FI71735B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-substituerade ergolin- och 9,10-didehydroergolin-8-karboxamid- och -8-aminometylderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-substituerade ergolin- och 9,10-didehydroergolin-8-karboxamid- och -8-aminometylderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI71735B FI71735B FI823694A FI823694A FI71735B FI 71735 B FI71735 B FI 71735B FI 823694 A FI823694 A FI 823694A FI 823694 A FI823694 A FI 823694A FI 71735 B FI71735 B FI 71735B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carboxamide
- alkyl
- och
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 71735
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-substi-tuoitujen ergoliini- ja 9,1Q-didehydroergoliini-8-karboksi-amidi- ja -8-aminometyylijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-substituoitujen ergoliini- ja 9,10-dide-hydroergoliini-8-karboksiamidi- ja -8-aminometyylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I, R3 10 I3 T*4 <CH2)n fr f ^
N J
R1 20 jossa on (C^_^)alkyyli tai H tai sen edeltäjä, joka on CH2OH tai alkoksimetyyli, R2 on H tai (C^_g)alkyyli, R^ on H tai (C^_4)alkyyli, molemmat R^:t merkitsevät H:ta tai ne merkitsevät yhdessä 2 5 ok soryhmää, R5 on >3 5, ^ N ^ 30 joka on substituoitumaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella halogeeniatomilla, (C^_^)alkyyli- tai -alkoksiryhmillä tai yhdellä hyroksiryhmällä 3- tai 5-asemassa, tai 2 yN 717 3 5 0® 5 joka on substituoiinaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella halogeeniatomilla,
Rg ja R-y merkitsevät kumpikin H;ta tai ne merkitsevät yhdessä sidosta ja n on 0, 1 tai 2, 10 vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana.
8-(aminometyyli)ergoliinijohdannaisia on kuvattu aikaisemmin esimerkiksi SE-kuulutusjulkaisussa 417 966 ja DE-hakemusjulkaisussa 2 723 468.
Ergoliini-8-karboksyylihappoamideja on kuvattu aikai- 15 semmin esimerkiksi FI-patenttijulkaisussa 53 819, US-patent-tijulkaisussa 2 997 470 sekä NO-kuulutusjulkaisussa 133 670.
Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia verisuoniperäisen päänsäryn, erityisesti migreenin hoidossa, sekä ortostaattisen hypotension hoidossa.
20 Kaavan I mukaisissa yhdisteissä 8-asemassa olevan si vuketjun konfiguraatio on joko d- tai 0 .
Kaavan I mukaisen yhdisteen 1-asemassa oleva H:n edeltäjä, joka on CI^OH tai (C^ ) alkoksimetyyli , on sellainen substituentti, joka voidaan muuttaa fysiologisissa olosuh- 25 teissä H:ksi. Edullinen H:n edeltäjä on CH^OCty-· Halogeeni-atomeja ovat F, Cl, Br tai I, edullisesti Cl tai Br, erityisesti Cl.
Edullisia substituentteja kaavan I mukaisissa yhdisteissä ovat: 30 R.j = H, (y _^) alkyyli tai (C^_^) alkoksimetyyli, erityisesti H, metyyli tai metoksimetyyli, varsinkin H; R2 on (C ^ )alkyyli, erityisesti metyyli tai etyyli, varsin kin metyyli; R3 on H tai metyyli, varsinkin H; 35 molemmat R^:t merkitsevät yhdessä oksoa; 3 71735 on substituoimaton 2-pyratsinyyli, 4-oksido-2-pyratsinyy-li tai 1H-2-oksopyratsin-3-yyli, erityisesti substituoimaton 2-pyratsinyyli; n on 0 tai 1, erityisesti 0; 5 Rg ja R7 merkitsevät kumpikin H:ta; 8-asemassa olevan sivuketjun konfiguraatio on erityisesti β. Edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa on H; on (C^_g)aikyyli, R^ on H, molemmat R4:t merkitsevät yhdessä oksoa, R^ on substituoimaton 2-pyratsinyyli, n on 0, R^ ja 10 R^ merkitsevät kumpikin H:ta, ja 8-asemassa olevan sivuketjun konfiguraatio on β .
Ryhmä yhdisteitä käsittää yhdisteet, joilla on kaava •" -Λ,,.
4rp 20 I || <Ia) ' JJL 2 R1 1a 25 jossa R- on H tai metyyli, 1 cl R2 on H tai (C^_g)alkyyli, R^ on H tai (C^_^)alkyyli, R^:t merkitsevät kumpikin H:ta tai ne merkitsevät yhdessä okso-ryhmää, 30 R^a on ryhmä m - n S® 35 jotka ovat substituoimattomia tai substituoituja yhdellä tai kahdella halogeeniatomilla, 4 71735
Rg ^ ^^itsevät kumpikin H: ta tai ne merkitsevät yhdessä sidosta ja n on 0 tai 1.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten 5 yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) yhdiste, jolla on kaava II, R.
I 3 HN-(CH2)n-R5 (II) 10 jossa R^, Rg ja n merkitsevät samaa kuin edellä, asyloidaan yhdisteellä, jolla on kaava III,
COOH
15 R6^r-^\ VJ l ^ I R2 (III) 20 ^ R1 jossa R^, R2/ R& ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä, tai tällaisen yhdisteen reaktiivisella, funktionaalisella happo-25 johdannaisella kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^it merkitsevät yhdessä oksoryhmää, b) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava Ib, R3 i -3 N v 30 / \ C = 0 (CH2)n.
R6 R5 0 i (Ib)
Il I R.
35 *
«J
R1 5 71735 jossa - R3, R,- - R_, ja n merkitsevät samaa kuin edellä, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^:t merkitsevät molemmat H:ta, tai c) alkyloidaan yhdiste, jolla on kaava Ie,
vX
10 H
y
Tj i R1 15 ' jossa R^ - R? ja n merkitsevät samaa kuin edellä, sillä edellytyksellä, että ainakin yksi Reistä, R2:sta ja Riista on vety, vastaavan yhdisteen valmistamiseksi, jossa ainakin R^ on (C^ _4) alkyyli tai sopiva H:n edeltäjä, R2 on (C^g)-20 alkyyli ja/tai R^ on (C^_4)alkyyli.
Menetelmässä a) kaavojen II ja III mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja (esim. kaavan II mukaiset yhdisteet tunnetaan julkaisuista Gazz. Chim. Ital. 91 (1961) 1431 ja 93 (1963) 339 sekä J. Org. Chem. 38 (1973) 2049 tai niitä voi-25 daan valmistaa tunnetuista yhdisteistä tunnettuja menetelmiä käyttäen). Tavanomaisia ergoliiniamidisynteesireaktioita voidaan käyttää, edullisesti käyttäen kaavan III mukaisen yhdisteen reaktiivisia funktionaalisia happojohdannaisia. Näin ollen kaavan III mukaiset lähtöaineet voidaan edulli-30 sesti amidoida tunnetulla tavalla aktiivisella esterillä, esimerkiksi antamalla oksalyylikloridin ja dimetyyliformami-din reagoida keskenään pyridiinin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, esim. asetonitriilissä, kaavan II mukaisen pyratsiinin kanssa, joka sisältää aminoryhmän, esimerkiksi 35 kuten on kuvattu sveitsiläisessä patenttijulkaisussa no.
588 486.
6 71735
Menetelmässä b) kaavan Ib mukaisissa amideissa oleva oksoryhmä voidaan pelkistää tunnettuja menetelmiä käyttäen, esimerkiksi inertissä liuottimessa, kompleksista metallihyd-ridiä, esimerkiksi litiumalumiinihydridiä käyttäen.
5 Menetelmässä c) alkylointi voidaan saada aikaan tavan omaisella tavalla käyttäen sopivia alkylointiaineita sopivan ryhmän alkyloimiseksi.
Termi alkylointi ei käsitä ainoastaan substituoimatto-man alkyyliryhmän johtamista vaan myös -CH2OH:n ja (C^ ) — 10 alkoksimetyylin johtamisen. Siinä tapauksessa, että selektiivinen alkylointi on tarpeen, voi olla toivottavaa salvata tilapäisesti muut läsnäolevat reaktiiviset ryhmät. 1-asemassa olevan CH2OH-ryhmän johtaminen voidaan saada aikaan formaldehydillä. CH2OH-ryhmä voidaan myöhemmin eetteröidä alko-15 holilla, esim. metanolilla happamissa olosuhteissa.
Sivuketjussa olevan alkyyliryhmän R3 johtaminen voidaan saada aikaan alkylointiaineella emäksen, esim. natrium-hydridin läsnäollessa tetrahydrofuraanissa.
Kuitenkin alkyyliryhmän johtamisen sijasta lopulli-20 sena reaktiovaiheena, menetelmää a) pidetään edullisena, mikäli se lähtee kaavan II mukaisesta yhdisteestä, jossa R3 on sopiva alkyyliryhmä.
6-asemassa olevan alkyyliryhmän R9 johtaminen voidaan saada aikaan alkyloimalla pelkistäen, esim. metyyliryhmän 25 ollessa kyseessä, reaktiolla formaldehydin ja NaBH^tn kanssa, tai yleisesti alkyylihalogeenilla emäksen, esim. K2C03:n läsnäollessa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan ottaa talteen esimerkiksi vapaina emäksinä tai happoadditiosuoloina.
30 Tulokseksi voidaan saada 8rt- ja e/^-ergoliinien seok sia. Nämä voidaan erottaa tavanomaisella tavalla, esim. ohut-kerroskromatografiaa käyttäen tai kiteyttämällä. Kaksi isomeeriä voidaan erottaa tavanomaisia spektroskooppisia menetelmiä käyttäen, esim. NMR-spektroskopiaa käyttäen kuten on 35 esitetty myöhemmin esimerkissä 11.
7 71735 Lähtöaineita, mikäli ne eivät ole tunnettuja, voidaan valmistaa vastaavalla tavalla kuin samanlaisia tunnettuja yhdisteitä tai vastaavalla tavalla kuin tässä on kuvattu.
Kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuoloja voi-5 daan valmistaa tavanomaisella tavalla vapaista emäksistä ja päinvastoin. Sopivia happoja ovat suolahappo, metaanisulfo-nihappo, fumaarihappo, viinihappo ja maleiinihappo.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut uudet yhdisteet ovat farmakologisesti aktiivisia ja niitä voidaan 10 käyttää lääkeaineina verisuoniperäisen päänsäryn, erityisesti migreenin hoidossa, sekä ortostaattisen hypotension hoidossa .
Erityisesti kaavan I mukaisilla yhdisteillä on verisuonia supistava vaikutus, mikä voidaan osoittaa in vitro 15 koiran ulomman päänvaltimon kierre-suikaleilla ("spiral strips") /¾. Miiller-Schweinitzer Naunyn-Schmiedebergs Arch.
— 8
Pharmacol. 292 (1976) 113-118 konsentraation ollessa 10 1C ^ moolia/litra.
Tämän lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet alentavat 20 annoksesta riippuen valtimon-laskimonvälistä "shunt"-veri-virtausta kissojen ja koirien päänvaltimon alueella.
Eräässä kokeessa havaittiin, että kloraloosi/uretaani-narkoosissa olevien kissojen päänvaltimon alueella valtimon-laskimon välinen "shunt"-verivirtaus väheni sen jälkeen kun 25 oli annosteltu aktiivista ainetta ja ruiskutettu keskurjyvä-siä päänvaltimoon (menetelmä, joka on kuvattu julkaisussa R. P. Hof et ai. in Bacis Res. Cardiol. 75 (1980) 747-756).
Merkittävä väheneminen havaitaan intravenöösin annostelun ollessa 10-600 ^ig yhdistettä/eläimen painokiloa kohti: 30 Toisessa kokeessa havaitaan valtimon-laskimonvälisen "shunt"-virtauksen väheneminen lisättäessä valtimon-laskimonvälistä O^-kyllästyseroa päänvaltimon ja päänvaltimon alueella olevan kaulalaskimon välillä normotensiivisillä narkoosissa olevilla koirilla.
8 71735
Lisääntyminen havaitaan annosteltaessa yhdisteitä int-ravenöösisti annostuksen ollessa 20-200 ^g/eläimen painokiloa kohti.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sopivat siten käytettävik-5 si verisuoniperäisten päänsärkyjen hoidossa. Verisuoniperäisiin päänsärkyihin, joita voidaan hoitaa kaavan I mukaisilla yhdisteillä, kuuluvat migreeni ja ryhmä päänsäryt. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan annostella joko jo olemassaolevan päänsäryn hoitamiseksi, esim. akuutissa hoidossa, tai 10 ehkäisemään päänsäryn esiintyminen, esim. intervalli-hoidossa .
Esitettynä päivättäisenä annostuksena on 1 - noin 10 mg suun kautta annosteltuna tai 1 - noin 10 mg kielen alle annosteltuna intervalli-hoidossa/ tarkoituksenmukaisesti an-15 nosteltuna jaettuina annoksina 2-3 kertaa päivässä tai jatkuvana antomuotona, ja noin 0,5 - noin 5 mg kielen alle annosteltuna akuutissa hoidossa, sekoitettuna kiinteän tai nestemäisen farmaseuttisen kantaja-aineen tai laimennusai-neen kanssa.
20 Keksinnön mukaiset yhdisteet johtavat lisäksi laskimo- systeemin tonuksen selektiiviseen lisääntymiseen, kuten on osoitettu tunnetussa kissoilla suoritetussa Mellander’in testissä annostuksen ollessa noin 5-45 /ug/eläimen painokiloa kohti.
25 Toisaalta vastustuskykyiset suonet supistuvat ainoas taan kohtuullisesti ja lyhyeksi aikaa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sopivat siten käytettäväksi ortostaattisen hypotension hoidossa.
Esitetty päivittäinen annostus on alueella: noin 5-20 30 mg yhdisteitä, sekoitettuna kiinteän tai nestemäisen farmaseuttisen kantaja-aineen tai laimennusaineen kanssa ja tarkoituksenmukaisesti annosteltuna jaettuina annoksina 2-3 kertaa päivässä tai jatkuvana antomuotona.
Esimerkin 1 yhdiste on erikoisen mielenkiintoinen.
35 Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan annostella vapaa na emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoaddi- 9 71735 tiosuoloina. Tällaisilla suolamuodoilla on sama aktiivisuus-aste kuin vapaaemäs-muodoilla.
Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötila-arvot on ilmoitettu celsiusasteina ja ne ovat korjaamattomia.
5 Esimerkki 1: S-metyyli-N-pyratsinyylierqolilni-Sft-karboksi- amidi 850 ml dimetyyliformamidia ja 700 ml asetonitriiliä laitetaan kolmikaulakolviin -20°:ssa typpiatmosfäärissä. Liuos, jossa on 98 g oksalyylikloridia 200 ml:ssa asetonit-10 riiliä, lisätään tipoittain samassa lämpötilassa voimakkaasti sekoittaen 25 min kuluessa. Reaktioseosta sekoitetaan edelleen -20°:ssa 15 min, ja sitten lisätään 189 g 6-metyyli-ergoliini-e/^-karboksyylihappoa. Harmaan vihertävää suspensiota sekoitetaan 1 tunnin ajan 0°:ssa, sitten lisätään 15 liuos, jossa on 86,5 g aminopyratsiiniä 500 ml:ssa pyridii-niä, reaktioseokseen, joka on jäähdytetty -35°:een. Sen jälkeen kun on sekoitettu 3 tunnin ajan 0°:ssa, kaadetaan reak-tioseos 2N sooda-liuokseen ja uutetaan metyleenikloridilla. Sen jälkeen kun liuotin on haihdutettu, saadaan raakatuote, 20 joka puhdistetaan kiteyttämällä etyyliasetaatista. Sulamispiste: 223-224°, = -122,1° (c = 1,89 dimetyyliformami- dissa), hydrokloridi (metanolista) , sp. 225° (hajoten, = -100,1° (c = 1,62 dimetyyliamidissa), 25 vetyfumaraatti (metanolista), sp. 245-248° (hajoten), L(+)-tartraatti (metanolista), sp. 215-225° (hajoten), metaanisulfonaatti (metanolista), sp. 258-261° (hajoten), vetymaleinaatti (metanolista), sp. 151-153° (hajoten). Esimerkki 2: 6-etyyli-N-pyratsinyyliergoliini-8/?-karboksi-30 amidi
Vastaavalla tavalla kuin edelläolevassa esimerkissä kuvattiin valmistetaan raakaa 6-etyyli-N-pyratsinyyliergo-liini-8/*-karboksiamidia käyttämällä lähtöaineena 6-etyyli-ergoliini-e^-karboksyylihappoa /saatavissa etyloimalla vas-35 taava 6-nor-yhdiste vastaavasti kuten on kuvattu julkaisus-
71 7 3 S
10 sa Helv. Chim. Acta 53 (1970) 2197-22P1_7. Raakatuote puhdistetaan kromatografioimalla silikageeli-pylväällä. Tuote, joka saadaan käyttämällä 6 %:sta metanolia metyleenikloridissa eluenttina, kiteytetään metyleenikloridi/n-heksaanista.
5 Sp.: 151-155° (hajoten).
2 Q
fj9-/p = -109,2 (c = 1,63 dimetyyliformamidissa) .
Esimerkki 3: 1,6-dimetyyli-N-pyratsinyyliergoliini-8^-karbok-siamidi
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 2 valmistetaan 10 6-etyyli-N-pyratsinyyliergoliini-8p-karboksiamidia, valmistetaan otsikon mukaista yhdistettä käyttämällä lähtöaineena 1,6-dimetyyliergoliini-8A-karboksyylihappoa /valmistettu 6-metyyliergoliini-8p-karboksyylihappoetyyliesteristä, vastaavasti kuten on kuvattu julkaisussa Helv. Chim. Acta 40 15 (1957) 1721_7. Tuote saadaan kiteyttämällä asetonista. Hajoaa sulamatta 200°:een yläpuolella.
= -57,3° (c = 0,66 pyridiinissä) .
Esimerkki 4: 1-metoksimetyyli-6-metyyll-N-pyratsinyyliergo-liini-8/?-karboksiamidi 20 4 g 6-metyyli-N-pyratsinyyliergoliini-8 A-karboksiami- dia (katso esimerkki 1), joka on liuotettu 42 mlraan etikka-happoa, laitetaan kolmikaula-kolviin ja laimennetaan 200 ml:11a vettä. Lisätään 42 ml vesipitoista formaldehydiliuos-ta (35 % painosta). Seosta sekoitetaan 3 tuntia 60-70°:ssa, 25 jäähdytetään 20°:een, saatetaan pH 5N natriumhydroksidi-liuoksella arvoon 8 ja uutetaan metyleenikloridilla. Sen jälkeen kun liuotin on haihdutettu, 3,28 g saatua raakatuo-tetta, 1-hydrok simetyy1i-6-metyy1i-N-pyrats inyy1iergoli in i-8^-karboksiamidia, liuotetaan 270 mlraan absoluuttista me-30 tanolia, minkä jälkeen lisätään 52 g viinihappoa ja seosta sekoitetaan 3 tuntia 60°:ssa. Liuotin haihdutetaan vakuu-missa. Jäännös liuotetaan veteen, neutraloidaan 2N kalium-bikarbonaattiliuoksella ja uutetaan metyleenikloridilla. Raakatuote, joka on saatu liuottimen haihduttamisen jälkeen, 35 puhdistetaan kromatografioimalla silikageelipylväällä. Tuote eluoidaan 3 %:sella metanolilla metyleenikloridissa ja 11 71735 liuotetaan asetoniin. Lisätään kaksi ekvivalenttia viinihappoa, jolloin muodostuu viinihappo-additiosuola.
Hajoaminen ilman kiteisen suolan sulamista 140°:een yläpuolella.
5 /¾7^° = -57,1° (c = 0,565 etanolissa).
Esimerkki 5: 6-metyyli-N-(4-oksido-2-pyratsinyyli)ergolilni-8 ft-karboks iamidi
Vastaavalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 1 valmistetaan 6-metyyli-N- (4-oksido-2-pyratsinyyli) ergoliini-8/3-10 karboksiamidia käyttämällä lähtöaineena 2-aminopyratsiini-4-oksidia /valmistettu vastaavasti kuten julkaisussa Gazz.
Chim. Ital. 93 (1963) 3397· Sen jälkeen kun on kaadettu 2N sooda-liuokseen ja uutettu seoksella, joka koostuu metyleeni-kloridista ja etanolista (85:15), ja haihdutettu liuotin, 15 puhdistetaan raakatuote kromatografioimalla silikageelipyl-väällä. Tuote, joka saadaan käyttämällä 10 %:sta metanolia metyleenikloridissa eluenttina, kiteytetään metanolista. Hajoaa sulamatta 220°:een yläpuolella.
- -73,8° (c = 0,6 dimetyyliformamidissa) .
20 Esimerkki 6: 6 ,N-dimetyyli-N-pyratsinyyliergoliini-8/?-karbok- siamidi
Vastaavalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 1 valmistetaan 6,N-dimetyyli-N-pyratsinyyliergoliini-8^-karboksi-amidia käyttämällä lähtöaineena metyyliaminopyratsiiniä 25 £saatu vastaavasti kuin on kuvattu julkaisussa J. Chem. Soc. (1960) 2427. Sen jälkeen kun on kaadettu 2N natriumbikarbo-naattilluokseen ja uutettu seoksella, joka koostuu metyleeni-kloridista ja etanolista (9:1), ja haihdutettu liuotin, puhdistetaan raakatuote kromatografioimalla silikageelipylvääl-30 lä. Tuote, joka saadaan käyttämällä 9 %:sta metanolia metyleenikloridissa eluenttina, liuotetaan etanoliin ja käsitellään ekvivalenttisella määrällä 4N suolahappoa.
Saatu suolahappo-additiosuola hajoaa sulamatta 256°:een yläpuolella .
35 = -54,1° (c = 1 dimetyyliformamidissa).
12 71735
Esimerkki 7: 6-metyylj-N-(2-pyratsinyyljmetyyli)ergoliini-8/s-karboksiamidi
Vastaavalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 1 valmistetaan 6-metyyli-N- ( 2-pyratsinyylimetyyli) ergoliini-8/*-5 karboksiamidia käyttämällä lähtöaineena aminometyyli-pyrat-siiniä /"saatu julkaisun J. Org. Chemistry 38 ( 1973) 2049 mukaisesti/. Sen jälkeen kun on kaadettu 2N-sooda-liuokseen ja uutettu metyleenikloridilla ja haihdutettu liuotin, puhdistetaan raakatuote kromatografroimalla silikageeli-pylvääl-10 lä käyttäen metyleenikloridi/metanoli/konsentroitua ammoniakkia (93:7:0,7) eluenttina. Raakatuote kiteytetään etanoli/ n-heksaanista.
Hajoaa sulamatta 194°:een yläpuolella.
/öt^p0 = -93,0° (c = 1,0 dimetyyliformamidissa) .
15 Esimerkki 8: 6-metyyli-N-(1H-2-oksopyratsin-3-yyli)ergoliini- 8ft-karboksiamidi
Vastaavalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 1 valmistetaan 6-metyyli-N-(lH-2-oksopyratsin-3-yyli)ergoliini-8/3-karboksiamidia käyttämällä lähtöaineena 3-amino-1H-2-okso-20 pyratsiiniä /saatu julkaisun J. Am. Chem. Soc. 78 (1956) 242 mukaan/. Reaktioseos kaadetaan 2N sooda-liuokseen, kyllästetään natriumkloridillä ja suodatetaan.
Jäännös puhdistetaan kromatografioimalla silikageeli-pylväällä. Tuote, joka saadaan käyttäen 20 %:sta metanolia 25 metyleenikloridissa eluenttina, liuotetaan metanoliin ja käsitellään ekvivalenttisella määrällä metaanisulfonihappoa. Saatu kiteinen metaanisulfonaattisuola hajoaa sulamatta 220°:een yläpuolella.
/c*7dw = -90,6 (c = 0,5 dimetyyliformamidissa).
30 Esimerkki 9: N-(5-bromipyratsin-2-yyli)-6-metyyliergoliini- 8/i-karboks iamidi
Vastaavalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 1 valmistetaan N- (5-bromipyratsin-2-yyli) -6-metyyliergoliini-8/3-karboksiamidia käyttämällä lähtöaineena 2-amino-5-bromipy-35 ratsiiniä /saatu julkaisun J. Heterocyclic Chemistry 19 (1982) 653 mukaaii/.
13 71 735
Sen jälkeen kun on kaadettu 2N sooda-liuokseen ja uutettu seoksella, jossa on metyleenikloridia ja etanolia (9:1), ja haihdutettu liuotin, puhdistetaan raakatuote kro-matografioimalla silikageelipylväällä. Yhdiste eluoidaan 5 seoksella, jossa on metyleenikloridia/metanolia/konsentroitua ammoniakkia (97:3:0,3), liuotetaan etanoliin ja käsitellään ekvivalenttisella määrällä 4N suolahappoa.
Saatu suolahappo-additiosuola hajoaa sulamatta 235°:een yläpuolella.
20 o 10 = -74,6 (c = 1,0 dimetyyliformamidissa).
Esimerkki 10: 6-metyyli-N-pyratsinyyliergoliini-8/*-metaani-amiini 400 ml tetrahydrofuraania ja 8,73 g litiumalumiinihyd-ridiä laitetaan kolmikaulakolviin typpiatmosfäärissä. -5°:een 15 jäähdytettyyn suspensioon lisätään tipoittain liuos, jossa on 10 g 6-metyyli-N-pyratsinyyliergoliini-8/9-karboksiamidia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania.
Vihertävän kellertävää suspensiota sekoitetaan 3,5 tuntia 0°:ssa, ja sen jälkeen lisätään 60 ml vesi/tetrahydro-20 furaania (1:1). Sen jälkeen kun on sekoitettu 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa, suodatetaan seos. Raakatuote, joka on saatu haihduttamalla suodos, puhdistetaan kromatografoimalla silikageelipylväällä.
Tuote, joka on saatu käyttämällä 15 %:tista metanolia 25 metyleenikloridissa eluenttina, kiteytetään metanolista. Hajoaminen sulamatta 245°:een yläpuolella.
2 Q
f&J-Q - -96,9° (c = 1,0 dimetyyliformamidissa).
Esimerkki 11: 9,1O-didehydro-6-metyyli-N-pyratsinyyliergo-liini-8d--karboksiamldi ja 9,10-didehydro-6-30 metyyli-N-pyratsinyyllergoliini-8ot-karboksi- amidi 18,8 g 9, 10-didehydro-e-metyyliergoliini-e/S-karboksyy-lihappoa 210 ml:ssa asetonitriiliä laitetaan kolmikaula-kol-viin -20°:ssa typpiatmosfäärissä. Seos, jossa on 8 g tri-35 fluorietikkahappoa ja 14,7 g trifluorietikkahappoanhydridiä 40 ml:ssa asetonitriiliä lisätään 2 minuutin kuluessa samas- 1 4 71735 sa lämpötilassa. Ruskehtavaa reaktioseosta sekoitetaan 15 min -20°:ssa. Samassa lämpötilassa lisätään seos, jossa on 4,75 g aminopyratsiiniä 75 mlrssa pyridiiniä.
Seos lämmitetään 0°:een 15 min kuluessa ja sitä sekoi-5 tetaan edelleen 4,5 tuntia.
Reaktioseos kaadetaan 2N sooda-liuokseen ja uutetaan metyleenikloridilla. Raakatuote, joka on saatu liuottimen haihduttamisen jälkeen, puhdistetaan kromatografioimalla silikageeli-pylväällä.
10 Vaahto, joka saadaan käyttäen 2 %:sta metanolia mety- leenikloridissa eluenttina, osoittaa protoniresonanssi-spekt-rissä isomeeristen 8-karboksiamidin seoksen painosuhteessa 8A: 8/3 = 9:1.
Protoniresonanssi-spektrissä molemmat komponentit ovat 15 toisistaan erillään ja niiden 9-asemassa olevien vinyylipro-tonien spektriviivoissa on kerrannaisuutta.
9,10-didehydro-6-metyyli-N-pyratsinyyli-ergoliini-8a-karboksiamidissa tämän protonin signaali on dupletti 6,59 ppm:ssä (CDCl^, verrattuna tetrametyylisilaaniin) ja visi-20 naalinen kytkentävakio-arvo on 5,5 Hz samoissa olosuhteissa. 8/3-isomeerisen komponentin sama protoni antaa leveän sing-letin 6,45 ppmrssä.
Claims (7)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-substituoitujen ergoliini- ja 9,10-didehydroergoliini-8-5 karboksiamidi- ja -8-aminometyylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I, 10 4 'yn^r <n yU ’
15. J| N -1 R1 jossa on (C^_^)alkyyli tai H tai sen edeltäjä, joka on CH2OH tai alkoksimetyyli,
20 R0 on H tai (C. kalkyyli, R^ on H tai (C^^) alkyyli, molemmat R^:t merkitsevät H:ta tai ne merkitsevät yhdessä oksoryhmää, R5 on 25 x/N . joka on substituoitumaton tai substituoitu yhdellä tai kah-30 della halogeeniatomilla, (C^_^)alkyyli- tai -alkoksiryhmillä tai yhdellä hydroksiryhmällä 3- tai 5-asemassa, tai Tj o® 35 16 71 735 joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella halogeeniatomilla, Rg ja merkitsevät kumpikin H:ta tai ne merkitsevät yhdessä sidosta ja 5 n on 0, 1 tai 2, vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava II, i3
10 HN- (CH_) -R- (II) 2. b jossa R^, R^ ja n merkitsevät samaa kuin edellä, asyloidaan yhdisteellä, jolla on kaava III, 15 COOH aa,-». uii) T_j R1 1 jossa R^, R2» Rg ja R? merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen reaktiivisella, funktionaalisella happojohdannaisella kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa ryhmät R4 merkitsevät yhdessä oksoryhmää, b) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava Ib, 17 71735 R3 I3 C<\> (CH2>n^ 5 *7"J N tY7 A |Ib) ίο I R1 jossa - R3, Rg - R^ ja n merkitsevät samaa kuin edellä, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa molemmat R^:t merkitsevät H:ta, tai 15 c) alkyloidaan yhdiste, jolla on kaava Ie,
20 R<T\A\ R5 A T I *2 (IC) ' !
25 N R1 jossa R^ - R-, ja n merkitsevät samaa kuin edellä, edellyttäen että ainakin yksi R^:stä, R2:sta ja R-^ssta on H, vastaavan yhdisteen valmistamiseksi, jossa ainakin on (C^_^)alkyyli 30 tai sopiva H:n edeltäjä, R2 on (C^_g)alkyyli ja/tai R3 on (C1-4)alkyyli, ja saatu yhdiste eristetään vapaana emäksenä tai happoaddi-tiosuolana.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-metyyli-35 N-pyratsinyyliergoliini-e/'-karboksiamidin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 18 71 735 a) aminopyratsiini asyloidaan ö-metyyliergoliini-S/*-karboksyylihapolla tai sen reaktiivisella, funktionaalisella happojohdannaisella tai b) ergoliini-8/*-karboksyylihappo metyloidaan, ja saatu 5 yhdiste eristetään vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä 6-metyyli-N-pyratsinyyliergoliini-8/>-karboksiamidin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että aminopyratsiini asyloidaan 6-metyyliergoliini-8/?-karboksyylihapolia tai sen reaktiiviselle) la, funktionaalisella happojohdannaisella, ja saatu yhdiste eristetään vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana. 19 717 3 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH7056/81A CH653333A5 (de) | 1981-11-04 | 1981-11-04 | N-substituierte ergolin- und 9,10-didehydroergolinderivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel. |
| CH705681 | 1981-11-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823694A0 FI823694A0 (fi) | 1982-10-28 |
| FI823694L FI823694L (fi) | 1983-05-05 |
| FI71735B true FI71735B (fi) | 1986-10-31 |
| FI71735C FI71735C (fi) | 1987-02-09 |
Family
ID=4319237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823694A FI71735C (fi) | 1981-11-04 | 1982-10-28 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-substituerade ergolin- och 9,10 -didehydroergolin-8-karboxamid- och -8-aminometylderivat. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4783464A (fi) |
| JP (1) | JPS5885885A (fi) |
| AT (1) | AT382374B (fi) |
| AU (1) | AU561250B2 (fi) |
| BE (1) | BE894844A (fi) |
| CA (1) | CA1193249A (fi) |
| CH (1) | CH653333A5 (fi) |
| CY (1) | CY1421A (fi) |
| DE (1) | DE3239788A1 (fi) |
| DK (1) | DK486582A (fi) |
| ES (1) | ES8403898A1 (fi) |
| FI (1) | FI71735C (fi) |
| FR (1) | FR2516084A1 (fi) |
| GB (1) | GB2108502B (fi) |
| HK (1) | HK37188A (fi) |
| HU (1) | HU187798B (fi) |
| IE (1) | IE54122B1 (fi) |
| IL (1) | IL67156A (fi) |
| IT (1) | IT1189409B (fi) |
| KE (1) | KE3797A (fi) |
| MY (1) | MY8600310A (fi) |
| NL (1) | NL8204213A (fi) |
| NZ (1) | NZ202363A (fi) |
| PH (1) | PH20595A (fi) |
| PT (1) | PT75773A (fi) |
| SE (1) | SE450122B (fi) |
| ZA (1) | ZA828104B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4902691A (en) * | 1988-12-19 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Heteroalkylamides of (8-β)-1-alkyl-6-(substituted)ergolines useful for blocking 5HT2 receptors |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3957785A (en) * | 1971-12-02 | 1976-05-18 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Bβ-Pyrimidino-aminomethyl-10α-ergoline and 10α-methoxyergoline derivatives |
| BE792515A (fr) * | 1971-12-10 | 1973-06-08 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de l'acide lysergique, leur preparation et leur application comme medicaments |
| HU172649B (hu) * | 1975-04-24 | 1978-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija novykh biologicheski aktivnykh lizergamidov |
| GB1549829A (en) * | 1976-05-26 | 1979-08-08 | Farmaceutici Italia | 10'-methoxy-1',6'-dimethylergoline-8'-beta-methyl-amino(or thio)-pyrazines |
| GB1555751A (en) * | 1977-02-02 | 1979-11-14 | Farmaceutici Italia | Ergoline deritatives |
| FI76085C (fi) * | 1981-07-21 | 1988-09-09 | Erba Farmitalia | Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat. |
-
1981
- 1981-11-04 CH CH7056/81A patent/CH653333A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-27 FR FR8218136A patent/FR2516084A1/fr active Granted
- 1982-10-27 DE DE19823239788 patent/DE3239788A1/de not_active Withdrawn
- 1982-10-28 FI FI823694A patent/FI71735C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-10-28 BE BE1/10627A patent/BE894844A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 PH PH28072A patent/PH20595A/en unknown
- 1982-11-01 GB GB08231203A patent/GB2108502B/en not_active Expired
- 1982-11-01 NL NL8204213A patent/NL8204213A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-02 SE SE8206217A patent/SE450122B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 JP JP57191947A patent/JPS5885885A/ja active Granted
- 1982-11-02 NZ NZ202363A patent/NZ202363A/en unknown
- 1982-11-02 DK DK486582A patent/DK486582A/da unknown
- 1982-11-02 CA CA000414701A patent/CA1193249A/en not_active Expired
- 1982-11-02 PT PT75773A patent/PT75773A/pt unknown
- 1982-11-02 IL IL67156A patent/IL67156A/xx unknown
- 1982-11-03 HU HU823525A patent/HU187798B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 ES ES517082A patent/ES8403898A1/es not_active Expired
- 1982-11-03 AU AU90107/82A patent/AU561250B2/en not_active Ceased
- 1982-11-03 IT IT49418/82A patent/IT1189409B/it active
- 1982-11-03 IE IE2627/82A patent/IE54122B1/en unknown
- 1982-11-03 AT AT0400482A patent/AT382374B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-04 ZA ZA828104A patent/ZA828104B/xx unknown
-
1986
- 1986-12-30 MY MY310/86A patent/MY8600310A/xx unknown
-
1987
- 1987-11-19 US US07/123,016 patent/US4783464A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-01-25 KE KE3797A patent/KE3797A/xx unknown
- 1988-05-19 HK HK371/88A patent/HK37188A/xx unknown
- 1988-09-02 CY CY1421A patent/CY1421A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100223074B1 (ko) | 3-아미도피라졸 유도체 및 그 제조방법과 그것을 함유한 약학 조성물 | |
| SU1433413A3 (ru) | Способ получени замещенного имидазо @ 1,5- @ пиридина или его фармацевтически приемлемой соли | |
| US4981968A (en) | Synthesis of camptothecin and analogs thereof | |
| JP4791035B2 (ja) | 腫瘍治療用の医薬品としてのフレデリカマイシン−誘導体 | |
| NZ511015A (en) | 1, 6-Dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one derivatives useful for treating impotence | |
| KR19990006912A (ko) | 트리사이클릭 피라졸 유도체 | |
| US6087369A (en) | Indole derivatives, process for producing the same and medicinal uses of the same | |
| MXPA01010915A (es) | Esteroides sustituidos con 3alfa-hidroxi-3beta mexoximetil- 21 -heterociclo, con actividad anestesica. | |
| JPH05213894A (ja) | Ｎ−置換ヘテロ環誘導体、製法および医薬組成物 | |
| US4609494A (en) | 5-acetyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-oxo-2,6-methano-2H-1,3,5-benzothiazocine(benzodiazocine)-11-carboxylates useful as calcium channel blockers | |
| JPS62298589A (ja) | エルゴリン類似体 | |
| CZ279745B6 (cs) | Stereochemicky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu, jeho použití, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| HU211235A9 (en) | Cycloalkylamides of (8 beta)-1-alkyl-6-(substituted) ergolines | |
| FI71735B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-substituerade ergolin- och 9,10-didehydroergolin-8-karboxamid- och -8-aminometylderivat | |
| US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
| US5852030A (en) | Indole derivatives, process for producing the same and medicinal uses of the same | |
| US5561234A (en) | 1-(7-chloroquinolin-4-yl)pyrazole-3-carboxamide N-oxide derivatives, method of preparing them, and their pharmaceutical compositions | |
| HU184299B (en) | Process for producing ergopeptine derivatives | |
| IE48176B1 (en) | Ergot peptide alkaloid derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ209295A (en) | Pyrimido (4,5-g) quinoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
| S'kof et al. | Stereoselective Amination of 5‐Substituted γ‐Lactones and γ‐Lactams–A Convenient Route for the Preparation of 5‐Substituted (3S, 5S)‐3‐Acetylaminotetrahydrofuran‐2‐ones and (3S, 5S)‐3‐Acetylaminopyrrolidin‐2‐ones | |
| EP1511735B1 (fr) | Composes imidazoliques et leur utilisation en tant que ligands recepteurs alpha-2 adrenergiques | |
| JPH11509188A (ja) | プロドラッグ６−ｎ−（ｌ−ａｌａ−ｌ−ａｌａ）トロバフロキサシンの多形体 | |
| SK116599A3 (en) | Process for the preparation of trovafloxacin salts and intermediates for the synthesis of said salts | |
| CZ176895A3 (cs) | Substituované N-oxidované deriváty l-(7-chlorchinolein-4-yl)-pyrazoI-3-karboxamidů, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky sjejich obsahem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |