、水（５００ｍｌ）及び炭 酸ナトリウムの濃厚溶液（４０ｍｌ）を加えたのち、沈でんをろ過し、水洗し、 乾燥して粗生成物１０．８ｇ（９４％）を得た。ジメチルホルムアミド（１００ ｍｌ）から結晶化させて分析的に純粋な生成物を収量１０ｇ（８７％）で得た。 ２． ５‐［〔２‐（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ］‐ヒドロキシ‐イミ ダゾ〔４，５，１‐ｄｅ〕アクリジン‐６‐オン二塩酸塩（Ｉ）の製造 １‐［〔２‐（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ］‐７‐ベンジルオキシ‐４ ニトロアクリジン‐９（１０Ｈ）‐オン（ＩＩＩ−Ｐ）（９．２ｇ、２０ｍｍｏ １）及び９６％ギ酸（１００ｍｌ）中の１０％パラジウム担持木炭（１ｇ）の混 合物を、水素ガス中室温で２４時間泡立たせることによって水素化した。次いで 、触媒をろ別し、ろ液を９０℃で４８時間加熱した。（あるいは、濃塩酸（５ｍ ｌ）を加え、反応時間を１０〜１５時間に減少させた。）溶媒を真空下蒸発させ 、残さを濃塩酸とメタノールの加熱した５０／５０溶液１５０ｍｌで処理し、冷 却し、ろ過して粗生成物（７ｇ、７９％）を得た。粗生成物を木炭（１．５ｇ） と５０％エタノール（３０ｍｌ）中５分間還流させた。加熱した溶液をろ過し、 ９５％エタノール（１００ｍｌ）を加え、溶液を２０時間結晶化のため放置した 。生成物をろ過し、エタノールで洗浄して黄色結晶の生成物（６．４ｇ、７２％ ）を得た。 実施例２ １． ５‐［〔２‐（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ］‐８‐ヒドロキシ‐ イミダゾ〔４，５，１‐ｄｅ〕アクリジン‐６‐オンニ塩酸塩（Ｉ）の製造 １‐［〔２‐（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ］‐７‐ベンジルオキシ‐４ ‐ニトロアクリジン‐９（１０Ｈ）‐オン（ＩＩＩ‐Ｐ）（２．３ｇ、５ｍｍｏ ｌ）、ギ酸アンモニウム（２．５ｇ）及び９６％ギ酸（２５ｍｌ）中の１０％パ ラジウム担持木炭（０．２５ｇ）の混合物を４０℃で、ＴＬＣにより判断される ような反応の完了まで、典型的には２０時間かきまぜた。次いで、触媒をろ別し 、ろ液を９０℃で４８時間加熱した。（あるいは、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、反 応時 間を１０〜１５時間に減少させた。）溶媒を真空下蒸発させ、残さを濃塩酸とメ タノールの加熱した５０／５０溶液１５０ｍｌで処理し、冷却し、る過して粗生 成物（７．１ｇ、７７％）を得た。粗生成物は実施例１に上記したように精製さ れる。 ２． １‐［〔２‐（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ］‐７‐ヒドロキシ‐ ４‐（Ｎ‐ホルミルアミノ）アクリジン‐９（１０Ｈ）‐オン（ＩＩ）の製造 触媒をろ別するまでこの実施例の部分１を繰り返した。次いで、ろ液から溶媒 を４０℃以下の温度で真空下に蒸発させた。残さをメタノールに溶解し、生成物 をジエチルエーテルで沈でんさせた。精製操作を３回繰り返して黄色の吸湿性固 体を得た。この固体を水に溶解し、重炭酸ナトリウムでアルカリ性として黄色沈 でん物を得た。沈でん物をＤＭＦ−メタノールから結晶化させて標題化合物（５ ４０ｍｇ、２７％）を得た。 生成物をＣ，Ｈ，Ｎ元素分析、５００ＭＨＺ ¹Ｈ ＮＭＲ、ホモＣＯＳＹ（ ｈｏｍｏＣＯＳＹ）及び¹³Ｃ ＮＭＲにより分析した。データは提案した構造を 確証し、化合物が、少なくともＤＭＳＯ溶液中、Ｎ‐ホルミル基の配向の異なる ２個の異性体の１：２混合物として存在することを示した。 ３． 式（ＩＩ−Ｆｏｒ）の化合物の抗腫瘍特性 式（ＩＩ−Ｆｏｒ）のＮ‐ホルミル化合物がＰ３８８リンパ性白血病細胞で腹 腔内注射され、１〜５日間腹腔内注射処理されたハツカネズミにおける抗腫瘍活 性に関しスクリーニングされた（試験のさらに詳細についてはＷＯ−Ａ−９２／ １５５８３参照）。結果は次のとおりであった。 投与量（ｍｇ／ｋｇ） ％Ｔ／Ｃ＊ １２．５ １１０ ２５ １３０ ５０ １４０ １００ １４０ ２００ ２０ ＊は、パーセントとして示された、対照ハツカネズミに対する処理されたハツ カネズミの平均生存期間の比を示す。

【手続補正書】 【提出日】平成１１年１０月７日（１９９９．１０．７） 【補正内容】 １．式（ＩＶ−Ｐ） （ここで、Ａは還元により除去しうるヒドロキシ保護基である） の１‐クロロ‐７‐（被保護ヒドロキシ）‐４‐ニトロアクリジン‐９（１０Ｈ ）‐オンを、式 ＮＨ₂−（ＣＨ₂）_nＮＲ¹Ｒ² （ここで、Ｒ¹及びＲ²は炭素数１〜４のアルキル基、ｎは２〜５である） のω‐（ジアルキルアミノ）アルキルアミンと反応させて式（ＩＩＩ−Ｐ） （ここで、Ａ、ｎ、Ｒ¹及びＲ²は上記に規定されたとおりである） の７‐（被保護ヒドロキシ）‐４‐ニトロ‐１‐［〔ω‐（ジアルキルアミノ） アルキル〕アミノ］アクリジン‐９（１０Ｈ）‐オンを生成させ、式（ＩＩＩ− Ｐ）の化合物を、ニトロ置換基を還元し、かつギ酸溶液中でヒドロキシ基を脱保 護しうる還元剤からなる水素供給体、あるいはギ酸塩イオンで、パラジウム触媒 及びギ酸の存在下に１５〜５０℃の温度で還元し、残留パラジウムを実質的にす べて除去し、残存する反応混合物を加熱して対応する式（Ｉ）の化合物へ環化さ せることからなる、式（Ｉ） （ここで、ｎ、Ｒ¹及びＲ²は上記に規定されたとおりである） の化合物の製造方法。 ２． 還元を水素ガスを用いて１５〜３０℃で行う請求項１による方法。 ３． 還元をキ酸アンモニウムを用いて３０〜５０℃の温度で行う請求項１によ る方法。 ４． 環化を強酸の存在下で行う請求項１、２又は３による方法。 ５． 環化を溶媒中で８０℃ないし溶媒の還流温度で行う先行する請求項のいず れかによる方法。 ６． 式（ＩＶ−Ｐ）の化合物が被保護ヒドロキシ基がベンジルオキシ基である ものである先行する請求項のいずれかによる方法。 ７． 式（Ｉ）の化合物が酸付加塩として得られるかあるいは遊離塩基から酸付 加塩へ変換され、この酸付加塩がエタノール−水混合物から結晶化される先行す る請求項のいずれかによる方法。 ８． アミンがＲ¹及びＲ²が共にメチル又は共にエチルであるものである先行す る請求項のいずれかによる方法。 ９． ｎが２でＲ¹及びＲ²が共にエチルである請求項８による方法。 １０．式（ＩＩ−Ｆｏｒ） （ここで、Ｒ¹及びＲ²は炭素数１〜４のアルキル基、ｎは２〜５である） の化合物。 １１． Ｒ¹及びＲ²がエチル基でｎが２である請求項１０による化合物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（ＩＶ−Ｐ） （ここで、Ａは還元により除去しうるヒドロキシ保護基である） の１‐クロロ‐７‐（被保護ヒドロキシ）‐４‐ニトロアクリジン‐９（１０Ｈ ）‐オンを、式 ＮＨ₂−（ＣＨ₂）_nＮＲ¹Ｒ² （ここで、Ｒ¹及びＲ²は炭素数１〜４のアルキル基、ｎは２〜５である） のω‐（ジアルキルアミノ）アルキルアミンと反応させて式（ＩＩＩ−Ｐ） （ここで、Ａ、ｎ、Ｒ¹及びＲ²は上記に規定されたとおりである） の７‐（被保護ヒドロキシ）‐４‐ニトロ‐１‐［〔ω‐（ジアルキルアミノ） アルキル〕アミノ］アクリジン‐９（１０Ｈ）‐オンを生成させ、式（ＩＩＩ− Ｐ）の化合物を水素供給体又はギ酸塩イオンで、パラジウム触媒及びギ酸の存在 下に１５〜５０℃の温度で還元し、残留パラジウムを実質的にすべて除去し、残 存する反応混合物を加熱して対応する式（Ｉ）の化合物へ環化させることからな る、式（Ｉ） （ここで、ｎ、Ｒ¹及びＲ²は上記に規定されたとおりである） の化合物の製造方法。 ２． 還元を水素ガスを用いて１５〜３０℃で行う請求項１による方法。 ３． 還元をキ酸アンモニウムを用いて３０〜５０℃の温度で行う請求項１によ る方法。 ４． 環化を強酸の存在下で行う請求項１、２又は３による方法。 ５． 環化を溶媒中で８０℃ないし溶媒の還流温度で行う先行する請求項のいず れかによる方法。 ６． 式（ＩＶ−Ｐ）の化合物が被保護ヒドロキシ基がベンジルオキシ基である ものである先行する請求項のいずれかによる方法。 ７． 式（Ｉ）の化合物が酸付加塩として得られるかあるいは遊離塩基から酸付 加塩へ変換され、この酸付加塩がエタノール−水混台物から結晶化される先行す る請求項のいずれかによる方法。 ８． アミンがＲ¹及びＲ²が共にメチル又は共にエチルであるものである先行す る請求項のいずれかによる方法。 ９． ｎが２でＲ¹及びＲ²が共にエチルである請求項８による方法。 １０．式（ＩＩ−Ｆｏｒ） （ここで、Ｒ¹及びＲ²は炭素数１〜４のアルキル基、ｎは２〜５である） の化合物。 １１． Ｒ¹及びＲ²がエチル基でｎが２である請求項１０による化合物。