CZ279745B6

CZ279745B6 - Stereochemicky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu, jeho použití, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ279745B6
Application number: CS91990A
Authority: CZ
Inventors: Marlene Lois Cohen; David Wayne Robertson
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1990-04-11
Filing date: 1991-04-09
Publication date: 1995-06-14
Also published as: DK0452074T3; FI96604B; NO911398D0; EP0452074A2; FI911713A0; ATE133414T1; US5043341A; KR0165124B1; CN1038937C; RU2002746C1; ZA912628B; DE69116590D1; DE69116590T2; HU206113B; IE72084B1; FI96604C; ES2082923T3; PT97299B; CN1056496A; GR3019416T3

Abstract

Stereochemicky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu, jeho solváty a farmaceuticky vhodné sole s kyselinami blokují receptory 2HT.sub.2.n. savců s centrálním nebo periferním nadbytkem serotoninu a jsou vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčení sexuální disfunkce, vysokého krevního tlaku, migrény, cévních křečí, thrombózy, ischemie, deprese, úzkostných stavů, nespavosti a nechutenství. Připravují se reakcí anhydridu obecného vzorce IV, kde znamená R C.sub.1-4.n.alkyl s 2-hydroxycyklopentylaminem vzorce V, nebo reakcí karboxazidu vzorce VI s 2-hydroxycyklopentylaminem vzorce V, nebo kopulací karboxylové kyseliny vzorce II s 2-hydroxycyklopentylaminem vzorce V v přítomnosti kopulačního činidla, nebo rozložením racemické sloučeniny vzorce I, přičemž se získaný produkt vždy popřípadě převádí na adiční sůl s kyselinou.ŕ

Description

Stereochemicky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu, jeho použití, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje.

Oblast techniky

Vynález se týká stereochemicky čistých 2-hydroxycyklopentylamidů ergolinů, jejich solvátů, farmaceuticky vhodných solí a prostředků, které je obsahují, jakož i způsobů jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

V minulém desetiletí byl značný zájem o vyvinutí prostředků, které jsou antagonisty (5HT) serotoninu, včetně sloučenin, které blokují receptory 5HT₂. Tyto prostředky jsou vhodné pro léčení onemocnění, jejichž hlavní příčinou je nadbytek serotoninu. Mezi tato onemocnění patří vysoký krevní tlak, ztráta chuti k jídlu způsobená nervózou, deprese, mánie, karcinoidní syndrom, migréna, cévní křeče. Zjistilo se, že takovou účinnost mají některé deriváty ergolinu (viz například americký patentový spis číslo 3 580916 ) .

Později se zjistilo, že určité ergolin-8-karboxamidy účinně blokují receptury 5HT₂- Evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo EPO 296748 popisuje biologickou účinnost řady takovýchto derivátů, včetně cyklopentylamidu (podle příkladu 9) a 2-hydroxycyklopentylamidu (nedefinované stereochemické struktury podle příkladu 14).

Vynález je založen na poznatku, že určité 2-hydroxycyklopentylamidy ergolinů jsou účinnými blokátory receptorů 5HT, které předčí sloučeniny obdobného druhu při inhibování zvýšení krevního tlaku způsobeného in vivo serotoninem.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou stereochemicky čisté 2-hydroxycyklopentylamidy ergolinů ve formě dvou diastereomerů obecného vzorce I

a jejich farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami.

-1CZ 279745 B6

Sloučeniny podle vynálezu se označují jako deriváty ergolinu, které mají konfiguraci trans-(-) nebo 5R, 10R můstkových atomů vodíku. Je to tatáž konfigurace jako u v přírodě se vyskytujících, 9,10-dihydro námelových alkaloidů. V patentovém spise US č. 3,580.916 se používá jediného způsobu označování. Základní kruhový systém se označuje jako 6aR, 10aR-4, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a-oktahydroindolo[4,3-f,g]chinolin

Pro ilustraci se podle alternativního označování kyselina 9, 10-dihydrolysergová označuje jako 6aR, 10aR-7-methyl-4, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a-oktahydroindolo[4,3-f,g]chinolin-9p-karboxylová kyselina. Jiné také používané označení pro kyselinu dihydrolysergovou je kyselina (8P)-6-methylergolin-S-karboxylová. Pro sloučeniny podle vynálezu se bude zde používat triviálního jména ergolin se shora uvedených číslováním.

Konfigurace na asymetrických atomech uhlíku 5, 8 a 10 ve shora uvedeném vzorci je označena jako 5β, 8β a 10α nebo 5R, 8R, 10R, u zdola uvedených vzorců jako (R,R,R). Substituovaná cyklopentylamidová skupina obsahuje dva další asymetrické atomy uhlí-ku. 2-hydroxycyklopentylaminová složka molekul vyráběných sloučenin může existovat v podobě dvou racemátů, z nichž každý obsahuje dva enantiomery nebo stereoisomery. Existuje tedy dvojice trans isomerů a dvojice cis isomerů:

trans,

(S,R) cis kde E znamená l-isopropyl-6-methylergolin-S-ylovou část sloučeniny vzorce I. Trans isomery mají ve zmíněném cyklopentylovém kruhu absolutní konfiguraci (R,R) a (S,S), cis isomery jsou jako (R,S) a (S,R). Sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, které uhlíku, jímž je Označí-li sé dva j ako 1' a 2' , obou sloučenin podle vynálezu 5,8,10,1', posledně část je ergolinu Jak je v vény.

označeny pouze ty mají konfiguraci (S) na cyklopentylovém atomu tento připojen k amidové skupině ergolinu. chirálové atomy uhlíku cyklopentylového kruhu jak jsou shora očíslovány, je absolutní konfigurace v souladu s konvenčním označováním a (R,R,R,S,R), přičemž toto výhodnější. Protože ergolinová se tyto amidy (S,R) isomery.

a (R,S) ryly také připra2' proto (R,R,R,S,S) uvedené označování je společná všem těmto sloučeninám, budou v dalším jednoduše uvádět jako (S,S) a dalším popsáno, isomery (R,R)

Farmaceuticky vhodné adiční sole sloučenin podle vynálezu s kyselinami zahrnují sole odvozené od anorganických kyselin, jako jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fosforitá a podobně, jakož i sole

-2CZ 279745 B6 odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické monoa dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkankyseliny, alkandikyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny, a podobně. Farmaceuticky vhodné sole tedy zahrnují síran, pyrosíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, dusičnan, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, kaprát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandelát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methoxybenzoát, ftalát, tereftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, β-hydroxybutyrát, glykolát, malát, tertrát, hipurát, laktobionát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát a podobné sole.

Výhodnými farmaceuticky vhodnými adičními solemi s kyselinami jsou sole, vytvořené s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková.

Farmaceuticky vhodné adiční sole sloučenin podle vynálezu s kyselinami se mohou vyskytovat také v podobě různých solvátů, například s vodou, methanolem, ethanolem, dimethylformamidem a podobně. Také je možno připravit směsi takových solvátů. Zdrojem takového solvátů může být rozpouštědlo použité při krystalizaci nebo stejné rozpouštědlo, jakého bylo použito při přípravě, nebo jiné přídavné rozpouštědlo, přidané k uvedeným rozpouštědlům. Hydráty jsou obzvláště výhodné, zejména hydráty hydrochloridových solí.

Vynález také zahrnuje způsoby výroby obou sloučenin vzorce I. Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit řadou známých postupů. Obzvláště výhodnými postupy pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou postupy popsané v publikované evropské patentové přihlášce EPO 296.748, na které se zde odkazuje.

Příslušná dihydrolysergová kyselina se výhodně přemění v sůl s alkalickým kovem a ta potom v (C₁_₄alkyl)formiátový derivát. Tato sloučenina se posléze nechá reagovat s příslušným 2-hydroxycyklopentylaminem, čímž se získá sloučenina podle vynálezu. Uvedený reakční postup je znázorněn tímto reakčním schématem:

-3CZ 279745 B6

(IV) kde R = Cj^alkyl, jako je methyl, ethyl nebo výhodně isobutyl,

X = halogen, zejména chlor, a M =alkalický kov.

Reakce se může provádět tak, že se na derivát kyseliny dihydrolysergové vzorce II působí přibližně ekvivalentním molárním množstvím až mírným nadbytkem zásady obsahující alkalický kov pro obě reakční složky, jako je například tetrahydrofuran, diethylether, dichlormethan, dioxan, dimethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid (DMF), benzen, toluen, a podobně. Obvykle používané zásady zahrnují hydrid sodíku nebo draslíku, uhličitan sodný a zejména uhličitan draselný. Uvedená směs se zahřívá, čímž jako meziprodukt vznikne alkalická sůl kyseliny dihydrolysergové obecného vzorce III. Reakční směs se potom ochladí a přidá se ekvimolární až mírný nadbytek C^.^alkylesteru kyseliny halogenmravenčí. Po dostatečně dlouhé době, typicky přibližně pět až asi třicet minut, aby jako meziprodukt vzorce IV vznikl derivát C^_₄alkylesteru kyseliny mravenčí, se přidá alespoň jeden ekvivalent 2-hydroxycyklopentylaminu. Zpravidla je reakce skončena po přibližně 2 až asi 200 hodinách, jestliže se provádí při teplotě v rozmezí od asi -40 ’C do asi 50 °C, výhodně při teplotě v rozmezí od asi -20 °C do asi 25 °C. Reakční produkt se může izolovat pouhým odstraněním reakčního rozpouštědla, například odpařením za sníženého tlaku. Obvykleji se k reakční směsi obsahující volnou bázi vyráběné sloučeniny přidá voda a vyloučený produkt se odfiltruje nebo vyextrahuje do rozpouštědla němíšicího se s vodou. Takto izolovaný produkt se potom popřípadě může dále přečistit kterýmkoli ze známých postupů.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno připravit reakcí l-isopropyl-6-methylergolin-8-hydrazidu s 2-hydroxycyklopentylaminezn za známých podmínek. Tuto reakci je možno znázornit tímto reakčním schématem:

-4CZ 279745 B6

(I)

Při tomto postupu se výchozí hydrazid rozpustí v okyseleném vodném prostředí a výsledná směs se ochladí na teplotu v rozmezí od přibližně 0 °C do asi 20 C. Typické kyseliny vhodné pro použití v tomto stupni zahrnují halogenovodíkové kyseliny, jako je kyselina bromovodíková a kyselina jodovodíková, zejména potom kyselina chlorovodíková. K této směsi se potom přidá buď dusitan sodný, nebo jodistan sodný, typicky v nadbytečném množství a vzniklá směs se zalkalizuje vhodnou zásadou, jako jsou anorganické zásady, zejména hydrogenuhličitan sodný. Vzniklý meziprodukt se izoluje extrakcí organickým rozpouštědlem nemísícím se s vodou a na vzniklý roztok meziproduktu se působí ekvimolárním, až výhodně nadbytečným množstvím 2-hydroxycyklopentylaminu. Reakce je v podstatě skončena po přibližně jedné až 24 hodinách, jestliže se provádí při teplotě v rozmezí přibližně 0 °C až asi 100 °C, výhodně po uplynutí přibližně 4 až asi 12 hodin, jestliže se provádí při teplotě v rozmezí přibližně od 5 °C asi do 20 °C. Produkt se potom izoluje, obvykle dekantací nebo odpařením těkavých složek za sníženého tlaku. Izolovaný produkt se potom může popřípadě ještě přečistit obvyklými postupy.

Sloučeniny podle vynálezu je dále možno připravit přímým spojením kyseliny (8β)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxylové vzorce II s 2-hydroxycyklopentylaminem v přítomnosti kopulačního činidla. Tuto reakci je možno znázornit níže uvedeným schématem:

-5CZ 279745 B6

Tento postup přípravy sloučenin vzorce I vyžaduje použití kopulačního činidla, například některého z kopulačních činidel běžně používaných při syntéze peptidů. Příklady takovýchto kopulačních činidel jsou karbodiimidy, jako je N,N-dicyklohexylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid, nebo N,N -diethylkarbodiimid, imidazoly, jako je karbonyldiimidazol, jakož i činidla, jako je mesylát 1-hydroxybenzotriazolu nebo N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ). Přímá kopulace kyseliny ergolin-8-karboxylové s aminem se provádí přidáním přibližně ekvimolárního množství aminu k roztoku uvedené karboxylové kyseliny v přítomnosti ekvimolárního množství až slabého nadbytku kopulačního činidla. Reakce se obvykle provádí v netečném organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran (THF) nebo N,N-dimethylformamid (DMF), a je zpravidla skončena za 24 hodiny, provádí-li se při teplotě přibližně 0 °C až asi 30 °C. Produkt se potom izoluje zpravidla odfiltrováním. Takto vzniklý produkt se potom může ještě přečistit některým známým postupem, zahrnujícím překrystalování z obvyklých rozpouštědel, chromatografií na tuhé podložce, jako je oxid křemičitý nebo hlinitý, a jiné čisticí postupy.

Všechna shora popsaná schémata uvádějí přípravu ergolinamidů nestereospecifickým způsobem. Tyto postupy se mohou provádět za použití směsi obou racemátů 2-aminocyklopentanolu, jednoho nebo druhého racemátů nebo příslušného homochirálního 2-aminocyklopentanolu. V prvních dvou případech potom bude nutno oddělit vzniklé čtyři nebo dva isomery jeden od druhého, aby se izolovala jedna nebo obě sloučeniny podle vynálezu. I když toho lze dosáhnout frakcionovanou krystalizaci, je výhodné provádět toto oddělováni vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Ačkoliv je možno úspěšné pracovat i za jiných reakčních podmínek, bylo zjištěno, že k úspěšnému oddělení isomerů ergolinamidů od sebe je výhodné použít 0 až 10 % methanolu s gradientem methylenchloridu obsahujícího navíc 1 % hydroxidu ammoného jako elučního činidla na silikagelu. Popřípadě je možno produkt dále čistit, například krystalizaci z methanolu.

Pro přípravu jednotlivých sloučenin podle vynálezu bez dělení konečných produktů je možno také připravit homochirální

2-aminocyklopentanoly a použít je v kterémkoliv ze shora uvedených reakčních schémat. Jedno obzvlášť výhodné schéma je popsáno v příkladu 2; lze je použít pro přípravu obou požadovaných isomerů. Stručně popsáno, cyklopentenoxid se nechá reagovat s (S)-(-)-α-methylbenzylaminem v rozpouštědle, jako je voda. Při reakci vznikne jak (R,R,S) - tak i (S,S,S)-2-[(1-fenylethyl)aminoJcyklopentanol, které se mohou od sebe oddělit krystalizaci z hexanů. Získaný čistý (S,S,S)-meziprodukt se potom katalyticky hydrogenuje, například v přítomnosti paladia, v netečném rozpouštědle, jako je ethanol, za vzniku čistého (S,S)-(+)-2-aminocyklopentanolu. Tohoto vícestranné použitelného meziproduktu lze použít v kterémkoliv ze shora uvedených schémat pro přípravu (S,S) sloučeniny podle vynálezu.

Kromě toho lze tento meziprodukt acetylovat acetylchloridem v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, v přítomnosti látky reagující s kyselinou, jako je triethylamin, za vzniku (S,S)-(+)-N-(2-hydroxycyklopentyl)aminu. Působením thionylchloridu na tento acetamidový derivát se jako meziprodukt s uzavřeným kruhem získá hydrochlorid (S,R)-4,5,6,6a-tetrahydro-2-methyl-3aH-cyklopentoxa

-6CZ 279745 B6 zolu, který se zahříváním pod zpětným chladičem v přítomnosti zředěné kyseliny chlorovodíkové přemění v hydrochlorid (R,S)-(-)-2-aminocyklopentanolu. Tohoto meziproduktu je potom možno použít v kterémkoliv ze shora uvedených schémat, výhodně za použití kyseliny ergolinu a karbonyldiimidazolu, čímž se získá sloučenina podle vynálezu s konfigurací (S,R).

Alternativně lze (S,S)-(+)-2-aminocyklopentanol připravit působením hydroxidu ammoného na cyklopentenoxid, výhodně v přítomnosti nižšího alkanolu, jako je ethanol, za vzniku trans racemátu 2-aminocyklopentanolu. Frakční krystalizaci R-mandlanu tohoto racemátu se izoluje R-mandlan (S,S)-isomerů 2-aminocyklopentanolu, který se běžným postupem může přeměnit ve volnou bázi. Této sloučeniny je potom možno použít, jak shora popsáno, pro přípravu sloučeniny podle vynálezu s konfigurací (S,S) nebo se může podrobit dalším přeměnám k přípravě (S,R)-isomeru.

Shora popsaný trans racemát 2-aminocyklopentanolu se může také přeměnit v cis racemát působením acetylchloridu, cyklizací v cyklopentoxazol a hydrolýzou, jak shora popsáno. Kterýkoliv z těchto dvou racemátů se potom může shora popsaným postupem nechat reagovat s kyselinou ergolin-karboxylovou, čímž vznikne příslušná směs amidů, které se mohou potom od sebe oddělit například vysokotlakou kapalinovou chromatografií.

Farmaceuticky vhodné adiční sole sloučenin podle vynálezu s kyselinami se typicky získají tak, že se amin podle vynálezu nechá reagovat s ekvimolárním množstvím nebo nadbytkem kyseliny. Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle pro obě reakční složky, jakým je například diethylether, benzen nebo ethylacetát, a vzniklá sůl se vyloučí z roztoku zpravidla během jedné hodiny až 10 dnů a lze ji izolovat odfiltrováním.

Dále uvedené příklady blíže dokládají sloučeniny podle vynálezu a způsoby jejich přípravy. Rozsah vynálezu není nikterak omezen na tyto příklady. Sloučenina, jejíž struktura byla potvrzena hmotovou spektrální analýzou nebo protonovým nukleárním magnetickým resonančním spektrem, je vyznačena zkratkami MS nebo NMR.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (S,S)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamid

A. Příprava trans-2-aminocyklopentanolu

Do každé ze til nádob o objemu 3,5 litru, opatřených šroubovými uzávěry se vnese 75 g cyklopentenoxidu, 250 ml ethanolu a 1 500 ml hydroxidu amonného. Reakční složky se v uzavřených nádobách ponechají stát čtyři dny při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědla oddestilují za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se předestiluje za sníženého tlaku. Celkem se získá 170,19 g v záhlaví uvedeného meziproduktu v podobě bezbarvého oleje o teplotě varu 93 až 95 °C za tlaku 1 067 Pa. NMR, Ms.

-7CZ 279745 B6

Analýza pro C₅H₁₁NO:

Vypočteno: C 59,37 H 10,96 N 13,85

Nalezeno: C 58,69 H 11,26 N 14,18

B. Příprava (S,S)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu,.

K suspenzi 6,24 g kyseliny l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxylové ve 120 ml dimethylformamidu v atmosféře dusíku se přidá 3,2 g 1,1'-karbonyldiimidazolu. Suspenze se míchá přibližně čtyři hodiny, potom se za míchání přidá roztok 2,02 g trans-2-aminocyklopentanolu ve 40 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se vlije do vody. Vyloučená sraženina se třikrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získaná tuhá látka se přečistí na silikagelu preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu s methanolem a hydroxidem amonným v poměru 100:10:1. Příslušné frakce obsahující pohyblivější diastereomer se spojí, odpaří do sucha a překrystalují z methanolu, čímž se získá 1,15 g v záhlaví uvedeného isomerů o teplotě tání 260 až 263 ’C. NMR, MS.

Analýza pro ^C24^H33^N3°2*

Vypočteno: C 72,88 H 8,41 N 10,62

Nalezeno: C 72,65 H 8,41 N 10,49

Příslušné frakce obsahující méně pohyblivý diastereomer se také spojí, odpaří do sucha a překrystalují z ethylacetátu, čímž se získá 680 mg odpovídajícího (R,R)-isomerů o teplotě tání 250 až 252 °C.

Příklad 2 (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamid

A. Příprava tranš-N-(2-hydroxycyklopentyl)acetamidu

Roztok 30,3 g trans-2-aminocyklopentanolu v 900 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku ochladí vnější ledovou lázní na teplotu přibližně 10 °C. Po přidání 45 ml triethylaminu se přikape roztok 21,3 ml acetylchloridu ve 240 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 43,59 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě červeného oleje.

B. Příprava hydrochloridu cis-4,5,6,6a-tetrahydro-2-methyl-3aH-cyklopentoxazolu

K 84 ml thionylchloridu se v atmosféře dusíku přikape roztok

42,9 g acetamidového meziproduktu z příkladu 2A ve 145 ml chloroformu, přičemž se teplota reakční směsi udržuje vnější lázní ze směsi ethanolu s ledem v rozmezí 0 °C až - 5 °C. Po skončení pří

-8CZ 279745 B6 dávku se teplota vzniklého tmavého roztoku ponechá vystoupit na teplotu místnosti a roztok se míchá dvě hodiny, potom se odpaří za sníženého tlaku a čtyřikrát rozetře s diethyletherem. Vzniklý tmavý olej se rozpustí ve 120 ml chloroformu, roztok se zpracuje aktivním uhlím, sfiltruje a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 60,36 g v záhlaví uvedeného meziproduktu.

C. Příprava hydrochloridu cis-2-aminocyklopentanolu

60,36 g surového meziproduktu, připraveného ve shora uvedeném příkladu 2B, se míchá 1 hodinu při teplotě zpětného toku s 566 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení se směs sfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 200 ml methanolu a směs se znovu zahustí za sníženého tlaku. Potom přidá 50 ml ethanolu a roztok se vloží do chladničky. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje za studená ethanolem a překrystaluje ze směsi ethylacetátu s methanolem, čímž se získá 20,18 g v záhlaví uvedeného meziproduktu o teplotě tání 182 až 184 °C.

D. Příprava (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu

Postupem, popsaným ve shora uvedeném příkladu 1B, se 8,75 g kyseliny ergolinkarboxylové, 3,86 g hydrochloridu cis-2-aminocyklopentanolu a 4,54 g karbonyldiimidazolu nechají spolu reagovat v přítomnosti 3,9 ml triethylaminu. Obvyklým zpracováním reakční směsi a přečištěním produktu vysokotlakou kapalinovou

chromatografii se získá 1,62 g (S,R)-isomeru v podobě bezbarvých
krystalů o teplotě tání 232 až	234 °C. NMR, MS.
Analýza pro ^C24^H33^N3°2^:
Vypočteno: C	72,88	H 8,41	N 10,62
Nalezeno: C	72,61	H 8,45	N 10,37
Další frakce se spojí,	zahustí	a nechají	vykrystalovat
z isopropanolu, čímž se získá	700 mg	příslušného	(R,S)-isomeru

o teplotě tání 236 až 238 °C.

Příklad 3

Alternativní příprava (S , S) -N-(2-hydroxycyklopentyl) -1-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu

A.Příprava [S,S,S-(-)]-2-[(1-fenylethyl)amino]cyklopentanolu

Směs 350 ml cyklopentenoxidu s 516 ml S-(-)-a-methylbenzylaminu a 64 ml vody se zahřívá 72 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 2 j ml diethyletheru, směs se vysuší síranem sodným a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Přidají se 2 litry hexanů a směs se naočkuje krystalem meziproduktu uvedeného v podzáhlaví, který byl předtím připraven proparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografii jako pohyblivější diastereomer. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se vyloučená sraženina odfiltruje. Dvěma dalšími pře

-9CZ 279745 B6 krystalováními z hexanů se získá 155,76 g meziproduktu uvedeného v podzáhlaví, o teplotě tání 78 až 80 °C. NMR, MS.

Optická	otáčivost: [01)355=	-91,0° (c = 0,01 g/ml,	methanol)
Analýza	pro C₁₃H₁₉NO:
	Vypočteno:	C 76,06	H 9,	33	N 6,82
	Nalezeno:	C 76,14	H 9,	44	N 6,79
B.	Příprava [S,S-(+)]-	2-aminocyklopentanolu

Roztok 18,5 g [S,S,S-(-)]-2-[(1-fenylethyl)amino]cyklopentanolu v ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti katalyzátoru sestávajícího z 5 % palladia na aktivním uhlí. Vzniklá reakční směs se sfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá

8,5 g v záhlaví uvedeného meziproduktu v podobě oleje, který stáním zkrystaluje. Část této látky se reakcí s 5 N roztokem kyseliny chlorovodíkové přemění v hydrochloridovou sůl v ethanolu.

Krystalizací ze směsi ethylacetátu s	methanolem vznikne tuhá
hydrochloridová sůl 0 teplotě tání 162 až	164	°C. NMR, MS.
Analýza pro CcgH-^NO.HCL
Vypočteno: C 43,64	H	8,79 N	10,18
Nalezeno: C 43,53	H	8,82 N	10,13

Optická otáčivost: (0^355 = +91,9° (c = 0,01 g/ml, voda)

C. Příprava (S,S)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamid

Postupem popsaným v příkladu 1B se 1,56 g kyseliny ergolinkarboxylové nechá reagovat s 505 mg aminoalkoholu z příkladu 3B, čímž se získá 1,31 g v záhlaví uvedeného produktu.

Příklad 4

Alternativní příprava (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-1-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu

A. Příprava (S,S)-(+)-N-(2-hydroxycyklopentyl) acetamidu

Postupem popsaným v příkladu 2A se 74,7 g (S,S)-(+)-2-aminocyklopentanolu nechá reagovat s acetylchloridem, čímž se získá

107,9 g v záhlaví uvedeného meziproduktu v podobě oleje, který ochlazením vykrystaluje. NMR.

B. Příprava hydrochloridu (R,S)-(-)-2-aminocyklopentanolu

Postupy podle příkladů 2B a 2C se 108,1 g (S,S)-(+)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-acetamidu nechá reagovat se 202 ml thionylchloridu. Zpracováním reakční směsi se získá surový hydrochlorid cyklopentoxazolu, který se potom přidá k 1 060 ml 2,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Zpracováním reakční směsi obvyklým postupem a krystalizací ze směsi ethylacetátu s methanolem se získá 52,93 g v záhlaví uvedeného meziproduktu o teplotě tání 226 až

-10CZ 279745 B6

228 °C NMR. Jako další podíl se z filtrátu získá 7,53 g tohoto meziproduktu. Oba podíly se spojí (60,44 g) a rozpustí v 50 ml teplé vody. Vzniklý roztok se zalkalizuje 38 ml 50% roztoku hydroxidu sodného a zředí 1 500 ml diethyletheru. Organický roztok se vysuší 1,5 kg síranu sodného, sfiltruje a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 37,71 g v záhlaví uvedeného meziproduktu, jímž je volná báze v podobě bezbarvého oleje.

C. Příprava (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu

Postupem popsaným v příkladu 1B se suspenze 134,3 g kyseliny ergolin-karboxylové v 1 600 ml dimethylformamidu nechá reagovat s 69,7 g 1,1'-karbonyldiimidazolu a 43,26 g (R,S)-(-)-2-aminocyklopentanolu ve 430 ml dimethylformamidu. Zpracováním reakční směsi obvyklým postupem se získá 114,78 g v záhlaví uvedené sloučeniny.

Příklad 5

Monohydrát monohydrochloridu (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-1-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu g volné báze připravené v příkladu 4C se míchá v 600 ml ethanolu. K suspenzi se přidá 15,2 ml 5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Mícháním a zahříváním po krátkou dobu vznikne homogenní roztok, který se odpaří za sníženého tlaku. Vzniklá tuhá látka se překrystaluje ze směsi 250 ml ethanolu se 25 ml vody, čímž se získá 24,98 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě

bezbarvých	krystalů o	teplotě tání	248 až	250 °C. NMR,MS.
Analýza pro	^C24^H33^N3°2	. HC1	•H₂O:
	Vypočteno:	C	64,06	H	8,06 N 9,34
	Nalezeno:	C	64,36	H	7,84 N 9,57.

Příklady 6 až 10

Postupem popsaným v příkladu kyselin připraví níže uvedené sole, vání jsou uvedena v závorkách.

se za použití příslušných Rozpouštědla pro překrystaloPříklad 6 (Z)-2-butendioát (S ,R) -N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu (ethanol/diethylether), teplota tání 158 až 160 °C (za rc^kladu)

Analýza pro ^C28^H37^N3°6^:

Vypočteno:	C	65,73	H	7,29
Nalezeno:	C	65,93	H	7,35

N 8,21

N 8,08

-11CZ 279745 B6

Příklad 7

L-(+)-vinan (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl) -l-isopropyl-6-methyl-

-8-karboxamidu(ethanol),	teplota tání	210	až 212 ’C (za rozkladu)
Analýza pro C₂₈H₃₉N₃O₈:
Vypočteno: Nalezeno:	C 61,64 C 61,43	H H	7,20 N 7,70 7,00 N 7,65

Příklad 8

D- (-)-mandlan (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu (ethanol/voda), teplota tání 98 až 105 °C (za rozkladu).

Příklad 9

Methansulfonan (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu (ethanol/diethylether), teplota tání 200 °C (za rozkladu).

Příklad 10

Citran (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu (methanol), teplota tání 222 °C (za rozkladu).

Předmětem vynálezu je také způsob blokování 5HT receptorů, který spočívá v tom, že se savci majícímu centrálně nebo periferálně nadbytek serotoninu aplikuje dávka sloučeniny podle vynálezu postačující k blokování receptorů 5HT. Tento postup je účinný pro léčení onemocnění, jejichž příčinou je nadbytek obíhajícího nebo místně uvolněného serotoninu. Tato onemocnění zahrnují vysoký krevní tlak, thrombózu, cévní okluzi, migrénu, cévní křeče (jak koronární, tak cerebrální), ischemii, depresi, úzkosti, nespavost, nechutenství, schizofrenii, komplikaci při atheroskleróze, a disfunkci močového měchýře.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují poměrně nízkou afinitu pro jiné receptory, jako jsou α^, a₂ , β, histamin, karbachol a podobné receptory, a jsou proto vysoce selektivní ve svém účinku.

Při prováděni způsobu podle vynálezu se orálně nebo parenterálně aplikuje sloučenina podle vynálezu savcům, u nichž je žádoucí blokovat receptory 5HT, aby se zmírnily symptomy, jež lze přičítat nadbytku serotoninu, jako jsou například cévní okluze, schizofrenie, deprese, thrombóza, portální hypertenze a migréna, na něž však použití sloučenin podle vynálezu není omezeno. Pro parenterální aplikaci se vodorozpustná sůl sloučeniny podle vynálezu, farmaceuticky vhodná, smísí se standardními farmaceutickými nosiči, jako je škrob, a vzniklá směs se plní do tobolek nebo se z ní lisují tablety, obsahující každá například asi 0,1 až asi 100 mg účinné složky. Pro blokování receptorů 5HT je účinné rozmezí dávek od asi 0,01 do asi 1 000 mg.kg . Orální davka

-12CZ 279745 B6 bude tedy aplikována dva až čtyřikrát denně, čímž bude denní dávka v rozmezí od asi 0,003 do asi 10,0 mg.kg“¹.

Pro demonstrování, že sloučeniny podle vynálezu blokují receptury 5HT₂, byly tyto sloučeniny testovány na immobilizovaných krysách aktivovaných serotoninem (5HT). U kontrolních zvířat lze pozorovat zvýšení středního tepenného tlaku (MAP), když se jim intravenózně 60 minut po orálním podání destilované vody aplikuje přibližně 0,02 mg.kg 5HT, v porovnání s týmiž zvířaty před aplikováním 5HT. Tato tlaková odezva na 5HT může být zmírněna aplikováním sloučeniny podle vynálezu ve vodě sondou 60 minut před aplikací 5HT. Zvířata se imobilizuji píchnutím do míchy po uplynutí 45 minut od podání destilované vody respektive testované sloučeniny, po němž za 15 minut následovala aplikace 5HT. Tento postup je podobný postupu popsanému Cohenem a spol. v časopisu J. Cardiovascular Pharmacology, 11 (51), str. 525 (1988) s výjimkou toho, že se místo spontánně hypertenzivních krys použilo skupin 3 až 7 normotenzivních krys pro každou z experimentálních podmínek. Kromě vyhodnocení účinků sloučeniny z příkladu 2 tohoto patentového spisu byly také vyhodnoceny účinky sloučenin z příkladů 9a 14 patentového spisu EPO 296.748 při použití stejných vzorků, jak jsou uvedeny v tomto spisu; v příkladu 14 popisujícím

2-hydroxycyklohexalamid šlo o směs různých stereoisomerů. Všechny sloučeniny byly aplikovány jako volné báze. Byla určena intravenózní dávka serotoninu nutná pro zvýšení středního tepenného tlaku o 4 kPa hodinu po orální aplikaci testované sloučeniny nebo samotného vehikula u kontrolních zvířat; výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Inhibice tlakové odezvy u krys, vyvolané serotoninem (5HT)

Sloučenina

z přikl. č.	dávka sloučeniny	(mg.kg“¹,	p.o. )
	0⁺⁾	0,01	0,03	0,1
2	0,015(7)⁺ 0,023(7)	0,259(6)	0,384(3)	10,0(4)
₉++	0,022(3) 0,028(3)	—	0,041(3)	5,8(3)
14⁺⁺	0,013(4)	0,022(4)	—	0,223(3)
⁺Dávka serotoninu (mg.kg^-1,	i.v.), která	vyvolala zvýšení střední-
ho tepenného	tlaku o 4	kPa u krys,	jej ichž	počet je uveden
v závorkách.	Hodnota ED₃₀	pro serotonin byla	určena analýzou

lineární regrese ze závislosti log dávky na změně stře^ího tepenného tlaku (v mm Hg) vyvolané serotoninem za použití těch bodů, které odpovídají lineární části křivek znázorňujících odezvu na průměrnou dávku. Odezvy na serotonin byly měřeny hodinu po orální aplikaci testované sloučeniny nebo vehikula.

⁺⁺Ze zveřejněné evropské patentové přihlášky EPO 296.748

-13CZ 279745 B6 ) Při těchto srovnávacích pokusech bylo použito pěti individuálních skupin krys, jimž bylo podáno vehikulum. Toto dává možnost naznačit kolísavost odezvy kontrolních zvířat na serotonin.

Sloučeniny podle vynálezu se výhodně aplikují ve formulované podobě. Je proto dalším předmětem vynálezu farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle vynálezu spolu s alespoň jedním farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem nebo excipientem.

Nyní vyráběné farmaceutické prostředky se připravují známými postupy za použiti známých a snadno dostupných složek. Při výrobě prostředků podle vynálezu se účinná složka bude obvykle mísit s nosičem nebo se zředí nosičem nebo se obklopí nosičem, který může mít podobu tobolky, sáčku, papírku nebo jiného obalu. Jestliže nosič slouží jako ředidlo, může to být tuhý, polotuhý nebo kapalný materiál, který působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou složku. Může tedy prostředek podle vynálezu mít podobu tablet, pilulek, prásků, kosočtverečných pastilek, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů aerosolů (jako tuhá látka nebo v kapalném prostředí), mastí obsahujících například až 10 % hmot, účinné složky, tobolek z měkké nebo tvrdé želatiny, čípků, sterilních injekčních roztoků a sterilních balených prášků.

Jako příklady některých vhodných nosičů, excipientů a ředidel lze uvést laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, mannitol, škroby, arabskou klovatinu, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatinu, křemičitan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidon, celulózu, vodný sirup, methylcelulózu, methyl- a propylhydroxybenzoany, mastek, stearát hořečnatý a minerální olej. Prostředky podle vynálezu mohou dále obsahovat maziva, smáčedla, emulgátory a suspenzní činidla, prezervační činidla, sladidla nebo chuťové přísady. Prostředky podle vynálezu mohou být formulovány tak, aby po aplikaci pacientovi známými způsoby uvolňovaly účinnou látku rychle, protrahovaně nebo retardované .

Prostředky podle vynálezu se výhodně formulují v jednotkové dávkové podobě, přičemž každá dávka obsahuje přibližně 5 až asi 500 mg, obvykleji přibližně 25 až asi 300 mg účinné složky. Výrazem jednotková'dávková podoba se rozumějí fyzicky oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky pro lidské subjekty a jiné savce, přičemž každá jednotková dávka obsahuje určené množství účinné složky, vypočtené k vyvolání požadovaného léčivého účinku, spolu s vhodným farmaceutickým nosičem.

Dále uvedené formulace představují pouze příklady možných formulací a nikterak neomezují rozsah vynálezu.

Formulace 1

Použitím následujících složek se připraví tobolky z tvrdé želatiny:

-14CZ 279745 B6

Množství (mg/tobolka)

Monohydrát hydrochloridu (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu 250 suchý škrob 200 stearát hořečnatý 10

Celkem 460 mg

Shora uvedené složky se spolu promísí a vzniklou směsí se v množství po 460 mg naplní tobolky z tvrdé želatiny.

Formulace 2

Použitím níže uvedených složek se připraví tableta:

Množství (mg/tableta)

Maleát (S,S)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu250 mikrokrystalická celulóza400 dioxid křemičitý, připravený odpařením10 kyselina stearová5

Celkem 665 mg

Uvedené složky se spolu promísí a ze vzniklé směsi se vylisují tablety, každá o hmotnosti 665 mg.

Formulace 3

Připraví se aerosolový roztok obsahující níže uvedené složky:

Množství (v%)

Vinan (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-1-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu0,25 ethanol29,75 chlordifluormethan (propelant 22)70,00

Celkem 100,00

Účinná látka se smísí s ethanolem a směs se vnese do části propelantu 22, ochlazeného na teplotu - 30 °C, a vše se převede do plnicího zařízení. Požadované množství se plní do nádobek z nerezavějíc' ocele a zředí se zběhem propelantu. Nádoba se opatří ventilem.

Příklad farmaceutického prostředku 4

Tablety, obsahující vždy 60 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:

-15CZ 279745 B6

Množství (mg/tableta) mandlan (S,S)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-iso-propyl-6-methylergolin-8-karboxamidu60,0 škrob45,0 celulóza, mikrokrystalická35,0 polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě)4,0 natriumkarboxymethylovaný škrob4,5 stearát hořečnatý0,5 mastek1,0

Celkem150,0

Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S (průměr ok 1 400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 ’C vedou sítem No.18 mesh U.S. (průměr ok 1 000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety vždy o hmotnosti 150 mg.

Příklad farmaceutického prostředku 5

Tobolky, obsahující vždy 80 mg účinné látky, se připravuji z následujících složek:

Množství (mg/kapsle) citran (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu 80 škrob 59 mikrokrystalická celulóza 59 stearát hořečnatý 2

Celkem 200

Účinná látka, škrob a stearát hořečnatý se smísí, vedou se sítem No.45 mesh U.S.(průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových tobolek v množství vždy 200 mg.

Příklad farmaceutického prostředku 6

Čípky, obsahující vždy 225 mg účinné z následujících složek:	látky, se připravuji Množství (mg)
(S,S)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-1-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamid < ... glyceridy nasycených mastných kyselin do	225 2 000
Celkem	2 225

Účinná látka se vede sítem No.60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů) a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálně nutného tepla.

-16CZ 279745 B6

Směs se lije do formy na čípky o nominální kapacitě 2,0 g a nechá se ochladit.

Příklad farmaceutického prostředku 7

Suspenze, obsahující vždy 50 mg účinné látky v 5,0 ml, se připravuje z následujících složek:

napsylát (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-1-

-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu	50,00	mg
natriumkarboxymethylcelulóza	50,00	mg
sirup	1,25	ml
roztok kyseliny benzoové	0,10	ml
chuťová přísada	q.v.
barvivo	q.v.
čištěná voda do	5,0 1	ml

Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za mícháni roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Potom se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.

Farmaceutický prostředek 8

Intravenózní prostředek se připravuje z následujících složek:

hydrochlorid (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu 100 mg isotonická solanka 1 000 ml

Průmyslová využitelnost

Stereochemicky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu, jeho solváty a farmaceuticky vhodné sole s kyselinami blokuje receptory 5HT₂ savců s centrálním nebo periferním nadbytkem serotoninu a je vhodný pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčení sexuální disfunkce, vysokého krevního tlaku, migrény, cévních křeči, trombózy, ischemie, deprese, úzkostných stavů, nespavosti a nechutenství.

Claims

1.

Stereochemícky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu vzorce I (I) zahrnuj ící (S,S)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamid a (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-1-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamid, jeho solváty a farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami.

2. Stereochemícky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu podle nároku 1, kterým je (S,S)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-1-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamid a jeho solváty a farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami.

3. Stereochemícky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu podle nároku 1, kterým je (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamid a jeho solváty a farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami.

4. Použití stereochemícky čistého derivátu 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu podle nároků 1, 2 nebo 3 pro přípravu farmaceutického prostředku pro centrální nebo periferální aplikaci savcům trpícím nebo náchylným ke stavům spojeným s nadbytkem serotoninu.

5. Použití stereochemícky čistého derivátu 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu podle nároků 1, 2 nebo 3 pro přípravu farmaceutického prostředku pro použití při léčení savců trpících nebo náchylných k vysokému krevnímu tlaku.

6. Použití stereochemícky čistého derivátu 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu podle nároků 1, 2 nebo 3 pro přípravu farmaceutického prostředku pro použití při léčení savců trpících nebo náchylných k migréně.

7. Použití stereochemícky čistého derivátu 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu podle nároků 1, 2 nebo 3 pro přípravu farmaceutického prostředku pro použití při léčení savců trpících nebo náchylných k trombóze.

-18CZ 279745 B6

8. Použití stereochemicky čistého derivátu 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu podle nároků 1, 2 nebo 3 pro přípravu farmaceutického prostředku pro použití při léčení savců trpících nebo náchylných k sexuální disfunkci.

9. Farmaceutický prostředek vhodný jako blokátor receptorů 5HT₂pro léčení sexuální disfunkce, vysokého krevního tlaku, migrény, cévních křečí, trombózy, ischemie, deprese, úzkostných stavů, nespavosti a nechutenství, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku stereochemicky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu podle nároků 1, 2 nebo 3 a alespoň jednu látku ze souboru zahrnujícího farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo a excipient.

10. Způsob přípravy stereochemicky čistého derivátu 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že

a) nechává se reagovat anhydrid obecného vzorce IV kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s 2-hydroxycyklopentylaminem vzorce V a vzniklý produkt se popřípadě převádí na adiční sůl s kyselinou, nebo

b) karboxazid vzorce VI

VI

-19CZ 279745 B6 se nechá reagovat s 2-hydroxycyklopentylaminem vzorce V a vzniklý produkt se popřípadě převádí na adiční sůl s kyselinou, nebo

c) karboxylová kyselina vzorce II se kopuluje s 2-hydroxycyklopentylaminem vzorce V v přítomnosti kopulačního činidla a vzniklý produkt se popřípadě převádí na adiční sůl s kyselinou,

d) štěpí se racemický stereochemicky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu a

e) získaný produkt se popřípadě převádí na sůl.