NL8204213A - N-gesubstitueerde ergoline-en 9,10-didehydroergoline-8-carboxamide- en -8-aminomethylderivaten, hun bereiding en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten. - Google Patents
N-gesubstitueerde ergoline-en 9,10-didehydroergoline-8-carboxamide- en -8-aminomethylderivaten, hun bereiding en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8204213A NL8204213A NL8204213A NL8204213A NL8204213A NL 8204213 A NL8204213 A NL 8204213A NL 8204213 A NL8204213 A NL 8204213A NL 8204213 A NL8204213 A NL 8204213A NL 8204213 A NL8204213 A NL 8204213A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- compounds according
- formula
- carboxamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Description
—— . .. :rv- - __________—.....— - - -------------------- --· - ϊ'Ι t* N-gesubstitueerde ergoline- en 9,10-didehydro-ergolin.e-8-carboxamide- en -8-aminomethy1derivaten, hun be-reiding en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevat-tes.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe N-gesubstitueerde ergoline- en 9,10-didehydro-ergoline-8-carboxamide- en -8-eminomethylderivaten, werkwijzen voor bet bereidan van deze preparaten en farmaceutische preparaten die 5 ze bevatten.
De onderbavige uitvinding verscbaft verbindingen met formule I, waarin een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een waterstofatoom of een voorloper daarvan, R2 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en R^ een water-10 stofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, de twee R^ substituanten beide een waterstofatoom meegeven of tazamen een oxo-groep vormen, R^ een groep met formule 1d is, die ongesubstitueerd is of door een of twee halogeenatomen, alkyl-met 1-4 koolstofatomen en/of alkoxygroepen met 1-4 kool-15 stofatomen of door een hydroxylgroep op de 3- of 5-plaats is ge- substitueerd, of een groep met formule 1e is, die ongesubstitu-eerd is of door een of twee halogeenatomen is gesubstitueerd,
Rg en R^ beide een waterstofatoom voorstellen of tezamen een binding vormen en n 0, 1 of 2, hiema aangeduid als verbindin-20 gen vo1gens de uitvinding.
De konfiguratie van de zijketen op de 8-plaats is o<of/3 .
Als veorlopers op de 1-plaats worden die substi-tuenten bedoeld die onder fysiologische omstandigheden in water-25 stof kunnen worden eagezet. Voorbeelden van dergelijke substi- tuenten zijn -CH^OH of (C^ _^)alkoxymethyl, in het bijzonder CHgGCB^-. Halogeenatomen zijn fluor, chloor, broom of j odium, bij voorkeur chloor of broom, in het bijzonder chloor.
Aanbavolen substituenten in de verbindingen met 8204213 - 2 - * ί ν' formule 1 zijn afzonderlijk: een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een (C^ _^)alkoxymethylgroep, in het bijzonder een waterstofatoom, een methylgroep of een methoxymethylgroep, 5 in het hijzonder een waterstofatoom; R^ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, in het bijzonder de methyl- of ethylgroep, vooral de methylgroep; R^ een waterstofatoom of een methylgroep, in het bijzonder een waterstofatoom; beide R^-substituenten tezamen een oxogroep; R^ een ongesubstitueerde 2-pyrazinyl-, 10 4-cxydo-2-pyrazinyl- of 1H-2-oxo-pyrazine-3-yl-groep, in het bijzonder een ongesubstitueerde 2-pyrazinylgroep; n 0 of 1, in het bijzonder 0; R^ en R^ elk een waterstofatoom, waarbij de konfiguratie van. de zijketen op de 8-plaats in het bijzonder β is. Aanbevolen verbindingen zijn die, waarin een waterstof-15 atoom, R^ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en R^ een water stofatoom voorstellen, beide R^ substituenten tezamen een oxogroep vormen, R^ een ongesubstitueerde 2-pyrazinylgroep is, n = 0, R„ en R, elk een waterstofatoom voorstellen en de kon-6 7 figuratie van de zijketen op de 8-plaats^ is.
20 Een groep verbindingen omvat de verbindingen met formule 1a, waarin R,j een waterstofatoom of een methylgroep, R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, de twee R -substituenten elk eeh 4 25 waterstofatoom voorstellen of tezamen een oxogroep vormen, R^a een groep met formule 1d of 1e is, welke ongesubstitueerd zijn of door een of twee halogeenatomen zijn gesubstitueerd en R, en R_, beide een waterstofatoom voorstellen of tezamen een 6 7 binding vormen en n = 0 of 1.
30 Een ander aspekt van de uitvinding heeft betrek- king op een werkwijze voor het bereiding van een verbinding voigens de uitvinding, welke werkwijze omvat: a) het acyleren van een verbinding met formule 2, waarin R^, R^ en n de hiervoor gedefinieerde betekenissen 35 hebben, met een verbinding met formule 3, waarin R^, R£, Rg en 8204213 - , Ί.ι,.,.··:.· Έ r .·*· ·- -.- - V·'. * i t* - 3 - ILj de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of met een reaktief, funktioneel zuurderivaat daarvan, tot een verbinding met formule 1, waarin de twee R.-substituenten tezamen een oxo- 4 groep vormen, 5 b) reduktie van een verbinding met formule 1b, waarin R^-R^ en R^-Ry en n de biervoor gedefinieerde betekenis-sem hebben, tot een verbinding met formule 1, waarin de twee R^-substituenten elk een waterstofatoom voorstellen, of c) alkylering van een verbinding met formule 1c, 10 waarin R^-R^ en n de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, onder de voorwaarde dat tenminste een van de substituenten R^-R^ een waterstofatoom is, tot een overeenkomstige verbinding waarin tenminste R^. een alkylgroep met 1-4 kool- stofatomen of een geschikte voorloper van waterstof, R^ een 15 alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en/of R^ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen.
Bij werkwijze a) zijn de uitgangsmaterialen met formules 2 en 3 bekend, bijvoorbeeld de verbindingen met formule 2 uit Gazz. Chim. Ital. 91_, 1431 (1961) en 93, 339 (1963) 20 en nit J. Org. Chem. 38, 2049 (1973), of ze kunnen volgens be kende methoden uit bekende verbindingen worden verkregen. Er kaa gebruik gemaakt worden van gebruikelijke ergolineamide-synthesereakties, bij voorkeur onder toepassing van een reaktief funktioneel zuurderivaat van een verbinding met formule 3. De 25 uitgangsmaterialen met formule 3 worden bij voorkeur op een bekende wijze met een aktieve ester geamideerd, bijvoorbeeld door reaktie met oxalylchloride en dimethylformamide in aanwe-zigheid van pyridine in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld acetonitril, met een pyrazine met formule 2 die een aminogroep 30 bevat, bijvoorbeeld als beschreven in het Zwitserse octrooi- schrift 588.486.
Bij werkwijze b) kan de oxogroep van de amiden met formule 1b) volgens bekende methoden worden gereduceerd, bijvoorbeeld in een inert oplosmiddel, onder toepassing van 35 een komplex metaalhydrochloride, bijvoorbeeld lithiumaluminium- 8204211 Λ _<r "* - 4 - hydride.
Bij werkwijze c) kan de alkylering op een ge-bruikelijke wijze worden uitgevoerd onder toepassiag vaa ge-schikte alkyleringsmiddelen voor het alkylerea vaa eea geschik-5 te groep.
De uitdrukkiag alkylerea omvat niet alleen het iavoerea van een ongesubstitueerde alkylgroep, doch eveneens van -CH^OH en (C-alkoxymethyl. Wenst men een selektieve alkylering, dan kan het wenselijk zijn andere aanwezige reak-10 tieve groepen tijdelijk te blokkeren. Het invoeren van CH^OH op de 1-plaats kaa met formaldehyde geschieden. De CH^OH-groep kan daarna met een alkanol, bijvoorbeeld methanol, onder zure omstandigheden worden veretherd.
Het invoeren van een alkylgroep in de zij-15 keten kan geschieden met een alkyleringsmiddel in aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld natriumhydride, in tetrahydrofuran.
In plaats van het invoeren van een alkylgroep R^ als laatste reaktiestap, verdient werkwijze a) echter aan-beveling, waarbij uitgegaan wordt van een verbinding met for-20 mule 2, waarin R^ een geschikte alkylgroep is. Het invoeren van een alkylgroep R£ op de 6-plaats kan geschieden door reduk-tieve alkylering, bijvoorbeeld in het geval van een methylgroep door reaktie met formaldehyde en NaBH^, of in het algemeen met een alkylhalogenide in aanwezigheid van een base, bijvoor-25 beeld K^CO^.
De verbindingen met formule 1 kunnen bijvoorbeeld in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout worden gewonnen.
Men kan mengsels van 8of-en 8j3~ergolinen verkrij-30 gen. Deze kunnen op een gebruikelijke wijze, bijvoorbeeld door dunnelaagchromatografie of kristallisatie, worden gescheiden,
De twee isomeren kunnen met gebruikelijke spektroskopische hulpmiddelen, bijvoorbeeld n.m.r. spektroskopie, zoals hierna verder is beschreven in voorbeeld IX, worden gekarakteriseerd. 35 Indien de toegepaste uitgangsmaterialen onbekend 8204213 - . - - ' '·-· '^·· Ml·! J ----— ' ” - · %Γ > « - 5 - zijn, fcunnen ze op analoge wijze aan overeenkomstige beken.de verbindingen of analoog aan de hierin beschreven wijze worden bereid.
De zuuradditiezoutvormen van een verbinding 5 met formule 1 kunnen op een gebruikelijke wijze uit de vrije baeevormen worden verkregen en omgekeerd. Voorbeelden van ge-scbikte zuren zijn waterstofchloride, methaansulfonzuur, fmnaarzuur, wijnsteenzuur en maleinezuur.
De in de volgende voorbeelden in °C opgegeven 10 temperaturen zijn ongekorrigeerd.
Voorbeeld I: 6-methyl-N-pyrazinylergoline-8/S-carboxamide.
15 850 ml dime thyIformamide en 700 ml acetonitril worden bij -20°C en in een stikstofatmosfeer gebracht in een driehalskolf. Gedurende 25 minuten druppelde men hieraan bij dezelfde temperatuur en onder krachtig roeren een oplossing van 98 g oxalylchloride in 200 ml acetonitril toe. Daama roer- 20 de men bet reaktiemengsel nog 15 minuten bij -20°C en voegde daama 189 g 6-methy 1 ergo 1 ine-8/3-carbonzuur toe. Men roerde de grijs-groene suspensie 1 uur bij 0°C, en voegde daama aan bet reaktiemengsel, dat tot -35°C is afgekoeld, een oplossing van 86,5 g aminopyrazine in 500 ml pyridine toe. Na 3 uren 25 roeren bij 0°C goot men het reaktiemengsel uit op een 2N- sodaoplossing en extraheerde met methyleencbloride. Het door verdampen van bet oplosmiddel verkregen ruwe produkt werd door kristalliseren uit ethylacetaat gezuiverd.
- -20
Smpt.: 223-224° / <*/* = -122,1° (c = 1,89 in DMF).
30 Hydrochloride (uit ethanol), smpt.: 225° (ontl.) foi_= -100,1° (c = 1,62 in DMF).
Waterstoffumaraat (ait methanol), smpt.: 245-248° (ontl.) L(+)-tartraat (uit methanol), smpt.: 215-225° (ontl.)
Methaaiisulfonaat (uit methanol), smpt.: 258-261° (ontl.) 35 Waterstofmaleinaat (uit methanol), smpt.: 151-153° (ontl.) 8204213 - 6 - 4 βί >
Voorbeeld II: 6-ethyl-N-pyrazinylergoline-8/^-carboxamide.
Op analoge wijze als beschreven in bet voor-5 gaande voorbeeld, werd het ruwe 6-ethyl-N-pyrazinylergoline- 8£-carboxamide uit 6-ethylergoline-8$-carbonzuur als uitgangs-materiaal (te verkrijgen door ethylering van de overeenkomstige 6-norverbinding volgens Helv. Chim. Acta, 53, 2197-2201 (1970)) bereid. Het ruwe produkt werd door chromatograferen over een 10 silicagelkolom gezuiverd. Het produkt, dat werd verkregen onder toepassing van 6% methanol in methylchloride als elutiemiddel, werd gekristalliseerd uit een mengsel van methyleenchloride en n-hexaan.
Smpt.: 151-155°, (ontl.) — -90 15 /*/p = -109,2° (c = 1,63 in DMF) .
Voorbeeld III; 1,6-dimethyl-N-pyrazinylergoline-8^-carboxamide.
20 0p analoge wijze als beschreven in voorbeeld II
werd 6-ethyl-N-pyrazinylergoline-8$-carboxamide bereid uit 1,6-dimethylergoline-8^-carbonzuur (verkregen uit de ethylester van 6-methylergoline-8<3-carbonzuur, volgens de methode beschreven in Helv. Chim. Acta 4£, 1721 (1957)) als uitgangsverbin-25 ding. Het produkt werd verkregen door kristallisatie uit aceton.
Ontleding zonder smelten vond plaats boven 200°C.
-57,3° (c =» 0,66 in pyridine).
Voorbeeld IV: 30 1-methoxymethy1-6-methyl-N-pyrazinylergoline- 8/3-carboxamide.
Men bracht 4 g 6-methyl-N-pyrazinylergoline-δβ-carboxamide (zie voorbeeld I) opgelost in 42 ml azijnzuur in 35 een driehalskolf en verdunde met 200 ml water. Daama voegde 8204213 Ιϊτ %.
- 7 - men. 42 ml van een waterige formaldehydeoplossing (35 gew%) toe. Men roerde het mengqel 3 uren bij een temperatuur tussen 60 en 70°C, koelde a£ tot 20°C, stelde de pH ervan met een 5N-natriumihydroxydeoplossing in op 8 en extraheerde met methyleen-^ chloride. Ha verdaraping van het oplosmiddel loste men 3,28 g van het verkregen ruwe produkt, 1-hydroxymethyl-6-methyl-N-pyrazinylergoline-8/S-carboxamide, op in 270 ml absolute methanol, waama men 52 g wijnsteenzuur toevoegde en het mengsel 3 uren bij 60°C roerde. Het oplosmiddel werd onder verminderde Ίg druk verdant en het verkregen residu werd opgenomen in water, geneutraliseerd met een 2N-kaliumbicarbonaatoplossing en ge-extraheerd met methyleenchloride. Het na verdampen van het oplosmiddel verkregen ruwe produkt werd door chromatograferen over een kolom van silicagel gezuiverd. Het produkt werd met 15 3% methanol in methyleenchloride geelueerd en opgelost in ace- ton. Twee equivalenten wijnsteenzuur werden ter vorming van het additiezout met wijnsteenzuur geaddeerd. Het kristallijne zout ontleedde boven 140°C zonder te smelten. f*Jl° “ -57,1° (c - 0,565 in ethanol).
20
Voorbeeld V; 6-methyl-N-(4-oxydo-2-pyrazinyl)ergoline-8/3- carboxamide.
25 Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld I
bereidde men 6-methyl-N-(4-oxydo-2-pyrazinyl)ergoline-8(3-carbox-amide uit 2-aminopyrazine-4-oxyde (verkregen volgens Gazz. Chim. Ital. 93, 339 (1963)) als uitgangsmateriaal. Na uitgieten op een 2N-sodaoplossing en extraheren met een mengsel van methyleen-30 chloride en ethanol (85 :.15) en verdampen van het oplosmiddel zuiverde men het verkregen ruwe produkt door chromatograferen over een kolom silicagel. Het produkt dat onder toepassing van 10% methanol in methyleenchloride als elutiemiddel werd verkregen werd uit methanol gekristalliseerd. De kristallen ontleedden 35 boven 220°C zonder te smelten.
8204213 - 8 - - -9Π /0(7^ = -73,8° (c - 0,6 in. dimethylformamide).
Voorbeeld VI: 6,N-dimethyl-N-pyrazinylergoline-8^-carboxamide.
5
Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld I bereidde men 6-N-dimethyl-N-pyrazinylergoline-8/3-carboxamide uit methylaminopyrazine (verkregen volgens J. Chem. Soc. ¢1960) 242) als uitgangsmateriaal.
Ίq Na uitgieten op een 2N-natriumbicarbonaatoplos- sing en extraheren met een mengsel van methyleenchloride en ethanol (9:1) en verdampen van het oplosmiddel zuiverde men het verkregen ruwe produkt door chromatograferen over een kolom van silicagel, Het produkt dat onder toepassing van 9% methanol •15 in methyleenchloride als elutiemiddel werd verkregen werd in ethanol opgelost en behandeld met een equivalente hoeveelheid 4N-zoutzuur. Het verkregen waterstofchlorideadditiezout ont-leedde boven 256°C zonder te smelten.
/<*_/^ = -54,1° (c = 1 dimethylformamide).
20
Voorbeeld VII: 6-methyl-N-(2-pyrazinylmethyl)ergoline-8/9wcarbox- amide .
25 Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld I
bereidde men 6-methyl-N-(2-pyrazinylmethyl)ergoline-8/3-carbox-amide uit aminomethylpyrazine (verkregen volgens J. Org.
Chemistry 38, 2049 (1973)) als uitgangsverbinding.
Na uitgieten op een 2N-sodaoplossing en extrahe-30 ren met methyleenchloride en verdampen van het oplosmiddel zui verde men het ruwe produkt door chromatograferen over een kolom silicagel onder toepa-ssing van een mengsel van methyleenchloride, methanol en geconcentreerde ammonia (93:7:0,7) als elutiemiddel. Het zuivere produkt werd uit een mengsel van ethanol en n-hexaan 35 gekristalliseerd.
\ 8204213 —-···· ·~ · - r^: .. ,-ι .. - ϊψ·..-; - 9 -
De kristallea ontleedden boven 194°C zonder te smelten.
* — -90 = -93,0° (c. * 1,0 in dimethylformamide) .
5 Vborbeeld VIII: 6-methyl-N-(1H-2-oxOpyrazlne-3-yl)ergo1iae-8ff- cafbOxamide.
Op aaaloge wijze als beschrevea ia voorbeeld I IQ bereidde men 6-methyl-N-(1H-2-oxopyrazine-3-yl)ergoliae-8$- carboxamide uit 3-atri.ao-1H—2-oxopyraziae (verkregea voigeas J. Am. Chem. Soc. 78, 242 (1956)) als uitgaagsverbiadiag.
Het reaktiemeagsel werd op eea 2N-sodaoplossiag, verzadigd met natriumchloride uitgegotea, ea gefiltreerd.
15 Het residu werd door chromatograferen over eea kolom silicagel gezuiverd. Het produkt, dat door toepassiag vaa 20% metbaaol ia methyleeachloride als elutiemiddel werd verkregea, werd opgelost ia methaaol ea behaadeld met eea equivaleate hoeveelbeid methaanaulfonzuur. Het verkregea, kristallijae 20 methaansulfonaatzout oatleedde bovea 220°C zoader te smeltea.
- -20 e -90,6° (c * 0,5 ia dimethylformamide).
Voorbeeld IX: N-(5-broompyraziae-2-yl)-6-methylergoliae-8/3- 25 carboxamide.
Op aaaloge wijze als beschrevea ia voorbeeld I bereidde men N-(5-broompyraziae-2-yl)-6-methylergoliae-^3-carboxamide uit 2-amiao-5-broompyraziae (verkregea voigeas J. Heterocyclic Chemistry J_9, 653 (1982)) als uitgaagsmateriaal. 30 Na uitgietea op eea 2N-sodaoplossiag ea extra- herea met eea mengsel vaa methyleeachloride ea ethaaol (9:1) ea verdampea van het oplosmiddel zuiverde men het verkregen, ruwe produkt door chromatograferen over een kolom silicagel.
De verbinding werd net eea meagsel van methyleenchloride, 35 methanol ea geconcentreerde ammonia (97:3:0,3) geelueerd, opge- 8204213 - 10 - lost in ethanol en behandeld met een equivalente hoeveelheid 4N-zoutzuur.
Het verkregen hydrochlorideadditiezout ontleedde hoven 235°C zonder te smelten.
nn 5 = -74,6°· (c = 1,0 in dimethylformamide).
Voorbeeld X: 6-me thyl-N-pyraz inylergol ine-8/8-me thaanamine.
10 Men bracht 400 ml tetrahydrofuran en 8,73 g lithiumaluminiumhydride in een stikstofatmosfeer in een drie-halskolf. Daama druppelde men aan de tot -5°C afgekoelde sus-pensie een oplossing van 10 g 6-me thyl-N-pyrazinylergoline-8$-carboxamide in 200 ml tetrahydrofuran toe. Men roerde de groen- 15 gele suspensie 3,5 uren bij 0°C, waarna men 60 ml van een meng- sel van gelijke delen water en tetrahydrofuran toevoegde. Na 1,5 uur roeren bij kamertemperatuur filtreerde men het mengsel. Het ruwe produkt, verkregen door indampen van het filtraat, werd door chromatograferen over een kolom silicagel gezuiverd.
20 Het produkt dat door toepassing van 15% methanol in methyleenchloride als elutiemiddel werd verkregen werd uit methanol gekristalliseerd.
De kristallen ontleedden boven 245°C zonder te smelten.
_ «on 25 /0(/ - -96,9° (c. = 1,0 in dimethylformamide).
“ D
Voorbeeld XI: 9,10-didehydro-6-methyl-N-pyrazinylergoline-8of-carboxamide en 9,1Q-didehydro-6-methyl-N-pyrazinylergoline-8/3- 30 carboxamide.
Men bracht 18,8 g 9,10-didehydro-6-methylergoline-8$-carbonzuur in 210 ml acetonitril bij -20°C en in een stikstofatmosfeer in een driehalskolf. Daama voegde men binnen 2 minu-ten en bij dezelfde temperatuur hieraan een mengsel van 8 g 35 trifluorazijnzuur en 14,7 g trifluorazijnzuuranhydride in 40 ml 8204213 -------u------- -; : 4·* - 11 - acetonitril toe. Hen roerde het bruinachtige reaktiemengsel 15 mimitea. bij -20°C en voegde bij dezelfde temperatuur hieraan een mengsel van 4,75 g aminopyrazine in 75 ml pyridine toe.
Men verwarmde het mengsel binnen.15 minuten op tot 0°C en roer-5 de 4,5 uren. Vervolgens goot men het reaktiemengsel uit op een 2N-sodaoplossing en extraheerde met methyleenchloride. Het ruwe produkt, dat na verdampen van het oplosmiddel werd verkregen, werd door chromatograferen over een kolom silicagel gezuiverd.
De schuim die onder toepassing van 2% methanol in methyleen-1Q chloride als elutiemiddel werd verkregen vertoonde in het protonresonantiespektrum een mengsel van isomere 8-carboxamiden in een gewichtsverhouding van 8<?(:8/3e9:1.
In het hiervoor genoemde spektrum hadden beide verbindingen een verschillende plaats en multipliciteit van 15 hun vinylische protonen op de 9-plaats van de formules. In 9,10-didehydro-6-methyl-ti-pyrazinyl-ergoline-8o<’-carboxamide is het signaal van dit proton een doublet bij 6,59 ppm (CDCl^, ten opzichte van tetramethylsilaan) met een vicinale koppelings-konstante-waarde van 5,5 Hz onder dezelfde omstandigheden, Het-20 zelfde proton van de 8/3-isomeerkomponent gaf een signaal van een breed singlet bij 6,45 ppm.
De verbindingen volgens de uitvinding vertonen een farmakologische werking en zijn daardoor bruikbaar als ge- neesmiddel, bijvoorbeeld voor therapeutische doeleinden. Ze 25 bezitten in het bijzonder een vaatvemauwende werking, die in vitro op spiraal-stroken van de arteria carotis externa (E.
Muller-Sehweinitzer Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 292, _8 —5 113—118» 1976) in een concentratie van 10 - 10 mol/liter kan worden aangetoond.
30 Bovendien vertonen de verbindingen volgens de uitvinding een dosis afhankelijkeermin erin$an de arterioveneuze shunt bloedstroom in het carotisgebied van katten en honden.
Bij een proef wordt de vermindering van de arte-rioveneus geshunte bloedstroom in het carotisgebied van katten 35 onder chloralose/urethaan anesthesia gemeten na toediening van 8204213 4 '•m * - 12 - de aktieve stof en na injektie van mikrobollen (methode beschre-ven door R. P. Hof en med, in Basic Res. Cardiol. 75, (1980), 747-756) in de arteria carotis bestudeerd. Bij i.v.toediening van 10 - 600 ^ug/kg lichaamsgewicht van de dieren van de ver-5 binding en werd een signifikante vermindering waargenomen.
Bij een tweede proef vindt de vermindering van de arterioveneuze shunt plaats door toeneming van het arterio-veneuze 0£ verzadigingsverschil tussen de arteria carotis en venis jugularis in het carotisgebied van een geanesthetiseerde 10 hond met een normale bloeddruk.
Een toeneming wordt waargenomen bij i.v. toe-diening van ongeveer 20 tot ongeveer 2000 ^ug/kg lichaamsge-wicht van de dieren.
De verbindingen zijn daardoor geindiceerd voor 15 toepassing bij het behandelen van vaskulaire hoofdpijnen. Onder de vaskulaire hoofdpijnen die kunnen worden behandeld vallen migraine en "cluster headaches". De verbindingen kunnen voor het behandelen van reeds,aanwezige hoofdpijnen, dat wil zeggen akute therapie of ter voorkoming van het voorkomen van hoofd-20 pijnen, dat wil zeggen interval therapie, worden toegepast.
Een geindiceerde dagelijkse dosis ligt tussen ongeveer 1 en ongeveer 10 mg per os of tussen ongeveer 1 en ongeveer 10 mg onder de tong, voor interval therapie, geschikt in afzonderlijke doses twee tot drie malen daags of in een 25 langzaam vrijkomende vorm toegediend en van ongeveer 0,5 tot ongeveer 5 mg onder de tong voor akute therapie, gemengd met een vaste of vloeibare farmaceutische drager of verdunnings-middel.
De verbindingen volgens de uitvinding leiden bo-30 vendien tot een selektieve toeneming van de tonus van het ve- neuze stelsel, zoals blijkt uit de bekende Mellander-proef op katten bij toediening van ongeveer 5 tot ongeveer 45 ^ug/kg i.v. lichaamsgewicht van de dieren.
Aan de andere kant vemauwen de resistente vaten 35 slechts matig en gedurende korte tijd. De verbindingen zijn 8204213 ^-- , ..'Λ .·.· j’-.a' ····· ~Sjp:.:- .
-♦ d" - 13 - daardoor geindiceerd voor toepassing bij het behandelen van orthostatische hypotensie.
Een geindiceerde dagelijkse dosis ligt tussen ongeveer 5 en ongeveer 20 mg van de verbindingen, gemengd met 5 een vaste of vloeibare, farmaceutische drager of verdunnings- middel en geschikt In afzonderlijke doses twee tot drie malen daags of In een langzaam vrijkomende vorm toegediend.
De verbinding van voorbeeld I is van bij2onder belang, 10 Een verbinding met formule 1 kan zowel in vrije basevorm als in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout worden toegediend. Dergelijke zoutvormen ver-tonen dezelfde mate van werking als de vrije basevormen.
De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrek-15 king op farmaceutische preparaten die een of een aantal ver bindingen volgens de uitvinding in vrije basevorm en/of in de vorm van farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, desge-wenst tezamen met een farmaceutische drager of verdunningsmid-del bevatten. Dergelijke preparaten kunnen volgens gebruikelijke 20 methoden in gebruikelijke vormen worden bereid of vervaardigd, zoals bijvoorbeeld kapsules of tabletten.
25 3204213
Claims (24)
1. Verbindingen met formule 1, waarin een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een waterstofatoom of een voorloper daarvan, R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep ^ met 1-4 koolstofatomen voorstellen, de twee R^-substituenten beide een waterstofatoom weergegeven of tezamen een oxogroep vormen, R,. een groep met formule 1d is, die ongesubstitueerd is of door een of twee halogeenatomen, alkyl met 1-4 koolstofatomen en/of alkoxy met 1-4 koolstofatomen of door een hydroxyl-1Q groep op de 3- of 5-plaats is gesubstitueerd, of een groep met formule 1e is, die ongesubstitueerd is of door een of twee halogeenatomen is gesubstitueerd en Rg en R^ beide een waterstofatoom voorstellen of tezamen een binding vormen en n = 0, 1 of 2, of een zuuradditiezout daarvan.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een -CH^OH-groep of een (C ^ _^)alkoxymethylgroep voorstelt.
3. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of 20 een (C .^) alkoxymethylgroep voorstelt.
4. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R.j een waterstofatoom, een methylgroep of een methoxymethyl-groep voorstelt.
5. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R£ 25 een alkylgroep met 1-5. koolstofatomen voorstelt.
6. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R^ een methyl- of ethylgroep voorstelt.
7. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R^ een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt.
8. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin beide R^-substituenten tezamen een oxogroep vormen.
9. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin 8204213 — -.- ---;V/ . ·'.·:'«$ *:..' "ψ' 4 + 4b fr - 15 - ellce R,-substituent een waterstofatoom is. 4 tO. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R,. een ongesubstitueerde 2-pyrazinylgroep voorstelt.
11. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R^ ^ een 4-oxydo-2-pyrazinylgroep voorstelt.
12. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R^ een 1H-2-oxopyrazine-3-ylgroep voorstelt.
13. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin n = 0. jq 14. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin n = 1.:
15. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin Rg en R-, elk een waterstofatoom voorstellen.
16. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin Rg en Ry beide tezamen een binding vormen.
17. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin de konfiguratie van de zijketen op de 8-plaats β is.
18. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen 20 en R^ een waterstofatoom voorstellen, beide R^-substituenten tezamen een oxogroep vormen, Rg een ongesubstitueerde 2-pyrazinylgroep voorstelt, n 3 0 en R^ en R^ elk een waterstof-atoom voorstellen en de konfiguratie van de zijketen op de 8-plaats β is.
19. Verbindingen volgens conclusie 1 met formu la 1a, waarin R. een waterstofatoom of een methylgroep, R Id z een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en Rg een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstof- atomen voorstellen, de twee R.-substituenten elk een waterstof- 4 30 atoom voorstellen of tezamen een oxogroep vormen, R^a een groep met formula 1d of 1e weergeeft, die ongesubstitueerdzgn of door 1 of 2 balogeena toman zijn gesubstitueerd en Rg en R^ beide een waterstofatoom weergeven of tezamen een binding vormen en n = 0 of 1. 35 20. 6-Methyl-N-pyrazinylergoline-8|3-carboxamide. 8204213 •*>3 - 16 - 21., 6-Ethyl-N-pyrazinylergoline-8/3-carboxamide. 22. 1,6-Dimethy1-N-pyraz inylergol ine-8 /3-carboxamide . 23. 1 -Meth.oxymethyl-6-methyl-N-pyrazinylergoline- 5 8/3-carboxamide. 24. 6-Methyl-N-(4-oxydo-2-pyrazinyl)ergoline- 8/3-carboxamide. 25. 6 ,N-Dimethy 1-N-pyrazinylergoline-8/3-carbox- amide. 10 26. 6-Methyl-N-(2-pyrazinylmethyl) ergoline-8j3“ carboxamide. 27. 6-Methyl-N-(1H-2-oxopyrazine-3-yl)ergoline- 8/3-carboxamide. 28. 6-Methyl-N-pyrazinylergoline-8/3-methaanamine. 15 29. 9,1Q-Didehydro-6-methy1-N-pyrazinylergoline- 8/S-carboxamide en 9,10-didehydro-6-methy1-N-pyrazinylergoline-8/3-carboxamide.
30. Verbindingen volgens een der voorgaande coti-clusies in vrije basevorm.
31. Verbindingen volgens conclusies 1-29, in zuuradditiezoutvorm.
32. Farmaceutische preparaten, die een of een aantal verbindingen volgens een der voorgaande conclusies in vrije basevorm of in de vorrn van een farmaceutisch zuuradditie- 25 zout, desgewenst tezamen met een farmaceutische drager of ver- dunningsmiddel, bevatten.
33. Werkwijze voor het behandelen van migraine of orthostatische hypertensie, gekenmerkt door het toedienen van een therapeutisch doeltreffende hoeveelheid van een of een 30 aantal verbindingen volgens de uitvinding in vrije basevorm en/ of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie-zout daarvan aan een patient die een dergelijke behandeling nodig heeft.
34. Werkwijze voor het bereiden van een aromati- 35 sche verbinding, met het kenmerk, dat men een verbinding met 8204213 -- - " : ; 'ψ· Ϊ f * - 17 - formule 1, waarin de substituenten en symbolen de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben, en/of een zuuradditiezout daarvan, bereidt door a) een verbinding met formule 2, waarin R., R_ J j 5 en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, te acyleren met een verbinding met formule 3, waarin R., R„, R, en R_ de
1 Z ο 7 hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of met een reaktief, funktioneel zuurderivaat daarvan, tot een verbinding met formule 1, waarin de twee R^-substituenten tezamen een oxogroep vor-10 men, b) reduktie van een verbinding jnet formule 1b, waarin Rj-R^ en R^Ry en n de hiervoor gedefinieerde betekenis-sen hebben, tot een verbinding met formule 1, waarin de twee R^-substituenten elk een waterstofatoom voorstellen, of 15 c) alkylering van een verbinding met formule 1c, waarin R^-R^ en n de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, onder de voorwaarde dat tenminste een van de substituenten R-R^ een waterstofatoom voorstelt, tot een overeenkomstige verbinding waarin tenminste R^ een alkylgroep met 1-4 koolstof-20 atomen of een geschikte voorloper van waterstof, een alkyl-groep met 1-6 koolstofatomen en/of R^ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen.
35. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1, of de zuuraddi-25 tiezouten daarvan, als beschreven in de beschrijving en/of de voorbeelden. 30 8204213
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH7056/81A CH653333A5 (de) | 1981-11-04 | 1981-11-04 | N-substituierte ergolin- und 9,10-didehydroergolinderivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel. |
| CH705681 | 1981-11-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8204213A true NL8204213A (nl) | 1983-06-01 |
Family
ID=4319237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8204213A NL8204213A (nl) | 1981-11-04 | 1982-11-01 | N-gesubstitueerde ergoline-en 9,10-didehydroergoline-8-carboxamide- en -8-aminomethylderivaten, hun bereiding en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4783464A (nl) |
| JP (1) | JPS5885885A (nl) |
| AT (1) | AT382374B (nl) |
| AU (1) | AU561250B2 (nl) |
| BE (1) | BE894844A (nl) |
| CA (1) | CA1193249A (nl) |
| CH (1) | CH653333A5 (nl) |
| CY (1) | CY1421A (nl) |
| DE (1) | DE3239788A1 (nl) |
| DK (1) | DK486582A (nl) |
| ES (1) | ES8403898A1 (nl) |
| FI (1) | FI71735C (nl) |
| FR (1) | FR2516084A1 (nl) |
| GB (1) | GB2108502B (nl) |
| HK (1) | HK37188A (nl) |
| HU (1) | HU187798B (nl) |
| IE (1) | IE54122B1 (nl) |
| IL (1) | IL67156A (nl) |
| IT (1) | IT1189409B (nl) |
| KE (1) | KE3797A (nl) |
| MY (1) | MY8600310A (nl) |
| NL (1) | NL8204213A (nl) |
| NZ (1) | NZ202363A (nl) |
| PH (1) | PH20595A (nl) |
| PT (1) | PT75773A (nl) |
| SE (1) | SE450122B (nl) |
| ZA (1) | ZA828104B (nl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4902691A (en) * | 1988-12-19 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Heteroalkylamides of (8-β)-1-alkyl-6-(substituted)ergolines useful for blocking 5HT2 receptors |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3957785A (en) * | 1971-12-02 | 1976-05-18 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Bβ-Pyrimidino-aminomethyl-10α-ergoline and 10α-methoxyergoline derivatives |
| BE792515A (fr) * | 1971-12-10 | 1973-06-08 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de l'acide lysergique, leur preparation et leur application comme medicaments |
| HU172649B (hu) * | 1975-04-24 | 1978-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija novykh biologicheski aktivnykh lizergamidov |
| GB1549829A (en) * | 1976-05-26 | 1979-08-08 | Farmaceutici Italia | 10'-methoxy-1',6'-dimethylergoline-8'-beta-methyl-amino(or thio)-pyrazines |
| GB1555751A (en) * | 1977-02-02 | 1979-11-14 | Farmaceutici Italia | Ergoline deritatives |
| FI76085C (fi) * | 1981-07-21 | 1988-09-09 | Erba Farmitalia | Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat. |
-
1981
- 1981-11-04 CH CH7056/81A patent/CH653333A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-27 FR FR8218136A patent/FR2516084A1/fr active Granted
- 1982-10-27 DE DE19823239788 patent/DE3239788A1/de not_active Withdrawn
- 1982-10-28 FI FI823694A patent/FI71735C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-10-28 BE BE1/10627A patent/BE894844A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 PH PH28072A patent/PH20595A/en unknown
- 1982-11-01 GB GB08231203A patent/GB2108502B/en not_active Expired
- 1982-11-01 NL NL8204213A patent/NL8204213A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-02 SE SE8206217A patent/SE450122B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 JP JP57191947A patent/JPS5885885A/ja active Granted
- 1982-11-02 NZ NZ202363A patent/NZ202363A/en unknown
- 1982-11-02 DK DK486582A patent/DK486582A/da unknown
- 1982-11-02 CA CA000414701A patent/CA1193249A/en not_active Expired
- 1982-11-02 PT PT75773A patent/PT75773A/pt unknown
- 1982-11-02 IL IL67156A patent/IL67156A/xx unknown
- 1982-11-03 HU HU823525A patent/HU187798B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 ES ES517082A patent/ES8403898A1/es not_active Expired
- 1982-11-03 AU AU90107/82A patent/AU561250B2/en not_active Ceased
- 1982-11-03 IT IT49418/82A patent/IT1189409B/it active
- 1982-11-03 IE IE2627/82A patent/IE54122B1/en unknown
- 1982-11-03 AT AT0400482A patent/AT382374B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-04 ZA ZA828104A patent/ZA828104B/xx unknown
-
1986
- 1986-12-30 MY MY310/86A patent/MY8600310A/xx unknown
-
1987
- 1987-11-19 US US07/123,016 patent/US4783464A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-01-25 KE KE3797A patent/KE3797A/xx unknown
- 1988-05-19 HK HK371/88A patent/HK37188A/xx unknown
- 1988-09-02 CY CY1421A patent/CY1421A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100223074B1 (ko) | 3-아미도피라졸 유도체 및 그 제조방법과 그것을 함유한 약학 조성물 | |
| JP2756742B2 (ja) | Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその製造法 | |
| AU765128B2 (en) | Fused pyridopyridazine inhibitors of cGMP phosphodiesterase | |
| US20060009480A1 (en) | Sinomenine and sinomenine compounds, synthesis and use | |
| AU716435B2 (en) | Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives | |
| MXPA01010915A (es) | Esteroides sustituidos con 3alfa-hidroxi-3beta mexoximetil- 21 -heterociclo, con actividad anestesica. | |
| JPH08269059A (ja) | 新規のピリド［３，２−ｅ］ピラジノン及びその製法、これを含有する抗喘息及び抗アレルギー作用を有する薬剤及びこの薬剤の製法 | |
| JP2002540207A (ja) | ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン誘導体 | |
| US6737424B2 (en) | Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds | |
| EP0698025B1 (en) | Ampa antagonists and a method of treatment therewith | |
| EP0337767B1 (en) | Cyclic amides | |
| JPH0311067A (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
| HU198713B (en) | Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| WO1993020077A1 (en) | Fused quinoxalinone derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| SK46793A3 (en) | Regenarative melting tank and method of working | |
| JP2002505999A (ja) | 新規な四環化合物、その製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬製剤 | |
| FR2593818A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| NL8204213A (nl) | N-gesubstitueerde ergoline-en 9,10-didehydroergoline-8-carboxamide- en -8-aminomethylderivaten, hun bereiding en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten. | |
| US4758567A (en) | 7-(4-amino-piperazinyl)- or 7-(4-chloro-piperazinyl)quinolinone and azaquinolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0277805B1 (en) | Ergolinyl heterocycles | |
| CA2122290A1 (fr) | Composes pyrrolopyraziniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CZ337295A3 (en) | Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| FI94760B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo/2,3-b/indoliketonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| HU207079B (en) | Process for producing pyrido (2,3-g)quinoline derivatives having dopamin agonist activity and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5047402A (en) | Cyclic amides as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |