CZ279745B6 - Stereochemicky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu, jeho použití, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Stereochemicky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu, jeho použití, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279745B6 CZ279745B6 CS91990A CS99091A CZ279745B6 CZ 279745 B6 CZ279745 B6 CZ 279745B6 CS 91990 A CS91990 A CS 91990A CS 99091 A CS99091 A CS 99091A CZ 279745 B6 CZ279745 B6 CZ 279745B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ergoline
- formula
- hydroxycyclopentylamide
- stereochemically pure
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- JFFOUICIRBXFRC-UHFFFAOYSA-N 2-aminocyclopentan-1-ol Chemical class NC1CCCC1O JFFOUICIRBXFRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 28
- -1 ergoline 2-hydroxycyclopentylamide derivative Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims abstract description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- IMSDOBUYDTVEHN-AWPHOQAHSA-N (6ar,9s,10ar)-n-(2-hydroxycyclopentyl)-7-methyl-4-propan-2-yl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1C[C@H]2[C@H](N(C1)C)CC1=CN(C=3C=CC=C2C1=3)C(C)C)NC1CCCC1O IMSDOBUYDTVEHN-AWPHOQAHSA-N 0.000 claims description 8
- IMSDOBUYDTVEHN-UVFSKBTJSA-N (6as,9s,10ar)-n-(2-hydroxycyclopentyl)-7-methyl-4-propan-2-yl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1C[C@H]2[C@@H](N(C1)C)CC1=CN(C=3C=CC=C2C1=3)C(C)C)NC1CCCC1O IMSDOBUYDTVEHN-UVFSKBTJSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims 1
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 50
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UYXJWNHNSA-N (1r,2s)-2-aminocyclopentan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1CCC[C@H]1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UYXJWNHNSA-N 0.000 description 4
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 4
- GJEZBVHHZQAEDB-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CCC2OC21 GJEZBVHHZQAEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- JFFOUICIRBXFRC-RFZPGFLSSA-N (1r,2r)-2-aminocyclopentan-1-ol Chemical compound N[C@@H]1CCC[C@H]1O JFFOUICIRBXFRC-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 3
- JFFOUICIRBXFRC-WHFBIAKZSA-N (1s,2s)-2-aminocyclopentan-1-ol Chemical compound N[C@H]1CCC[C@@H]1O JFFOUICIRBXFRC-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- JHCSFRZMFGSFBF-CBXDEDKDSA-N (6ar,9s,10ar)-n-(2-hydroxycyclopentyl)-7-methyl-4-propan-2-yl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.O=C([C@H]1C[C@H]2[C@H](N(C1)C)CC1=CN(C=3C=CC=C2C1=3)C(C)C)NC1CCCC1O JHCSFRZMFGSFBF-CBXDEDKDSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- WGWDTEAABXNFMD-BQBZGAKWSA-N n-[(1s,2s)-2-hydroxycyclopentyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@H]1CCC[C@@H]1O WGWDTEAABXNFMD-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XRTOQDRFDAUSLY-DRZSPHRISA-N (1s,2s)-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]cyclopentan-1-ol Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1CCC[C@@H]1O XRTOQDRFDAUSLY-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- VROSJEMNLBZDTA-PNYIUOBCSA-N (6aR,9S,10aR)-N-(2-hydroxycyclopentyl)-7-methyl-4-propan-2-yl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.OC1C(CCC1)NC(=O)[C@@H]1CN([C@@H]2CC3=CN(C4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C(C)C)C VROSJEMNLBZDTA-PNYIUOBCSA-N 0.000 description 1
- YUCZOHMADLMRMF-RJPUVWTNSA-N (6ar,10ar)-7-methyl-4-propan-2-yl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carbohydrazide Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](N(CC(C2)C(=O)NN)C)C2)=CC=CC3=C1C2=CN3C(C)C YUCZOHMADLMRMF-RJPUVWTNSA-N 0.000 description 1
- NAGMITMLYCSORO-RJPUVWTNSA-N (6ar,10ar)-7-methyl-4-propan-2-yl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](N(CC(C2)C(O)=O)C)C2)=CC=CC3=C1C2=CN3C(C)C NAGMITMLYCSORO-RJPUVWTNSA-N 0.000 description 1
- NAGMITMLYCSORO-FRFSOERESA-N (6ar,9r,10ar)-7-methyl-4-propan-2-yl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](N(C[C@@H](C2)C(O)=O)C)C2)=CC=CC3=C1C2=CN3C(C)C NAGMITMLYCSORO-FRFSOERESA-N 0.000 description 1
- ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N (6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVJYDVKFDDPCAW-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentan-1-ol Chemical compound NC1(O)CCCC1 BVJYDVKFDDPCAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPKYNHRFGQGKRO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 FPKYNHRFGQGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVLRBIADOALMLB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CC(OCC)NC2=C1 JVLRBIADOALMLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propylbenzoic acid Chemical class CCCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LHIRKGYYQGUYFI-UHFFFAOYSA-N 2h-cyclopenta[d][1,3]oxazole Chemical compound C1=CC2=NCOC2=C1 LHIRKGYYQGUYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEBCSWDZZIHVKV-UHFFFAOYSA-N 2h-cyclopenta[d][1,3]oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=NCOC2=C1 CEBCSWDZZIHVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010069632 Bladder dysfunction Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PYGPKTAVUQOYPN-PNYIUOBCSA-N C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.OC1C(CCC1)NC(=O)[C@@H]1CN([C@@H]2CC3=CN(C4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C(C)C)C Chemical compound C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.OC1C(CCC1)NC(=O)[C@@H]1CN([C@@H]2CC3=CN(C4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C(C)C)C PYGPKTAVUQOYPN-PNYIUOBCSA-N 0.000 description 1
- URHKZJQTZLBNJS-PNYIUOBCSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.OC1C(CCC1)NC(=O)[C@@H]1CN([C@@H]2CC3=CN(C4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C(C)C)C Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.OC1C(CCC1)NC(=O)[C@@H]1CN([C@@H]2CC3=CN(C4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C(C)C)C URHKZJQTZLBNJS-PNYIUOBCSA-N 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBKXYHUBTXNPMW-JIWRPBJASA-N OC1C(CCC1)C1(CN([C@@H]2CC3=CN(C4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C(C)C)C)C(=O)N Chemical compound OC1C(CCC1)C1(CN([C@@H]2CC3=CN(C4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C(C)C)C)C(=O)N FBKXYHUBTXNPMW-JIWRPBJASA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- WGWDTEAABXNFMD-RNFRBKRXSA-N n-[(1r,2r)-2-hydroxycyclopentyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1CCC[C@H]1O WGWDTEAABXNFMD-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000001688 serotonin response Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- H—ELECTRICITY
- H02—GENERATION; CONVERSION OR DISTRIBUTION OF ELECTRIC POWER
- H02J—CIRCUIT ARRANGEMENTS OR SYSTEMS FOR SUPPLYING OR DISTRIBUTING ELECTRIC POWER; SYSTEMS FOR STORING ELECTRIC ENERGY
- H02J7/00—Circuit arrangements for charging or depolarising batteries or for supplying loads from batteries
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Power Engineering (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Stereochemicky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu, jeho solváty a farmaceuticky vhodné sole s kyselinami blokují receptory 2HT.sub.2.n. savců s centrálním nebo periferním nadbytkem serotoninu a jsou vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčení sexuální disfunkce, vysokého krevního tlaku, migrény, cévních křečí, thrombózy, ischemie, deprese, úzkostných stavů, nespavosti a nechutenství. Připravují se reakcí anhydridu obecného vzorce IV, kde znamená R C.sub.1-4.n.alkyl s 2-hydroxycyklopentylaminem vzorce V, nebo reakcí karboxazidu vzorce VI s 2-hydroxycyklopentylaminem vzorce V, nebo kopulací karboxylové kyseliny vzorce II s 2-hydroxycyklopentylaminem vzorce V v přítomnosti kopulačního činidla, nebo rozložením racemické sloučeniny vzorce I, přičemž se získaný produkt vždy popřípadě převádí na adiční sůl s kyselinou.ŕ
Description
Stereochemicky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu, jeho použití, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje.
Oblast techniky
Vynález se týká stereochemicky čistých 2-hydroxycyklopentylamidů ergolinů, jejich solvátů, farmaceuticky vhodných solí a prostředků, které je obsahují, jakož i způsobů jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
V minulém desetiletí byl značný zájem o vyvinutí prostředků, které jsou antagonisty (5HT) serotoninu, včetně sloučenin, které blokují receptory 5HT2. Tyto prostředky jsou vhodné pro léčení onemocnění, jejichž hlavní příčinou je nadbytek serotoninu. Mezi tato onemocnění patří vysoký krevní tlak, ztráta chuti k jídlu způsobená nervózou, deprese, mánie, karcinoidní syndrom, migréna, cévní křeče. Zjistilo se, že takovou účinnost mají některé deriváty ergolinu (viz například americký patentový spis číslo 3 580916 ) .
Později se zjistilo, že určité ergolin-8-karboxamidy účinně blokují receptury 5HT2- Evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo EPO 296748 popisuje biologickou účinnost řady takovýchto derivátů, včetně cyklopentylamidu (podle příkladu 9) a 2-hydroxycyklopentylamidu (nedefinované stereochemické struktury podle příkladu 14).
Vynález je založen na poznatku, že určité 2-hydroxycyklopentylamidy ergolinů jsou účinnými blokátory receptorů 5HT, které předčí sloučeniny obdobného druhu při inhibování zvýšení krevního tlaku způsobeného in vivo serotoninem.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou stereochemicky čisté 2-hydroxycyklopentylamidy ergolinů ve formě dvou diastereomerů obecného vzorce I
a jejich farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami.
-1CZ 279745 B6
Sloučeniny podle vynálezu se označují jako deriváty ergolinu, které mají konfiguraci trans-(-) nebo 5R, 10R můstkových atomů vodíku. Je to tatáž konfigurace jako u v přírodě se vyskytujících, 9,10-dihydro námelových alkaloidů. V patentovém spise US č. 3,580.916 se používá jediného způsobu označování. Základní kruhový systém se označuje jako 6aR, 10aR-4, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a-oktahydroindolo[4,3-f,g]chinolin
Pro ilustraci se podle alternativního označování kyselina 9, 10-dihydrolysergová označuje jako 6aR, 10aR-7-methyl-4, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a-oktahydroindolo[4,3-f,g]chinolin-9p-karboxylová kyselina. Jiné také používané označení pro kyselinu dihydrolysergovou je kyselina (8P)-6-methylergolin-S-karboxylová. Pro sloučeniny podle vynálezu se bude zde používat triviálního jména ergolin se shora uvedených číslováním.
Konfigurace na asymetrických atomech uhlíku 5, 8 a 10 ve shora uvedeném vzorci je označena jako 5β, 8β a 10α nebo 5R, 8R, 10R, u zdola uvedených vzorců jako (R,R,R). Substituovaná cyklopentylamidová skupina obsahuje dva další asymetrické atomy uhlí-ku. 2-hydroxycyklopentylaminová složka molekul vyráběných sloučenin může existovat v podobě dvou racemátů, z nichž každý obsahuje dva enantiomery nebo stereoisomery. Existuje tedy dvojice trans isomerů a dvojice cis isomerů:
trans,
(S,R) cis kde E znamená l-isopropyl-6-methylergolin-S-ylovou část sloučeniny vzorce I. Trans isomery mají ve zmíněném cyklopentylovém kruhu absolutní konfiguraci (R,R) a (S,S), cis isomery jsou jako (R,S) a (S,R). Sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, které uhlíku, jímž je Označí-li sé dva j ako 1' a 2' , obou sloučenin podle vynálezu 5,8,10,1', posledně část je ergolinu Jak je v vény.
označeny pouze ty mají konfiguraci (S) na cyklopentylovém atomu tento připojen k amidové skupině ergolinu. chirálové atomy uhlíku cyklopentylového kruhu jak jsou shora očíslovány, je absolutní konfigurace v souladu s konvenčním označováním a (R,R,R,S,R), přičemž toto výhodnější. Protože ergolinová se tyto amidy (S,R) isomery.
a (R,S) ryly také připra2' proto (R,R,R,S,S) uvedené označování je společná všem těmto sloučeninám, budou v dalším jednoduše uvádět jako (S,S) a dalším popsáno, isomery (R,R)
Farmaceuticky vhodné adiční sole sloučenin podle vynálezu s kyselinami zahrnují sole odvozené od anorganických kyselin, jako jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fosforitá a podobně, jakož i sole
-2CZ 279745 B6 odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické monoa dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkankyseliny, alkandikyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny, a podobně. Farmaceuticky vhodné sole tedy zahrnují síran, pyrosíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, dusičnan, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, kaprát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandelát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methoxybenzoát, ftalát, tereftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, β-hydroxybutyrát, glykolát, malát, tertrát, hipurát, laktobionát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát a podobné sole.
Výhodnými farmaceuticky vhodnými adičními solemi s kyselinami jsou sole, vytvořené s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková.
Farmaceuticky vhodné adiční sole sloučenin podle vynálezu s kyselinami se mohou vyskytovat také v podobě různých solvátů, například s vodou, methanolem, ethanolem, dimethylformamidem a podobně. Také je možno připravit směsi takových solvátů. Zdrojem takového solvátů může být rozpouštědlo použité při krystalizaci nebo stejné rozpouštědlo, jakého bylo použito při přípravě, nebo jiné přídavné rozpouštědlo, přidané k uvedeným rozpouštědlům. Hydráty jsou obzvláště výhodné, zejména hydráty hydrochloridových solí.
Vynález také zahrnuje způsoby výroby obou sloučenin vzorce I. Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit řadou známých postupů. Obzvláště výhodnými postupy pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou postupy popsané v publikované evropské patentové přihlášce EPO 296.748, na které se zde odkazuje.
Příslušná dihydrolysergová kyselina se výhodně přemění v sůl s alkalickým kovem a ta potom v (C1_4alkyl)formiátový derivát. Tato sloučenina se posléze nechá reagovat s příslušným 2-hydroxycyklopentylaminem, čímž se získá sloučenina podle vynálezu. Uvedený reakční postup je znázorněn tímto reakčním schématem:
-3CZ 279745 B6
(IV) kde R = Cj^alkyl, jako je methyl, ethyl nebo výhodně isobutyl,
X = halogen, zejména chlor, a M =alkalický kov.
Reakce se může provádět tak, že se na derivát kyseliny dihydrolysergové vzorce II působí přibližně ekvivalentním molárním množstvím až mírným nadbytkem zásady obsahující alkalický kov pro obě reakční složky, jako je například tetrahydrofuran, diethylether, dichlormethan, dioxan, dimethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid (DMF), benzen, toluen, a podobně. Obvykle používané zásady zahrnují hydrid sodíku nebo draslíku, uhličitan sodný a zejména uhličitan draselný. Uvedená směs se zahřívá, čímž jako meziprodukt vznikne alkalická sůl kyseliny dihydrolysergové obecného vzorce III. Reakční směs se potom ochladí a přidá se ekvimolární až mírný nadbytek C^.^alkylesteru kyseliny halogenmravenčí. Po dostatečně dlouhé době, typicky přibližně pět až asi třicet minut, aby jako meziprodukt vzorce IV vznikl derivát C^_4alkylesteru kyseliny mravenčí, se přidá alespoň jeden ekvivalent 2-hydroxycyklopentylaminu. Zpravidla je reakce skončena po přibližně 2 až asi 200 hodinách, jestliže se provádí při teplotě v rozmezí od asi -40 ’C do asi 50 °C, výhodně při teplotě v rozmezí od asi -20 °C do asi 25 °C. Reakční produkt se může izolovat pouhým odstraněním reakčního rozpouštědla, například odpařením za sníženého tlaku. Obvykleji se k reakční směsi obsahující volnou bázi vyráběné sloučeniny přidá voda a vyloučený produkt se odfiltruje nebo vyextrahuje do rozpouštědla němíšicího se s vodou. Takto izolovaný produkt se potom popřípadě může dále přečistit kterýmkoli ze známých postupů.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno připravit reakcí l-isopropyl-6-methylergolin-8-hydrazidu s 2-hydroxycyklopentylaminezn za známých podmínek. Tuto reakci je možno znázornit tímto reakčním schématem:
-4CZ 279745 B6
(I)
Při tomto postupu se výchozí hydrazid rozpustí v okyseleném vodném prostředí a výsledná směs se ochladí na teplotu v rozmezí od přibližně 0 °C do asi 20 C. Typické kyseliny vhodné pro použití v tomto stupni zahrnují halogenovodíkové kyseliny, jako je kyselina bromovodíková a kyselina jodovodíková, zejména potom kyselina chlorovodíková. K této směsi se potom přidá buď dusitan sodný, nebo jodistan sodný, typicky v nadbytečném množství a vzniklá směs se zalkalizuje vhodnou zásadou, jako jsou anorganické zásady, zejména hydrogenuhličitan sodný. Vzniklý meziprodukt se izoluje extrakcí organickým rozpouštědlem nemísícím se s vodou a na vzniklý roztok meziproduktu se působí ekvimolárním, až výhodně nadbytečným množstvím 2-hydroxycyklopentylaminu. Reakce je v podstatě skončena po přibližně jedné až 24 hodinách, jestliže se provádí při teplotě v rozmezí přibližně 0 °C až asi 100 °C, výhodně po uplynutí přibližně 4 až asi 12 hodin, jestliže se provádí při teplotě v rozmezí přibližně od 5 °C asi do 20 °C. Produkt se potom izoluje, obvykle dekantací nebo odpařením těkavých složek za sníženého tlaku. Izolovaný produkt se potom může popřípadě ještě přečistit obvyklými postupy.
Sloučeniny podle vynálezu je dále možno připravit přímým spojením kyseliny (8β)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxylové vzorce II s 2-hydroxycyklopentylaminem v přítomnosti kopulačního činidla. Tuto reakci je možno znázornit níže uvedeným schématem:
-5CZ 279745 B6
Tento postup přípravy sloučenin vzorce I vyžaduje použití kopulačního činidla, například některého z kopulačních činidel běžně používaných při syntéze peptidů. Příklady takovýchto kopulačních činidel jsou karbodiimidy, jako je N,N-dicyklohexylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid, nebo N,N -diethylkarbodiimid, imidazoly, jako je karbonyldiimidazol, jakož i činidla, jako je mesylát 1-hydroxybenzotriazolu nebo N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ). Přímá kopulace kyseliny ergolin-8-karboxylové s aminem se provádí přidáním přibližně ekvimolárního množství aminu k roztoku uvedené karboxylové kyseliny v přítomnosti ekvimolárního množství až slabého nadbytku kopulačního činidla. Reakce se obvykle provádí v netečném organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran (THF) nebo N,N-dimethylformamid (DMF), a je zpravidla skončena za 24 hodiny, provádí-li se při teplotě přibližně 0 °C až asi 30 °C. Produkt se potom izoluje zpravidla odfiltrováním. Takto vzniklý produkt se potom může ještě přečistit některým známým postupem, zahrnujícím překrystalování z obvyklých rozpouštědel, chromatografií na tuhé podložce, jako je oxid křemičitý nebo hlinitý, a jiné čisticí postupy.
Všechna shora popsaná schémata uvádějí přípravu ergolinamidů nestereospecifickým způsobem. Tyto postupy se mohou provádět za použití směsi obou racemátů 2-aminocyklopentanolu, jednoho nebo druhého racemátů nebo příslušného homochirálního 2-aminocyklopentanolu. V prvních dvou případech potom bude nutno oddělit vzniklé čtyři nebo dva isomery jeden od druhého, aby se izolovala jedna nebo obě sloučeniny podle vynálezu. I když toho lze dosáhnout frakcionovanou krystalizaci, je výhodné provádět toto oddělováni vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Ačkoliv je možno úspěšné pracovat i za jiných reakčních podmínek, bylo zjištěno, že k úspěšnému oddělení isomerů ergolinamidů od sebe je výhodné použít 0 až 10 % methanolu s gradientem methylenchloridu obsahujícího navíc 1 % hydroxidu ammoného jako elučního činidla na silikagelu. Popřípadě je možno produkt dále čistit, například krystalizaci z methanolu.
Pro přípravu jednotlivých sloučenin podle vynálezu bez dělení konečných produktů je možno také připravit homochirální
2-aminocyklopentanoly a použít je v kterémkoliv ze shora uvedených reakčních schémat. Jedno obzvlášť výhodné schéma je popsáno v příkladu 2; lze je použít pro přípravu obou požadovaných isomerů. Stručně popsáno, cyklopentenoxid se nechá reagovat s (S)-(-)-α-methylbenzylaminem v rozpouštědle, jako je voda. Při reakci vznikne jak (R,R,S) - tak i (S,S,S)-2-[(1-fenylethyl)aminoJcyklopentanol, které se mohou od sebe oddělit krystalizaci z hexanů. Získaný čistý (S,S,S)-meziprodukt se potom katalyticky hydrogenuje, například v přítomnosti paladia, v netečném rozpouštědle, jako je ethanol, za vzniku čistého (S,S)-(+)-2-aminocyklopentanolu. Tohoto vícestranné použitelného meziproduktu lze použít v kterémkoliv ze shora uvedených schémat pro přípravu (S,S) sloučeniny podle vynálezu.
Kromě toho lze tento meziprodukt acetylovat acetylchloridem v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, v přítomnosti látky reagující s kyselinou, jako je triethylamin, za vzniku (S,S)-(+)-N-(2-hydroxycyklopentyl)aminu. Působením thionylchloridu na tento acetamidový derivát se jako meziprodukt s uzavřeným kruhem získá hydrochlorid (S,R)-4,5,6,6a-tetrahydro-2-methyl-3aH-cyklopentoxa
-6CZ 279745 B6 zolu, který se zahříváním pod zpětným chladičem v přítomnosti zředěné kyseliny chlorovodíkové přemění v hydrochlorid (R,S)-(-)-2-aminocyklopentanolu. Tohoto meziproduktu je potom možno použít v kterémkoliv ze shora uvedených schémat, výhodně za použití kyseliny ergolinu a karbonyldiimidazolu, čímž se získá sloučenina podle vynálezu s konfigurací (S,R).
Alternativně lze (S,S)-(+)-2-aminocyklopentanol připravit působením hydroxidu ammoného na cyklopentenoxid, výhodně v přítomnosti nižšího alkanolu, jako je ethanol, za vzniku trans racemátu 2-aminocyklopentanolu. Frakční krystalizaci R-mandlanu tohoto racemátu se izoluje R-mandlan (S,S)-isomerů 2-aminocyklopentanolu, který se běžným postupem může přeměnit ve volnou bázi. Této sloučeniny je potom možno použít, jak shora popsáno, pro přípravu sloučeniny podle vynálezu s konfigurací (S,S) nebo se může podrobit dalším přeměnám k přípravě (S,R)-isomeru.
Shora popsaný trans racemát 2-aminocyklopentanolu se může také přeměnit v cis racemát působením acetylchloridu, cyklizací v cyklopentoxazol a hydrolýzou, jak shora popsáno. Kterýkoliv z těchto dvou racemátů se potom může shora popsaným postupem nechat reagovat s kyselinou ergolin-karboxylovou, čímž vznikne příslušná směs amidů, které se mohou potom od sebe oddělit například vysokotlakou kapalinovou chromatografií.
Farmaceuticky vhodné adiční sole sloučenin podle vynálezu s kyselinami se typicky získají tak, že se amin podle vynálezu nechá reagovat s ekvimolárním množstvím nebo nadbytkem kyseliny. Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle pro obě reakční složky, jakým je například diethylether, benzen nebo ethylacetát, a vzniklá sůl se vyloučí z roztoku zpravidla během jedné hodiny až 10 dnů a lze ji izolovat odfiltrováním.
Dále uvedené příklady blíže dokládají sloučeniny podle vynálezu a způsoby jejich přípravy. Rozsah vynálezu není nikterak omezen na tyto příklady. Sloučenina, jejíž struktura byla potvrzena hmotovou spektrální analýzou nebo protonovým nukleárním magnetickým resonančním spektrem, je vyznačena zkratkami MS nebo NMR.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (S,S)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamid
A. Příprava trans-2-aminocyklopentanolu
Do každé ze til nádob o objemu 3,5 litru, opatřených šroubovými uzávěry se vnese 75 g cyklopentenoxidu, 250 ml ethanolu a 1 500 ml hydroxidu amonného. Reakční složky se v uzavřených nádobách ponechají stát čtyři dny při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědla oddestilují za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se předestiluje za sníženého tlaku. Celkem se získá 170,19 g v záhlaví uvedeného meziproduktu v podobě bezbarvého oleje o teplotě varu 93 až 95 °C za tlaku 1 067 Pa. NMR, Ms.
-7CZ 279745 B6
Analýza pro C5H11NO:
Vypočteno: C 59,37 H 10,96 N 13,85
Nalezeno: C 58,69 H 11,26 N 14,18
B. Příprava (S,S)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu,.
K suspenzi 6,24 g kyseliny l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxylové ve 120 ml dimethylformamidu v atmosféře dusíku se přidá 3,2 g 1,1'-karbonyldiimidazolu. Suspenze se míchá přibližně čtyři hodiny, potom se za míchání přidá roztok 2,02 g trans-2-aminocyklopentanolu ve 40 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se vlije do vody. Vyloučená sraženina se třikrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získaná tuhá látka se přečistí na silikagelu preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu s methanolem a hydroxidem amonným v poměru 100:10:1. Příslušné frakce obsahující pohyblivější diastereomer se spojí, odpaří do sucha a překrystalují z methanolu, čímž se získá 1,15 g v záhlaví uvedeného isomerů o teplotě tání 260 až 263 ’C. NMR, MS.
Analýza pro C24H33N3°2*
Vypočteno: C 72,88 H 8,41 N 10,62
Nalezeno: C 72,65 H 8,41 N 10,49
Příslušné frakce obsahující méně pohyblivý diastereomer se také spojí, odpaří do sucha a překrystalují z ethylacetátu, čímž se získá 680 mg odpovídajícího (R,R)-isomerů o teplotě tání 250 až 252 °C.
Příklad 2 (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamid
A. Příprava tranš-N-(2-hydroxycyklopentyl)acetamidu
Roztok 30,3 g trans-2-aminocyklopentanolu v 900 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku ochladí vnější ledovou lázní na teplotu přibližně 10 °C. Po přidání 45 ml triethylaminu se přikape roztok 21,3 ml acetylchloridu ve 240 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 43,59 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě červeného oleje.
B. Příprava hydrochloridu cis-4,5,6,6a-tetrahydro-2-methyl-3aH-cyklopentoxazolu
K 84 ml thionylchloridu se v atmosféře dusíku přikape roztok
42,9 g acetamidového meziproduktu z příkladu 2A ve 145 ml chloroformu, přičemž se teplota reakční směsi udržuje vnější lázní ze směsi ethanolu s ledem v rozmezí 0 °C až - 5 °C. Po skončení pří
-8CZ 279745 B6 dávku se teplota vzniklého tmavého roztoku ponechá vystoupit na teplotu místnosti a roztok se míchá dvě hodiny, potom se odpaří za sníženého tlaku a čtyřikrát rozetře s diethyletherem. Vzniklý tmavý olej se rozpustí ve 120 ml chloroformu, roztok se zpracuje aktivním uhlím, sfiltruje a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 60,36 g v záhlaví uvedeného meziproduktu.
C. Příprava hydrochloridu cis-2-aminocyklopentanolu
60,36 g surového meziproduktu, připraveného ve shora uvedeném příkladu 2B, se míchá 1 hodinu při teplotě zpětného toku s 566 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení se směs sfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 200 ml methanolu a směs se znovu zahustí za sníženého tlaku. Potom přidá 50 ml ethanolu a roztok se vloží do chladničky. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje za studená ethanolem a překrystaluje ze směsi ethylacetátu s methanolem, čímž se získá 20,18 g v záhlaví uvedeného meziproduktu o teplotě tání 182 až 184 °C.
D. Příprava (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu
Postupem, popsaným ve shora uvedeném příkladu 1B, se 8,75 g kyseliny ergolinkarboxylové, 3,86 g hydrochloridu cis-2-aminocyklopentanolu a 4,54 g karbonyldiimidazolu nechají spolu reagovat v přítomnosti 3,9 ml triethylaminu. Obvyklým zpracováním reakční směsi a přečištěním produktu vysokotlakou kapalinovou
| chromatografii se získá 1,62 g (S,R)-isomeru v podobě bezbarvých | |||
| krystalů o teplotě tání 232 až | 234 °C. NMR, MS. | ||
| Analýza pro C24H33N3°2: | |||
| Vypočteno: C | 72,88 | H 8,41 | N 10,62 |
| Nalezeno: C | 72,61 | H 8,45 | N 10,37 |
| Další frakce se spojí, | zahustí | a nechají | vykrystalovat |
| z isopropanolu, čímž se získá | 700 mg | příslušného | (R,S)-isomeru |
o teplotě tání 236 až 238 °C.
Příklad 3
Alternativní příprava (S , S) -N-(2-hydroxycyklopentyl) -1-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu
A.Příprava [S,S,S-(-)]-2-[(1-fenylethyl)amino]cyklopentanolu
Směs 350 ml cyklopentenoxidu s 516 ml S-(-)-a-methylbenzylaminu a 64 ml vody se zahřívá 72 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 2 j ml diethyletheru, směs se vysuší síranem sodným a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Přidají se 2 litry hexanů a směs se naočkuje krystalem meziproduktu uvedeného v podzáhlaví, který byl předtím připraven proparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografii jako pohyblivější diastereomer. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se vyloučená sraženina odfiltruje. Dvěma dalšími pře
-9CZ 279745 B6 krystalováními z hexanů se získá 155,76 g meziproduktu uvedeného v podzáhlaví, o teplotě tání 78 až 80 °C. NMR, MS.
| Optická | otáčivost: [01)355= | -91,0° (c = 0,01 g/ml, | methanol) | ||
| Analýza | pro C13H19NO: | ||||
| Vypočteno: | C 76,06 | H 9, | 33 | N 6,82 | |
| Nalezeno: | C 76,14 | H 9, | 44 | N 6,79 | |
| B. | Příprava [S,S-(+)]- | 2-aminocyklopentanolu |
Roztok 18,5 g [S,S,S-(-)]-2-[(1-fenylethyl)amino]cyklopentanolu v ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti katalyzátoru sestávajícího z 5 % palladia na aktivním uhlí. Vzniklá reakční směs se sfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá
8,5 g v záhlaví uvedeného meziproduktu v podobě oleje, který stáním zkrystaluje. Část této látky se reakcí s 5 N roztokem kyseliny chlorovodíkové přemění v hydrochloridovou sůl v ethanolu.
| Krystalizací ze směsi ethylacetátu s | methanolem vznikne tuhá | ||
| hydrochloridová sůl 0 teplotě tání 162 až | 164 | °C. NMR, MS. | |
| Analýza pro CcgH-^NO.HCL | |||
| Vypočteno: C 43,64 | H | 8,79 N | 10,18 |
| Nalezeno: C 43,53 | H | 8,82 N | 10,13 |
Optická otáčivost: (0^355 = +91,9° (c = 0,01 g/ml, voda)
C. Příprava (S,S)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamid
Postupem popsaným v příkladu 1B se 1,56 g kyseliny ergolinkarboxylové nechá reagovat s 505 mg aminoalkoholu z příkladu 3B, čímž se získá 1,31 g v záhlaví uvedeného produktu.
Příklad 4
Alternativní příprava (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-1-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu
A. Příprava (S,S)-(+)-N-(2-hydroxycyklopentyl) acetamidu
Postupem popsaným v příkladu 2A se 74,7 g (S,S)-(+)-2-aminocyklopentanolu nechá reagovat s acetylchloridem, čímž se získá
107,9 g v záhlaví uvedeného meziproduktu v podobě oleje, který ochlazením vykrystaluje. NMR.
B. Příprava hydrochloridu (R,S)-(-)-2-aminocyklopentanolu
Postupy podle příkladů 2B a 2C se 108,1 g (S,S)-(+)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-acetamidu nechá reagovat se 202 ml thionylchloridu. Zpracováním reakční směsi se získá surový hydrochlorid cyklopentoxazolu, který se potom přidá k 1 060 ml 2,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Zpracováním reakční směsi obvyklým postupem a krystalizací ze směsi ethylacetátu s methanolem se získá 52,93 g v záhlaví uvedeného meziproduktu o teplotě tání 226 až
-10CZ 279745 B6
228 °C NMR. Jako další podíl se z filtrátu získá 7,53 g tohoto meziproduktu. Oba podíly se spojí (60,44 g) a rozpustí v 50 ml teplé vody. Vzniklý roztok se zalkalizuje 38 ml 50% roztoku hydroxidu sodného a zředí 1 500 ml diethyletheru. Organický roztok se vysuší 1,5 kg síranu sodného, sfiltruje a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 37,71 g v záhlaví uvedeného meziproduktu, jímž je volná báze v podobě bezbarvého oleje.
C. Příprava (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu
Postupem popsaným v příkladu 1B se suspenze 134,3 g kyseliny ergolin-karboxylové v 1 600 ml dimethylformamidu nechá reagovat s 69,7 g 1,1'-karbonyldiimidazolu a 43,26 g (R,S)-(-)-2-aminocyklopentanolu ve 430 ml dimethylformamidu. Zpracováním reakční směsi obvyklým postupem se získá 114,78 g v záhlaví uvedené sloučeniny.
Příklad 5
Monohydrát monohydrochloridu (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-1-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu g volné báze připravené v příkladu 4C se míchá v 600 ml ethanolu. K suspenzi se přidá 15,2 ml 5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Mícháním a zahříváním po krátkou dobu vznikne homogenní roztok, který se odpaří za sníženého tlaku. Vzniklá tuhá látka se překrystaluje ze směsi 250 ml ethanolu se 25 ml vody, čímž se získá 24,98 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě
| bezbarvých | krystalů o | teplotě tání | 248 až | 250 °C. NMR,MS. | |
| Analýza pro | C24H33N3°2 | . HC1 | •H2O: | ||
| Vypočteno: | C | 64,06 | H | 8,06 N 9,34 | |
| Nalezeno: | C | 64,36 | H | 7,84 N 9,57. |
Příklady 6 až 10
Postupem popsaným v příkladu kyselin připraví níže uvedené sole, vání jsou uvedena v závorkách.
se za použití příslušných Rozpouštědla pro překrystaloPříklad 6 (Z)-2-butendioát (S ,R) -N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu (ethanol/diethylether), teplota tání 158 až 160 °C (za rc^kladu)
Analýza pro C28H37N3°6:
| Vypočteno: | C | 65,73 | H | 7,29 |
| Nalezeno: | C | 65,93 | H | 7,35 |
N 8,21
N 8,08
-11CZ 279745 B6
Příklad 7
L-(+)-vinan (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl) -l-isopropyl-6-methyl-
| -8-karboxamidu(ethanol), | teplota tání | 210 | až 212 ’C (za rozkladu) |
| Analýza pro C28H39N3O8: | |||
| Vypočteno: Nalezeno: | C 61,64 C 61,43 | H H | 7,20 N 7,70 7,00 N 7,65 |
Příklad 8
D- (-)-mandlan (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu (ethanol/voda), teplota tání 98 až 105 °C (za rozkladu).
Příklad 9
Methansulfonan (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu (ethanol/diethylether), teplota tání 200 °C (za rozkladu).
Příklad 10
Citran (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu (methanol), teplota tání 222 °C (za rozkladu).
Předmětem vynálezu je také způsob blokování 5HT receptorů, který spočívá v tom, že se savci majícímu centrálně nebo periferálně nadbytek serotoninu aplikuje dávka sloučeniny podle vynálezu postačující k blokování receptorů 5HT. Tento postup je účinný pro léčení onemocnění, jejichž příčinou je nadbytek obíhajícího nebo místně uvolněného serotoninu. Tato onemocnění zahrnují vysoký krevní tlak, thrombózu, cévní okluzi, migrénu, cévní křeče (jak koronární, tak cerebrální), ischemii, depresi, úzkosti, nespavost, nechutenství, schizofrenii, komplikaci při atheroskleróze, a disfunkci močového měchýře.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují poměrně nízkou afinitu pro jiné receptory, jako jsou α^, a2 , β, histamin, karbachol a podobné receptory, a jsou proto vysoce selektivní ve svém účinku.
Při prováděni způsobu podle vynálezu se orálně nebo parenterálně aplikuje sloučenina podle vynálezu savcům, u nichž je žádoucí blokovat receptory 5HT, aby se zmírnily symptomy, jež lze přičítat nadbytku serotoninu, jako jsou například cévní okluze, schizofrenie, deprese, thrombóza, portální hypertenze a migréna, na něž však použití sloučenin podle vynálezu není omezeno. Pro parenterální aplikaci se vodorozpustná sůl sloučeniny podle vynálezu, farmaceuticky vhodná, smísí se standardními farmaceutickými nosiči, jako je škrob, a vzniklá směs se plní do tobolek nebo se z ní lisují tablety, obsahující každá například asi 0,1 až asi 100 mg účinné složky. Pro blokování receptorů 5HT je účinné rozmezí dávek od asi 0,01 do asi 1 000 mg.kg . Orální davka
-12CZ 279745 B6 bude tedy aplikována dva až čtyřikrát denně, čímž bude denní dávka v rozmezí od asi 0,003 do asi 10,0 mg.kg“1.
Pro demonstrování, že sloučeniny podle vynálezu blokují receptury 5HT2, byly tyto sloučeniny testovány na immobilizovaných krysách aktivovaných serotoninem (5HT). U kontrolních zvířat lze pozorovat zvýšení středního tepenného tlaku (MAP), když se jim intravenózně 60 minut po orálním podání destilované vody aplikuje přibližně 0,02 mg.kg 5HT, v porovnání s týmiž zvířaty před aplikováním 5HT. Tato tlaková odezva na 5HT může být zmírněna aplikováním sloučeniny podle vynálezu ve vodě sondou 60 minut před aplikací 5HT. Zvířata se imobilizuji píchnutím do míchy po uplynutí 45 minut od podání destilované vody respektive testované sloučeniny, po němž za 15 minut následovala aplikace 5HT. Tento postup je podobný postupu popsanému Cohenem a spol. v časopisu J. Cardiovascular Pharmacology, 11 (51), str. 525 (1988) s výjimkou toho, že se místo spontánně hypertenzivních krys použilo skupin 3 až 7 normotenzivních krys pro každou z experimentálních podmínek. Kromě vyhodnocení účinků sloučeniny z příkladu 2 tohoto patentového spisu byly také vyhodnoceny účinky sloučenin z příkladů 9a 14 patentového spisu EPO 296.748 při použití stejných vzorků, jak jsou uvedeny v tomto spisu; v příkladu 14 popisujícím
2-hydroxycyklohexalamid šlo o směs různých stereoisomerů. Všechny sloučeniny byly aplikovány jako volné báze. Byla určena intravenózní dávka serotoninu nutná pro zvýšení středního tepenného tlaku o 4 kPa hodinu po orální aplikaci testované sloučeniny nebo samotného vehikula u kontrolních zvířat; výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Inhibice tlakové odezvy u krys, vyvolané serotoninem (5HT)
Sloučenina
| z přikl. č. | dávka sloučeniny | (mg.kg“1, | p.o. ) | |
| 0+) | 0,01 | 0,03 | 0,1 | |
| 2 | 0,015(7)+ 0,023(7) | 0,259(6) | 0,384(3) | 10,0(4) |
| 9++ | 0,022(3) 0,028(3) | — | 0,041(3) | 5,8(3) |
| 14++ | 0,013(4) | 0,022(4) | — | 0,223(3) |
| +Dávka serotoninu (mg.kg-1, | i.v.), která | vyvolala zvýšení střední- | ||
| ho tepenného | tlaku o 4 | kPa u krys, | jej ichž | počet je uveden |
| v závorkách. | Hodnota ED30 | pro serotonin byla | určena analýzou |
lineární regrese ze závislosti log dávky na změně stře^ího tepenného tlaku (v mm Hg) vyvolané serotoninem za použití těch bodů, které odpovídají lineární části křivek znázorňujících odezvu na průměrnou dávku. Odezvy na serotonin byly měřeny hodinu po orální aplikaci testované sloučeniny nebo vehikula.
++Ze zveřejněné evropské patentové přihlášky EPO 296.748
-13CZ 279745 B6 ) Při těchto srovnávacích pokusech bylo použito pěti individuálních skupin krys, jimž bylo podáno vehikulum. Toto dává možnost naznačit kolísavost odezvy kontrolních zvířat na serotonin.
Sloučeniny podle vynálezu se výhodně aplikují ve formulované podobě. Je proto dalším předmětem vynálezu farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle vynálezu spolu s alespoň jedním farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem nebo excipientem.
Nyní vyráběné farmaceutické prostředky se připravují známými postupy za použiti známých a snadno dostupných složek. Při výrobě prostředků podle vynálezu se účinná složka bude obvykle mísit s nosičem nebo se zředí nosičem nebo se obklopí nosičem, který může mít podobu tobolky, sáčku, papírku nebo jiného obalu. Jestliže nosič slouží jako ředidlo, může to být tuhý, polotuhý nebo kapalný materiál, který působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou složku. Může tedy prostředek podle vynálezu mít podobu tablet, pilulek, prásků, kosočtverečných pastilek, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů aerosolů (jako tuhá látka nebo v kapalném prostředí), mastí obsahujících například až 10 % hmot, účinné složky, tobolek z měkké nebo tvrdé želatiny, čípků, sterilních injekčních roztoků a sterilních balených prášků.
Jako příklady některých vhodných nosičů, excipientů a ředidel lze uvést laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, mannitol, škroby, arabskou klovatinu, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatinu, křemičitan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidon, celulózu, vodný sirup, methylcelulózu, methyl- a propylhydroxybenzoany, mastek, stearát hořečnatý a minerální olej. Prostředky podle vynálezu mohou dále obsahovat maziva, smáčedla, emulgátory a suspenzní činidla, prezervační činidla, sladidla nebo chuťové přísady. Prostředky podle vynálezu mohou být formulovány tak, aby po aplikaci pacientovi známými způsoby uvolňovaly účinnou látku rychle, protrahovaně nebo retardované .
Prostředky podle vynálezu se výhodně formulují v jednotkové dávkové podobě, přičemž každá dávka obsahuje přibližně 5 až asi 500 mg, obvykleji přibližně 25 až asi 300 mg účinné složky. Výrazem jednotková'dávková podoba se rozumějí fyzicky oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky pro lidské subjekty a jiné savce, přičemž každá jednotková dávka obsahuje určené množství účinné složky, vypočtené k vyvolání požadovaného léčivého účinku, spolu s vhodným farmaceutickým nosičem.
Dále uvedené formulace představují pouze příklady možných formulací a nikterak neomezují rozsah vynálezu.
Formulace 1
Použitím následujících složek se připraví tobolky z tvrdé želatiny:
-14CZ 279745 B6
Množství (mg/tobolka)
Monohydrát hydrochloridu (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu 250 suchý škrob 200 stearát hořečnatý 10
Celkem 460 mg
Shora uvedené složky se spolu promísí a vzniklou směsí se v množství po 460 mg naplní tobolky z tvrdé želatiny.
Formulace 2
Použitím níže uvedených složek se připraví tableta:
Množství (mg/tableta)
Maleát (S,S)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu250 mikrokrystalická celulóza400 dioxid křemičitý, připravený odpařením10 kyselina stearová5
Celkem 665 mg
Uvedené složky se spolu promísí a ze vzniklé směsi se vylisují tablety, každá o hmotnosti 665 mg.
Formulace 3
Připraví se aerosolový roztok obsahující níže uvedené složky:
Množství (v%)
Vinan (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-1-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu0,25 ethanol29,75 chlordifluormethan (propelant 22)70,00
Celkem 100,00
Účinná látka se smísí s ethanolem a směs se vnese do části propelantu 22, ochlazeného na teplotu - 30 °C, a vše se převede do plnicího zařízení. Požadované množství se plní do nádobek z nerezavějíc' ocele a zředí se zběhem propelantu. Nádoba se opatří ventilem.
Příklad farmaceutického prostředku 4
Tablety, obsahující vždy 60 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
-15CZ 279745 B6
Množství (mg/tableta) mandlan (S,S)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-iso-propyl-6-methylergolin-8-karboxamidu60,0 škrob45,0 celulóza, mikrokrystalická35,0 polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě)4,0 natriumkarboxymethylovaný škrob4,5 stearát hořečnatý0,5 mastek1,0
Celkem150,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S (průměr ok 1 400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 ’C vedou sítem No.18 mesh U.S. (průměr ok 1 000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety vždy o hmotnosti 150 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 5
Tobolky, obsahující vždy 80 mg účinné látky, se připravuji z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) citran (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu 80 škrob 59 mikrokrystalická celulóza 59 stearát hořečnatý 2
Celkem 200
Účinná látka, škrob a stearát hořečnatý se smísí, vedou se sítem No.45 mesh U.S.(průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových tobolek v množství vždy 200 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 6
| Čípky, obsahující vždy 225 mg účinné z následujících složek: | látky, se připravuji Množství (mg) |
| (S,S)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-1-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamid < ... glyceridy nasycených mastných kyselin do | 225 2 000 |
| Celkem | 2 225 |
Účinná látka se vede sítem No.60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů) a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálně nutného tepla.
-16CZ 279745 B6
Směs se lije do formy na čípky o nominální kapacitě 2,0 g a nechá se ochladit.
Příklad farmaceutického prostředku 7
Suspenze, obsahující vždy 50 mg účinné látky v 5,0 ml, se připravuje z následujících složek:
napsylát (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-1-
| -isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu | 50,00 | mg |
| natriumkarboxymethylcelulóza | 50,00 | mg |
| sirup | 1,25 | ml |
| roztok kyseliny benzoové | 0,10 | ml |
| chuťová přísada | q.v. | |
| barvivo | q.v. | |
| čištěná voda do | 5,0 1 | ml |
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za mícháni roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Potom se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Farmaceutický prostředek 8
Intravenózní prostředek se připravuje z následujících složek:
hydrochlorid (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamidu 100 mg isotonická solanka 1 000 ml
Průmyslová využitelnost
Stereochemicky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu, jeho solváty a farmaceuticky vhodné sole s kyselinami blokuje receptory 5HT2 savců s centrálním nebo periferním nadbytkem serotoninu a je vhodný pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčení sexuální disfunkce, vysokého krevního tlaku, migrény, cévních křeči, trombózy, ischemie, deprese, úzkostných stavů, nespavosti a nechutenství.
Claims (10)
1.
Stereochemícky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu vzorce I (I) zahrnuj ící (S,S)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamid a (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-1-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamid, jeho solváty a farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami.
2. Stereochemícky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu podle nároku 1, kterým je (S,S)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-1-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamid a jeho solváty a farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami.
3. Stereochemícky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu podle nároku 1, kterým je (S,R)-N-(2-hydroxycyklopentyl)-l-isopropyl-6-methylergolin-8-karboxamid a jeho solváty a farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami.
4. Použití stereochemícky čistého derivátu 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu podle nároků 1, 2 nebo 3 pro přípravu farmaceutického prostředku pro centrální nebo periferální aplikaci savcům trpícím nebo náchylným ke stavům spojeným s nadbytkem serotoninu.
5. Použití stereochemícky čistého derivátu 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu podle nároků 1, 2 nebo 3 pro přípravu farmaceutického prostředku pro použití při léčení savců trpících nebo náchylných k vysokému krevnímu tlaku.
6. Použití stereochemícky čistého derivátu 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu podle nároků 1, 2 nebo 3 pro přípravu farmaceutického prostředku pro použití při léčení savců trpících nebo náchylných k migréně.
7. Použití stereochemícky čistého derivátu 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu podle nároků 1, 2 nebo 3 pro přípravu farmaceutického prostředku pro použití při léčení savců trpících nebo náchylných k trombóze.
-18CZ 279745 B6
8. Použití stereochemicky čistého derivátu 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu podle nároků 1, 2 nebo 3 pro přípravu farmaceutického prostředku pro použití při léčení savců trpících nebo náchylných k sexuální disfunkci.
9. Farmaceutický prostředek vhodný jako blokátor receptorů 5HT2 pro léčení sexuální disfunkce, vysokého krevního tlaku, migrény, cévních křečí, trombózy, ischemie, deprese, úzkostných stavů, nespavosti a nechutenství, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku stereochemicky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu podle nároků 1, 2 nebo 3 a alespoň jednu látku ze souboru zahrnujícího farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo a excipient.
10. Způsob přípravy stereochemicky čistého derivátu 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že
a) nechává se reagovat anhydrid obecného vzorce IV kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s 2-hydroxycyklopentylaminem vzorce V a vzniklý produkt se popřípadě převádí na adiční sůl s kyselinou, nebo
b) karboxazid vzorce VI
VI
-19CZ 279745 B6 se nechá reagovat s 2-hydroxycyklopentylaminem vzorce V a vzniklý produkt se popřípadě převádí na adiční sůl s kyselinou, nebo
c) karboxylová kyselina vzorce II se kopuluje s 2-hydroxycyklopentylaminem vzorce V v přítomnosti kopulačního činidla a vzniklý produkt se popřípadě převádí na adiční sůl s kyselinou,
d) štěpí se racemický stereochemicky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu a
e) získaný produkt se popřípadě převádí na sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/508,324 US5043341A (en) | 1990-04-11 | 1990-04-11 | N-(2-hydroxycyclopentyl)-1-isopropyl-6-methylergoline-8-carboxamides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ99091A3 CZ99091A3 (en) | 1995-03-15 |
| CZ279745B6 true CZ279745B6 (cs) | 1995-06-14 |
Family
ID=24022297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS91990A CZ279745B6 (cs) | 1990-04-11 | 1991-04-09 | Stereochemicky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu, jeho použití, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5043341A (cs) |
| EP (1) | EP0452074B1 (cs) |
| JP (1) | JPH04224578A (cs) |
| KR (1) | KR0165124B1 (cs) |
| CN (1) | CN1038937C (cs) |
| AT (1) | ATE133414T1 (cs) |
| AU (1) | AU634374B2 (cs) |
| CA (1) | CA2040170A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ279745B6 (cs) |
| DE (1) | DE69116590T2 (cs) |
| DK (1) | DK0452074T3 (cs) |
| ES (1) | ES2082923T3 (cs) |
| FI (1) | FI96604C (cs) |
| GR (1) | GR3019416T3 (cs) |
| HU (1) | HU206113B (cs) |
| IE (1) | IE72084B1 (cs) |
| IL (1) | IL97808A (cs) |
| NO (1) | NO177709C (cs) |
| NZ (1) | NZ237753A (cs) |
| PT (1) | PT97299B (cs) |
| RU (2) | RU2002746C1 (cs) |
| TW (1) | TW199859B (cs) |
| YU (1) | YU47809B (cs) |
| ZA (1) | ZA912628B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5141944A (en) * | 1990-04-11 | 1992-08-25 | Eli Lilly And Company | N-(2-hydroxycyclopentyl)-1-isopropyl-6-methylergoline-8-carboxamides |
| JPH0613145U (ja) * | 1992-07-23 | 1994-02-18 | 日新電機株式会社 | 基板収納カセット |
| US5441961A (en) * | 1992-08-27 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Substituted cyclo or bicycloalkylamides of (8β)-6-(substituted) ergolines |
| US5516943A (en) * | 1993-09-14 | 1996-05-14 | Sepracor, Inc. | Process for preparing cyclic CIS-1-amino-2-alkanols |
| US5599985A (en) * | 1993-09-14 | 1997-02-04 | Sepracor, Inc. | Optically pure 1-amido-2-indanols |
| AU5317996A (en) * | 1995-04-18 | 1996-11-07 | Eli Lilly And Company | Method for using ergoline compounds to effect physiological and pathological functions at the 5-ht7 receptor |
| US5880134A (en) * | 1996-03-20 | 1999-03-09 | Eli Lilly And Company | Method for using ergoline compounds to effect physiological and pathological functions at the 5-HT7 receptor |
| US6385208B1 (en) * | 1998-06-02 | 2002-05-07 | Cisco Technology, Inc. | Serial media independent interface |
| ATE424414T1 (de) * | 2001-06-08 | 2009-03-15 | Sod Conseils Rech Applic | Chimere somatostatin-dopamin-analoga |
| DE10212564B4 (de) * | 2002-03-12 | 2007-04-19 | Neurobiotec Gmbh | 1-Allyl-ergotalkaloid-Derivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie von Migräne |
| GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
| JP2005220081A (ja) * | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | ｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法およびピロリジン誘導体 |
| EP2914276A4 (en) | 2012-11-01 | 2016-07-13 | Ipsen Pharma Sas | SOMATOSTATIN ANALOGA AND DIMERE OUT |
| TWI523863B (zh) | 2012-11-01 | 2016-03-01 | 艾普森藥品公司 | 體抑素－多巴胺嵌合體類似物 |
| EP3610890A1 (en) | 2012-11-14 | 2020-02-19 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2997470A (en) * | 1956-03-05 | 1961-08-22 | Lilly Co Eli | Lysergic acid amides |
| ZA884222B (en) * | 1987-06-15 | 1990-02-28 | Lilly Co Eli | Cycloalkylamides of(8beta)-1-alkyl-6-(substituted)ergolines |
| US4931447A (en) * | 1987-06-15 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Cycloalkylamides of (8β)-1-alkyl-6-(substituted) ergolines |
-
1990
- 1990-04-11 US US07/508,324 patent/US5043341A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-04-09 EP EP91303088A patent/EP0452074B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-09 AT AT91303088T patent/ATE133414T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 ZA ZA912628A patent/ZA912628B/xx unknown
- 1991-04-09 ES ES91303088T patent/ES2082923T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-09 TW TW080102652A patent/TW199859B/zh active
- 1991-04-09 DE DE69116590T patent/DE69116590T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-09 NZ NZ237753A patent/NZ237753A/xx unknown
- 1991-04-09 CZ CS91990A patent/CZ279745B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 IL IL9780891A patent/IL97808A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 PT PT97299A patent/PT97299B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 DK DK91303088.8T patent/DK0452074T3/da active
- 1991-04-09 KR KR1019910005643A patent/KR0165124B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-10 HU HU911165A patent/HU206113B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-10 RU SU914895120A patent/RU2002746C1/ru active
- 1991-04-10 NO NO911398A patent/NO177709C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-04-10 FI FI911713A patent/FI96604C/fi active
- 1991-04-10 JP JP3077638A patent/JPH04224578A/ja active Pending
- 1991-04-10 CN CN91103069A patent/CN1038937C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-10 CA CA002040170A patent/CA2040170A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-10 IE IE120591A patent/IE72084B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-10 YU YU64691A patent/YU47809B/sh unknown
- 1991-04-10 AU AU74337/91A patent/AU634374B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-04-20 RU SU925011387A patent/RU2086551C1/ru active
-
1996
- 1996-03-26 GR GR960400796T patent/GR3019416T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ279745B6 (cs) | Stereochemicky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu, jeho použití, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| KR960010454B1 (ko) | (8β)-1-알킬-6-(치환된)에르골린의 사이클로알킬아미드 | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| US4931447A (en) | Cycloalkylamides of (8β)-1-alkyl-6-(substituted) ergolines | |
| EP0375297A2 (en) | Improvements in or relating to ergoline derivatives | |
| US5141944A (en) | N-(2-hydroxycyclopentyl)-1-isopropyl-6-methylergoline-8-carboxamides | |
| US5441961A (en) | Substituted cyclo or bicycloalkylamides of (8β)-6-(substituted) ergolines | |
| US5096929A (en) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0778062B2 (ja) | Ｄ−ノル−７−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用 | |
| US4782063A (en) | Ergoline esters useful as serotonin antagonists | |
| US4835159A (en) | Ergoline esters useful as serotonin antagonists | |
| US4318909A (en) | Benzoxazocines | |
| FR2694292A1 (fr) | Dérivés de benzimidazole-2-thione-, leur préparation et leur application en tant que médicament. | |
| JPH0240647B2 (ja) | Purorakuchinbunpyokuseizai | |
| US4626522A (en) | Benzoxazocines intermediates | |
| US4481204A (en) | E-Homo-eburnane derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| CZ217395A3 (en) | Cyclohexadiene derivatives process of their preparation, their use and medicaments in which said compounds are comprised | |
| FR2607134A1 (fr) | Nouveaux derives de l'octahydrobenzo(g)quinoleine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| CZ279954B6 (cs) | Ergolinové deriváty a způsob jejich přípravy | |
| GB2067555A (en) | Benzoxazocines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010409 |