KR960010454B1 - (8β)-1-알킬-6-(치환된)에르골린의 사이클로알킬아미드 - Google Patents

(8β)-1-알킬-6-(치환된)에르골린의 사이클로알킬아미드 Download PDF

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일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

내용없음.

Description

(8β)-1-알킬-6-(치환된)에르골린의 사이클로알킬아미드
본 발명은 세로토닌 길항제로서 유용한 신규한 에르골린 아미드, 특히 사이클로알킬아미드에 관한 것이다.
지난 10년간, 세로토닌 길항제, 특히 5HT2수용체를 차단하는 화합물에 대한 연구에 상당한 관심이 모아졌다. 이러한 약제는 순환하는 과량의 세르토닌이 주요 원인이 되는 질병 상태를 치료하는데 유용하다. 이들 질병에는, 고혈압, 신경성 식욕 부진, 우울중, 조병, 유암 질환, 편두통 및 혈관 경련이 포함된다. 특정의 에르골린 유도체에 이러한 활성이 있는 것으로 밝혀졌다[참조:미합중국 특허 제3,133,133호].
본 발명에 따라 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염이 제공된다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 C1-C4알킬이고 ; R2는 알킬 또는 C1-C4직쇄 알킬이며 ; R3는 수소 또는 C1-C4직쇄알킬이고 ; R4는 수소, C1-C4알킬, 하이드록시 또는 C1-C4알콕시이며 ; m은 0, 1, 2 또는 3인데, 단 R1및 R2가 각각 메틸이고 R3및 R4가 각각 수소인 경우, m은 0이 아닐 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명 화합물의 제조방법 및 사용방법을 포함하여 약제학적 제형을 제공한다.
상기식에서, C1-C4알킬이란 용어는 탄소수가 1내지 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타낸다. 전형적인 C1-C4알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급 부틸 등을 포함한다.
C1-C4직쇄 알킬은 탄소수가 1 내지 4인, 측쇄가 아닌, 직쇄 알킬을 나타낸다. C1-C4직쇄 알킬 그룹은, 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸이다.
C1-C4알콕시는 탄소수 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄 알콕시를 나타낸다. 전형적인 C1-C4알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 등을 포함한다.
m이 0인 경우, 아미드 질소원자에 부착된 환은 사이클로펜틸이고 ; m이 1인 경우, 환은 사이클로헥실이며 ; m이 2인 경우, 환은 사이클로헵틸이고 ; m이 3인 경우, 환은 사이클로옥틸이다. 사이클로알킬 환이 치환되는 경우, 치환체는 환의 특정한 위치에 있을 수 있다.
본 발명의 화합물 모두는 포유동물에 있어서 5HT2수용체를 차단하는데, 유용하고, 그 중 몇몇은 이러한 용도로서 바람직하다. R1이 이소프로필인 것이 바람직하다. 또한, R2는 바람직하게는 메틸이고, R3은 수소이며, m은 1이다. R4는 바람직하게는 수소이다. 본 발명의 다른 바람직한 양태는 본 명세서에서 언급될 것이다.
본 발명의 화합물은 브릿지헤드(bridgehead)수소의 트랜스(-) 또는 5R, 10R의 배위가 특정되어 있는 에르골린 유도체로서 명명된다. 이 배위 구조는 천연 9,10-디하이드로 에르고트 알칼로이드와 동일한 배위 구조이다. 미합중국 특허 제3,580,916호에서는 상이한 명명 시스템이 사용되었다. 기본 환 시스템은 6aR,10aR-4,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로인돌로 [4,3-f,g]-퀴놀린으로 명명한다. 더 상세히, 다른 명명 시스템으로는 9,10-디하이드로리세르그산은 된다. 디하이드로리세르그산에 대한 다른 이름은 (8β)-6-메틸에르골린-8-카복실산이다. 통칭 에르골린이란 본 명세서에서, 본 발명의 화합물에 대해 위에서 언급한 넘버링 체계(numbering system)와 함께 적용된다.
상기식에서 비대칭 탄소 5, 8 및 10에서의 배위 구조가 5β, 8β 및 10α로 고정되어 있고, 일반적으로, 치환된 사이클로알킬 아미드 고룹은 비대칭 탄소를 2개 더 함유한다. 예를 들어, 3-메톡시사이클로헥실아미드는 두 가지 라세메이트로 존재하고, 각각의 라세메이트는 2개의 에난티오머 또는 입체이성체를 함유한다. 치환된 사이클로알킬아미드는 대칭 평면을 갖고, 거울상은 중첩되어 나타나며, 실제 이 화합물은 단지 두 가지 형태로 존재한다. 이들 형태는 시스형과 트랜스형으로 나타내고, 편의상 이차원적으로 (Ia) 및 (Ib)로 도시한다.
Figure kpo00002
(8β)-6-메틸에르골린-8-카복실산의 아미드가 시스 또는 트랜스 4-치환된 사이클로알킬 아민과 함께 형성되는 경우, 생성물은 단일의 기하학적 이성체일 것이다. 일반적으로, 이러한 예에서 두 아미드는 단순화하기 위해, 시스 및 트랜스 (4-치환된)사이클로알킬 아미드로서 명명한다. 본 발명은 포유동물에 있어서 5HT2수용체를 차단하는데 유용한 모든 이러한 형태, 즉 라세미체 분만 아니라 개개의 부분입체이성체 및 기하학적 이성체에 대해 고려하였다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산 등의 무기산 뿐만 아니라 지방족 모노카복실산 및 디카복실산, 페닐 치환된 알카노산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등의 비독성 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 따라서, 이와 같이 약제학적으로 허용되는 염은 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 질산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 카르릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시테이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델데이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트. 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 등의 염을 포함한다.
다음의 예들은 본 발명의 특정 화합물을 추가로 설명한다 :
(8β)-N-사이클로헥실-1-이소프로필-6-n-부틸-에르골린-8-카복스아미드, (8β)-N-(3-메틸사이클로펜틸)-1-2급-부틸-6-메틸 에르골린-8-카복스아미드 말레에이트, (8β)-N-사이클헵틸-1,6-디에틸에르골린-8-카복스아미드 니트레이트, (8β)-N-사이클로헥실-N-에틸-1-이소프로필-6-메틸에르골린-8-카복스아미드, 하이드로클로라이드, (8β)-N-사이클로헵틸-N-메틸-1-이 소프로필-6-n-프로필에르골린-8- 카복스아미드, (8β)-N-사이클로헥실-1-3급-부틸-6-n-프로필-에르골린-8-카복스아미드, (8β)-N-사이클로헥실-1-3급-부틸-6-메틸에르골린-8-카복스아미드 숙시네이트, (8β)-시스-N-(4-메틸사이클로헥실)-1-에틸-6-메틸에르골린-8-카복스아미드 시트레이트, (8β)-N-사이클로펜틸-1-2급-부틸-6-메틸-에르골린-8-카복스아미드 락테이트, (8β)-N-사이클로헥실-N-n-프로필-1-이소프로필-6-메틸에르골린-8-카복스아미드, (8β)-N-사이클로펜틸-N-메틸-1-n-부틸-6-n-부틸에르골린-8-카복스아미드, (8β)-N-사이클로헥실-1-이소프로핀-6-n-알릴-에르골린-8-카복스아미드 아세테이트, (8β)-N-사이클로옥틸-1-이소프로핀-6-메틸에르골린-8-카복스아미드, (8β)-N-사이클로헵틸-1-n-프로핀-6-메틸에르골린-8-카복스아미드 말레에이트, (8β)-N-사이클로헥실-1,6-디(n-프로핀)에 르골린 -8-카복스아미 드, (8β)-N-사이 클로펜 틸-N- 메 틸-1,6- 디메 틸에르골린 -8- 카복스아미드, (8β)-시스-N-(4-하이드륵시사이클로헵틸)-1,6-디에틸에르골린-8-카복스아미드, (8β)-N-사이클로펜틸-1-이소프로필-6-에틸에르골린-8-카복스아미드 하이드로브로마이드, (8β)-N-(4-하이드로사이클로헥실)-1-n-부틸-6-메틸에르골린-8-카복스아미드 말로네이트, (8β)-N-사이클로헥실-1-n-부틸-6-n-프로필에르골린-8-카복스아미드, (8β)-N-사이클로헵틸-1-n-부틸-6-메틸에르골린-8-카복스아미드, (8β)-N-(4-메틸사이클로헥실)-N-메틸-1-n-프로필-6-메틸에르골린-8-카복스아미드 말레이트, (8β)-N-(3-메틸사이클로옥틸)-N-메틸-1-이소프로필-6-알릴에르골린-8-카복스아미드, (8β)-N-사이클로옥틸-1-2급-부틸-6-메틸에르골린-8-카복스아미드 타르트레이트, (8β)-N-(4-메톡시사이클로헥실)-1-이소프로필-6-n-부틸에르골린-8-카복스아미드, (8β)-N-사이클로헵틸-1-메틸-6-메틸에르골린-8-카복스아미드 옥살레이트, (8β)-N-사이클로펜틸-1-3급-부틸-6-메틸에르골린-8-카복스아미드, (8β)-N-사이클로헥실-1,6-디에틸에르골린-8-카복스아미드, (8β)-N-(3-메틸사이클로헥실)-1-이소프로필-6-n-프로필에르골린-8-카복스아미드 말레에이트, (8β)-N-(4-메틸사이클로옥틸)-1-이소프로필-6-메틸에르골린-8-카복스아미드 수베레이트, (8β)-N-(3-메톡시사이클로헥실)-1-n-프로필-6-알릴에르골린-8-카복스아미드, (8β)-N-사이클로헵틸-N-메틸-1-n-부틸-6-메틸에르골린-8-카복스아미드 시트레이트, (8β)-N-사이클로헥실-N-n-부틸-1-이소프로필-6-메틸에르골린-8-카복스아미드 및 (8β)-N-(4-메틸사이클로펜틸)-N-에틸-1-이소프로필-6-메틸에르골린-8-카복스아이드 하이드로요오다이드.
본 발명의 제2의 양태에 따라, a) 일반식(I)의 산 또는 이의 합성화된 형태를 일반식(Ⅱ)의 아민과 반응시키고, b) 임의로는 생성된 생성물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
바람직하게는, 산의 활성화된 형태는 J가
Figure kpo00005
(C1-C4알킬) 또는 CON3인 아래 일반식의 화합물이다.
Figure kpo00006
유리산이 사용되는 경우, 반응은 일반적으로 커플링제의 존재하에서 수행하여야 한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 바람직하게는, R2가 메틸인 화합물의 경우, 디하이드로리세르그산을 알칼리 금속염으로 전환시킨 다음, (C1-C4알킬)포르메이트 유도체로 전환시킨다. 이 화합물을 최종적으로 적절한 사이클로알킬아민과 반응시켜 본 발명의 화합물을 제공한다. 이 반응을 다음에 도식으로 나타내었다 :
Figure kpo00007
상기식에서, R1내지 R4및 m은 위에서 정의한 바와 같고, R5는 메틸, 에틸 또는 바람직하게는 이소부틸 등의 C1-C4알킬이며, X는 할로겐, 특히 클로로이고, M은 알칼리 금속이다.
반응은 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디클로로 메탄, 디옥산, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 벤젠, 톨루엔 등과 같은 상호 용매 속에서 알칼리 금속을 함유하는 염기의 거의 등몰량 내지 약간 과량을 디하이드롤리 세르그산 유도체와 결합시켜 수행할 수 있다. 통상적으로 사용되는 염기에는 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 탄산나트륨 및 특히 탄산칼륨이 포함된다. 전형적으로는 이 혼합물을 가열하여 알칼리 금속염 중간체를 형성시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음 등몰량 내지 약간 과량의 C1-C4알킬 할로포르메이트를 반응 혼합물에 가한다. (C1-C4알킬)포르메이트를 형성시키기 위해, 충분한 시간, 전형적으로 약 5 내지 약 30분 후, 목적하는 사이클로알킬아민 1당량 이상을 반응 혼합물에 가한다. 일반적으로, 반응은 약 -40 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 -20 내지 약 25℃의 온도에서 수행하는 경우, 약 2 내지 약 200시간 후에 실제적으로 완료된다. 반응 생성물은 반응 용매를 단순히 제거, 예를 들면, 감압하에서 증발시켜 분리할 수 있다. 더 전형적으로, 목적하는 화합물의 유리 염기를 함유하는 반응 혼합물을 물과 결합시키고, 여과하여 생성물을 수집하거나, 물과 비혼화성인 용매로 추출할 수 있다. 이렇게 분리된 생성물은 경우에 따라 널리 공지된 몇몇 기술을 이용하여 추가로 정제할 수 있다.
또한, 목적하는 최종 생성물이 9,10-디하이드로리세르그산 아미드, 즉 (8β)-6-메틸에르골린-8-카복스아미드가 아니고, 6-에틸, 6-n-프로필, 6-n-부틸 등의 유도체인 경우, 6-메틸 그룹의 치환은 위에서 언급한 아미드화 공정 이전에 수행되어야 한다. 이 방법에서는 9,10-디하이드로리세르그산의 저급 알킬(메틸 또는 에틸 등) 에스테르를 사용하는 것이 바람직하다. 에틸, n-프로필, n-부틸 등을 사용하는 6-메틸그룹의 치환은 콘펠드(Kornfe1d)와 바크(Bach)의 미합중국 특허 제4,166,182호의 방법으로 수행할 수 있고, 이렇게 함으로써 N-메틸 그룹은 시아노겐 브로마이드와 반응하여 N-시아노 유도체를 형성한다. 시아노그룹은 아연 분진과 염산을 사용하는 수소화 반응으로 제거할 수 있다. 다른 방법으로는, 염기성 가수분해를 이용할 수 있다. 두 가지 방법 모두 6위치에 2급 아민 그룹을 제공하지만, 또한 가수분해는 8β-저급 알킬에스테르 그룹을 비누화시키므로 유리 8β-카복실산을 제공한다. 이어서, 6위치는 표준 조건하에서 알킬화 또는 알릴화되어 목적하는 사이클로알킬아민으로 아미드화된다. 이 방법을 다음의 반응 도식으로 설명한다.
Figure kpo00008
상기식에서, R1내지 R4및 m은 위에서 정의한 바와 같고, R5는 C1-C4알킬이며, X는 할로 또는 설포네이트 유도체와 같은 양호한 이탈그룹이다.
더욱 상세하게는, 위의 반응도식에서, 9,10-디하이드로리세르그산(I)은 DMSO중 수산화칼륨의 존재하여 소드아미드, 또는 바람직하게는 p-토실레이트와 같은 아릴 설포네이트를 사용하여 1급 또는 2급 C1-C4알킬 할라이드로 인돌 질소를 알킬화하여 반응성 음이온을 생성시킨다. N-1 생성물(Ⅱ)을 저급 알칸을 R5OH(바람직하게는 C1-C2알칸올)로 에스테르화 하여 에스테르(Ⅲ)를 수득한다. 이 중간물질을 표준 방법으로 BrCN과 반응시켜 메틸 그룹을 치환하고 6-시아노 유도체(Ⅳ)를 형성시킨다. 바람직한 염기 조건하에서 시아노 그룹을 제거하여 (8β)-6-메틸에르골린-8-카복실산(V)을 수득한다. 이어서, 환 짙소 N4를 염기의 존재하에 표준 조건하에서 C1-C4알킬 할라이드 또는 알릴 할라이드로 재알킬화시킨다. 최종적으로, 산을 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 또는 카보닐이미다졸과 같은 커플링제를 이용하는 등의 본 명세서에서 언급한 방법에 따라, 목적하는 사이클로알킬아민과 함께 아미드로 전환시켜 본 발명의 화합물(Ⅶ)을 수득한다.
메틸 그룹이 9,10-디하이드로리세르그산 출발물질에 존재하기 때문에 N6을 재알킬화하기에는 메틸 그룹이 과량인 것처럼 보인다. 그러나, 이 공정에서 표시된(C14 또는 H3)메틸 그룹을 대사 연구를 위해 화합물 속으로 도입할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 통상의 기술자들에게 잘 알려진 조건하에서 1-알킬-6-(치환된)에르골린-8-하이드라지드를 목적하는 사이클로알킬아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응을 다음 도식으로 나타내었다:
Figure kpo00009
상기식에서, R1내지 R4및 m은 위에서 정의한 바와 같다.
위의 방법에 따라, 하이드라지드 출발물질을 산성 수용액에 용해시키고 생성된 혼합물을 약 0 내지 약 20℃의 온도 범위로 냉각시킨다. 이 공정에서 사용하기에 적합한 전형적인 산은 브롬화수소산 및 요오드화수소산, 특히 염산과 같은 할로겐화수소산을 포함한다. 혼합물에 질산나트륨 또는 과요오드산나트륨을, 전형적으로는 과량으로 가하고, 이 혼합물을 무기 염기, 특히 중탄산나트륨과 같은 적합한 염기로 염기성화시킨다. 이 반응에서 생성된 중간 물질을 수 불혼화성 유기 용매로 추출하고, 등몰량, 바람직하게는 그량의 목적하는 사이클로알킬아민을 중간 물질을 함유하는 용액과 결합시킨다. 반응은, 약 0 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행하는 경우, 약 1 내지 24시간 이내, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 20℃의 온도 범위에서 수행하는 경우, 약 4 내지 12시간 이내에 실질적으로 완료된다. 이어서, 생성물은 전형적으로, 진공하에서 휘발성분을 경사시키거나 증발시켜 분리한다. 분리된 생성물은, 경우에 따라, 표준 방법으로 추가로 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 (8β)-1-알킬-6-(치환된)에르골린-8-카복실산 유도체와 적합한 사이클로알킬아민을 커플링제의 존재하에 직접 커플링시켜 상응하는 (8β)-1-알킬-6-(치환된)에르골린-8-카복스아미드를 제공함으로서 제조할 수 있다. 이 반응을 다음 도식으로 나타낼 수 있다:
Figure kpo00010
상기식에서, R1내지 R4및 m은 위에서 정의한 바와 같다.
본 반응공정에서는 커플링제의 사용, 예를 들면, 펩타이드 합성에 일반적으로 사용되는 모든 형태의 커플링제의 사용이 불가피하다. 커플링제의 예에는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드 또는 N,N'-디에틸카보디이미드와 같은 카보디이미드, 카보닐디이미다졸과 같은 이미다졸 뿐만 아니라 1-하이드록시벤조트리아졸 메실레이트 또는 N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ)과 같은 시약이 포함된다. (8β)-1-알킬-6-(치환된)-에르골린-8-카복실산과 사이클로알킬아민의 직접적인 커플링은 등몰량 내지 약간 과량의 커플링제의 존재하에 대략 등몰량의 아민 출발물질을 카복실산 용액에 가함으로써 수행한다. 일반적으로 반응은 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등의 비반응성 유기 용매속에서 수행하고, 약 0 내지 30℃의 온도에서 수행하는 경우, 전형적으로 약 24시간 이내에 완료된다. 이어서, 생성물은 전형적으로 여과하여 분리한다. 이렇게 형성된 (8β)-1-알킬-6-(치환된)에르골린-8-카복스아미드는, 경우에 따라, 통상적인 용매로부터의 결정화, 실리카 또는 알루미나와 같은 고체 지지체에서의 크로마토그래피 및 관련된 정제 기술을 포함하는, 몇몇 일반적인 방법으로 추가로 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물의 중간 물질인 에르골린 화합물의 제조는 통상적인 기술자들에게 널리 공지되어 있다.
이 방법에 따라, 디하이드로리세르그산은 우선 염기의 존재하에 N-1 질소 원자에서 알킬 할라이드로 알킬화한다. 액체 암모니아는 소드아미드와 함께 바람직한 염기로서 용이한 용매이다. 설포네이트 유도체가 알칼리 금속 수산화물의 존재하에서 사용되는 또 다른 알킬화 방법은 마쪼니(Marzoni)의 계류중인 미합중국 특허원 제782,339호(1985.10.1)에 상세히 기술되어 있다. 이 방법에 따라, 일반식 R-O-SO2-페닐-Y의 아릴설포네이트(여기서, Y는 H, 4-CH3, 4-Br 또는 4-NO2이다)를 적합한 용매, 편의상 DMSO중의 염기, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재하에 에르골린-8-카복실산과 반응시킨다.
6위치가 메틸이 아닌 화합물, 즉 6-에틸, 6-n-프로필, 6-n-부틸 치환체 또는 유사 유도체 등을 함유하는 화합물을 합성하기 위해, 6-메틸 그룹을 위에서 언급한 바와 같은 최종 아미드화 이전에 치환한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 전형적으로, 본 발명의 아민과 등몰량 또는 과량의 산이 반응하여 형성된다. 반응물은 일반적으로 디에틸 에테르 또는 벤젠과 같은 상호 용매 속에서 결합시키고, 염은 통상적으로 약 1시간 내지 10일 이내에 용매로부터 석출되며, 이것을 여과하여 분리한다.
아래 실시예는 본 발명의 화합물 및 이의 합성 방법을 추가로 설명하고 있다. 실시예는 특정한 관점에 있어서 본 발명의 영역을 한정하고 있지는 않으며 또한 그렇게 해석해서도 안된다.
실시예 1
(8β)-N-사이클로헥실-1-이소프로필-6-에틸에르골린-8-카복스아미드
250ml들이 3구 환저 플라스크에 (8β)-1-이소프로필-6-메틸에르골린-8-카복실산 10.0g(32.01밀리몰), 탄산칼륨 4.43g(32.1밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드 200ml를 가한다. 혼합물을 환류시키고 증류액 25ml를 수집한다. 잔류 용액을 빙욕에서 냉각시킨 다음, 아세토니트릴/이산화탄소 욕에서 반응 혼합물의 온도를 약 -45℃로 저하시킨다. 이 혼합물에 이소부틸 클로로포르메이트 4.59g(33.62밀리몰)을 적가한다. 생성된 혼합물을 약 5분 동안 교반하고 사이클로헥실아민 3.49g(35.21밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 약 19시간 동안 교반한다. 이 혼합물에 진한 수산화암모늄 25ml를 함유하는 빙수 500ml를 가한다. 혼합물을 냉각시키고 침전된 고체를 진공 여과하여 모은다. 수득한 고체를 물로 세척하고 진공하에 건조시켜, 순도가 92.3%인 표제 화합물을 10.13g 수득한다. 수율 76.8%.
수득한 고체를 이미 합성한 목적하는 화합물의 다른 3개의 로트와 합하면 총 중량이 33.6g이다. 이 물질을 뜨거운 메탄을 1200ml에 용해시키고 생성된 용액을 여과한다. 여액을 실온으로 냉각시키고 물 600ml를 적가한다. 냉동기에서 혼합물을 냉각시키고 침전된 결정을 진공 여과기로 수집한다. 결정을 메탄올로 세척하고 진공하에 건조시켜, HPLC로 확인한 순도가 96.5%인 목적하는 화합물을 26.95g 수득한다. 건조된 고체를 뜨거운 메탄올 1100ml에 용해시키고, 생성된 용액을 뜨거운 채로 여과한 다음, 냉각시킨다. 이 혼합물에 물 600ml를 가하고 다시 침전된 고체를 진공 여과하여 수집한다. 고체를 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 25.82g 수득한다. 분석된 물질은 순도가 98.7%이고 융점은 250℃이다.
경구 투여에 의한 표제 화합물에 대한 급성 LD50은, 마우스의 경우에는, 수컷이 3750mg/kg이고 암컷은 5000mg/kg을 초과하며 ; 래트의 경우에는, 수컷이 3540mg/kg이며 암컷은 5000mg/kg을 초과하고 ; 개의 경우에는, 수컷 및 암컷 모두가 80mg/kg을 초과한다.
C25H35N3O에 대한 원소분석
이론치(%) : C;76.29, H;8.96, N;10.68
실측치(%) : C;76.26, H;8.75, N;10.50
m/e = 393
Figure kpo00011
= -83.6931
실시예 1에서의 일반적인 방법으로 실시예 2 및 3의 화합물을 합성한다.
실시예 2
8(β)- N-사이클로헥실-N-메틸-1-이소프로필-6-메틸에르골린-8-카복스아미드 말레에이트(융점 : 149 내지 154℃)
C30H41N3O5에 대한 원소분석
이론치(%) : C;68.81, H;7.89, N;8.02
실측치(%) : C;68.62, H;7.61, N;7.81
m/e= 407
Figure kpo00012
= -76.0396
실시예 3
8(β)-N-사이클로헥실-1-이소프로필-6-n-프로필에르골린-8-카복스아미드(융점:235 내지
237℃)C27H39N3O에 대한 원소분석
이론치(%): C;76.92, H;9.32, N;9.96
실측치(%) : C;76.85, H;9.50, N;9.97
m/e = 421
Figure kpo00013
= -76.7791
실시예 4
8(β)-시스-N-(4-메톡시사이클로헥실)-1-이소프로필-6-메틸에르골린-8-카복스아미드
50ml들이 3구 환저 플라스크에 (8β)-1-이소프로필-6-메틸에르골린-8-카복실산 1.71g(5.49밀리몰), 탄산칼륨 1.52g(11.01밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드 25ml를 가한다. 혼합물을 환류시키고 증류액 3ml를 수집한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 아세토니트릴/이산화탄소 외부 냉각욕에서 약 -38℃로 냉각시킨다. 혼합물에 이소부틸 클로로포르메이트 0.79g(5.76밀리몰)을 한번에 가한다. 이 혼합물을 약 10분동안 교반하고 시스-4-메톡시사이클로헥실아민 하이드로클로라이드 1.0g(6.03밀리몰)을 반응 혼합물에 가한다. 이 혼합물을 -35℃에서 3시간 동안 교반하고 수산화암모늄 10ml를 함유하는 물 100ml를 가한다. 침전된 고체를 진공 여과하여 수집하고 물로 세척한다. 용매를 진공하에 건조시켜, 순도가 99.5%인 목적하는 생성물을 1.9g 수득한다. 융점 : 220 내지 221℃.
C26H37N3O2에 대한 원소분석
이론치(%) : C;73.72, H;8.80, N;9.92
실측치(%) : C;73.49, H;8.60, N;9.70
m/e= 423
Figure kpo00014
= -31.8546
실시예 5
(8β)-트랜스-N-(4-메톡시사이클로헥실)-1-이소프로필-6-메틸에르골린-8-카복스아미드
실시예 4에서의 일반적인 방법으로 (8β)-1-이소프로필-6-메틸에르골린-8-카복실산 1.71g(5.49밀리몰)과 트랜스-4-메톡시사이클로헥실아민 1.0g(6.03밀리몰)을 적용시켜 표제 화합물을 2.32g 제조한다. 융점 230℃.
C26H37N3O2에 대한 원소분석
이론치(%) : C;73.72, H;8.80, N;9.92
실측치(%) : C;73.97, H;8.59, N;9.93
m/e = 423
Figure kpo00015
= -79.6284
실시예 4에서의 일반적인 방법으로 실시예 6 내지 8의 화합물을 제조한다.
실시예 6
(8β)-시스-N-(4-메톡시사이플로헥실)-1,6-디메틸에르골린-8-카복스아미드 말레에이트(융점 : 144 내지 146℃)
C28H37N3O6에 대한 원소분석
이론치(%) : C;65.73, H;7.29, N;8.21
실측치(%) : C;65.46, H;7.27, N;8.05
실시예 7
(8β)-시스-N-(4-메톡시사이클로헥실)-1-에틸-6-메틸에르골린-8-카복스아미드 말레에이트(융점 : 133 내지 136℃)
C29H39N3O6에 대한 원소분석
이론치(%) : C;66.26, H;7.48, N;7.99
실측치(%) : C;66.49, H;7.50, N;8.16
실시예 8
(8β)-N-사이클로헥실-1,6-디메틸에르골린-8-카복스아미드(융점 : 260 내지 261.5℃)
C23H31N3O에 대한 원소분석
이론치(%) : C;75.58, H;8.55, N;11.50
실측치(%) : C;75.72, H;8.73, N;11.75
실시예 9
(8β)-N-사이클로펜틸-1-이소프로필-6-메틸에르골린-8-카복스아미드
약 5℃의 온도에서 염산 25ml와 물 100ml에 용해시킨 (8β)-1-이소프로필-6-메틸에르골린-8-하이드라지드 3.26g(0.01몰)의 용액에 0.2N 질산나트륨 용액 55ml를 약 5분에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 약 5분 동안 교반하고 충분히 포화된 중탄산나트륨 용액을 혼합물의 pH가 염기성으로 될 때까지 적가한다. 혼합물을 디에틸 에테르 200ml로 3회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과한다. 생성된 여액에 DMF 50ml에 용해시킨 사이클로펜틸아민 2.55g(0.03몰)의 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 약 5℃에서 밤새 정치한다. 용매를 수득된 오일로부터 경사여과한다. 오일을 아세토니트릴 속에서 슬러리화하고 용매를 다시 경사여과한다. 생성된 고체를 아세토니트릴로부터 재결정화하여 목적하는 화합물을 1.23g 수득한다.
m/e = 379
C24H33N3O에 대한 원소분석
이론치(%) : C;75.95, H;8.76, N;11.09
실측치(%) : C;76,21, H;8.54, N;10.68
실시예 9에서의 일반적인 방법으로 실시예 10의 화합물을 합성한다.
실시예 10
(8β)-N-사이클로헥실-1-에틸-6-메틸에르골린-8-카복스아미드(m/e=379)
C24H33N3O에 대한 원소분석
이론치(%) : C;75.55, H;8.76, N;11.07
실측치(%) : C;75.68, H;8.46, N;10.98
실시예 11
100ml중의 (8β)-1-이소프로필-6-메틸에르골린-8-카복실산 3.12g(0.01몰), 4-아미노사이클로헥사놀 하이드로클로라이드 6.0g(0.04몰), 트리에틸아민 4.44g(6.0ml, 0.04몰) 및 EEDQ 3.0g(0.012몰)의 혼합물을 약 75℃에서 약 4시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각하고 pH 10의 수용액을 가한다. 유기상을 분리하고, 진공하에서 농축시킨다. 생성된 잔액을 뜨거운 아세토니트릴 속에서 슬러리화시키고 용해되지 않은 고체를 진공 여과하여 수집한다. 수집된 고체를 메탄올 75ml와 물 45ml의 혼합 용매에서 재결정화하여 표제 화합물을 1.18g 수득한다.
m/e = 409
C25H35N3O2에 대한 원소분석
이론치(%) : C;73.31, H;8.61, N;10.26
실측치(%) : C;73.58, H;8.71, N;10.41
실시예 11에서의 일반적인 방법으로 실시예 12 내지 14의 화합물을 합성한다.
실시예 12
(8β)-N-사이클로헵틸-1-이소프로필-6-메틸에르골린-8-카복스아미드(m/e= 407)
C26H37N3O에 대한 원소분석
이론치(%) : C;76.62, H;9.15, N;10.31
실측치(%) : C;76.48, H;8.85, N;10.23
실시예 13
(8β)-N-(4-메틸사이클로헥실)-1-이소프로필-6-메틸에르골린-8-카복스아미드(m/e= 407)
C26H37N3O에 대한 원소분석
이론치(%) : C;76.62, H;9.15, N;10.31
실측치(%) : C;76.37, H;8.91, N;10.16
실시예 14
= 409)
C25H35N3O2에 대한 원소분석
이론치(%) : C;73.31, H;8.61, N;10.26
실측치(%) : C;73.09, H;8.45, N;10.04
본 발명의 또 다른 면은 포유동물에 있어서 5HT2수용체를 차단하기 위한 일반식(I)의 화합물의 용도를 제공한다. 이들 약제는 과량의 순환 세로토닌이 주요 원인인 질환 상태의 치료시 유용하다. 이러한 질환 상태로는 고혈압, 혈전증, 편두통, 혈관 경련(관상 및 대뇌 양쪽에 있어서), 국소 빈혈, 우울중, 불안, 수면 장애 및 식욕 장애를 포함한다.
본 발명의 화합물은 α1, α2, β, 히스타민, 카바콜 등의 수용체와 같은 다른 수용체에 대해서는 상대적으로 친화성이 약하므로, 이들의 활성은 상당히 선택적이다. 포유동물에 있어서, 고혈압은 5HT2수용체에 의해 매개된다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 케탄세린의 알파 아드레날린성의 수용체 차단에 대한 부작용 없이 또 다른 5HT2차단제, 케탄세린처럼 사람의 혈압을 강하시킨다.
본 발명에 따르는 방법을 수행하는데 있어서, 본 발명의 화합물은 고혈압 및 편두통과 같은, 과량의 세로토닌 수준에 영향을 미치는 증상을 완화시키기 위해, 5HT2수용체를 차단시켜야 하는 포유동물에 과량의 순환 세로토닌과 함께 경구 투여하거나 비경구 투여한다. 비경구 투여를 위해, 약제의 수용성 염을 등장성 염 용액에 용해시키고 정맥내 투여한다. 경구 투여를 위해, 약제의 약제학적으로 허용되는 염을 전분 등의 약제학적 표준 부형제와 혼합하여 캡슐 속에 충전시키거나 정제로 만드는데, 이때 각각은 활성 약제를 약 0.1 내지 약 100mg 함유한다. 약 0.01 내지 1000mg/kg의 용량 수준은 5HT2수용체를 차단하는데 유효하다. 따라서, 매일 2 내지 4회 경구 투여하여 1일 용량이 약 0.003 내지 약 10.0mg/kg/일로 되도륵 한다.
본 발명의 화합물은 5HT2수용체에 대한 친화성이 매우 높다는 것을 증명하기 위해, 5HT2수용체에 대한 친화성 측정법으로서 음의 로그로 표시되는 겉보기 해리상수(KB)를 아래 방법으로 측정한다.
수컷 위스터(Wistar)래트(무게 약 150 내지 300g)를 죽이고 외부 결정맥 및 흉부 대동맥을 연결조직으로 부터 해부 분리하고, 동일 반응계 내에서 캐뉼레이트한 다음, 적합한 조직욕 중의 개질된 크렙스 중탄산염완충액에 넣는다. 두개의 L형 30게이지 스테인레스 스틸 피하용 침을 각각의 캐뉼러에 삽입하고 해부한 혈관을 침에 부드럽게 밀어 넣는다. 하나의 침은 실과 함께 정류의 유리 막대에 부착시키고 다른 하나는 변환기(transducer)에 부착시킨다[수행하는 과정은 환상 평활근 제제를 사용하는 문헌[참조 ; Hooker, Calkins and Fleisch, Blood Vessels, 14, 1, (1977)]에 기술되어 있다].
변형된 크렙스 중탄산염 완충액은 다음의 성분(밀리몰 농도)으로 구성되어 있다 : 염화나트륨 118.2, 염화칼륨 4.6, 염화칼슘 2수화물 1.6, 이수소인산칼륨 1.2, 황산마그네슘 1.2, 덱스트로즈 10.0, 중탄산나트륨 24.8 및 적당량의 물을 가하여 1000g으로 만든다. 조직 욕을 37℃로 유지시키고 95% 산소 : 5% 이산화탄소(v : v)로 통기시킨다 1g 및 4g의 최초 최적 정지력(resting force)을 경정맥과 대동맥에 각각 적용시킨다. 등장성 수축이 스타텀(Statham) UC-3 변환기와 마이크로 스케일 부착 부속물을 가진 벡크만 디노그래프(Bookman Dynograph)에 힘의 그램 변화로써 기록된다. 조직을 약제에 노출시키기 전에 1 내지 2시간 동안 평형화시킨다. 경정맥에서 세로토닌에 대한 조절반응이 관찰되고 대동맥에서 노르에피네프린에 대한 조절반응이 관찰된다. 혈관을 적절한 농도의 시험 화합물과 함께 1시간 동안 항온 유지시킨다. 세로토닌 또는 노르에피네프린에 대한 반응을 시험 화합물의 존재하에서 반복한다. 세로토닌에 대한 수축은, 알파 수용체가 부재중인 세로토닌에 대해 조직의 뚜렷한 반응을 유도한 후부터 경정맥에서 평가한다[참조 ; Cohen and Wiley, J. Pharm. Exp. Ther., 205, 400(1078)] 알파 수용체 길항 활성은 대동맥에서 평가한다.
겉보기 길항제 해리상수는 다음 식에 따라 시험 화합물의 각각의 농도에 대해 결정된다 :
Figure kpo00016
여기에서, [B]는 길항제의 농도이고 용량비는 대조군 ED50으로 나눈 길항제의 존재하에서 효능제의 ED50이다. 결과는 KB의 음의 로그로 나타낸다. 본 발명의 대표적인 화합물에 대해 수득한 -log KB수치를 표 1에 나타내었다. 표에서, 컬럼 1은 스크린에서 평가한 화합물의 실시예 번호이고, 컬럼 2 내지 6은 제공된 구조를 가진 화합물의 경우 스크린에서 평가한 화합물이며, 컬럼 7은 시험 화합물에 대한 겉보기 해리상수이다.
Figure kpo00017
본 발명의 화합물은 또한 포유동물에 있어서 성적 기능 장애의 치료 능력이 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 또 다른 본 발명의 실시양태는 이러한 기능 장애를 갖고 있어서 본 발명의 화합물의 투여를 필요로 하는 포유동물에 있어서 성적 기능 장애를 치료하기 위한 일반식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 경구투여하기 위해, 바람직하게는 약제의 약제학적으로 허용되는 염을 전분 등의 약제학적 표준 부형제와 혼합하고, 각각 활성 약제를 약 0.1 내지 15mg 함유하도록 캡슐 속에 충전시킨다. 약 0.01 내지 1000mg(마이크로그램)/kg의 용량 수준이 성적 기능을 개선하는데 유효한 것으로, 특히 웅성의 생식 능력을 증가시키는데 유효한 것으로 밝혀졌다. 경구 용량 형태는 매일 3 내지 4회 투여하여, 1일 용량 범위가 약 0.3 내지 약 400mcg/kg으로 되도록 한다.
수컷 동물에 있어서 성적 행위에 영향을 주는 본 발명의 화합물의 능력은 다음 실험에 의해 확증되었다.
이 연구에서는 성숙한 수컷 스프라그-돌리 혈통의 래트를 사용한다. 성적 행위 평가는 생후 6개월에 시작하여 12개월까지 2주 간격으로 수행한다. 처음 선별 과정 동안, 성적 행위의 다양한 수준의 수컷 래트를 화합물 시험을 위해 선택한다. 이 행위 수준은 불감 행동을 나타내는(교배 불능) 수컷 래트, 감응할 수는 있지만 시험 기간 동안 사정할 수 없는(사정 불능) 수컷 래트 및 시험 기간 동안 사정할 수 있는 수컷 래트를 포함한다. 약제 용액으로 처리하기 전에, 유사한 성적 행위를 갖는 각 수컷 래트에 2회 이상 연속 비히클 시험을 수행한다. 이어서, 각각의 시험 화합물로 추가의 비히클 시험을 수행한다. 교배 행위의 자발적인 변화로 야기될 수 있는 행동 반응을 화합물 처리로 나타내기 위해, 연속적인 비히클 처리와 함께 행동 반응의 전환 능력 판정 기준을 적용시킨다. 따라서, 약제 처리에 대한 유효한 행동 반응은 조절 반응 전에 변화되었든 또는 비히클로의 연속적인 조절 시험 도중에 전환되었든 임의로 반응으로서 고정된다.
교배 시험은 적색 광선을 사용하여 광 순환중 암 상(dark phase)동안에 수행한다. 각 행동 시험은 그 장소에 상대방 암컷 래트를 들여 놓으면서 개시되고 30분 후 또는 즉시, 즉 첫번째 후사정 감응을 나타내기 전에 종료된다. 사정할 수 있는 래트를 평가한 교배 행위 장치는 감응 잠복기(암컷 래트 도입에서 첫 번째 감응까지의 시간 간격), 송입(intromission) 잠복기(암컷 래트 도입에서 첫번째 송입까지의 시간 간격), 사정(ejaculatory) 잠복기(송입에서 사정까지의 시간 간격), 후사정 간격(사정에서 다음 감응까지의 시간), 감응 빈도(사정하기 전 송입이 있든 없든 상관 없이 감응의 총수), 송입 빈도(사정하기 전 송입하면서 감응한 수), 송입 효율(송입 빈도를 감응 빈도로 나눈 것), 교미(copulatory) 속도(분당 감응의 수), 교미 빈도(사정하기 전 감응의 수) 및 교미 효율(송입하면서 감응한 수를 총 감응수로 나눈 것)을 포함한다.
각 수컷 래트에 물중 비히클만 함유하는 용액 또는 동일한 비히클에 실시예 1의 화합물인 (8β)-N-사이클로헥실-1-이소프로필-6-메틸에르골린-8-카복스아미드를 함유하는 용액을 투여한다. 비히클은 1mM(밀리몰 농도) 아세트산과 1mM 아스코르브산으로 제조된 것이다.
이 연구 결과는 표 Ⅱ 내지 Ⅶ에 나타낸다. 표에서 N은 데이터를 내기 위해 사용된 동물의 수이고, 그 평균으로 나타내었다. 수행된 시험의 특이적 설명은 표의 첫머리에 표시하였다.
Figure kpo00018
괄호속의 수는 반응하는 래트를 분수로 나타낸 것이다.
Figure kpo00019
별표는 통계상 현저한 변화를 표시한 것이다.
대조군 수치는 비히클 투여 2주전에 동일한 래트에서 수득한 것이다.
모든 주사는 시험 30분 전에 행한다.
사정 잠복기 및 후사정 잠복기의 수치는 초단위로 나타낸다.
Figure kpo00020
별표는 통계상 현저한 변화를 표시한 것이다.
대조군 수치는 비히클 투여 2주전에 동일한 래트에서 수득한 것이다.
모든 주사는 시험 30분전에 행한다.
Figure kpo00021
*는 통계상 현저한 변화를 표시한 것이다.
모든 용액은 시험 90분전에 위관 영양법으로 투여한다.
대조군 반응은 위관 영양법에 의한 비히클 투여 2주전에 동일한 래트로부터 수득한 것이다.
Figure kpo00022
*는 통계상 현저한 변화를 표시한 것이다.
모든 용액은 시험 90분전에 위관 영양법으로 투여한다.
대조군 수치는 약물 시험 2주전 비히클을 경구 투여한 동일한 래트의 반응을 나타낸다.
Figure kpo00023
*는 통계상 현저한 변화를 나타낸 것이다.
측정단위 : EL=초, PEI=초, CR=감응수/분
본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화한다. 따라서, 본 발명의 마지막 양태는 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약제학적 제형을 제공한다.
본 약제학적 제형은 널리 공지되고 용이하게 구입할 수 있는 성분을 사용하여 공지된 방법으로 제조한다.
본 발명의 조성물을 제조하는데 있어서, 일반적으로 활성 성분을 담체와 혼합하거나, 또는 담체로 희석하거나, 또는 캡슐, 사셰(sachet), 종이 또는 다른 용기 형태일 수 있는 당체 속에 넣어 봉합한다. 희석제로서 담체를 사용하는 경우, 담체는 활성 성분에 대한 비히클, 부형제 또는 매체로서 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 즉 조성물은 정제, 환제, 산제, 로젠지(lozenges), 사셋제(sachets), 카셰제(cachets), 엘릭서세, 현탁제, 유제, 액제, 시럽제, 에어로졸제(고체로서 또는 액체 매체 중에서), 예를 들면, 활성 성분을 10중량% 이하 함유하는 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캅셀제, 좌제, 멸균 주사용 액제 및 멸균 포장된 산제 형태일 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 락토오즈, 멕스트로오즈, 슈크로오즈, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로오즈, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오즈, 수성 시럽, 메틸 셀룰로오즈, 메틸 및 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 스테아르산 마그네슘 및 광유가 있다. 제형은 윤활제, 습윤제, 유화 및 현탁제, 방부제, 감미제 또는 방향제를 추가로 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 기술상 널리 공지된 적용 방법으로 환자에 투여한 후 활성 성분의 속방성, 서방성 또는 지방성의 방출을 위해 제형화될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 각 용량형이 활성 성분을 약 5 내지 약 500mg, 더 일반적으로 약 25 내지 약 300mg 함유하는 단위 용량 형태로 제형화된다. 단위 용량 형태란 용어는 적합한 약제학적 담체와 혼합하여, 목적하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유하고, 사람 및 다른 포유동물에 대한 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말한다.
다음의 제형 실시예는 단지 설명하기 위한 것이고 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다.
제형 1
경질 젤라틴 캅셀제는 다음 성분을 사용하여 제조한다 :
양(mg/캡슐)
(8β)-N-사이클로헥실-1-이소프로필-6-메틸에르골린-8-카복스아미드 250
무수 전분 200
스테아르산 마그네슘 10
총량 460mg
위의 성분을 혼합하고 460mg의 양으로 경질 젤라틴 캅셀 속에 충전시킨다.
제형 2
정제는 아래 성분을 사용하여 제조한다 :
양(mg/정제)
(8β)-시스-N-(4-메톡시사이클로헥실)-1-이소프로필-6 250
메틸에르골린-8-카복스아미드
셀룰로오즈(미세결정성) 400
이산화극소(열분해법) 10
스테아르산 5
총량 665mg
성분을 혼합하고 각각의 중량이 665mg으로 되도록 타정한다.
제형 3
에어로졸 용액은 아래 성분을 사용하여 제조한다 :
중량%
(8β)-트랜스-N-(4-메톡시사이클로헥실)-1-이소프로필-6- 0.25
메틸에르골린-8-카복스아미드 에탄올
에탄올 29.75
프로펠런트 22 (클로로디플루오로메탄) 70.00
총량 100.00
활성 화합물을 에탄올과 혼합하고 이 혼합물을 프로펠런트 22의 일부에 가하며, -30℃로 냉각시킨 다음, 충전 장치에 옮긴다. 목적하는 양을 스테인레스 스틸 용기에 넣고 나머지 프로펠런트로 희석한다. 밸브 장치를 용기에 장착한다.
제형 4
각각 활성 성분 60mg을 함유하는 정제를 아래와 같이 제조한다 :
(8β)-N-메틸-N-사이클로헥실-1-이소프로필-6-메틸에르골린- 600mg
8-카복스아미드
전분 45mg
미세결정성 셀룰로오즈 35mg
폴리비닐피롤리돈(수중 10% 용액으로서) 4mg
나트륨 카복시메틸 전분 4.5mg
스테아르산 마그네슘 0.5mg
활석 1mg
총량 150mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로오즈를 제45호 에쉬 U.S.체에 통과시키고 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 제14호 메처 U.S.체를 통과시킨 분말과 혼합한다. 생성된 과립을 50℃에서 건조시키고 제18호 메쉬 U.S.체를 통과시킨다. 나트륨 카복시메틸 전분, 스테아르산 마그네슘 및 활석을 제60호 메쉬 U.S.체에 통과시킨 다음, 과립에 가하여 혼합하고, 이어서 각각의 중량이 150mg인 정재로 타정기에서 타정한다.
제형 5
각각 약제 80mg을 함유하는 캅셀은 아래와 같이 제조한다 :
(8β)-N-사이클로헥실-1-이소프로필-6-n-프로필에르골린 80mg
8-카복스아미드 말레에이트
전분 59mg
미세결정성 셀룰로오즈 59mg
스테아르산 마그네슘 2mg
총량 200mg
활성 성분, 셀룰로오즈, 전분 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하고, 제45호 메쉬 U.S.체를 통과시킨 다음, 200mg 양을 경질 젤라틴 캅셀 속에 충전시킨다.
제형 6
활성 성분을 225mg 함유하는 좌제를 아래와 같이 제조한다 :
(8β)-N-(4-하이드록시사이클로헥실)-1-이소프로필-6 225mg
메틸에르골린-8-카복스아미드
포화 지방산 글리세리드 2,000mg
총량 2,225mg
활성 성분을 제60호 메쉬 U.S.체에 통과시키고, 경우에 따라, 최소의 열을 가하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시킨다. 이 혼합물을 공칭 2g 용량의 좌제 주형에 부어넣고 냉각시킨다.
제형 7
용량 5ml당 약제 50mg을 함유하는 현탁액을 다음과 같이 제조한다 :
(8β)-N-사이클로헵틸-1-이소프로필-6-메틸에르골린-8-카복스아미드 50mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 50mg
시럽 1.25ml
벤조산 용액 0.01ml
향료 적당량
색소 적당량
정제수를 가한 총량 5ml
약제를 제45호 메쉬 U.S.체에 통과시키고 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 및 시럽과 혼합하여 균질한 페이스트를 형성시킨다. 벤조산 용액, 향료 및 색소를 소량의 물로 희석시킨 다음, 교반하면서 가한다. 충분량의 물을 가하여 목적하는 용량으로 만든다.
제형 8
정맥 주사용 제형을 아래와 같이 제조한다 :
(8β)-N-(4-메틸사이클로헥실)-1-이소프로필-6-메틸에르골린 100mg
-8-카복스아미드 하이드로클로라이드
등장 식염수 1000ml
위의 성분의 용액을 성적 기능 장애의 치료를 필요로 하는 환자에 분당 1ml의 속도로 정맥내 주사한다.

Claims (6)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    Figure kpo00024
    상기식에서, R1은 이소프로필이고 ; R2는 메틸이며; R3은 수소 또는 C1-C4직쇄 알킬이고; R4는 수소, C1-C4알킬, 하이드록시 또는 C1-C4알콕시이며 ; m은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  3. (8β)-N-사이클로헥실-1-이소프로필-6-메틸-에르골린-8-카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  4. 제1항, 제4항 및 제5항 중의 어느 한 항에서 청구한 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유함을 특징으로 하는, 세로토닌 길항제로서 유용한 약제학적 조성물.
  5. 일반식(I)의 산 또는 이의 활성화된 형태를 일반식(Ⅱ)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항, 제2항 및 제3항 중의 어느 한 항에서 청구한 일을 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    상기식에서, R1내지 R4및 m은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서, 산의 활성화된 형태가 아래 일반식의 화합물이거나, 유리산이 커플링제의 존재하에 사용되는 방법.
    Figure kpo00026
    상기식에서, J는
    Figure kpo00027
    (C1-C4알킬) 또는 CON3이다.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4902691A (en) * 1988-12-19 1990-02-20 Eli Lilly And Company Heteroalkylamides of (8-β)-1-alkyl-6-(substituted)ergolines useful for blocking 5HT2 receptors
IT1232692B (it) * 1989-08-04 1992-03-04 Poli Ind Chimica Spa Derivati ergolinici con attivita' dopaminergica
US5141944A (en) * 1990-04-11 1992-08-25 Eli Lilly And Company N-(2-hydroxycyclopentyl)-1-isopropyl-6-methylergoline-8-carboxamides
US5043341A (en) * 1990-04-11 1991-08-27 Eli Lilly And Company N-(2-hydroxycyclopentyl)-1-isopropyl-6-methylergoline-8-carboxamides
JPH11503757A (ja) * 1995-04-18 1999-03-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ５−ｈｔ▲下７▼レセプターにおいて生理学的および病理学的機能を生じるエルゴリン化合物の使用方法
US5880134A (en) * 1996-03-20 1999-03-09 Eli Lilly And Company Method for using ergoline compounds to effect physiological and pathological functions at the 5-HT7 receptor
US6175692B1 (en) 1998-05-26 2001-01-16 Canon Kabushiki Kaisha Focus detecting device, distance measuring device, and optical apparatus for adjusting focus
US8710092B2 (en) 2009-12-23 2014-04-29 Map Pharmaceuticals, Inc. Substituted indolo 4,3 FG quinolines useful for treating migraine
CN102775402B (zh) * 2011-05-13 2015-08-26 上海现代制药股份有限公司 一种制备二氢麦角酸的中间体及其制备方法
BR112013033339A2 (pt) 2011-06-23 2016-08-16 Map Pharmaceuticals Inc análogos de fluorergolina
WO2013095707A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Map Pharmaceuticals, Inc. Novel iso-ergoline derivatives
CA2859175A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Map Pharmaceuticals, Inc. Novel neuromodulatory compounds
US9012640B2 (en) 2012-06-22 2015-04-21 Map Pharmaceuticals, Inc. Cabergoline derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH386441A (de) * 1961-02-17 1965-01-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von am Indolstickstoff substituierten Derivaten der Lysergsäure-Reihe
GB982737A (en) * 1961-05-08 1965-02-10 Westminster Bank Ltd Improvements in or relating to lysergic acid compounds
GB996062A (en) * 1961-07-13 1965-06-23 Westminster Bank Ltd Improvements in or relating to lysergic acid compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR890000482A (ko) 1989-03-14
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SU1597103A3 (ru) 1990-09-30
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UA6022A1 (uk) 1994-12-29
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DK322588A (da) 1989-02-01
EG18586A (en) 1993-08-30
IE61884B1 (en) 1994-11-30
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HU211235A9 (en) 1995-11-28
IE881788L (en) 1988-12-15
DE3880022T2 (de) 1993-08-19
DK322588D0 (da) 1988-06-14

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