JPH04224578A - エルゴリン−８−カルボキサミドの改良 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、エルゴリンの特定の立
体化学的に純粋な２−ヒドロキシシクロペンチルアミド
が強力な５ＨＴ受容体遮断薬であり、インビボでセロト
ニンにより惹起される平均動脈血圧の上昇を抑制する作
用において当分野の化合物に優ることを発見したことに
関するものである。

【０００２】

【従来の技術】この１０年間、５ＨＴ２受容体を遮断す
る化合物を含むセロトニン（５ＨＴ）拮抗薬の開発に大
きな関心がもたれている。このような薬物は、過剰なセ
ロトニンが主たる原因となる疾患の処置に有用である。 これらの疾患には高血圧症、神経性食欲不振、鬱病、躁
病、カルチノイド症候群、片頭痛および血管痙攣を含ま
れる。特定のエルゴリン誘導体がこのような活性を有す
ることが知られている（例えば、米国特許第３，５８０
，９１６号参照）。

【０００３】最近になって、特定のエルゴリン−８−カ
ルボキサミドが強力な５ＨＴ２受容体遮断薬であること
が見い出された。ＥＰＯ特許出願公開２９６，７４８に
より実施例９のシクロペンチルアミドおよび製造例１４
における２−ヒドロキシシクロヘキシルアミド（立体化
学は不確定）を含む多数のこのような誘導体の生物学的
活性が開示されている。

【０００４】本発明は、以下の一般式Ｉで示される２つ
のジアステレオマーおよびその薬学的に許容し得る酸付
加塩に関する。

【化１】

【０００５】本発明の化合物は、橋頭水素のトランス−
（−）または５Ｒ，１０Ｒ立体配置が特定されているエ
ルゴリン誘導体として命名される。これは天然の９，１
０−ジヒドロ麦角アルカロイド類と同じ立体配置である
。 米国特許３，５８０，９１６においては、異なる命名体
系が使用されている。基本の環系は６ａＲ，１０ａＲ−
４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒド
ロインドロ［４，３−ｆ，ｇ］キノリンと命名される。 例えば、別の命名体系によれば、９，１０−ジヒドロリ
セルグ酸が６ａＲ，１０ａＲ−７−メチル−４，６，６
ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロインドロ
［４，３−ｆ，ｇ］キノリン−９β−カルボン酸となる
。ジヒドロリセルグ酸に対する他の同様に有効な名称は
（８β）−６−メチルエルゴリン−８−カルボン酸であ
る。本発明化合物については、明細書中、”エルゴリン
”という通常の名称を、上記位置番号系と共に使用する
。

【０００６】上記の化学式における不斉炭素５、８およ
び１０での立体配置は５β、８βおよび１０αまたは５
Ｒ、８Ｒ、１０Ｒ［以下（Ｒ，Ｒ，Ｒ）と表す］と記さ
れる。 置換されたシクロペンチルアミド基はさらに２つの不斉
炭素原子を含有する。この目的分子の２−ヒドロキシシ
クロペンチルアミン成分は、２つのラセミ体として存在
することができ、各々のラセミ体は２つのエナンチオマ
ーまたは立体異性体を含有している。従って、１対のト
ランス異性体および１対のシス異性体が存在する：

【化
２】 ここでＥは式Ｉの１−イソプロピル−６−メチルエルゴ
リン−８−イル部分である。トランス異性体はシクロペ
ンチル環において（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）絶対配置
を有し；シス異性体は（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）と示
される。本発明により提供される化合物はエルゴリンア
ミドに結合したシクロペンチル炭素原子において（Ｓ）
配置を有する化合物のみである。もしシクロペンチル環
の２つのキラルな炭素原子が、上に示した様に１’およ
び２’であるなら、５，８，１０，１’，２’を用いる
命名法に従った本発明の２つの化合物の絶対配置は（Ｒ
，Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｒ）とな
り、後者が好ましい。エルゴリンの基礎構造はこれらの
化合物の全てに共通するものであるから、このようなエ
ルゴリンアミドを各々単に（Ｓ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）
異性体と示す。以下に説明するように、（Ｒ，Ｒ）およ
び（Ｒ，Ｓ）異性体も製造した。

【０００７】本発明化合物の薬学的に許容される酸付加
塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、亜リン酸などの無機酸から誘導される塩、なら
びに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アル
カン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族または芳香族
スルホン酸などの有機酸から誘導される塩を包含する。 それ故このような薬理学的に許容される塩は、硫酸塩、
ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝
酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メ
タリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸
塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩
、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュ
ウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバ
シン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、
ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、
安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、
キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β
−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒
石酸塩、馬尿酸塩、ラクトビオン酸塩、メタンスルホン
酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホ
ン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、および同様の
塩類を包含する。

【０００８】好ましい薬学的に許容し得る酸付加塩は塩
酸などの鉱酸と共に形成されるものである。

【０００９】本発明の化合物の薬学的に許容し得る酸付
加塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルム
アミドなどの様々な溶媒との溶媒和物としても存在し得
る。このような溶媒和物の混合物も製造し得る。これら
の溶媒和物の原料は、製造または結晶化に用いた溶媒自
体から、あるいはそれらの溶媒に加えたものから得られ
る。水和物が特に有用で、とりわけ塩酸塩の水和物が有
用である。

【００１０】本発明は、式Ｉの２つの化合物を製造する
方法を提供する。本発明の化合物は当業者に周知の様々
な方法により製造してよい。特に、ＥＰＯ特許出願公開
２９６，７４８に挙げられている方法は、本発明の化合
物を製造するのに有用であり、本明細書の一部を構成す
るものとする。

【００１１】好ましくは、適当なジヒドロリセルグ酸を
そのアルカリ金属塩に、次いでその（Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル）ホルメート誘導体に変換する。最後に、この化合物
を適当な２−ヒドロキシシクロペンチルアミンと反応さ
せて本発明化合物を得る。この反応を次式で示す：

【化
３】 ［式中、Ｒはメチル、エチル、好ましくはイソブチルの
ようなＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｘはハロゲン（特にクロロ
）、Ｍはアルカリ金属を表わす］。

【００１２】この反応は以下に述べるように進行させる
ことができる。テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
、ジクロロメタン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼン
、トルエンなどの相互溶媒中、ジヒドロリセルグ酸誘導
体［ＩＩ］と、アルカリ金属を含有する塩基約等モル量
ないしわずかに過剰量を混合する。通常使用する塩基に
は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウ
ムおよび特に炭酸カリウムが含まれる。この混合物を通
常は加熱し、アルカリ金属塩中間体［ＩＩＩ］を得る。 次いでこの混合物を冷却し、反応混合物に等モル量ない
しわずかに過剰のハロゲン化ギ酸（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
ルを加える。ギ酸（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル中間体［ＩＶ
］が生成するのに充分な時間（通常は約５〜３０分）の
経過後、反応混合物に所望の２−ヒドロキシシクロペン
チルアミン少なくとも１当量を加える。一般にこの反応
は、約−４０℃〜５０℃、好ましくは約−２０℃〜２５
℃で進行させるとき、約２〜２００時間後に実質的に完
結する。たとえば減圧下に蒸発させることにより、単に
反応溶媒を除くだけで反応生成物を単離することができ
る。より典型的には、所望の化合物の遊離塩基を含む反
応混合物を水と混合し、生成物を濾集するか、もしくは
水非混和性溶媒中に抽出することができる。このように
単離した生成物を、必要に応じて周知の方法のいずれか
によりさらに精製することができる。

【００１３】また本発明化合物は、１−イソプロピル−
６−メチルエルゴリン−８−ヒドラジドと所望の２−ヒ
ドロキシシクロペンチルアミンを、当業者周知の条件下
で反応させることによって製造することもできる。この
反応を次式により表わすことができる：

【化４】

【００１４】この方法によれば、ヒドラジド出発物質を
酸水溶液に溶解し、得られた混合物を約０〜２０℃に冷
やす。この反応工程で使用するのに適当な典型的な酸は
臭化水素酸およびヨウ化水素酸、特に塩酸のようなハロ
ゲン化水素酸を包含する。上記混合物に、通常過剰量の
亜硝酸ナトリウムまたは過ヨウ素酸ナトリウムのいずれ
かを加え、混合物を無機塩基特に炭酸水素ナトリウムの
ような適当な塩基で塩基性にする。この反応で生成した
中間体を、水と混和しない有機溶媒で抽出、単離し、所
望の２−ヒドロキシシクロペンチルアミン等モル量ない
し好ましくは過剰量と上記中間体含有溶液を混合する。 約０〜１００℃で反応させるとき約１〜２４時間内に、
より好ましくは約５〜２０℃で反応させるとき約４〜１
２時間内に、反応が実質的に完結する。通常傾瀉するか
、または真空下に揮発成分を蒸発させることにより、生
成物を単離する。次いで単離した生成物を必要なら常法
により更に精製することができる。

【００１５】また本発明化合物は、（８β）−１−イソ
プロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボン酸ＩＩ
と適当な２−ヒドロキシシクロペンチルアミンを、カッ
プリング剤の存在下に直接カップリングさせて製造する
ことができる。この反応は次式により表わすことができ
る：

【化５】

【００１６】この反応工程は、カップリング剤たとえば
ペプチド合成で通常使用する種類のカップリング剤を使
用する必要がある。かかるカップリング剤の例は、Ｎ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジ
イソプロピルカルボジイミドまたはＮ，Ｎ’−ジエチル
カルボジイミドのようなカルボジイミド類；　カルボニ
ルジイミダゾールのようなイミダゾール類；　および１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール・メシレートまたはＮ
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒド
ロキノリン（ＥＥＤＱ）のようなカップリング剤を包含
する。エルゴリン−８−カルボン酸とアミンの直接カッ
プリング処理は、当モル量ないしわずかに過剰量のカッ
プリング剤の存在下、カルボン酸の溶液にほぼ当モル量
のアミン出発物質を加えることにより行なわれる。一般
にこの反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）のような非反応性有機溶媒中で行なわれ、約０〜３０
℃で行なうと通常は約２４時間以内に完結する。通常、
生成物は濾過により単離する。このようにして得られた
生成物を、必要に応じて通常の溶媒からの結晶化、シリ
カもしくはアルミナのような固体支持体でのクロマトグ
ラフィー、および関連精製法を含む数種の常法のいずれ
かにより、更に精製することができる。

【００１７】上記の反応式は全て非立体特異的な方法に
よるエルゴリンアミドの製造を示している。これらの製
造は２−アミノシクロペンタノールの２つのラセミ体の
混合物、一方のあるいは他方のラセミ体、または適当な
単一キラルの２−アミノシクロペンタノールを使用して
行っても良い。先の２つの場合においては、得られた４
または２異性体を互いに精製して、本発明化合物の一方
または両方を単離することが次に必要となるであろう。 これは分別結晶により行い得るが、このような精製は高
圧液体クロマトグラフィーを用いて行うのが好ましい。 他の条件を用いてもよいが、シリカゲル上で１％水酸化
アンモニウムをさらに含む塩化メチレン中の０〜１０％
メタノール勾配溶液を用いるのがエルゴリンアミド異性
体を分離するのに有効であることを見い出した。次いで
メタノールからの結晶化などの精製を、所望なら更に行
うことが可能である。

【００１８】最終精製物を分離せずに目的とする特定の
化合物を製造するために、単一キラルの２−アミノシク
ロペンタノールを製造することも可能で、上記のどの反
応式においてもそれを用いることができる。特に有用な
反応の１つは以下の実施例２に示す反応であり、これは
所望の異性体の両者の製造に用いることができる。概略
を述べると、酸化シクロペンテンを水などの溶媒中、（
Ｓ）−（−）−アルファメチルベンジルアミンと反応さ
せる。この反応によって、（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−および（Ｓ
，Ｓ，Ｓ）−２−［（１−フェニルエチル）アミノ］シ
クロペンタノールの両者が製造され、これはヘキサンか
らの結晶化により分離することができる。次いで純粋な
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−中間体を、エタノールなどの非反応性
溶媒中、例えばパラジウムの存在下に接触還元を行い、
純粋な（Ｓ，Ｓ）−（＋）−２−アミノシクロペンタノ
ールを得る。この有用な中間体を上記反応式のいずれか
で用いて本発明の（Ｓ，Ｓ）化合物を得ることができる
。

【００１９】さらに、この中間体をトリエチルアミンな
どの酸スカベンジャーの存在下、テトラヒドロフランな
どの溶媒中で塩化アセチルを用いてアセチル化すること
ができ、（Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ−（２−ヒドロキシシ
クロペンチル）アセトアミドが得られる。このアセトア
ミド誘導体を塩化チオニルで処理すると、閉環の中間体
（Ｓ，Ｒ）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−２−メ
チル−３ａＨ−シクロペンタオキサゾール塩酸塩が得ら
れ、これを希塩酸の存在下で還流させると（Ｒ，Ｓ）−
（−）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩に変換さ
れる。次いでこの中間体を上記のどの反応式においても
用いることができ、好ましくはエルゴリン酸およびカル
ボニルジイミダゾールを用いて、本発明の（Ｓ，Ｒ）化
合物が得られる。

【００２０】別法によれば、好ましくはエタノールなど
の低級アルカノールの付加的な存在下で、酸化シクロペ
ンテンを水酸化アンモニウムで処理することにより（Ｓ
，Ｓ）−（＋）−２−アミノシクロペンタノールを製造
することができ、２−アミノシクロペンタノールのトラ
ンスラセミ体が得られる。ラセミ体のＲ−マンデル酸塩
の分別結晶により、２−アミノシクロペンタノールの（
Ｓ，Ｓ）異性体のＲ−マンデル酸塩が得られ、これを通
常の方法により遊離塩基に変換することができる。次い
でこの化合物を、上述のように本発明の（Ｓ，Ｓ）化合
物を製造するために用いるか、または（Ｓ，Ｒ）異性体
を得るためにさらに変換することができる。

【００２１】上述の２−アミノシクロペンタノールのト
ランスラセミ体を、塩化アセチルで処理し、環化してシ
クロペンタオキサゾールにし、上述のような加水分解に
よりシスラセミ体に変換することができる。これらのラ
セミ体のいずれも、対応するアミドの混合物を製造する
ために上述の方法によりエルゴリンカルボン酸にカップ
リングすることができ、次いでアミドの混合物を例えば
高圧液体クロマトグラフィーにより分離することができ
る。

【００２２】本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩は、
通常本発明のアミンと等モル量ないし過剰量の酸を反応
させることにより生成させる。一般に両反応試薬をジエ
チルエーテル、ベンゼンまたは酢酸エチルのような相互
溶媒中で混合し、約１時間ないし１０日間で溶液から沈
澱する塩を濾過して単離する。

【００２３】次に挙げる実施例は本発明化合物およびそ
の合成法を更に具体的に説明するものである。実施例は
どのような点でも本発明の範囲を限定するものではなく
、またそのように解釈されるべきではない。構造がマス
スペクトルまたは核磁気共鳴法により確認された場合に
は、化合物に”ＭＳ”または”ＮＭＲ”と各々示す。

【００２４】実施例１　　（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシシクロペンチル）−１−イソプロピル−６−メチ
ルエルゴリン−８−カルボキサミド Ａ．トランス−２−アミノシクロペンタノールの製造ス
クリューキャップを付けた３個の１ガロンの容器の各々
に、酸化シクロペンテン（７５ｇ）、エタノール（２５
０ｍｌ）および水酸化アンモニウム（１５００ｍｌ）を
入れた。 反応物をふたで覆い、室温で４日間放置した。溶媒を真
空下で除去し、得られた油状物を減圧下で蒸留した。標
記中間体（合計１７０．１９ｇ）を圧力８ｍｍＨｇでの
沸点９３−９５℃を有する無色の油状物として集めた。 ＮＭＲ、ＭＳ。元素分析値（Ｃ５Ｈ１１ＮＯとして）

【
００２５】Ｂ．（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシシク
ロペンチル）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリ
ン−８−カルボキサミドの製造ジメチルホルムアミド（
１２０ｍｌ）中の１−イソプロピル−６−メチルエルゴ
リン−８−カルボン酸（６．２４ｇ）懸濁液に窒素雰囲
気下で１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．２ｇ
）を加えた。 約４時間撹拌した後、トランス−２−アミノシクロペン
タノール（２．０２ｇ）のジメチルホルムアミド（４０
ｍｌ）溶液を撹拌しながら加えた。室温で一夜撹拌した
後、混合物を水に加えた。得られた沈殿を塩化メチレン
で３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で
濃縮した。得られた固体をシリカゲルの調製用高圧液体
クロマトグラフィー［塩化メチレン／メタノール／水酸
化アンモニウム（１００：１０：１）で溶離］により精
製した。比較的早く移動するジアステレオマーを含む適
当な分画を合わせて、濃縮乾固し、メタノールから結晶
化して所望の標記異性体（１．１５ｇ）を得た。ＮＭＲ
、ＭＳ。融点：２６０−２６３℃元素分析値（Ｃ２４Ｈ
３３Ｎ３Ｏ２として）比較的遅く移動するジアステレオ
マーを含む適当な分画も合わせて、濃縮乾固し、酢酸エ
チルから結晶化して対応する（Ｒ，Ｒ）−異性体（６８
０ｍｇ）を得た。融点：２５０−２５２℃

【００２６】実施例２　　（Ｓ，Ｒ）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシシクロペンチル）−１−イソプロピル−６−メチ
ルエルゴリン−８−カルボキサミド Ａ．トランス−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）
アセトアミドの製造 窒素雰囲気下のテトラヒドロフラン（９００ｍｌ）中の
トランス−２−アミノシクロペンタノール（３０．３ｇ
）溶液を外部氷浴により約１０℃まで冷却した。トリエ
チルアミン（４５ｍｌ）を加え、次いで塩化アセチル（
２１．３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２４０ｍｌ）溶
液を滴下した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。 得られた沈殿を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮
し、標記中間体（４３．５９ｇ）を赤色の油状物として
得た。

【００２７】Ｂ．シス−４，５，６，６ａ−テトラヒド
ロ−２−メチル−３ａＨ−シクロペンタオキサゾール塩
酸塩の製造 外部をエタノール／氷浴で覆って温度を０〜−５℃に保
ちながら、上記実施例２Ａから得たアセトアミド中間体
（４２．９ｇ）のクロロホルム（１４５ｍｌ）溶液を窒
素雰囲気下の塩化チオニル（８４ｍｌ）に滴下した。こ
の添加が終了した後に得られた暗色の溶液を室温まで暖
め、２時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、ジエチル
エーテルで４回トリチュレートした。得られた暗色の油
状物をクロロホルム（１２０ｍｌ）に溶解し、脱色用炭
素で処理し、濾過し、真空下で濃縮して所望の標記中間
体（６０．３６ｇ）を得た。

【００２８】Ｃ．シス−２−アミノシクロペンタノール
塩酸塩の製造 上記実施例２Ｂから得た粗中間体（６０．３６ｇ）を１
０％塩酸溶液（５６６ｍｌ）と１時間還流しながら撹拌
した。冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃
縮した。 残渣にメタノール（２００ｍｌ）を加え、混合物を再び
真空下で濃縮した。エタノール（５０ｍｌ）を加え、溶
液を冷蔵庫に入れた。得られた沈殿を濾過により集め、
冷エタノールで洗浄し、酢酸エチル／メタノールから再
結晶させ、所望の標記中間体（２０．１８ｇ）を得た。 融点：１８２−１８４℃。

【００２９】Ｄ．（Ｓ，Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシシ
クロペンチル）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴ
リン−８−カルボキサミドの製造 上記実施例１Ｂの方法に従って、エルゴリンカルボン酸
（８．７５ｇ）、シス−２−アミノシクロペンタノール
塩酸塩（３．８６ｇ）、カルボニルジイミダゾール（４
．５４ｇ）をトリエチルアミン（３．９ｍｌ）の付加的
な存在下で反応させた。通常の後処理および高圧液体ク
ロマトグラフィーによる精製の結果、（Ｓ，Ｒ）異性体
（１．６２ｇ）が無色の結晶（エタノールから）として
単離された。ＮＭＲ、ＭＳ。 融点：２３２−２３４℃。 元素分析値（Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ２として）後の方の分
画を合わせ、濃縮し、イソプロパノールから結晶化して
対応する（Ｒ，Ｓ）異性体（７００ｍｇ）を得た。 融点：２３６−２３８℃

【００３０】実施例３　　（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシシクロペンチル）−１−イソプロピル−６−メチ
ルエルゴリン−８−カルボキサミドの製造の別法Ａ．［
Ｓ，Ｓ，Ｓ−（−）］−２−［（１−フェニルエチル）
アミノ］シクロペンタノールの製造酸化シクロペンテン
（３５０ｍｌ）、Ｓ−（−）−α−メチルベンジルアミ
ン（５１６ｍｌ）、水（６４ｍｌ）の混合物を還流しな
がら７２時間加熱した。室温まで冷却した後、ジエチル
エーテル（２５００ｍｌ）を加え、混合物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶液を真空下で濃縮した。ヘキサン（２
Ｌ）を加え、予め調製用高圧液体クロマトグラフィーに
よってより移動性の高いジアステレオマーとして得てい
た標記中間体の結晶を種として混合物に加えた。室温で
一夜撹拌した後、得られた沈殿を濾過により集めた。ヘ
キサンからの再結晶をさらに２回行い、所望の標記中間
体（１５５．７６ｇ）を得た。ＮＭＲ、ＭＳ。 融点：７８−８０℃。 旋光度：［α］２５３６５＝−９１．０°（ｃ＝０．０
１ｇ／ｍｌ、メタノール） 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１９ＮＯとして）

【００３１】Ｂ
．［Ｓ，Ｓ−（＋）］−２−アミノシクロペンタノール
の製造 ［Ｓ，Ｓ，Ｓ−（−）］−２−［（１−フェニルエチル
）アミノ］シクロペンタノール（１８．５ｇ）のエタノ
ール溶液を５％パラジウム炭素の存在下で水素化した。 得られた反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して標記中
間体（８．５ｇ）を油状物として得た。この油状物は放
置により結晶化した。この物質の一部を５Ｎ塩酸を用い
てエタノール中で塩酸塩に変換した。酢酸エチル／メタ
ノールからの結晶化により塩酸塩を得た。融点：１６２
−１６４℃。ＮＭＲ、ＭＳ。 元素分析値（Ｃ５Ｈ１１ＮＯ・ＨＣｌとして）

【００３
２】Ｃ．（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペン
チル）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８
−カルボキサミドの製造 実施例１Ｂの方法に従い、エルゴリン酸（１．５６ｇ）
および上記実施例３Ｂから得たアミノアルコール（５０
５ｍｇ）を反応させ、所望の標記生成物（１．３１ｇ）
を得た。

【００３３】実施例４　　（Ｓ，Ｒ）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシシクロペンチル）−１−イソプロピル−６−メチ
ルエルゴリン−８−カルボキサミドの製造の別法Ａ．（
Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチ
ル）アセトアミドの製造 実施例２Ａの方法に従い、（Ｓ，Ｓ）−（＋）−２−ア
ミノシクロペンタノール（７４．７ｇ）を塩化アセチル
と反応させ、標記中間体（１０７．９ｇ）を油状物とし
て得た。この油状物は冷却により結晶化した。ＮＭＲ。

【００３４】Ｂ．（Ｒ，Ｓ）−（−）−２−アミノシク
ロペンタノール塩酸塩の製造上記実施例２Ｂおよび２Ｃ
の方法に従い、（Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ−（２−ヒドロ
キシシクロペンチル）アセトアミド（１０８．１ｇ）を
塩化チオニル（２０２ｍｌ）で処理した。この反応液を
後処理して粗シクロペンタオキサゾール塩酸塩を得、こ
れを次いで２．５Ｎ塩酸溶液（１０６０ｍｌ）に加えた
。通常の方法で後処理を行い、酢酸エチル／メタノール
から結晶化して、所望の標記中間体（５２．９３ｇ）を
得た。融点：２２６−２２８℃。ＮＭＲ。濾液からの２
回目の回収でさらにこの物質（７．５３ｇ）を得た。両
回収物を合わせ（６０．４４ｇ）、暖めた水（５０ｍｌ
）に溶解した。溶液を５０％水酸化ナトリウム溶液（３
６ｍｌ）で塩基性にして、ジエチルエーテル（１５００
ｍｌ）で希釈した。有機溶液を３ポンドの硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して所望の標記中間
体の遊離塩基（３７．７１ｇ）を無色の油状物として得
た。

【００３５】Ｃ．（Ｓ，Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシシ
クロペンチル）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴ
リン−８−カルボキサミドの製造 実施例１Ｂの方法に従い、ジメチルホルムアミド（１６
００ｍｌ）中のエルゴリンカルボン酸（１３４．３ｇ）
の懸濁液をジメチルホルムアミド（４３０ｍｌ）中の１
，１’−カルボニルジイミダゾール（６９．７ｇ）およ
び（Ｒ，Ｓ）−（−）−２−アミノシクロペンタノール
（４３．２６ｇ）で処理した。常法により後処理して所
望の標記生成物（１１４．７８ｇ）を得た。

【００３６】実施例５　　（Ｓ，Ｒ）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシシクロペンチル）−１−イソプロピル−６−メチ
ルエルゴリン−８−カルボキサミド・一塩酸塩・一水和
物上記実施例４Ｃの遊離塩基生成物（３０ｇ）をエタノ
ール（６００ｍｌ）中で撹拌した。この懸濁液に５Ｎ塩
酸溶液（１５．２ｍｌ）を加えた。短時間撹拌し、暖め
て均一な溶液を得た。溶液を真空下で濃縮して得られた
固体をエタノール（２５０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）
から結晶化して所望の標記生成物（２４．９８ｇ）を無
色の結晶として得た。ＮＭＲ、ＭＳ。 融点：２４８−２５０℃。 元素分析値（Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏと
して）

【００３７】実施例６−１０ 上記実施例５で述べたものと同じ方法で適当な酸を用い
て以下の塩を製造した。再結晶の溶媒はカッコ内に示す
。 ６．（Ｓ，Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル
）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カ
ルボキサミド　（Ｚ）−２−ブテンジオエート（エタノ
ール／ジエチルエーテル）、融点：１５８−１６０℃（
分解）。 元素分析値（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ６として）７．（Ｓ，
Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−１−イ
ソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミ
ド　Ｌ−（＋）−酒石酸塩 （エタノール）、融点：２１０−２１２℃（分解）。 元素分析値（Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ８として）８．（Ｓ，
Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−１−イ
ソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミ
ド　Ｄ−（−）−マンデル酸塩 （エタノール／水）、融点：９８−１０５℃（分解）。 ９．（Ｓ，Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル
）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カ
ルボキサミド　メタンスルホン酸塩 （エタノール／ジエチルエーテル）、融点：２００℃（
分解）。 １０．（Ｓ，Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチ
ル）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−
カルボキサミド　クエン酸塩 （メタノール）、融点：２２２℃（分解）。

【００３８】さらに本発明は、中枢神経系または末梢神
経系における過剰のセロトニンを有する哺乳類に、本発
明化合物の５ＨＴ遮断量を投与することから成る５ＨＴ
受容体の遮断方法を提供するものである。この方法は、
過剰の循環または局所放出セロトニンが主たる原因であ
る疾患の症状を処置するのに潜在的に有用である。これ
らの疾患の症状には、高血圧、血栓症、血管閉塞症、片
頭痛、血管痙攣（冠状動脈および脳血管の双方）、虚血
、鬱病、不安、睡眠障害、食欲不調、精神分裂病、アテ
ローム性動脈硬化症から起こる合併症、膀胱機能不全が
含まれる。

【００３９】本発明化合物は、α１、α２またはβ受容
体、ヒスタミン受容体、アセチルコリン受容体および同
様の受容体のような他の受容体に対して比較的軽微な親
和性を示し、それ故、それらの作用において高い選択性
を有する。

【００４０】本発明方法を実施する際には、過剰の局所
放出または循環セロトニンを有する哺乳類に、例えば血
管閉塞症、精神分裂症、うつ病、血栓症、門脈高血圧お
よび片頭痛のような過剰のセロトニン量に帰因する症状
（これらに限定はされない）を軽減させるために５ＨＴ
受容体を遮断することが望ましい哺乳類に、本発明化合
物を経口的もしくは非経口的に投与する。非経口投与の
ためには、この薬物の水溶性塩を等張塩溶液に溶解し、
静脈経路で投与する。経口投与のためには、薬物の薬学
的に許容される塩を澱粉のような通常の薬学的賦形剤と
混合し、１個当り活性薬物約０．１〜１００ｍｇを含有
するカプセル剤または錠剤を製造する。約０．０１〜１
０００ｍｇ／ｋｇの投与量が５ＨＴ受容体の遮断に有効
である。 このように経口投与量は、約０．００３〜１０．０ｍｇ
／ｋｇ／日を与える投与量としてこれを１日当り２〜４
回に分けて投与する。

【００４１】本発明化合物が５ＨＴ２受容体を遮断する
ことを証明するため、あらかじめセロトニン（５ＨＴ）
を投与して脳脊髄穿刺したラットについて化合物を評価
する。対照動物では、蒸留水を経口投与して６０分後に
約０．０２ｍｇ／ｋｇの５ＨＴを静脈内投与したとき、
５ＨＴ投与前の同一の動物と比較して平均動脈圧（ＭＡ
Ｐ）の上昇が観察される。５ＨＴ投与の６０分前に、本
発明の化合物（水中）をガベージで投与することにより
、５ＨＴに対するこの血圧上昇反応を鈍らせることがで
きる。担体または試験化合物を投与して４５分後に動物
を脳脊髄穿刺し、その１５分後に５ＨＴを投与する。こ
の操作法は、各試験条件について、自然高血圧ラットの
代わりに、３〜７匹の正常血圧ラットからなる群を使用
すること以外はコーエン（Ｃｏｈｅｎ）ら記載の方法（
Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｓｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ、第１１巻、（５１）５２５頁（１９８８年
））と同様である。本発明の実施例２の化合物の評価に
加えて、さらにＥＰＯ　２９６，７４８の実施例９およ
び１４の化合物についてもこの文献の記載と同様に調製
したサンプルを用いて評価した；実施例１４すなわち２
−ヒドロキシシクロヘキシルアミドは様々な立体異性体
の混合物であった。全ての化合物は遊離塩基として投与
した。化合物または担体のみ（対照）を経口投与して１
時間後に平均動脈血圧を３０ｍｍＨｇ上昇させるのに必
要なセロトニンの静脈内投与量を算出した；結果を表１
に示す。

【００４２】

【表１】脳脊髄穿刺したラットにおける５ＨＴ誘発の血
圧応答の抑制 　　化合物　　　　　　　　　　　　　　　　投与量（
ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）　　（実施例Ｎｏ）　　　　０
＋　　　　　　　　　　　０．０１　　　　　　　　０
．０３　　　　　　　　　　　０．１　　　　　　　２
　　　　　０．０１５（７）＊　　０．２５９（６）　
　０．３８４（３）　　＞１０．０（４）　　　　　　
　　　　　０．０２３（７）　　　　　　　９＊＊　　
　０．０２２（３）　　　　　　　−　　　　　　　　
　０．０４１（３）　　　　　　５．８（３）　　　　
　　　　　　　０．０２８（３）　　１４＊＊　　　０
．０１３（４）　　　０．０２２（４）　　　　　　−
　　　　　　　　　０．２２３（３）＊）　　カッコ内
に示したラット数において平均動脈血圧を３０ｍｍＨｇ
上昇させたセロトニンの投与量（ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．
）。セロトニンに対するＥＤ３０は、対数投与量とセロ
トニンに対する平均動脈血圧の変化（ｍｍＨｇ）の直線
回帰分析から決定した（平均用量応答曲線の直線部分に
対応する点を用いる）。セロトニンに対する応答は試験
化合物または担体を経口投与して１時間後に測定した。 　　＋）　　５つの別の群の担体処理ラットを比較のた
めに用いた。これはセロトニンに対する対照の応答の変
動を示すものである。 　　＊＊）　　ＥＰＯ特許出願公開２９６，７４８由来
。

【００４３】本発明化合物は、好ましくは投与前に製剤
化する。それ故本発明のさらに別の態様は、本発明化合
物とその薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤
から成る医薬製剤である。

【００４４】本発明の医薬製剤は、周知かつ容易に入手
しうる成分を用い公知方法により製造される。本発明の
薬剤組成物の製造において、通常活性成分を担体と混合
するかまたは担体で希釈するか、あるいはカプセル、包
み袋、紙もしくは他の容器の形態であってよい容器の中
に封入する。担体が希釈剤として作用するとき、それは
活性成分のための媒質、賦形剤または媒体として機能す
る固体、半固体もしくは液体物質であってよい。即ち、
本組成物は、錠剤、丸薬、粉剤、ロゼンジ、袋入薬、カ
シェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、エマルジョン、溶液
、シロップ剤、エーロゾル（固体としてまたは液体媒体
中）、活性成分をたとえば１０重量％以内で含有せしめ
た軟こう、軟質もしくは硬質ゼラチンカプセル剤、坐薬
、注射用滅菌溶液、および滅菌包装粉剤の薬剤形である
ことができる。

【００４５】適当な担体、賦形剤および希釈剤には、ラ
クトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール
、マンニトール、澱粉類、アラビアゴム、リン酸カルシ
ウム、アルギン酸塩類、トラガカント、ゼラチン、珪酸
カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン
、セルロース、ウォーターシロップ、メチルセルロース
、ヒドロキシ安息香酸メチル（またはプロピル）、タル
ク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が含まれる。 この製剤には、更に滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、
保存剤、甘味剤または香味剤を含有させることができる
。本発明の薬剤組成物を、その活性成分が速やかに、持
続的に、または遅延して放出される組成物として提供で
きるよう当分野で周知の方法で製造することができる。

【００４６】本組成物は、好ましくは各１個の薬剤形が
活性成分約５〜５００ｍｇ、より普通には約２５〜３０
０ｍｇを含む単位投与剤形に製造する。単位投与剤形と
いう語は、各単位が所望の治療的効果をあげるように計
算して予め決定された量の活性物質に適当な薬学的担体
を組合わせて含有させた単位であって、ヒトまたは哺乳
類に投与するための単位投与剤として適当な個々に分離
した単位を表わす。

【００４７】次に製剤例を説明する。これは説明のため
だけのものであって、いずれの場合においても本発明の
範囲を限定することを意味するものではない。

【００４８】製剤例１ 次の成分を用いて硬質ゼラチンカプセル剤を製造する（
量はｍｇ／カプセル）。（Ｓ，Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロ
キシシクロペンチル）−１−イソプロピル−６−メチル
エルゴリン−８− カルボキサミド・塩酸塩・一水和物　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２５０　　乾燥澱粉　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２００　　ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１０　　　　　　計　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　４６０ｍｇ 上記成分を混合し、４６０ｍｇの量で硬質ゼラチンカプ
セル中に詰める。

【００４９】製剤例２ 次の成分を用いて錠剤を製造する（量はｍｇ／錠剤）。 　　（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル
）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カ
ルボキサミド・マレイン酸塩　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２５０　　微結晶セルロース　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　４００　　溶融二酸化珪素　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０　
　ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５　　　　
　　　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６６５ｍｇ
上記成分を混合し、圧縮して１個６６５ｍｇ重量の錠剤
を得る。

【００５０】製剤例３ 次の成分を含有するエーロゾル溶液を製造する（数字は
重量％）。 　　（Ｓ，Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル
）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カ
ルボキサミド・酒石酸塩　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　０．２５　　エタノール　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２９．７５　　プロペラント２２　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０
．００　　　　（クロロジフルオロメタン）　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００％活
性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント
２２の一部（−３０℃に冷却）に加え、充填装置に移す
。次いで所要量をステンレススチール製容器に入れ、残
りのプロペラントで希釈する。この容器にバルブユニッ
トを取り付ける。

【００５１】製剤例４ 次の成分を用い、１個当り活性成分６０ｍｇを含有する
錠剤を製造する（数字はｍｇ／錠剤）。 　　（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル
）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カ
ルボキサミド・マンデル酸塩　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２５０　　澱粉　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　４５　　微結晶セルロース　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　３５　　ポリビニルピロリドン　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４　　
　　（水中１０％溶液として） 　　ナトリウムカルボキシメチル澱粉　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　４．５　　ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　０．５　　タルク　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１　　　　　　　　　　計　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１５０ｍｇ 　　活性成分、澱粉およびセルロースをＮｏ．４５メッ
シュＵＳ篩に通し、完全に混和する。この粉末をポリビ
ニルピロリドン溶液と混合し、これをＮｏ．１４メッシ
ュＵＳ篩に通す。得られた顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ
．１８メッシュＵＳ篩に通す。次いでこの顆粒に、ナト
リウムカルボキシメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウ
ムおよびタルク（あらかじめＮｏ．６０ＵＳ篩に通す）
を加え、これを混和した後、打錠機で圧縮して１個当り
１５０ｍｇ重量の錠剤を得た。

【００５２】製剤例５　　次の成分を用い、１個あたり
８０ｍｇの薬物を含むカプセル剤を製造する（数字はｍ
ｇ／カプセル） 　　（Ｓ，Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル
）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カ
ルボキサミド・クエン酸塩　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　８０　　澱粉　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５９　　微結晶セルロース　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５９　　ステアリン酸マグネシウム　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２　　
　　　　　　　　計　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００
ｍｇ 　　活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵＳ篩に通し
、１個当り２００ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセルに詰
める。

【００５３】製剤例６　　次の成分を用い、１個当り活
性成分２２５ｍｇを含む坐薬を製造する。 　　（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル
）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カ
ルボキサミド　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２２５ｍｇ　　飽
和脂肪酸グリセリド　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２，０００ｍｇ　　　　　　　　計
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２，２２５ｍｇ活性成分をＮ
ｏ．６０メッシュＵＳ篩に通し、あらかじめ必要最低温
度で加熱して溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁す
る。次いでこの混合物を名目２ｇ容量の坐薬型に入れて
冷やす。

【００５４】製剤例７　　次の成分を用い、５ｍｌ用量
当り薬物５０ｍｇを含む懸濁液を製造する。 　　（Ｓ，Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル
）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カ
ルボキサミド・ナプシレート　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　５０ｍｇ　　ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース　　　　　　　　　　５０ｍｇ　　シロ
ップ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｍｌ　　
安息香酸溶液　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１０ｍｌ　　
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量　　着色
剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　適量　　純水　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　全量５ｍｌとなる量薬物をＮｏ．
４５メッシュＵＳ篩に通し、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロースとシロップに混和して滑らかにペーストを
作る。安息香酸溶液、香料および着色剤を水の一部で希
釈し、これを撹拌しながら加える。これに充分量の水を
加えて所定容量に調製する。

【００５５】製剤例８　　次の成分を用いて静脈注射剤
を製造する。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシシ
   クロペンチル）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴ
   リン−８−カルボキサミド、（Ｓ，Ｒ）−Ｎ−（２−ヒ
   ドロキシシクロペンチル）−１−イソプロピル−６−メ
   チルエルゴリン−８−カルボキサミド、およびその溶媒
   和物および薬学的に許容し得る酸付加塩。
2. 【請求項２】　　活性成分として請求項１に記載の化合
   物を、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体、希
   釈剤または賦形剤と共に含有する医薬製剤。