PT97299B

PT97299B - Processo para a preparacao de engolino-8-carboxamidas aperfeicoadas

Info

Publication number: PT97299B
Application number: PT97299A
Authority: PT
Inventors: David Wayne Robertson; Marlene Lois Cohen
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1990-04-11
Filing date: 1991-04-09
Publication date: 1998-08-31
Also published as: NO177709C; HU206113B; DE69116590T2; ES2082923T3; NO911398D0; ATE133414T1; IE72084B1; IE911205A1; ZA912628B; KR910018381A; US5043341A; NO911398L; NZ237753A; CN1056496A; CZ279745B6; JPH04224578A; RU2086551C1; KR0165124B1; CN1038937C; NO177709B

Description

Esta invento s dirx de que? algumas 2—hxdroxxciclopentil—amidas da sroolinos puros são bloqueadores patentes do receptor 5HT_? superiores aos compostas deste raso no aumento da. supressão da. indução de serotonina na. pressão arterial média, in vivo.

Ao lonqo da última, década, houve um interrssse conside— rΆvk 1 no debenvolvisientu d’— m antaqonistas oa de 5HT...,, Estes agentes são úteis serotonina C5HT), incluindo compostos que bloqueiam os receptores no tratamento de estados de doença em que um excesso de serotonina s a causa de maior contribuição, Estes estados incluem hipertensão, anorexia, nervosa, depressão, loucura, síndroma, carcinóide, enxaqueca e espasmos vasculares, Descobrui—se que alguns derivados de ergolina. possuem esta actividade; ver, e»g„, a Patente dos E,JJ„ No, 3,58®,916=

Mais recentemente, descobrui-se que alguns ergolino-a-carboxamidas são bloqueadores potentes do receptor 5HT_O,

Publicação da Aplicação di raten c

EPO 296,748 descreve as actividades biológicas para um número desses derivados, incluindo uma c iclop-sn ti X-amida do Exemplo 9 e uma 2-hidroxiciclo-bexil-amida. Cde estereoquímica indefinida) do Exemplo 14, □ presente invento de fórmula geral relaciona-se com dois diastereómeros £

Os compostos qq presente invento são no-meaoos como derivados de ergolino esi que a configuração trans-í-1 ou 5R,Í0R dos hidrogénios em ponte é especificada. Esta é a mesma configuração dos alcaloides 9, íô-di—hidro ergote que ocorrem, natural mente. Na Patente dos Estados Unidos 3.580.916, um. sistema de nomenclatura diferente έ usado, 0 sistema de anel básico é nomeado como um 6aR,10aR~4,6₅6λ,7₅8₅9,1®,10a—octa—hidroindoloC4_s3-f,qIquinolina. Ilustrativamente, pelo sistema de nomenclatura alternativo, o ácido 9,i®-di-hidrolisérgico torna-se em ácido 6aR, 10aR-7~zneti 1-4,6,00,7,8,9, 10, 10a-octa-hidroindoloí4,3-f ,gjquinolino-9R-carbóxi1ico. Um outro jnome egualmente válido para o ácido di-hidrosérgico è acido CSiD-ò-metilergolíno-Q-carfooxíiico, 0 nome trivial ergolino será empregue aqui como o sistema de numeração especificado acima para os compostos do invento.

A configuração dos carbonos assimétricos 5, 8, e 10 na fórmula anterior está indicado como 5β, 8β, e 10«, . ou 5R, SR, 10R, refere-se abaixo como ÍR,R,R1= O grupo ciclopentil—amida substituído contém dois átomos de carbono assimétricos adicionais·. 0 comoonente 2—hidroxicidooentilsmina das- moléculas alvo

< > ζ* L pode existir como dais racematos» contenda cad enanteómeros ou estereoisómeros» Assim» existe um trans e um par de isómeros ciss racemato par fle isomeros

em que E ê a porção l-isopropil-ó-metilergolino-8-ίlo de CD» isómeros trans t'ê'm uma configuração

oluta ÍR,R>	s C S, S)	no
designados	por ÍR»S)	e
invento são	unicamer	ite

ÍS_?R) » Qs compostos fornecidos por es^- aqueles que t?m a configuração'CS) no átomo de carbono do ciclopentilo ligado â amida de ergolino» Se os dois átomos de carbono quirais do anel de ciclopentilo forem í’’ e 2’ como desenhado acima, a configuração absoluta dos dois compostos deste invento J de acordo com a convenção 5,8,10,:

C R» R , K, S _? S > e í R, H, R ,K) estrutura de ergolino é vulgar ‘ e por conseguinte sendo o último preferido» Como a iii -xtíc:· amidas de ergolino serão simplesmente referidas como os isómeros CS»S) e ^S»R)_s respectivamente» Como será discutido mais abaixo» os isómeros CR,R) e CR,S) são também preparados» t nd ns eStBb CumpOSfuS,

8ais de adição de ácidos farmsceuticamente aceitáveis dos compostos do invento incluem sais derivados de ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico» ácido sulfúrico, ácido brómico, ácido iodídrico, ácido fosforouso e semelhante» assim como os sais derivados de ácidos orgânicos conjo ácidos alifáticos mono- e dicarboxílicos, ácidos alcanóicos ν/

substituídos por fenilo, ácidos alcanodíóicos, ácidos aromáticos, ácidos alifáticos e aromáticos sulfónicos, e semelhante» Estes sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfato, pirosulfato, suifureto, bisulfureto, nitrato, fosfato, tnono-hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, piroíosfato, cloreto, brometo, iodeto, fluoreto, acetato, propionato, caprilato, foríuato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, malonato, succionato, suberato, sebacato, fumarato, mandelato, butino-1,4—dioato, hexino-1,ó-dioato, acrilato, oxalato, maleato-, bensoato, fonato, tolusnosu1fonato, clorobenzenosu1fonato, x i 1enosu1fonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, β-hidroxibutirato, glicolato, malato, tartarato, hipurato, 1actofoionato, mstanosu1fonato, propanosu1fonato, nafta1eno-1-su1fonato, naftaleno-2-sulfonato e sais semelhantes.

Sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis preferidos são aqueles formados com ácidos minerais como ácido clorídrico»

Os sais de adição de ácidos- farmaceuticamente aceitáveis dos compostos deste inventa podem também existir como solvatos variados, como com áqua, metanol, etanol, dimetilforma-

íá «5	so1va tos podem se r	também
501 V-5.ÍL 05	pode ser o solven	te de
so I vsn ts	de preparação ou	ao de

cnstaiizaçso, .inerente ao cristalização, ou. fortuito a esse solvente. Os nidratos ssc particularmente úteis, especial mente -aqueles dos sais de hidracloreto.

presente invento também fornece processos para a manufactura de dois compostos de Fórmula íl>. Os compostos do presencí invento podem ser ureparaoos uma serie

e são peritos vulgares do scritos na Publicação da incorparados aqui como ção dos compostos deste procedimentos bem conhecidos daqueles qu* ramo. Em particular, os procedimentos deAplicação da Patente EPQ 2:96.-,748 estão referência, como sendo úteis na prepara' in ven to

Preferencialmente, o ácido di-hidrolisérgico.apropriado è convertida ao sal do metal alcalino e depois ao derivada Calquil C.,-C.) formato,, Este composto ê finalmente reagido com a 2-hidroxiciclopentilamína apropriada para originar um composto do invento» Esta reacção está representada pelo esquema seguintes

em que R é alquilo C». -C„ isobutilo, a é hidrogéni alcalino.

sítio o otilo·;! ©tilo ou protoronoiolo.onto X S. 1ÍBSO 'Ct: LÍOr~Ch Ο (4 O LííB fR&TlêlX

O

A reacção pode ser rsali; do ácido di-hidrolisérgico (II) com cerca de uma quantidade equimolar a um ligeiro excesso de base que contém um metal alcalino num solvente mútuo como tetra—hidrofurano, éter de dietilo.

UAL A orometano, dioxano, dimetilsulfóxido, Ν.,Μ-dimetilformamida (DMF), benzeno, tolueno, e semelhante» Bases usualmente usadas incluem hidreto de potássio ou de sódio, carbonato de sódio e especialmente carbonato de potássio. Esta mistura ê tipicamente aquecida para a formação de metal alcalino CIII)» A mistura é de um interisediario de sai ãsnuir arrsTBCios © uma quantidade equimolar a um ligeiro excesso de um haloformato de alquilo C —C_a é adicionado á mistura reaccional» Depois de tempo suficiente oara a formação do intermediário de íalquil í „ -C.») f ori 4 mato CIV), normalmente aproximadamente cinco a cerca de 3@ minutos, pelo menos um equivalente da 2-hidroxiciclopentilamina desejada © adicionada á mistura reaccional» Geralmente, a reacção está substancialmente completa depois de cerca de dois a cerca de 2®0 horas quando realizada a uma temperatura de cerca de -40*C a cerca de 5®°C, preferencialmente desde cerca de

2€í°l: a cerca de

23*C» 0 produto de reacção pode ser isolado por remoção do solvente ds reacção, por exemplo por ©vaporização pressão reduzida» Mais tipicamente, a mistura reaccional

contêm a	base livre	d O	composto des	•ejado pod
água» e	o produto	rec	uperado por	fi1 tração
solvente	imiseível	em	água» G produ	.to assim

que com num ser purificada se desejado por bem conhecidas» qualquer uma das várias cécnxcas

Os compostos do presente invento podem também ser preparados por reacção de 1-isopropi1-ó-metilergolino-8-hidrazida com a 2—hidroxiciclopenti lamina desejada conhecidas para aqueles que são peritos no pode ser representada pelo esquema seguintes •o b c on d i ç Ses bem ramo» Esta reacção ^:-<χ'

De acordo com este procedimento, o material de partida de hidrazida é dissolvido numa solução ácida aquosa.e a mistura !

resultante ê arrefecida a uma temperatura na gansa de- cerca de ©^C;C a cerca de 20*C„ Ácidos típicos adequados para serem utilizados neste passo do processo incluem os ácidos bélicos,- como ácido brómico e ácido iodídrico, e especialmente ácido clorídrico» A esta mistura é adicionado ou nitrito de sódio ou periodato de sódio, tipicamente numa quantidade em excesso, e a mistura tornada básica coai uma base adequada como as bases inorgânicas, especialmente bicarbonato de sódio» 0 intermediário formado por esta reacção é isolado por extracção com um solvente orgânico imiscível em água, e um equimolar a preferencialmenté um excesso da 2-hidroxiciclopent.ilamina desejada é combinado com a solução contendo o intermediárxo« A reacção esta substancialmente completa em cerca de uma a 24 horas, quando conduzida a uma temperatura na gama de cerca de 0°C a cerca de Í00^C‘C, mais preferencialmente em cerca de quatro a 12 horas quando conduzida a uma temperatura na gama de cerca de 5°C a cerca de 20*C» 0 produto é depois isolado, tipicamente por decantação ou. por evaporação dos constituintes voláteis sob vácuo» 0 produto isolado pode depois ser ainda purificado, se desejado, através de procedimentos padrão»

Os campos tos do presente

se r preparados por acouplamento directo do ác -mefcilergolino-8-csrboxí1ice <11)1 com a 2 apropriada, na presença os uai reagents reacçí pode ssr representada pelo esquema sequinte;

do < 8fs) -l-isoóropí 1 hidroxiciçlopentilamina de acaupjrãmento. Esta

	Este orocssso de resccSti neees 1	sita da utilização de	f IIP
reagente	1 de acouplamento, por exemplo	um qualquer'do tipo	de
reagentes	de acouplamento normalmente	empregues na síntese	d©

pêpf i-deos „ Exemplos	ds?s· tn?s	reaqentes
c s. r bod i i mi d as- c orno	_β h\| ' __{j	i c i c1o—hex i
propi1carbodi imida,	ou N	,N^J-distile
como carboni1diimida	zole;	assim como

•hid rox i faen z o fcr i a quinolina CEEDQ)» —carboxílico e da q u an t i d ade eq ui moI solução de ácido zole ou N—etoxicarboni 1 — ‘2— 0 acouplamento directo do amina é realizado por adiçã ar do material de partida carhoxí1ico ₅ na presença de acouplamento incluem as carbodiimida, N,N’—di—xso— rbodiimidas os imidazoles reagentes como mesílato de equimolar reacção ê como diclt a um xigBiro excesso do geralmente realizada num sol rombtsno, tetra- h id rofu raηo agente de vente org: < THF), ou etoxi—1,2—d i—hi d ro— ácido ergolino-8o de cerca de uma oe ssiins a uma de uma quantidade ac ou ρ 1 aiBBnio» A inico n8o reactivo M, N-dimeti1íormamida CDMF?_S e está tipicamente quatro horas, quando conduzida a a cerca de 30 °C. 0 produto ê

completa em cerca	de vinte
uma temperatura de c	srca de
d e do is ti p ic aíiien te	isolada	par

necessário, por qualquer dos vários métodos· de rotina, que incluem cristalização a partir de solventes- vulgares, cromatogra— fia sobre suportes sólidos como sílicio ou alumina, e técnicas de p u r i f i c a ç -s o r e I ac i o n a d a s»

Os esquemas:· anteriores todos representam a preparação de amidas de ergolino de uma forma não estereoespecífica» Estes precessos podem ser realizados usando uma mistura de dois racemaum ou o outro racemato, ou o 2-ami{-/í ~*^Γ~/ΖΟ tos de 2-aminocicloDentanol ^{!!m rí} nociclopentanol homoquiral apropriado» Na formação dos dois casos, será depois necessário purificar ou. quatro ou dois isómeros resultantes dos outros para o isolamenteo de um ou ambos dos compostos deste invento» Embora isto possa ser obtido por cristãfio ações se j ais

PUI rniça sxac:4· saí lização ffaccionada, & preferido qu realizadas por cromatografia líquida de alto rendimento» Embora outras condições possam ser trabalhadas, decobrui—se que a utilização de um gradiente de Θ — 10 % de metanol em cloreto de metileno ainda contendo 1 a de hidróxido de amónio sobre sílica gel é eficaz para a separação dos isómeros de amida. de ergolino. Outra purificação, como cristalização sobre metanol, pode depois ser realizada se desejado»

Yφ£ sção de compostos particulares de interes se sem a separação dos produtos finais, pode-se também os 2-aminociclopentanóis homoquirais e empregá-los nos reaccionais anteriores» Um esquema particularmente útil é descrito no Exemplo 2 abaixo, que pode ser empregue na preparação de ambos isómeros desejados. Breviamente, óxido ds ciclopenteno é deixado reagir com CS) —C —>—alTamstilbenzilamina num solvente como água» A reacção produz ambos CR,R,S)- e ÍS,S,S)-2-C(l-feniletil)~ aminolciclopentanol que pode ser separado por cristalização a partir de hexanos» 0 intermediário (S_HS,S) é depois hidroqenado preparar esquemas

reactivo, como etanol, de modo a originar o Cs,3/-^?-z-aininoci· clopentanol» Este intermediário versátil pode ser usado em qualquer um dos esquemas anteriores para originar o composto CS,S) deste invento»

Em adição, este intermediário pode ser acetilado oom cloreto de acetilo num solvente como tetra—hidrofurano na presença de um agente de lavagem ácido, como trietilamina, para originar CS,S)-Ctí-N-C2-hidroxicicIopent.il lacetamida. Tratamento deste derivado de acetamida com cloreto de tionilo resulta no intermediário de anel fechado, hidrocloreto de ÍS,R>-4,5,6,óa-tetra-hidro-2-iTietil-3aH-cicIopentoxazole que é convertido em hidrocloreto de CR,S>-C-)-2-arainaciclopentanol quando deixado ao refluxo, n-a presença de ãcido clorídrico diluído» Este intermediário pode depois ser usado em qualquer um dos esquemas anteriores, preferencialmente usando o ácido de ergolino e carbonildiimidazole, para originar o composto CS,R) deste invento»

Em alternativa, CS,S}-C-h>-2—aminociclopentanol pode ser preparado por tratamento com óxido de ciclopenteno com hidreto de amónio, preferencialments na presença adicional de nm alcanol inferior como etanol, para originar o racemato t rans de 2—amino— ciclopentanol. CristalizaçSo fraccionada do sal do ácido R-mandé~ lico do racemato resulta no isolamento do sal de R-mandelato do isómero CS,8) de 2-aminociclopentanol que pode ser convertido na base livre através de meios convencionais» Este composto pode depois ser usado como descrito acima para a preparação do composto CS,S) deste invento, ou sujeição a outra transformaçSo para originar o isómero CS,R>» racemato trsns de 2—aminociclopentanol descrito acima pooe tsiBDSíB ser convertido no racemato cis por »

cloreto de acetilo, ciclisação ao como descrito acima. Ambos este· acouplados ao ácido ergolino—carbo previamente descrito para. a. prep-ar· das amidas que podem depois ser cromatografia líquida, de alto rend

xilico através de métodos como ação da mistura correspondente preparados por, por exemplo, imento.

Gs sais de adição de ácidos farmaceuticâisente aceitáveis· do invento são tipicamente formados por reaccão de uma. amina do invento com uma quantidade equimolar ou um excesso de ácido..

Os reagentes	são	geralmente combinados num s	O x	ven te	mútuo	C ΟίΠΟ
éter de dieti	.lo.	bsnzeno, ou acetato de etilo.		U Sâ X	normalmen-
te precipita	da	solução em cerca de uma hora	s	10 d i	as, e	-._s

ser iso1ado por fί1 tração.

Os Exemplos sequintes ilustram ainda, os compostos do presente invento e os métodos da. sua síntese. Os Exemplos não são entendidos como limitadores do âmbito do invento de qualquer forma e não devem por isso ser construídos. Quando as estruturas foram confirmadas por espectroscopia tís filss;

•a ou qor análise de ressonância magnética nuclear, o composto é por isso designado “EM^K ou por “RhíN”, respectivamente.

cl

Ε χ emolo 1

C3₅b}~N“í2“Hidroxiciclopentil)-l-isopropil-ó-metilergolino-8-carhax amida

A» Preparação de tr ans-2-aminací c 1 e-pentanol

Em cada um de três recipientes de um galão com tampas de enroscar foram colocados 75 g de ά-xido de ciclopenteno» 250 ml de etanol, e 500 ml de hidróxido de amónio. As reacçSes foram tapadas e deixadas ficar ã temperatura ambiente -durante quatro dias. Os solventes foram removidos in vácuo e o óleo resultante

Foi destilado a pressão reduzida. Um total

70=ív g do intermediário em epígrafe foi recuperado na forma de um óleo incolor com um ponto de ebulição de 93 - 95*C à pressão de 8 mm Hg» RMN, EM.

Análise para C,~H» »NUs i t

Calculadas C» 59.37: H» Í0,9&5 M» 13,85? Encontradas C» 58,69: H» 11,20? N« 14,18=

B» Preparação de propi1—6—metilergol ino—S—csrhox-smida.

h uma suspensão de 6,2erqolino—8—carboxilico em 120 ml de dimetilformamida sob uma.

» Λ. 4* ·>

era de azoti de rarbonildiimidaeole» Depois de agitação durante aproximadamente quatro horas, uma solução de 2,02 g de trans-2-amlrsociclopentanol em 4D mi de dimetilformamida foi adicionada com agitação. Depois de agitação è. temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi adicionada a agua. □ prec.ipit.se cloreto de metileno. Lavados

Os extractos orqSnicos combinados ί·=5 em foram sobre ^:oi sulfato de sódio, e concentrado in vácuo. 0 sólido resultantí purificada por cromatografia liquida de alto rendimento preparativa sobre sílica gel , eluição com cloreto de meti leno ./metanol /hidróxido de amónio Í100si0sl)« As fracçõss apropriadas que contêm o diastereómero mais lábil foram combinadas, concentradas, até à secura, s cristalizadas a partir do metanol para originar 1,15 g do isémsro em epígrafe desejado, p_cf= 260 - 263°C. RMN, EM,

U Μ Π . _s * * ”Τ ·ζΓ * T —' {·, S

O-J? O ·*'

72, 88 s H» 8,41: N. 10, 62 s

An é. 1 i se pa r a Calculadas C.

Encontradas C« /22,65« H» 8,4] •j -’i /i r·) qttS

As fracçSes apropriadas menos lábil foram também combinadas, cristalizadas a partir de acetato de do isómero (R₅R) correspondente, p.f contêm o diastersómero concentradas até à secura, e etilo, para originar 68@ mq

Exempio 2 í B,R)-N~ C2-Hidroxicic lopen ti 1 >-l-isopropi 1-6-metilergc 1ino-Q-carboxamida

Preparação de trans—N— Í2—hidroxiciclooentil lacetami·

Uma n d?* tr«n<

am i n oc i c 1 o oen t an o 1 em

90O ml de tetra-hidrofurano sob atmosfera de azoto, foi arrefecida. por meio de um banho de gelo externo a aproximadamente Í0°C =

Quarenta a quatro mililitros de seguido oor adição gota a gota tristilamina foram adicionados de uma solução de 21,5 ml de cloreto de acetilo em 240 ml de tetra-hidrofurano.

mistura resultante foi aqitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 precipitado resultante foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado in vácuo para originar 43,59 g do intermediário em epígrafe na forma, de um óleo vermelho.

Prep-sraqâío de hidrcclcreto de ei·

6=, 6a- te t r a—hi d rο-2-ffistil-3aH-cic1opento xazo1s

A tí4 ml de cloreto de azoto, foi adicionado uma solução acetamida do Exemplo 2A anterior, gota mantendo a temperatura entre banho externo de etanol/gelo. Dspc solução escura resultante foi deixada aquecer e foi agitada durante duas horas. A solução foi concentrada in vácuo e triturada quatro vezes com éter de dietilo.

:ionilo sob uma. atmosfera de

iplo 2A anterior.	em	145 ml
emperatura entre	os	@ e o
etanolZqelo. Dsp	ois	da adii

-□^!C por meio de -um óleo escuro resultante foi rante» tιiiraoc,

3loXs í tsruied xár XO eííi SpiQTâTS υθ£>θ j 3uO =

Az' = Preparação de hidrocloreto de cis—2—aminociclopenta· noj

Os 60,36 g do intermediário em bruto do Exemplo 2B anterior foram agitados com 566 ml ds solução tis ácido clorídrico a 10 % a.o refluxo, durante uma hora» Depois de arrefecimento, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vácuo. Ao resíduo foram adicionados 20© ml de metanol e a mistura novamente concentrada in vácuo, Quinze mililitros ds etanol foram adicionados e a solução foi colocada no frigorífico» 0 precipitado resultante foi recuperado por filtração, lavado oom etanol frio.

e rec r x s t a 1 x z ac partir de acetato de etilo/metanol para originar 20,18 g do intermediária em epígrafe desejado, p. - 1S4°C»

D» Preparação ds ___ propi1-ó-roetilergolino-8-carboxamida,

-hidroxic ic1opentiI)~ í-ise

Seguindo o procedimento do Exemplo Í.8 anterior, 8,75 g de ácido carboxílico ds ergolino, 3,86 q de hidrocloreto de cxs~2~âffiinociclopentanol, e :arbunxIdx xmxdazule Foi· am

A>

deixados reagir na presença adicional de 3,9 ml de trietilamina» Seguindo o trabalho normal e purificação --x líquida de alto rendimento, 1,62 g do isómero _ dos na forma de cristais incolores (a partir ds etanol), p.f»

- 234°C. RMN, EM» por cromatograixa CS,R) foram isola—

Encontrê /2,õls M, iM« .1

As últimas fracções foram combinadas, concentradas, e cristalizadas a partir do isopropanol isómero CR,S) correspondente, p ₌ f, 236 para originar /00 mg do - 23S°C«

Uma preparação alternativa de CS,S)-”N~C2“-hidroxiciclopenti 1)-1-isopropi1-ó-metiIergolino-S-carboxamida,

Preparação de ) 3—2—t C 1—feniletil)amino3ciclopentanoi,

Uma mistura de 3o0 ml de óxido de ciclopenteno, 516 ml de S—C —)—cí—meti 1 benziíasui«a e &4 ml refluxo, durante 72 horas. Depois d ambiente, 2500 ml de éter de dietila foram adicionados, a mistura e agua fax aquecida ao arrefecimento à temperatura seca sobre sulfato de sódio, e a solução foi concentrada in vácuo. Dois litros de hexanos foram adicionados e a mistura semeada com um cristal do intermediário em epígrafe que foi previamente obtido por cromatografia liquida de alto rendimento como sendo o diastereómero mais láfail, Depois de agitação durante à temperatura ambiente, o precipitado resultante foi recolhido por filtração

Duas : oes ao i c i on a i <

partir dos hexanos originaram 155,76 g do intermediário em epígrafe desejado, p=f, 78 ~ S0°C« RMN_? EM, Rotação ópticas

Ís1²⁵^,_í=. = - 91,0° íc = 0,01 q/ml , metanol>

B. Preparação de CS,S~{*>

iisunac ic I oqen tano i»

Uma solução de 18,5 q de E5,S,S—C—)3~2—C(1—feniletil)— aminolciclopentanol em etanol foi hidrogenada na presença de 5 X de paládio em carvão, A mistura reaccionaí resultante foi filtrada e concentrada in vacuo para originar 8,5 g do intermediário em epígrafe na formai de um óleo que cristalizou por espera. Uma em etanol ando ácido clorídrico 5 N» A cristalização a partir 'de acetato de etilo/metanol originou o sal de hidrocloreto, p.f - 164°C,RMW, EM.

Análise para CU4,,NO.HCIs £ £

Calculadas C. 43,64: H. 8,79| !M. 10,18| ; 0 , I -?5 Rotação ópticas

Eal*'’___ oôo

0_ 01 q (ml aqua)

C« Preparação de CS,8)-N-C2“hidroxiciclopentil)-l-isopropi1-6-meti1ergolino-S-carboxamida, '\_y

Seguindc procedimento do Exemplo 1B li du

Icido de ergolino e 505 mg do álcool de amino do Exemplo 3B anterior ToraiB deixados reagir originando l,3l g do produto em epígrafe desejado = in

Λ ~τ

Preparação alternativa

<S_; S) — N- i 2— h i d r □ x icic ί ϋ uSí s til J —1 —isopropi 1 — ô—fnetilerqolino~8—carboxamida =

A. Preparação de <S,S)-<4-)-IM-<2-hidroxiciclopentil lace-tamida.

caís clor

Seguindo o procedimento do Exemplo í S, S > ~ < ·*· ? -2-síninoc ic 1 open tano I foram reag idos acetilo para originar ly/,9 g do intermediário em epigrafe forma de um óleo que cristalizou depois de arrefecimento.. RMW.

na

Preparação hirfrnrl rocloreto dí : 1opentano1

Seguindo os procedimento

2C anteriores» 108=. 1 g de <S_sS/—<Ό—N—<2—hidroxiciclopentillacetamida foram reagidos com 202 ml de cloreto de tionilo.. A reacção foi trabalhada para originar o hidrocloreto de ciclopentoxazole em bruto que foi depois adicionado a 1060 ml de solução de ácido clorídrico 2,5 N. Trabalhada na forma usual e cristalização a partir de acetato de originou 52,93 g do intermediário em epígrafe 226 -· 22S°C. RMN. Uma segunda colheita do filtrado originou uns 7,53 g adicionais de material. Ambas colheitas foram combinadas <60,44 g5 e dissolvidas em 50 ml de água quente. A solução foi basificada com 36 ml de solução de hidróxido ds sódio a 50 % e diluída com 1500 ml de éter de dietilo. A solução etilo/metanol. desejado, p.f.

orgânica foi -~&r bre tr@s libras de sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo para originar 3/,71 g da base livre do intermediário em epígrafe desejado, na forma de um óleo incolor.

U. Preparação de CS₅R?-N~’ propi1-6-metilergolino-B-carboxamida,

Seguindo o procedimento do Exemplo ÍB, uma suspensão de 143,3 g de ácido carboxílico de ergolino em 1600 ml de dimetil— formamida foi tratada, com ó9,7 g de 1 , í ' -carboniIdiimidazole e 43,26 g de (R,8)—(—)—2—aminociclopentanol em 430 ml de dimetil— formamida» Trabalhada da forma usual originou 114,78 g do produto em epígrafe desejado»

Exemylí

Mono—hidrocloreto de (S,R)—N—C 2—Hidrox ic ic1ορεπ ti1) — í· -isopropil-6—metilergolino—S-carboxamida mono-hidratado =

Trinta, gramas- do produto de base livre do Exemploanterior foram agitados em 600 ml de etanol» A suspensão adicionado 15,2 ml de uma solução de ácido clorídrico 5 N. agitação breve e aquecimento resultou numa solução homogénea» solução foi concentrada in vácuo e os sólidos resultantes cristã de etanol s 25 ml de ãqua

4C f Ol

A lisaram p«ÍF ur lyA* nar 24,98 g de produto em epígrafe desejado, na forma de cristais incolores, p.f» 248 - 250®C. RMM, EM»

Análise para. .H^Os

Calculadas C» 64,06? H. 8,ô6? bk Encontradas C« 64»36s H» 7,84? N.

Ea íctjj í trada s

Os sais seguintes foram preparados da mesma forma como descrito no Exemplo 5 anterior empregando o -ácido apropriado.

—1—í soprορi1—6—me111erqo1i n o—©—c a. r bo x am ida C s t a η o 1 / é t e i dietilo), p.f. Í58 - Í6®°C decomposição.

Análise para C^^H-.-»N-.Os

Z.C -'/ c. É3

Calculadas C. 65,73? H. 7,29; N. 8,21? Encontradas C. 65,93? H= 7,35? N. 8,08.

7. L—C+)—tartarato de M-C2-hidroxiciclopentii> —í-isopropil-A-metilergolino-Q-carboxamída (etanol), p.f. 210 2 í 2 '^::'C d ec om pos i ç ão« ·}»’ '_Tr-r .· C? ._t s vjt õl ., ò4s H.

fl *?

An á 1 i se pa ra 0„ s

Ca1cu1ada s C, Encontradas C.

61,43? H.

S. D— < ~ >-mande1a to de

-hidroxicicloosntil)--í~ •isopropi 1-6-meti lergol ino—8—carhoxamida, (etanol/áqua), p.f. 98

9= metanosulfonato de <S_sR)-N—(2—hidroxiciclopentii/—1— —isopropiI-6-metilergolino-8—carboxamida (etanol/êter de distilo)₅p.f, 20®°C decomposi çSo.

Este invento também fornece um método de bloqueamento dos receptores SHT que compreende a administração, a um mamífero que tem um excesso de serotonina centralmente ou p-eriferiamente, de uma dose de bloqueador de SHT de uai composto do invento, Este método é potencialmente útil no tratamento de estados de doença em que um excesso de serotonina em circulação ou libertada localmente é a causa de maior contribuição, Estes estados de doença incluem a hipertensão, trombose, doença oclusiva vascular, enxaqueca,! espasmos vasculares Cambos coronário e celebrai), esquemia, depressão, ansiedade, destúrbios no sono, distúrbios no esquiziofrenia, complicações de atereosclerose, e na bexiqa.

apetite, disfunçã do invento mostram afinidade relativamente ligeira para outros receptores como histamina, carbacol e receptores semelhantes, e por conseguinte são altamente selsctivos na sua acção.

Na realização dos métodos do invento, um composto do invento é administrado oralmente ou parentsralmente a um mamífero :om um excesso de serotonina libertada localmente ou ?iii :ulaáo em que no Hiaifii i ero e desejável bloquear us receptores SHT para aliviar os símptomas atribu excessivos como, mas não limitado esquizofrenia, depressão, trombose, ca. Para administração parentsral, droga é dissolvido numa solução de pela via intravenosa. Para administ camente aceitável da droqa é mistur ticos padrão como amido e enchem idos a níveis de serotonina a, doença vascular oclusiva, hipertensão portal e enxaque—

LlfH	'Sós 1 loQ X tXV	'el em água da
ssl	isotónica	e administrado
r~SÇâQ	oral, um	sal farmaceuti-

ado com excipientes farmacãu— cápsulas ou são feitos em com-

primidos, cada um contendo cerca de 0.1 a cerca de ÍOO mg de droga activa. Níveis de dosagem desde cerca de 0,01 - 1000 mg/kg são eficazes no bloqueamento de receptores 5HT, Assim, a dosagem oral deve ser administrada 2 — 4 vezes por dia, originando uma dose diária na gama de cerca de 0,003 a cerca de 10,0 mg/kg por dia.

De modo a demonstrar que os compostos do invento bloqueiam os receptores de 5HT.-,., os compostos foram avaliados em ratos aos quais foi retirado a espinal medula, desafiadas com serotonina Í5HT). Em animais de controle, um aumento da pressão arterial média (RAM) é verificada quando aproximadamente 0,02 mg/kg de 5HT é administrado i.v. 60 minutos depois da administração oral de água desciiada, quando comparados com os mesmos animais com administração de 5HT anterior. Esta resposta de pressão ao 5HT pode ser provocada por administração de um composto deste invento em água por gavaoem h® minutos antes da administração de 5HT, Os animais foram mortos com extracção de medula 45 minutos depois de administração do veiculo ou. do comoosto teste e administrados para 5HT quinze minutos depois, Este procedimento é idêntico ao reportado por Cohen et al», J. Cardiovacular Pharmacology₈ 11 <51), 525 <1988) á excepção de que grupos de 3-7 ratos normotensivos foram usados em cada condição experimental em vez de ratos espontaneamente hipercensores. Em adição à avaliação do composto do Exemplo 2 deste invento, os compostos dos Exemplo 9 e 14 de EPO 296.748 foram também avaliados usando a mesma amostra preparada como indicado nessa referências Exemplo 14, a 2-hidroxiciclo-hexilamida, foi uma mistura de vários estersómeros» Todos os compostos foram administrados como base livre, A dose i.v» de serotonina necessária para um aumento de pressão arterial média em 3© mmHg uma hora a seguir à dose oral do composto ou do veículo sózinho (controle) foi calculados os resultados estão indicano Quadro í =

QUADRO 1

Inibição da Resposta de Pressão Ratos Mortos com Extracção de Medula de 5HT Induzia*

Bi!i

Dose de Composto (mg/kg, p,sU composto Exemplo No,

0,015(7) 0,259(6) 0,384(3) >10,0(4) , ,.·

0,023(7)

5,8(3)

0,01 (4) 0 „ 022 (4) *Uose de serotonina (mg/kg, í,v,> que produz um aumento na pressão arterial média de 30 mmHg no número de ratos indicados parãnteses, 0 ED_V.

para a serotonina foi determinada a partir da análise de regressão linear de loq dose vs, variação em mmHg na pressão arterial média da. serotonina usando aqueles pontos que correspondem a. porção linear das· curvas- de resoosta de dose média, Respostas ã. serotonina foram medidas administração oral do composto teste ou do veículo.

Uma hora dejjuií

Cinco grupos individuais de ratos tratados com veículo foram usados nestas comparações-. Isto permite uma indicação da variedade das respostas do controle â s-erotonina, • * De Hublicaçao de Aplicação da Patente EPO 296,748

aspecto do presente invento é uma âo tarmacêurica que compreende um composto do invento s um ou mais suportes, diImantes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

As presentes iorMiulaç por procedimentos conhecidos us rapidamente disponíveis» Na presente invento, o ingrediente com um suporte, ou diluído com suporte que pode estar na form □u outro recipiente» Quando o pode ser sólido, semi-sólido ou um veículo, excipiente ou meio as composições podem estar na f

Ses farmacêuticas são preparadas ando ingredientes bem conhecidos s manufactura das composições do activo será normalmente misturado um suporte, ou enclausurado num a de uma cápsula, bolsinha, papel suporte serve como um diluente, material líquido que actua como para o ingrediente activo» Assim, orma de comprimidos, pírulas, pós, pasti1has, hóstias, s o i u ç c* e s, x a r o pe s, unguentos que contê activo, cápsulas de inj ec táveis estere1

Po x sinnas, £? 11 x i r e*—-» .erossóis (como um sói u. por exemplo, até ίθ qelatina macia e dura» sadas e pós embalados

SUspeFiSuBis , eniU 1 --S'- , do num meio liquido), % em peso de composto supcsi tórios, sq1uçÕes ís ú e r e 13. s a d os =

Alguns exemplos de supor adequados incluem lactose» dextrose amidos, goma de acácia, fosfato de gelatina, silicato de cálcio, celu nilpirrolidona, celulose, xarope de e propiI—hidroxibenzoatos, talco, tes, excipien cálcio, algin loss microcri água» metilestearato de tes, e diluentes orbitol, manitol.. atos, tragacanta, s t a 1 i n a» ρο 1 i v i— celulose, metil— magnésio e óleo mineral. As formulações podem adicionalmente incluir agentes de lubrificação, agentes de humidificsção, agentes de emulsão s de suspensão, agentes conservantes, aqentes de humidificação ou agentes de qosto. As composiçS. de modo a fornecer uma libert do invento podem ser formuladas ão rápida, retardada ou atracada

do ingrediente activo, depois -através do emprego de procedimentc <33.

As composições são preferencialmente formuladas na forma de dosagem unitária, contendo cada uma desde cerca de 5 a cerca de 500 mg, mais usualmente cerca de 25 a cerca da -300 mg, de ingrediente activo. 0 termo “forma de dosagem unitária* refere-se a unidades fisicamente discretas como dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade pré—-determinada de material activo calculada para a produção do efeito terapêutico desejado, em associação com um suporte farmacêutica adequado.

Os exemplos de formulações seguintes são unicamente ilustrativos e não devem ser entendidos como limitadores do âmbito do invento em qualquer forma.

2R

Formulação 1

Cápsulas de gelatina duras são preparadas usando í O-ringredien tes seguintes s

Quantidade C mq /cápsu 1 -a)

Hidrocloreto de (S,R)—N~í2^—hidroxi c i c1open ti1>-1-xsoprop x1-ó-met i1 e rg o1ino—8-ca rbox am ida morι o-h x d ra t a d o

Amido, seco

Este-arato de magnésio

250

200 otax

Os ingredientes •iores são misturados e enchem cápsulas de gelatina dura em quantidades de 460 mg«

Um comprimido

p repara do usando in qredientes

Az'

Quant i dade C mo/comprimido)

Maleato de CS_sS)—N~C2—h.idroxiciclo penti1>-1-isopropi1-6-meti1 erqcsl ino—S—carboxamida 250

Celulose, microcristalina 400

Dióxido de silício, fumado 10

Acido esteárico 5

Total mq

Os componentes são misturados e prensados para farmação de comprimidos pesando cada um 665 mg„

Formulação 5

Uma solução de -aerossol é preparada contendo os compc nentes seauintess

Peso %

T -5- -t idf Lârato de ,Ϊ3»R.)-14 \2 nioruxiciuio pentil 5 — 1—isópropi1ergo1i no—8~ c a r bo x ama. d a

Etanol

P ro pe 11 a n t 22 C c 1 orod i f 1 uoroese tano)

Total composto activo è misturado com etanol e , adicionada a uma porção de propell-ant 22, arrefecida transferida para um dispositivo de enchimento.-. A necessária é depois alimentada a um recioiente de aço e diluída com o restante do propellant sã'o depois ajustadas ao recipiente» unidades mistura ê

3S ~22*C e quantidade inoxidável Je válvula

Formulação 4

Comprimidos cada um contendo activo são feitos da seguinte forma.;

mg de i n g r ed i en te

Mandelato de CS,S5-N-í2-hidroxiciclo penti1)~i-isopropi1-6-mst i1ergoli no -S-carboxamida 60 mg

Amido b mq

Ce1u1ose mi c r oc ris taIina

Polivini1pirrolidona (na forma de solução a 10 % em águ

Amido da carboximetiio de sódio

Estearato de magnésio

Talco mg 4,5 mg ίΛ R%f-5 ·„- t~ iif—ϊ mg

15© mg

L>

ingrediente activo através de uma peneira dos E totalmenteb A solução de poliv o amido e a celulose- são passados j =, de mal ha No» 45 e misturados ii1pirrolidona é misturada com os pós

E.U

-HQ5

18« o t restantes que são depois passados atf b de malha No» 14» Os grânulos deste n '-'C e passados a. través de uma pene ir 0 amido de carboximetiio de sódio, o alco, previamente passados através de malha No» 6©« são depois adicionados aos mistura, originar são prensados numa máquina comprimidos cada um pesando .? — avés de uma peneira dos odo produzidos são secos a dos E.U. de malha Ho» estearato de magnésio e uma peneira dos E=U= de grânulos que, depois de fazer comprimidos para mg»

Farmui

Cápsulas cada uma contenda 80 mg de medicamento sãc

Citrato de CS,R)-N—(2-hidroxiciclo-pentil)

-1 -isopropi 1-ér-ms til erga lino-6-car boxa® ida

Amido pn _ *3 . . 1 L-tó i U11

Estesrato de magnésio

8ô mg 59 mg 59 mg mg

Total

200 mg ingrediente activo, a celulose, o amido e u eslearstu de magnésio são misturados, passados através de uma peneira dos EnU» de malha No, 45, e enchem cápsulas de gelatina, dura em quantidades de 2®0 mg»

Formu 1 ação ά auposirorios cada um conrendo activo podem ser feitos do seguinte modos r**. ?”· ? » · t

ZZO «sy LiS ZíiÇji· SíJiSn í_ (S,S)-N-í2-hidroxiciclopentil)-í—isopropiI -6-metilergolino-S-carboxamida

Glicerídsos ds ácido aordo saturado

225 mg zí r. fllCf

Total ingrediente activo é passado at dos E.U. de malha No. 60 e suspenso nos gordo saturado previamente fundido, usando avés de umas 1xcerideos o mínimo necessário, A mistura é depois vazada num molde de supos capacidade nominal de 2 q e deixada arrefecer.

Dlsf Π & Í Γ*«1 de ác ido •itório de

O

234

Formulação /

Suspensões cada uma contendo 50 mg de medicamento por 5 ml de dose são feitas do seguinte modo;

Napsilato de (S_sR)-N-\2-hidroxiciclopentil) —í—isopropi1—6—meti1ergolino—8-carhoxamida

Carboximeti1-celulose de sódio

Solução de ácido benzóico

Agente de gosto

Agente de cor

Agua purificada até um total mg 50 mg

1,25 ml

1- , Λ ϊϊϊ X g „ fa .

L4 s L·- » ml medicamos í cu s passado através de uma peneira do·-· E.U. de malha No. 45 e misturado com carboximstil-celulose de sódio e o xarope para a formação de uma pasta suave. A solução de ácido benzóico, o agente de gosto e de cor são diluídos com alguma da água e são adicionados, com agitação.. Agua suficiente é depois adicionada para produzir o volume pretendido.

r urHiU í ctç au tí

Uma formulação intravenosa pode ser preparada do seguinto modos

Hidrocloreto de CS.R5—M—C2—hidroxiciclo pentii í — 1—isopropi1—6—metilergolino —8-c a r bo x aet i da

Soiução salina isotonica

Claims

REIVINDÍCAÇSES

-Μ lã. ~ Processo para a preparação de CS_sSW4~(2~hidro·-x iciclopentil) - 1-isopropil --o-msti lergol ino-Q-carboxamida, (8, R) ••-N-- (2-hidroxicic lopers ti 1 l-í-isopropi 1-6-meti lergol ioó--8-carboxamida, e de seus solvatos e sais ds adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreenderei al a reacção ds um anidrído de Fórmula (IV1 eni que R é alquilo C._f-C_4? com apropriada;

a 2-hidroxiciclopenfilamina CV)

V;

I a reacção de uma earboxazida de fórmula

COffl (V)5

c) ο acoplamento do ácido carboxílico <11,

II cora (V), na presença de um reagente de acoplamento^

d) a- resolução racémica I de íl)? e

e) opcionalmente, a s-alificação do produto resultante
2â, ~ Processo de acordo com -a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar a (S_?S)-N~<2~hidroxiciclopentil)-Í-iso propi 1— 6—metilergolino—8—carboxamída e seus- solvatos e sais- dí adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

i i Λ * uâr dutsnsadn por se prepêirsr e propil-ê-metilergolino-S-carboxamida e de seus solvatos e sais de adição de ácidos farmaceuticaRiente aceitáveis.