HU203344B

HU203344B - Process for producing cycloalkylamide derivatives of (8beta)-1-alkyl-6-substituted ergolines

Info

Publication number: HU203344B
Application number: HU883047A
Authority: HU
Inventors: Mark Mortensen Foreman; William Lee Garbrecht; Gifford Purnell Marzoni; Kathleen Rose Whitten
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1987-06-15
Filing date: 1988-06-14
Publication date: 1991-07-29
Also published as: HU211235A9; CN1030586A; AU613641B2; HK77693A; DE3880022T2; EP0296748A1; KR960010454B1; DK322588A; EP0296748B1; UA6022A1; DE3880022D1; IE61884B1; PT87716A; ZA884222B; ATE87921T1; PT87716B; IE881788L; SU1597103A3; CA1339661C; CN1019451B

Description

A találmány tárgya eljárás új ergolid amidok, részletesebben cikloalkil-amidok előállítására, melyek szerotonin antagonista hatással rendelkeznek

Az elmúlt évtizedben komoly kutatás folyt szerotonin antagonista hatású anyagok kidolgozására, különösképpen olyan anyagok előállítására, amelyek az 5HT₂ receptort blokkolják. Az ilyen anyagok alkalmazhatók olyan betegségek kezelésében, amelyek fő oka a túlzott szerotonin áramlás a szervezetben. Ilyen betegségek például a magas vérnyomás, az ideges étvágytalanság, a depresszió, a mániás elmezavar, a rákszerű tünetek, a migrén és az érgörcs. Bizonyos ergolin származékokról azt találták, hogy ilyen hatást fejtenek ki, lásd például a 3 133 133 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást.

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók előállítására, ahol az általános képletben R¹ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;

R² jelentése 1-4 szénatomszámú egyenes szénláncú alkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú egyenes szénláncú alkilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport;

m jelentése 0, 1, 2 vagy 3.

A találmány tárgya alkalmazható gyógyszerészeti készítmény előállítására és felhasználására. A találmány szerinti vegyületet, mint aktív hatóanyagot gyógyszerészetileg elfogadható adalék és/vagy hígítóanyagokkal gyógyszerkészítménnyé dolgozhatjuk fel.

Az általános képlet leírásában „1-4 szénatomszámú alkilcsoport” elnevezés alatt 1-4 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat értünk. Ilyen jellemző 1-4 szénatomszámú alkilcsoport a metilcsoport, az etilcsoport, a propilcsoport, az izopropil-csoport, a butilcsoport, a szek-butil- csoport és terc-butil-csoport.

Az 1-4 szénatomszámú egyenes szénláncú alkilcsoport a metilcsoport, az etilcsoport, a propilcsoport és a butilcsoport.

Az 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat értünk. Ilyen jellemző csoport lehet például a metoxicsoport, az etoxicsoport, a propoxicsoport, az izopropoxi-csoport, a butoxicsoport.

Amennyiben m jelentése 0, az amidcsoport nitrogénatomjához kapcsolódó gyűrű ciklopentil-csoport; amennyiben m jelentése 1, a kapcsolódó gyűrű ciklohexil-csoport; amennyiben m jelentése 2, a kapcsolódó gyűrű cikloheptil-csoport; és amennyiben m jelentése 3, a kapcsolódó gyűrű ciklooktil-csoport. Amennyiben a cikloalkil-csoport szubsztituenst tartalmaz, ez a gyűrű bármely helyzetében lehet.

A találmány szerinti eljárással előállított valamennyi vegyület alkalmas emlősökben az 5HT₂ receptor blokkolására, néhány vegyület különösen előnyösen alkalmazható erre a célra. Ilyen előnyösen alkalmazható vegyületek, amelyekben

R¹ jelentése izopropil-csoport.

Ugyancsak előnyős vegyületek, amelyekben R² jelentése metilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom és m jelentése 1;

R⁴ jelentése előnyösen hidrogénatom. A találmány szerinti eljárás más előnyös jellemzőit az alábbiakban adjuk meg.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket ergolin-származékként nevezzük el, amelyekben a hídfő-hidrogének transz-(-)- vagy 5R,10R-konfigurációjúak. Ez a konfiguráció megegyezik a természetesen előforduló 9,10-dihidro-ergot alkaloidok konfigurációjával. A 3 580 916 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ettől eltérő elnevezést alkalmaznak. A vegyület alap gyűfűrendszerét 6aR, lOaR-4, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, lOa-oktahidro-indolo [4,3-f,g] kinolinként nevezzük el. Példaként a másik elnevezés szerint a 9,10-dihidrolizergsav nevet alkalmaznak és ez 6aR, lOaR, 7-metil-4,6,6a, 7,8,9,10, lOa-oktahidro-indolo[4,3-f,g]kinolin-ként nevezzük el. Példaként a másik elnevezés szerint a 9,10-dihidrolizeigsav nevet alkalmaznak és ez 6aR,10aR,7-metil-4,6,6a,7,8,9,10,10aoktahidro-indolo[4,3-f-g]kinolin-9 béta-karbonsav. Ugyancsak egyenértékű elnevezés a dihidro-lizergsavra a (8 béta)-6-metil-ergolin-8-karbonsav név. A találmány szerinti eljárás leírásában a triviális ergolin elnevezést alkalmazzuk a fent a találmány szerinti vegyületekre megadott számozással.

Az 5,8 és 10 aszimmetrikus szénatomokon a konfiguráció a fenti képletben 5 béta, 8 béta és 10 alfa, és a szubsztituált cikloialkil-amid-csoport további két aszimmetrikus szénatomot tartalmaz. Például a 3-metoxi-ciklohexil-amid-csoport két racemát formában létezik, amelyek mindegyike két enantiomert vagy sztereoizomert tartalmaz. Azonban amennyiben a szubsztituált ciklohexilamid-csoport szimmetriasíkkal rendelkezik, a tükörképek egymásra illeszthetők és a vegyület csak két formában létezik. Ezeket a formákat cisz- és transzformának írjuk le, amelyeket kétdimenziós ábrán az (la) és (lb) általános képletekkel ábrázolunk.

Amennyiben egy (8 béta)-6-metil-ergolin-8-karbonsav amidját képezzük cisz- vagy transz-4-szubsztituált cikloalkil-aminnal termékként egyetlen geometriai izomert kapunk. Általában ebben a példában a két amidot az egyszerűség kedvéért cisz- és transz-(4szubsztituált)-cikloalkil-amidként nevezzük el. A találmány tárgykörébe beletartozik valamennyi vegyületforma, amely emlősök 5HT₂ receptorát blokkolja, azaz az egyes sztereoizomerek és geometriai izomerek valamint a racemátok.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói lehetnek szervetlen savakkal, mint például sósavval, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, foszforsavval és hasonló savakkal, valamint nem toxikus szerves savakkal, mint például alifás mono- és dikarbonsavakkal, fenilszubsztituált-alifás karbonsavakkal, alifás dikarbonsavakkal, aromás savakkal, alifás- és aromás-szulfonsa-21

HU 203 344 Β vakkal és hasonló savakkal képzett sók. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók például a szulfátok, a piro-szulfátok, a hidrogén-szulfátok, a szulfitok, a hidrogén-szulfitok, a nitrátok, a foszfátok, a mono-hidrogén-foszfátok, a dihidrogén-foszfátok, a metafoszfátok, a pirofoszfátok, a kloridok, a bromidok, a jodidok, a fluoridok, az acetátok, a propionátok, a kaprilátok, az akrilátok, a formiátok, az izobutirátok, a kaprátok, a heptanoátok, a propiolátok, az oxalátok, a malonátok, a szukcinátok, a szuberátok, a szebacátok, a fumarátok, a maleátok, a mandelátok, a butin-1,4-dioátok, a hexin-l,6-dioátok, a benzoátok, a klór-benzoátok, a metoxi-benzoátok, a hálátok, a tereftalátok, a benzol-szulfonátok, a toluol-szulfonátok, a klór-benzol-szulfonátok, a xilol-szulfonátok, a fenil-acetátok, a fenil-propionátok, a fenil-butirátok, a citrátok, a laktátok, a béta-hidroxi-butirátok, a glikolátok, a malátok, a tartarátok, a metán-szulfonátok, a propán-szulfonátok, a naftil-l-szulfonátok, a naftil-2-szulfonátok és hasonló sók.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek körét az alábbi példákkal illusztráljuk.

(8 béta)-N-ciklohexil-1 -izopropil-6-butil-ergolin-8-karboxamid, (8 béta)-N-(3-metil-ciklopentil)-1 -(szek-butil)-ó-metil-ergolin-8-karboxamid maleát, (8 béta)-N-cikloheptil-1,6-dietil-eigolin-8-karboxamid nitrát, (8 béta)-N-ciklohexil-N-etil-1 -izopropil-6-metil-ergolin-8- karboxamid, (8 béta)-transz-N-(4-metoxi-ciklooktil)-1 -izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid hidroklorid, (8 béta)-N-ciklobeptil-N-metil- l-izopropil-6-propil-ergoIin-8-karboxamid, (8 béta)-N-ciklohexil-l-(t-butil)-6-propil-ergolin-8-karboxamid, (8 béta)-N-ciklohexil-1 -(t-butil)-6-metil-eigolin-8-karboxamid szukcinát, (8 béta)-cisz-N-(4-metil-ciklohexil)- l-etil-6-metil-ergolin-8-karboxamid citrát, (8 béta)-N-ciklopentil-1 -szek-butil-6-metil-ergolin-8-karboxamid laktát, (8 béta)-N-ciklohexil-N-propil-1 -izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid, (8 béta)-N-ciklopentil-N-metil-l -butil-6-butil-eigolin-8-karboxamid, (8 béta)-N-ciklooktil-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid, (8 béta)-N-cikloheptil-1 -propil-6-metil-ergolin-8-karboxamid maleát, (8 béta)-N-ciklohexiI-l ,6-dipropil-eigolin-8-karboxamid, (8 béta)-N-ciklopentil-N-metil-l,6-dimetil-ergolin-8-karboxamid, (8 béta)-cisz-N-(4-hidroxi-cikloheptil)-1,6-dietil-ergolin-8-karboxamid, (8 béta)-N-ciklopentil-1 -izopropil-6-etil-eigolin-8-karboxamid hidrobromid, (8 béta)-N-(4-hidroxi-ciklohexil)-l-butil-6-metil-ergolin-8-karboxamid malonát, (8 béta)-N-ciklohexil-1 -butil-6-propil-eigolin-8-karboxamid, (8 béta)-N-cikloheptil-1 -butil-6-metil-eigolin-8-karboxamid, (8 béta)-N-(4-metil-ciklohexil)-N-metil-l-propil-6-metil-ergolin-8-karboxamid malát, (8 béta)-N-ciklooktil-1 -(szek-butil)-6-metil-ergolin-9-karboxamid tartarát, (8 béta)-N-(4-metoxi-ciklohexil)-1 -izopropil-6-butil-ergolin-8-karboxamid, (8 béta)-N-cikloheptil-l -metil-6-metil-ergolin-8-karboxamid oxalát, (8 béta)-cisz-N-(4-hidroxi-ciklohexil)-N-propil-1 -metil-6-propil-ergolin-8-karboxamid, (8 béta)-N-ciklopentil-l -t-butil-6-metil-eigolin-8-karboxamid, (8 béta)-N-ciklohexil-1,6-dietil-eigolin-8-karboxamid, (8 béta)-N-(3-metil-ciklohexil)-1 -izopropil-6-propil-ergolin-8-karboxamid maleát, (8 béta)-N-(4-metil-ciklooktil)-1 -izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid szuberát, (8 béta)-N-cikloheptil-N-metil-l -butil-6-metil-ergolin-8-karboxamid citrát, (8 béta)-N-ciklohexil-N-butil-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid, (8 béta)-N-(4-metil-ciklopentil)-N-etil-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid hidrojodid.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlet J, vegyületek előállítására, oly módon, hogy valamely’, (VEI) általános képletű savat vagy valamely aktiváÜT származékát valamely (IX) általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol R*. R², R³, R⁴, és m a fenti, és kívánt esetben a kapott termékek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk. *

A sav előnyösen alkalmazott aktivált származéka le-, hét a (X) általános képletű vegyűlet ahol az általános képletben J jelentése a (XI) általános képletű 1-4 szénatomszámú alkoxi-karboniloxi-karbonil-csoport vagy a (XII) általános képletű azido-karbonil-csoport. Amennyiben szabad savformát alkalmazunk a reakciót általában kapcsolóreagens jelenlétében kell végrehajtani. Ennélfogva a találmány szerinti vegyületek számos eljárással előállíthatók, amelyek a szakirodalomban jól ismertek. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R² jelentése metilcs^gprt, a dihidro-lizergsavat alkálifém-sóvá, majd ezt köygtően 1-4 szénatomszámú alkil-formiát-származékkás^akitva és ezt a megfelelő cikloalkil-aminnal reagáltatva állíthatjuk elő. A reakciót az I. Reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol az általános képletekben R’, R², R³, R⁴és m jelentése a fent megadott, R⁵ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, mint például metilcsoport, etilcsoport vagy előnyösen izobutil-csoport, X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom és M jelentése alkálifém-atom. A reakciót a megfelelő dihidro-lizergsav származék és ekvimoláris mennyiségű vagy kis feleslegben alkalmazott kívánt alkálifémet tartalmazó bázis közös oldószerben való elegyítésével végezzük. Közös oldószerként alkalmazhatunk tetrahidrofuránt,

HU 203 344 Β dietilétert, diklór-metánt, dioxánt, dimetil-szulfoxidot, Ν,Ν-dimetil-formamidot, benzolt, toluolt, és hasonló oldószereket. Általában alkalmazható bázisok például a nátrium- vagy kálium-hidrid, a nátrium-karbonát, és különösen előnyösen a kálium-karbonát. A reakcióelegyet az alkálifémsó közbenső tennék kialakítása céljából általában melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és ekvimoláris mennyiségű vagy kis feleslegben alkalmazott 1-4 szénatomszámú alkil-formilhalogenidet adunk hozzá. Megfelelő reakcióidő eltelte után, jellemzően általában körülbelül 5 perc-30 perc idő alatt, az 1-4 szénatomszámú alkil-formiát közbenső tennék kialakul és ekkor legalább egy ekvivalens kívánt cikloalkil-amint adunk a reakcióelegyhez. A reakció általában körülbelül 2-200 óra időtartam alatt befejeződik, amennyiben —40 ‘C - ~50 ’C, előnyösen —20 ’C —25 ’C hőmérsékleten hajtjuk végre. A rakció termékét egyszerűen az oldószer eltávolításával, például vákuumban történő elpárologtatásával izoláljuk. Jellemző esetben a szabad bázis formát tartalmazó reakcióelegyet vízzel elegyítjük és a terméket szűréssel, vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel történő extrakcióval izoláljuk. Az izolált terméket tovább tisztíthatjuk kívánt esetben a szokásosan alkalmazott tisztítási eljárásokkal.

Más eljárás szerint, amennyiben a kívánt (I) általános képletű végtermék nem 9,10-dihidro-lizergsavamid, azaz nem (8 béta)-6-metil-ergolin-karboxamid, hanem 6-etil, 6-propil-, 6-butil-származék vagy hasonló származék, a 6-metilcsoport kicserélését a fenti amidálási reakciólépés előtt el kell végezni. Ebben az eljárásban előnyösen a 9-10-dihidro-lizergsav kis szénatomszámú alkil-(előnyösen metil vagy etil) észterét alkalmazzuk. A 6-metilcsoport cseréjét etilcsoportra, propilcsoportra, butilcsoportra vagy hasonló csoportra Komfeld és Bach, 4 166 182 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárásával végezhetjük, amelynek során az N-metil-csoportot brómciánnal reagáltatjuk és N-ciano-származékot képezünk. Ezután a cianocsoportot cinkfüst és sósav alkalmazásával végrehajtott hidrogénezéssel eltávolíthatjuk. Más eljárás szerint bázikus hidrolízist is alkalmazhatunk eltávolításra. Bármelyik eljárással másodrendű aminhoz jutunk a 6-helyzetben, ugyanakkor szabad formájú 8 béta-karbonsav keletkezik, hiszen a hidrolízis a 8 béta-kis szénatomszámú alkilészter csoportot is eltávolítja. Ezt követően a 6-helyzetet alkilezzük vagy alkilcsoportot vezetünk be a szokásosan alkalmazott eljárásokkal, végül a kívánt cikloalkilaminnal amidképzési reakciót hajtunk végre. Az eljárást a H. Reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol az általános képletekben R¹, R², R³, R⁴ és m jelentése a fent megadott, R⁵ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és X jelentése jó hasadó csoport, mint például halogénatom vagy szulfonát származék.

Részletesebben a fenti reakció során az (I) általános képletű 9,10-dihidro-lizergsavat az indol-nitrogénatomon elsőrendű vagy másodrendű 1-4 szénatomszámú alkilhalogeniddel az aktív anion képzéséhez nátriumamidot alkalmazva, vagy előnyösebben kálium-hidro4 xid jelenlétében dimetil-szulfoxidban aril-szulfonátot, például p-tozilátot alkalmazva alkilezzük. A (H) általános képletű N-1 terméket ezt követően (XHI) általános képletű kis szénatomszámú alkanollal (előnyösen 1-2 szénatomszámú alkanollal) észterré alakítjuk és a (IH) általános képletű észtert állítjuk elő. Ezt a közbenső terméket szokásosan alkalmazott eljárással brómciánnal reagáltatjuk és a metilcsoportot tűcseréivé a (TV) általános képletű 6-ciano-származékot állítjuk elő. A cianocsoport, előnyösen bázikus körülményeket alkalmazó eljárással történő eltávolításával az (V) általános képletű (8 béta)-6-metil-ergolin-8-karbonsavat állítjuk elő. A gyűrű N⁶ helyzetű nitrogénatomját ezután bázis jelenlétében szokásosan alkalmazott reakcióban 1-4 szénatomszámú alkilhalogeniddel vagy allilhalogeniddel újra alkilezzük. Végül a savat a kívánt cikloalkil-amin alkalmazásával a fent leírt eljárás szerint amiddá alakítjuk Az átalakításban kapcsoló reaktánsként például N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, vagy karbonil-diimidazolt alkalmazunk és a (VII) általános képletű találmány szerinti vegyületet állítjuk elő.

Feleslegesnek tűnik az ^-helyzetben metilcsoporttal történő alkilezés, mivel a csoport a kiindulási 9,10dihidro-lizergsavban is jelen van. Azonban az eljárás lehetővé teszi Jelzett” (^,4C vagy ³H) metilcsoport bevezetését metabolizmus vizsgálatok céljára.

A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk 1alkil-6-(szubsztituált)-ergolin-8-hidrazid kívánt cikloalkil-aminnal történő reagáltatásával is a szakirodalomban ismert eljárás szerint. A reakciót a III. Reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol az általános képletekben R¹, R², R³, R⁴ és m jelentése a fent megadott.

Az eljárás szerint a kiindulási hidrazidot vizes-savas oldószerben oldjuk és az oldatot ~0 ’C - ~20 ’C hőmérsékletre hűtjük. Ebben a reakciólépésben alkalmazható savak általában a hidrogénhalogenidek, mint például a hidrogén-bromid, és a hidrogén-jodid, különösen előnyösen a hidrogén-klorid. A reakcióelegyhez ezt követőén vagy nátrium-nitritet vagy nátrium-perjodátot adagolunk. Ezt a reagenst általában feleslegben alkalmazzuk, majd az elegyet alkalmas bázissal, mint például szervetlen bázissal, például nátrium-hidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk. A reakcióban keletkezett közbenső terméket vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel történő extrakcióval izoláljuk majd ekvimoláris, előnyösen feleslegben alkalmazott kívánt cikloalkil-amint elegyítünk a közbenső termék oldatával. A reakció ~1 —24 óra alatt befejeződik, amennyiben ~0 ’C - ~100 ’C közötti, hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyösebben ~4 - ~12 órán belül befejeződik, amennyiben ~5 ’C--20 ‘C hőmérsékleten hajtjuk végre. A terméket jellemzőén a dekantálással, majd az illékony komponensek vákuumban történő elpárologtatásával izoláljuk. Az izolált terméket kívánt esetben a szakirodalomban ismert szokásosan alkalmazott módszerekkel tovább tisztíthatjuk.

A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk a (8 béta)-l-alkil-6-(szubsztituált)-eigolin-8-karbonsav származék közvetlenül a kívánt cikloalkil-aminnal tör-41

HU 203 344 Β ténő kapcsolási reakciójával, amelyben a megfelelő kapcsolóreagenst alkalmazzuk és a megfelelő (8 béta)-l-alkil-6-(szubsztituált)-ergolin-8-karboxamidot állítjuk elő. A reakciót a IV. Reakcióvázlaton szemléltetjük, ahol az általános képletekben R¹, R², R³, R⁴ és m jelentése a fent megadott

Ebben a reakcióban kapcsolóreagens alkalmazása szükséges, amely pepdidek szintézisében általában alkalmazott bármely kapcsoló reagens lehet. Ilyen kapcsoló ágens lehet például karbodiimid, mint például N,N*-diciklohexil-karbodiimid, Ν,Ν’-diizopropil-karbodiimid, vagy NJs’-dietil-karbodiiniid; imidazol, mint például karbonil-diimidazol; valamint például 1hidroxi-benzotirazol mezilát vagy N-(etoxi-karbonil)2-etoxi-l,2-dihidro-kinolin (EEDQ). A (8 béta)-l-alkil-6-szubsztituált-ergolin-8-karbonsav és valamely cikloalkil-amin közvetlen kapcsolási reakcióját a kiindulási karbonsav oldatához körülbelül egy ekvivalens kiindulási amin adagolásával végezzük egy ekvivalens vagy kis felesleg kapcsolóreagens jelenlétében. A reakciót általában nem reaktív szerves oldószerben, mint például diklőr- metánban, tetrahidrofuránban, vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban hajtjuk végre és jellemzően körülbelül 24 órán belül befejeződik, amennyiben ~0’C - ~30 ’C hőmérsékleten végezzük. A terméket ezt követően jellemzően szűréssel izoláljuk. A keletkezett (8 béta)-l-alkil-6-(szubsztituált)-eigolin-8-karboxamid kívánt esetben tovább tisztítható a szakirodalomban ismert szokásosan alkalmazott eljárások alkalmazásával. Erre a célra számos szokásos eljárás alkalmazható, mint például szokásosan alkalmazott oldószerekből történő átkristályosítás, szilárd hordozón, mint például szilikagélen, alumínium-oxidon végrehajtott kromatográfiás elválasztás és hasonló eljárások.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előállításának közbenső termékeként szolgáló ergolin vegyületek előállítása a szakirodalomból ismert. Eszerint az eljárás szerint először a dihidro-lizergsavat alkilhalogenid és valamely bázis alkalmazásával az N-l helyzetben alkilezzűk. Előnyösen alkalmazott bázis a nátriumamid és oldószer a folyékony ammónia. Más alkilezési eljárásban alkálifém-hidroxid jelenlétében szulfonát-származékokat alkalmaznak például Marzoni 782 339 számú 1985. okt. 1-jén benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésében leírt eljárásnak megfelelően. Az itt leírt eljárás szerint RO-SOj-fenil-Y aril-szulfonátot, ahol Y jelentése hidrogénatom, 4-metilcsoport, 4-brómatom vagy 4-nitrocsoport, reagáltatnak ergoIin-8-karbonsavval alkalmas oldószerben, előnyösen dimetil-szulfoxidban, bázis jelenlétében, előnyösen nátrium- vagy kálium-hidroxid alkalmazásával.

Az olyan vegyületek előállítása, amelyekben a 6helyzetű szubsztituens nem metilcsoport, azaz a vegyületek ebben a helyzetben 6-etilcsoport, 6-propilcsoport, 6-butilcsoport vagy hasonló csoport szubsztituenst tartalmaznak előnyösen úgy történik, hogy a végső amídálási eljárás előtt a 6-metilcsoport cseréjét hajtjuk végre, mint ahogyan ezt a korábbiakban leírtuk.

A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit jellemzően a találmány szerinti eljárással előállított amin és ekvimoláris mennyiségű vagy feleslegben alkalmazott sav reakciójával állítjuk elő. A reaktánsokat általában közös odószerben, mint például dietiléterben, vagy benzolban elegyítjük és a só szokásosan a reakcióelegyből csapadékként kiválik körülbelül 1 óra - 10 nap időtartamon belül és szűréssel izolálható.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.

1. Példa (8 béta)-N-Ciklohexil-1 -izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid

250 ml-es háromnyakú gömblombikba bemérünk 10,0 g (32,01 mmól) (8 béta)-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-kaibonsavat, 4,43 g (32,1 mmól) kálium-karbonátot és 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot. A reakcióelegyet visszafolyatás mellett forraljuk és 25 ml desztillátumot gyűjtünk. A maradék oldatot jeges fürdővel majd ezt követően acetonitril/szárazjég fürdővel lehűtjük és így körülbelül -45 ’C hőmérsékletet állítunk elő. Az elegyhez 4,59 g (33,62 mmól) izobutil-formil-kloridot csepegtetünk. A kapott elegyet körülbelül 5 percig keverjük, majd 3,49 g (35,21mmól) ciklohexilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 19 óráig keverjük. Ezután az elegyhez 500 ml jeges, vizet adunk, amely 25 ml tömény ammónium-hidroxidot tartalmaz. Az elegyet lehűtjük és a kivált csa-, padékot vákuumszűréssel leszűrjük. A csapadékot vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 10,13 g címbeli vegyületet kapunk, amely 92,3 % tisztaságú. Termelés 76,8 %.

A kapott szilárd anyagot három újabb sarzs termékével egyesítjük és így összesen 33,6 g terméket kapunk. Ezt az anyagot 1200 ml forró metanolban oldjuk és a kapott oldatot leszűrjük. A szűrletet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre és 600 ml vizet csepegtetünk hozzá. Az elegyet fagyasztóban lehűtjük és a kivált kristályos anyagot vákuumban leszűrjük. A kristályos anyagot metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 26,5 g kívánt terméket kapunk, amely HPLC analízis szerint 96,5 % tisztaságú. A szárított szilárd anyagot 1100 ml fonó metanolban oldjuk és ajtapott oldatot leszűrjük, majd hagyjuk lehűlni. Ehhez az elegyhez 600 ml vizet adunk és a kivált csapadékot vákuumban leszűrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 25,82 g címbeli vegyületet kapunk. Az anyaganalízis szerint 98,7 %-nál nagyobb tisztaságú. O.p.: 250 *C.

Elemanalízis a C25H3JN3O képlet alapján: számított C % 76,29; H % 8,96; N % 10,68; mért: C % 76,26; H % 8,75; N % 10,50.

m/e-393 [a]??—83,6931 (c-l %, metanol)

Az 1. példa szerinti eljárással a 2. és 3. pél& szerinti vegyületeket állítjuk elő.

HU 203 344 Β

2. Példa (8 béta)-N-Ciklohexil-N-metil-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid maleát

o.p.: 149-154 *C

Elemanalízis a C30H41N3OJ képlet alapján: számított C % 68,81; H % 7,89; N % 8,02; mért C % 68,62; H % 7,61; N % 7,81. Tömegspektrum:

m/e-407 [a]#—76,0396 (c-1 %, metanol)

3. Példa (8 béta)-N-Ciklohexil- l-izopropil-6-propil-eigolin-8-karboxamid

o.p.: 235-237 ’C

Elemanalízis a C27H39N3O képlet alapján: számított: C % 76,92; H % 9,32; N % 9,96; mért C % 76,85; H % 9,50; N % 9,97. Tömegspektrum:

m/e-421 [a]??—76,7791 (c-1 %, metanol)

4. Példa (8 béta)-cisz-N-(4-Metoxi-ciklohexil)-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid ml-es háromnyakú gömblombikba 1,71 g (5,49mmól) (8 béta)-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karbonsavat, 1,52 g (11,01 mmól) kálium-karbonátot és 25 ml NJQ-dimetilformamidot mérünk. A reakcióelegyet visszafolyatás mellett forraljuk és 3 ml desztillátumot gyűjtünk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre, majd ezt követően acetonitril/szárazjég fürdő alkalmazásával körülbelül -38 ’C-ra hűtjük. Az elegyhez 0,79 g (5,76 mmól) izobutil-formil-kloridot adunk egy részletben. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd 1,0 g (6,03 mmól) cisz-4-metoxi-ciklohexil-amin hidrokloridot adunk hozzá. Az elegyet -35 ’C-on 3 óráig keverjük, majd 10 ml tömény ammónium-hidroxidot tartalmazó 100 ml vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot vákuumszűréssel szűrjük, majd vízzel mossuk. A csapadékot vákuumban szárítjuk és 1,9 g címbeli vegyületet kapunk, amelynek tisztasága 995%.

o.p.: 220-221 ’C

Elemanalízis a C20H37N3O2 képlet alapján: számított C % 73,72; H % 8,80; N % 9,92; mért C % 73,49; H % 8,60; N % 9,70. Tömegspektrum:

m/e-423 [a]??—81,8546 (c-1 %, metanol)

5. Példa (8 béta)-transz-N-(4-Metoxi-ciklohexil)-l-Ízopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid

A 4. példa szerinti eljárással 2,32 g címbeli vegyületet állítunk elő 1,71 g (5,49 mmól) (8 béta)-l-izopropil-6-metil-etgolin-8-karbonsav és 1,0 g (6,03 mmól) transz-4-metoxi-ciklohexil-amin alkalmazásával.

o.p.: 230 ’C

Elemanalízis a C26H37N3O2 képlet alapján: számított C % 73,72; H % 8,80; N % 9,92; mért C % 73,97; H % 8,59; N % 9,93. TÖmegspektrum:

m/e-423 [a]??—79,6284 (c-1 %, metanol)

A 4. példa szerinti eljárással a 6.-8. példa szerinti vegyületeket állítjuk elő.

6. Példa (8 béta)-cisz-N-(4-Metoxi-ciklohexil)-1,6-dimetil-ergolin-8-karboxamid maleát

o.p.: 144-146 ’C

Elemanalízis a C28H37N3O6 képlet alapján: számított C % 65,73; H % 7,29; N % 8,21; mért C % 65,46; H % 7,27; N % 8,05.

Tömegspektrum:

m/e-395

7. Példa (8 béta)-cisz-N-(4-Metoxi-ciklohexil)-l-etil-6-metil-ergolin-8-karboxamid maleát

o.p.: 133-136 ’C

Elemanalízis a C29H39N3O6 képlet alapján: számított C % 66,26; H % 7,48; N % 7,99; mért C % 66,49; H % 7,50; N % 8,16. Tömegspektrum:

m/e-409

8. Példa (8 béta)-N-Ciklohexil-1,6-dimetil-ergolin-8-karboxamid,

o.p.: 260-261,5 ’C

Elemanalízis a C23H31N3O képlet alapján: számított C % 75,58; H % 8,55; N % 11,50; mért C % 75,72; H % 8,73; N % 11,75. Tömegspektrum:

m/e-365

9. Példa (8 béta)-N-Ciklopentil-l -izopropil-6-metil-eigolin-8-karboxamid

3,26 g (0,01 mmól) (8 béta)-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-hidrazid 25 ml sósavban és 100 ml vízben készült elegyéhez 5 ‘C- on 55 ml 0,2 n nátrium-nitrit oldatot csepegtetünk körülbelül 5 perc alatt. A reakcióelegyet körülbelül 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd annyi telített vizes nátrium- karbonát oldatot csepegtetünk hozzá, hogy az elegy pH értéke bázikussá váljon. A reakcióelegyet 3·200 ml dietilétenel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd leszűrjük. A szűrlethez 2,55 g (0,03 mól) ciklopentilamin 50 ml dimetilformamidban készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet körülbelül 5 ‘C hőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószert dekantáljuk a maradék olajos anyagról. Az olajos anyagot acetonitrilben iszapoljuk, majd az oldószert ismét dekantáljuk. A kapott szilárd anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk és 1,23 g címbeli vegyületet kapunk.

HU 203 344 Β

Tömegspektrum:

m/e-379

Elemanalízis a C24H33N3O képlet alapján: számított C % 75,95; H % 8,76; N % 11,09; mért C % 76,21; H % 8,54; N % 10,68.

A 9. példa szerinti eljárással a 10. példa szerinti vegyületet állítjuk elő.

10. Példa (8 béta)-N-Ciklohexil-1 -etil-6-metil-ergolin-8-karboxamid

Tömegspektrum: m/e-379

Elemanalízis a C24H33N3O képlet alapján: számított C % 7555; H % 8,76; N % 11,07; mért C % 75,68; H % 8,46; N % 10,98.

11. Példa (8 béta)-transz-N-(4-Hidroxi-ciklohexil)-1 -izopropil-6-metil-eigolin-8-karboxamid

3,12 g (0,01 mól) (8 béta)-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karbonsav, 6,0 g (0,04 mól) 4-amino-ciklohexanol-hidroklorid, 4,44 g (6,0 ml, 0,04 mól) trietilamin és 3,0 g (0,012 mól) EEDQ 100 ml diklóretánban készült elegyét körülbelül 4 óráig körülbelül 75 *C-ra melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük és vizes 10 pH értékű oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot forró acetonitrilben iszapoljuk és a nem oldódó csapadékot vákuumban leszűrjük. A szilárd anyagot 75 ml metanol és 45 ml víz elegyéből átkristályosítjuk és 1,18 g címbeli vegyületet kapunk.

Tömegspektrum: m/e- 409

Elemanalízis a C25H35N3O2 képlet alapján: számított C % 73,31; H % 8,61; N % 10,26; mért C % 73,58; H % 8,71; N % 10,41.

A11. példa szerinti eljárással a 12-14. példa szerinti vegyületeket állítjuk elő.

12. Példa (8 béta)-N-Cikloheptil-1 -izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid

Tömegspektrum: m/e- 407

Elemanalízis a C26H37N3O képlet alapján: számított C % 76,62; H % 9,15; N % 10,31; mért C % 76,48; H % 8,85; N % 10,23.

13. Példa (8 béta)-N-(4-Metil-ciklohexil)- l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid

Tömegspektrum: m/e—407

Elemanallzis a C26H37N3O képlet alapján: számított C % 76,62; H % 9,15; N % 10,31; mért C % 76,37; H % 8,91; N % 10,16.

14. Példa (8 béta)-N-(2-Hidroxi-ciklohexil)-l-izopropil-6-metil-ergolin-8- karboxamid

Tömegspektrum:

m/e-409

Elemanalízis a C2JH3JN3O2 képlet alapján: számított: C % 73,31; H % 8,61; N % 10,26; mért C % 73,09; H % 8,45; N % 10,04.

A találmány tárgya szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók emlősökben 5HT2 receptorok blokkolására. Ezek a hatóanyagok alkalmasak olyan betegségek kezelésére, amelyek túlzott szerotonin szervezetben! áramlás eredményei. Ilyen betegségek például a magas vérnyomás, a trombózis, a migrén, az éigörcs (szív-érgörcs és agyi-étgörcs), az ishaemia, a depresszió, az idegesség, az alvási rendellenességek és az étvágytalanság.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek viszonylag kevéssé kötődnek az álfái, alfa2, béta, hisztamin, karbakol, és hasonló receptorokhoz és így hatásukban igen szelektívek. Emlősökben a magas vérnyomás valószínűleg az 5ΗΤϊ receptorok közvetítésével alakul ki. így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek csökkentik az emberben a vérnyomást, ugyanúgy, ahogy a ketanserin, ami egy másik 5HT2 receptor blokkoló anyag, viszont nem fejtenek ki mellékhatásokat, amelyeket például a ketanserin alfa-adrendeig receptorhoz való kötődés és annak blokkolása révén okoz.

A találmány szerinti vegyületet a túlzott keringési' szerotonint tartalmazó emlősnek az 5HT₂ receptor blokkolására és igy a túlzott szerotonin keringésből eredő szimptómák, mint például magas vérnyomás és migrén javítására vagy megszüntetésére orális vagy parenterális úton adagoljuk. A parenterális adagolás céljára a találmány szerinti hatóanyag vízoldható sóját izotóniás sóoldatban oldjuk és intravénásán adagoljuk. Orális adagolás esetében a hatóanyag gyógyszerészetileg elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható adalék és/vagy hígítóanyagokkal, mint például keményítővel elegyítjük és kapszulákba töltjük vagy tablettává formáljuk, olyan adagokban, hogy ezek -0,1 —100 mg aktív hatóanyagot tartalmazzanak. Az alkalmazott dózis, amely az 5HT2 receptor blokkolásában aktív általában körülbelül 0,01-1000 mg/kg. Az orális dózist naponta 2-4 alkalommal adagoljuk és a napi dózis -0,03 —10,0 mg/kg/nap.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nagyfokú 5ΗΊ2 receptorhoz való kötődési készségét a disszociáciős konstans (Kb), mint az 5HT2 receptorhoz való kötődés mértéke, mérésével és negatív logaritmusának megadásával határoztuk meg az alábbi eljárás szerint.

Hím Wistar patkányokat (körülbelül 150-300 g súlyú) megölünk és a külső nyaki vénáikat, valamint mellkasi aortájukat kötőszövet-mentesítjük, majd kanült vezetünk be in situ és módosított Krebs féle hidrogén-karbonát puffer és megfelelő szövetfürdő elegyébe helyezzük. Két L alakú 30-méretű rozsdamentes acél bőralatti tűt helyezünk minden kanülbe és a szétvágott véredényeket enyhén a tűkbe nyomjuk. Egy tűt szállal egy stacionárius üvegrúdhoz kötünk a másikat pedig egy átalakítóhoz kapcsoljuk. [Az alkalmaséit el7

-Ί1

HU 203 344 Β járást Hooker, Calkins és Fleisch, Blood Vessek, 14, (1977) közleményében leírta sima izom preparátumok esetében való alkalmazásra].

Az alkalmazott módosított Krebs-féle hidrogén-karbonát puffer az alábbi összetételt? (millimól koncent- 5 rációban): NaCl 118,2; KC1, 4,6; CaCl₂«2H₂O, 1,6; KH₂PO₄, 1,2; MgSO₄, 1,2; dextróz, 10,0; NaHCO₃, 24,8; víz 1000 g- ra kiegészítő mennyiség. A szövetfürdőt 37 C-on inkubáljuk és 95 % oxigén - 5 % szén-dioxid (tf/tf) eleggyel levegőztetjük. Kezdeti op- 10 timális maradó erőt alkalmazunk (lg illetve 4 g külön-külön) a külső nyaki véna és az aorta szövetekre.

Az izometrikus összehúzódásokat mértük g-erő értékben Beckman Dynograph segítségével Statham UC-3 átalakítók és mikroskálás kiegészítő berendezés alkal- 15 mazásával. A szövetek egyensúlyi helyzetének beállását a hatóanyag alkalmazását megelőzően 1-2 órás kezeléssel bitosítottuk. A külső nyaki véna esetében serotonin esetében adott kontrollválaszt mértünk. Az aorta esetében norepinephrin esetében adott kontroll- 20 választ mértünk. A véredényeket ezt követően a vizsgált vegyület választott koncentrációjának alkalmazásával 1 óráig inkubáltuk. Ezután a szerotoninra vagy norefínefrinre adott válaszokat mértük a vizsgált vegyületek jelenlétében. A külső nyaki véna összehúzó- 25 dását mértük és értékeltük a szerotonin hatására, mivel az a szövet jellemző választ ad szerotoninra alfa-receptorok jelenléte nélkül. Lásd Cohen és Wiley, J.Pharm.Exp.Ther., 205, 400, (1978) közleményét. Az alfa-receptor antagonista aktivitást az aorta vizsgálattal határoztuk meg.

A látszólagos antagonista disszociációs állandót a vizsgált vegyület minden egyes alkalmazott koncentrációjára az alábbi egyenlet segítségével határoztuk meg:

[dózis arány-1] ahol [B] az antagonista koncentrációja és a dózisarány az antagonista anyag ED» értéke az antagonista jelenlétében osztva a kontroll ED» értékkel. A kapott eredményeket ezután az Kb érték negatív logaritmusában adjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jellemző példáinak esetében kapott -lóg Kb értéket az 1. táblázatban adtuk meg. A táblázatban az 1. oszlopban a vizsgált vegyületek példaszámát adtuk meg; a 2-6. oszlopban a vizsgált vegyület szerkezetének részletes leírását közöltük, és a 7. oszlopban a látszólagos disszociációs állandót adtuk meg az adott vegyűletre.

1. táblázat

Látszólagos disszociációs konstans az 5HT₂ receptorok esetében

Példa	R¹	R²	R³	R⁴	m	5HT₂-lóg K_B
1.	-CH(CH₃)₂	-CH₃	H	Η	1	9,67
2,	-CH(CH₃)₂	-ch₃	CH₃	Η	1	9,0
3.	-CH(CH₃)₂	-(CH₂)₂CH₃	Η	Η	1	9,1
4.	-CH(CH₃)₂	-ch₃	Η	4-OCHj transz	1	9,73
5.	-CH(CH₃)₂	-ch₃	Η	4-OCH₃ cisz	1	9,73
6.	-ch₃	-ch₃	Η	4-OCH₃ cisz	1	9,57
7.	-ch₂ch₃	-ch₃	Η	4-OCH₃	1	9,64
8.	-ch₃	-ch₃	Η	H	1	9,70
9.	-CH(CH₃)₂	-ch₃	Η	H	0	10,33
10.	-ch₂ch₃	-ch₃	Η	H transz	1	9,25
11.	-CH(CH₃)₂	-ch₃	Η	4-OH	1	8,19
12.	-CH(CH₃)₂	-ch₃	Η	H	2	8,98
13.	-CH(CH₃)₂	-ch₃	Η	4-CHj	1	8,19
14.	-CH(CH₃)2	-ch₃	Η	2-OH		10,56

A találmány szerinti vegyületekkel kapcsolatosan kimutattuk, hogy ugyancsak alkalmasak emlősök sze- 55 xuális betegségeinek kezelésére. Ennél fogva a találmány tárgya továbbá eljárás a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazására olyan emlőrsök esetében, amelyek ilyen rendellenességben 1 szenvednek azzal jellemezve, hogy a találmány sze- 60 i

rinti vegyületek hatásos mennyiségét adagoljuk. Orális adagolás esetében a találmány szerinti eljárással előállított vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját előnyösen szokásosan alkalmazott gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, mint például keményítővel, elegyítjük és kapszulákba töltjük, amelyek körülbelül 0,1-15 mg aktív hatóanyagot tartalmaznak. A körül-81

HU 203 344 Β belül 0,01-10000 mikrogramm/kg dózisérték bizonyult hatásosnak a szexuális funkció javításában, különösen a hímpotenciál erősítésében. Az orális dózis formált alakot napi 3-4 alkalommal adagoljuk, és így ~0,3 mikrogramm/kg - -400 mikrogramm/kg napi dózist alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hím szexuális potenciál javításában kifejtett hatását emlősök esetében az alábbi vizsgálattal mutattuk ki.

Felnőtt hím Sprague-Dawley törzsből való patkányokat alkalmaztunk a kísérletben. A szexuális viselkedést 2 hetes időközönként vizsgáltuk 6 hónapos kortól 12 hónapos korig bezáróan. A kezdeti vizsgálati eljárás során különféle szexuális szinten lévő patkányokat választottunk a vizsgálatokban. Ezek a szexuális szintek az alábbiak voltak: hím patkányok, amelyek nem mutattak merevedési jelet (nem érett); hímek, amelyek merevedést mutattak, de kilövellést nem mutattak a vizsgálati időn belül (nem kilövellő állatok); és olyan hím állatok, amelyek ondókilővellésre képesek a vizsgált időtartamon belül. Mielőtt a vizsgált vegyületet alkalmaztuk, minden hím patkány állat legalább két alkalommal hordozóanyag alkalmazásával mért hasonló szexuális viselkedési vizsgálatnak volt alávetve. Minden egyes vizsgált vegyülettel végzett vizsgálat után a hordozóanyagra vonatkozó vizsgálatot is végeztük. Hogy a vizsgált vegyületből adódó spontán megszokási viselkedést kiküszöböljük, minden esetben a vizsgálatot követő viselkedési válasz kísérletet végeztünk a hordozóanyag alkalmazásával. így értékelhető viselkedési választ kaptunk a hatóanyag alkalmazására előzetes és utólagosan alkalmazott kontrolivizsgálatokkal.

A párosodási vizsgálatokat sötét fázisban végeztük a megvilágítási ciklusok között, aminek folyamán piros fény megvilágítást alkalmaztunk. Minden vizsgálatot egy fogadó nőstény patkány reakciótérbe való bevezetésével kezdtünk és a reakciót vagy 30 perccel a bevezetés után, vagy az első merevedés után mértük. A közösülésre való hajlam értékelését a kilövellésre képes patkányok esetében a merevedési késlekedés (a nőstény patkányok behelyezése után az első merevedésig eltelt idő); a bevezetési késlekedés (nőstény patkányok behelyezése után az első bevezetés idejéig eltelt idő); a kilövellési gyakoriság (időtartam a bevezetés és a kilövellés között); a merevedési gyakoriság (a merevedések összes száma bevezetéssel vagy anélkül a kilövellés előtt); a bevezetési gyakoriság (merevedések száma bevezetéssel kilövellés előtt); a bevezetési hatékonyság (bevezetési gyakoriság osztva a merevedés gyakoriságával); a közösülési arány (a merevedések száma percenként); a közösűlési gyakoriság (merevedés gyakorisága kilövellés előtt); és a közösülési hatékonyság (a merevedések száma bevezetéssel osztva a merevedések teljes számával) alapján végeztük.

Minden hím patkánynak vagy csak hordozóanyagot vagy az 1. példa szerinti (8 béta)-N-ciklohexil-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid ugyanezen hordozóban készült elegyét adagoljuk. A hordozóanyag mmól (millimól) ecetsav és 1 mmól aszkorbinsav oldatból készült.

A vizsgálatok eredményeit a II-VII. táblázatokban adjuk meg. A táblázatokban JT* az adatok előállításához alkalmazott állatok száma, amelyek alapján átlagot képeztünk. A tesztvizsgálatok részletes leírása a táblázatok fejlécében található.

Π. táblázat

Az 1. példa szerinti anyag hatása hím patkányok közösülési képességére - szubkután adagolás esetén

Dózis	Nem érett	Nem kilövellő
(ng/kg)	válasz százalék
1	6,3 (1/16)	11,1 (1/9)
10	28,6 (4/14)	45,0 (9/20)
100	57,1 (8/14)	54,5 (6/11)
1000	58,3 (7/12)	56,3 (9/16)
10000	54,5 (6/11)	61,1 (11/18)

A zárójelben megadott értékek a választ adó patkányok arányát adják meg.

ΠΙ. táblázat

Az 1. példa szerinti vegyület hatása hím példányok közösülési teljesítményére - szubkután adagolás

	Kilövellési késés	Poszt-kilövellési késés
Kontroll	602,6±47,4	366,9±15,6
0,01 mcg/kg	530,4±64,6	366,8±19,8
N-14
Kontroll	747,9 ± 61,8	367,1 ± 18,7
0,10 mcg/kg	532,9 ± 58,0	355,9 ± 13,2
N-15
Kontroll	1495 ± 59,1	371,2 ± 19,8
1,0 mcg/kg	584,8 ± 89,4	357,3 ± 9,5
N - 11	★
Kontroll	850,4 ± 99,2	368,3 ± 23,0
10,0 mcg/kg	454,1 ± 78,4	333,9 ÍM0.9
N- 11	♦	• -3t
Kontroll	731,8 ± 44,5	373,3 ±^22,8
100,0 mcg/kg	463,6 ± 46,6	325,6 ±16,0
N- 16	*

A csillag azt jelenti, hogy statisztikusan jelentős változás állt be.

A kontroll értékeket ugyanazon patkányok esetében nyertük két héttel korábban csak hordozóanyagot adagolva.

Minden injekciót a vizsgálat előtt 30 perccel adagoltunk. A kilövellési késés és a poszt-kilövellési késésadatokat másodpercben adjuk meg.

HU 203 344 Β

IV. táblázat

Az 1. példa szerinti anyag hím patkányok közösülés! teljesítőképességére kifejtett hatása - szubkután adagolás

	Merevedési gyakoriság	Közösülést gyakoriság	Közösülést arány
Kontroll	20,112,4	0,5910,05	2,1 10,2
0,01 mcg/kg N-14	21,412,0	0,5610,03	2,4 ± 0,3
Kontroll	25,012,3	0,3810,03	2,0 10,2
0,10 mcg/kg	22,912,6	0,5410,04	2,7 10,3
N-15		*	*
Kontroll	23,112,4	0,5310,04	1,9 10,2
1,00 mcg/kg	21,411,7	0,6710,03	2,4102
N-ll		*	*
Kontroll	23,212,1	0,4910,05	1,7 10,2
10,0 mcg/kg	18512,4	0,5710,04	2,6 10,4
N-ll		*	*
Kontroll	24,812,3	0,4910,03	2,1 ±0,2
100,0 mcg/kg	21,311,4	0,5910,04 *	2,9 ±0,3 *

A csillag statisztikusan jelentős változást jelöl. A kontroll értékeket ugyanazon állatok alkalmazásával 2 héttel korábban csak a hordozóanyag adagolásával nyertük. Minden injekciót a tesztvizsgálat megkezdése előtt 30 perccel

adagoltunk.
V. táblázat	- orális adagolás
Az 1. példa szerinti vegyület hatása	a hím patkányok közösülést hatékonyságára
Kilövellést késés Poszt-kilövellési késés
Kontroll	713,6158,1	358,5123,1
0,01 mcg/kg	689,2191,2	370,2123,7
N-17	*
Kontrooll	735,4151,9	381,9113,4
0,1 mcg/kg	4865170,8	313,4112,0
N-14	*	*
Kontroll	646,3151,0	384,1123,5
1,0 mgc/kg	415,9162,3	322,1115,3
N- 8	♦	*
Kontroll	731,0187,0	345,1120,3
10,0 mcg/kg	434,2137,9	299,7115,1
N - 12	*	*
Kontroll	804,61735	417,9128,4
100,0 mcg/kg	366,1152,2	350,61295

N - 8 * * statisztikusan jelentős eltérést jelöl. Minden oldatot kényszertáplálással 90 perccel a tesztvizsgálat előtt adagoltunk. A kontroll értékeket ugyanazon patkányok alkalmazásával 2 héttel a tesztvizsgálat előtt csak hordozóanyagot alkalmazva kaptuk (kényszer orális adagolás).

VI. táblázat Az 1. példa szerinti anyag hím patkány közösülést hatékonyságára kifejtett hatása - orális adagolás
	Merevedési gyakoriság	Közösülést hatékonyság Közösülést arány
Kontroll	29,712,9	0,4310,04	25 ±0(2
0,01 mcg/kg	275±4,4	0,4610,05	2,3 ±0,2
N-17	♦
Kontroll	19,412,4	. 0,6010,05	1,7 ±0,2
0,1 mcg/kg	18,712,1	0,6010,05	25 ±0,4
N-14		>	*

-101

HU 203 344 Β

	Merevedési gyakoriság	Közösülést hatékonyság	Közösülést arány
Kontroll	21,113,9	0,5910,06	2,0 10,4
1,0 meg/kg	16,811,8	0,5810,04	2,7 10,4
N-8	*
Kontroll	25,911,6	0,4310,03	2,2 ±0,2
10,0 meg/kg	22,911,2	0,4910,04	3,3 ±0,3
N-12			*
Kontroll	19,411,7	0,5110,06	1,4 ±0,1
100,0 meg/kg	14,411,3	0,6910,04	2,6 ±0,4
N-8	♦	*	*

* statisztikusan jelentős eltérést jelöl. Az oldatokat 90 perccel a tesztvizsgálat előtt erőszakos táplálással adagoltuk. A kontroll értékeket ugyanazon patkányok esetében 2 héttel korábban a hordozóanyag P.O. adagolásával

nyertük. VII. táblázat Az 1. példa szerinti vegyület hatása hím patkányok közösülést készségére szubkután adagolás után amennyiben az 1. példa szerinti vegyületet 10 meg/kg dózisban adagolják különböző időintervallumokban
Kilövellést Poszt-kilövellési Közösülést
gyakoriság intervallum arány
Kontroll	850,4199,2	368,3123,0	1,7 1 0,2
0,5 óra	454,1178,4	333,9110,9	2,6 ±0,4 ®
N-ll	*		* ·***-.
Kontroll	653,1161,7	349,5116,8	2,6 ±0,2 ’
8,0 Óra	402,3159,7	320,1117,0	3,9 ±0,5
N-ll	*	*	*
Kontroll	815,5164,6	422,4125,5	2,0 ±0,3 λ
24,0 óra	604,1168,4	391,7118,7	2,8 ±0,4
N-15	*		*
Kontroll	591,0133,8	364,8127,8	2,4 ±0,2
48,0 óra	531,8160,6	365,4120,2	25 ±0,2
N-ll		♦	*

* jelentős statisztikus eltérést jelöl. Mérési egységek: EL- másodperc; PEI-másodperc; CR-merevedés/perc.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adagolás előtt előnyösen formált alakká alakíthatók.

A formált alakot úgy hozzák létre, hogy az aktív hatóanyagot hordozóanyaggal keverjük vagy hígítjuk, és kapszula, zacskó, papír, más tartót alkalmazó formált alakot hozunk létre. Amennyiben a hordozóanyag hígítóanyagként is szolgál ez lehet szilárd, félszilárd, vagy folyékony anyag, amely az aktív hatóanyag hordozóanyagaként, vagy hígítóanyagaként szolgál. A formált alak lehet tabletta, pirula, por, pasztilla, zacskó, ostya, elixír, szuszpenzió, emulzió, szirup, aeroszol (szilárd vagy folyékony közeg), kenőcs, amely például 10 % súly% aktív hatóanyagot tartalmazhat, kemény vagy lágy zselatinkapszula, kúp, steril injektálható oldat és steril csomagolt por alakú. Néhány a formált alakban alkalmazható hígítóanyag, hordozóanyag például a laktóz, dextróz, szukróz, szorbitol, manitol, keményítők, gumiakácia, kálcium-foszfát, alginátok, tragakant, zselatin, kálcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz vizes szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoátok, tal40 kum, magnézium-sztearát, és ásványi olaj. A formált alak ezen túlmenően kenőanyagokat, nedvesítőanyagokat, emulzifíkálószereket, édesítőszereket vagy ízesítőszereket is tartalmazhat. A találmány szerinti eljárással előállított formált alakok lehetnek gyors, fenn45 tartott vagy késleltetett aktív hatóanyagkibocsátású fonnák, amelyek a szakirodalomban szokásosan alkalmazott eljárásokkal állíthatók elő.

A formált alakokat előnyösen egységdőzis-formában állíthatjuk elő, ahol minden egységdózis-forma ~5 —500 mg, általánosabban ~25 —300 mg aktív hatóanyagot tartalmaz. Az „egységdózis-forma” elnevezése alatt elkülönülő egységeket értünk, amelyek alkalmasak emberek és más emlősök számára történő egyenkénti adagolásra és amelyek egyenként előre meghatározott mennyiségű aktív hatóanyagot tartalmaznak, amely mennyiség a megfelelő terápiás hatás kifejtéséhez elegendő, valamint gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat tartalmaznak.

Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a formá60 lis eljárást.

-111

HU 203 344 Β

I. Formálás

Kemény zselatinkapszula formált alakot állítunk elő az alábbi alkotórészek alkalmazásával;

Mennyiség (mg/kapszula) (8 béta)-N-cikohexil-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid 250 szárított keményítő 200 magnézium-sztearát 10

Összesen 460 mg

A fenti alkotóelemeket elkeverjük és 460 mg mennyiségben a keveréket kemény zselatinkapszulákba töltjük.

2. Formálás

Tabletta formált alakot állítunk elő az alábbi alkotórészek felhasználásával;

Mennyiség (mg/tabletta) (8 béta)-cisz-N-(4-metoxi-ciklohexil)- l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid 250 mikrokristályos cellulóz 400 sziliciumidoxid füst 10 sztearinsav 5

Összesen 665 mg

Az alkotórészeket elkeverjük, majd 665 mg súlyú tablettává préseljük.

3. Formálás

Aeroszol formált oldatot állítunk elő az alábbi alkotóelemekből;

Súly% (8 béta)-transz-N-(4-metoxi-ciklohexil)-1 -izopropil-6-metil-eigolin-8-karboxamid 0,25 etanol 29,75

Propellant 22 (klór-difluor-metán) 70,00

Összesen 100,00

Az aktív hatóanyagot metanollal elegyítjük, majd a propellant 22 egy részét az elegyhez adjuk. A keveréket -30 ’C-ra hűtjük és töltőegységbe visszük. A kívánt mennyiséget rozsdamentes acéltartályba töltjük és a maradék propellant 22 mennyiséggel hígítjuk. A szelepegységet a tartályra szereljük.

4. Formálás mg aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta formált alakot állítunk elő.

(8 béta)-N-metil-N-ciklohexil-l-
-Ízopropil-6-metil-eigolin-8-karboxamid	60 mg
keményítő	45 mg
mikrokristályos cellulóz	35 mg
polivinil-pirrolidon
(10 %-os vizes oldat)	4 mg
nátrium-karboximetil-keményítő	42 mg
magnézium-sztearát	0,5 mg
talkum	1 mg
Összesen	150 mg

Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt No.45. mesh U.S. szitán szitáljuk majd elkeverjük. A polivinil-pirrolidon oldatot a porhoz keverjük, majd az elegyet No.14. mesh U.S. szitán szitáljuk. A kapott granulátumot 50 ’C-on szárítjuk, majd No. 18 mesh U.S. szitán szitáljuk. A nátrium-karboximetil-cellulózt, a magnézium-sztearátot és a talkumot előzetesen No.60 mesh U.S. szitán szitáljuk, majd a granulátumhoz keverjük. Ezután a keveréket 60 mg súlyú tablettákká préseljük.

5. Formálás mg aktív hatóanyagot tartalmazó kapszula formált alakot állítunk elő.

(8 béta)-N-ciklohexil-l-izopropil-6-propil-ergolin-8-karboxamid maleát 80 mg keményítő 59 mg mikrokristályos cellulóz 59 mg magnézium-sztearát 2 mg

Összesen 200 mg

Az aktív hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sztearátot elkeverjük, majd a keveréket No.45 mesh U.S. szitán szitáljuk és 200 mg súlyú adagokban kemény zselatinkapszulákba töltjük.

6. Formálás

225 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kúp formált alakot állítunk elő.

(8 béta)-N-(4-hidroxi-ciklohexil)-1 -izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid 225 mg telített zsírsav-gliceridek 2 000 mg

Összesen 2 225 mg

Az aktív hatóanyagot No.60 mesh U.S. szitán szitáljuk, majd minimális mennyiségű hő alkalmazásával megolvasztott zsírsav-gliceridben szuszpendáljuk. Az elegyet ezután 2 g névleges kapacitású kúp öntőformákba öntjük és hagyjuk lehűlni.

7. Formálás mg aktív hatóanyagot tartalmazó 5 ml dózisú szuszpenzió formált alakot állítunk elő.

(8 béta)-N-cikloheptil-l-izopropil-6-metil-eigolin-8-karboxamid 50 mg nátrium-karboximetil-cellulóz 50 mg szirup 1,25 ml benzoesav oldat 0,10 ml izesitőanyag q.v.

színezőanyag q.v.

tisztított víz 5 ml teljes térfogatra kiegészítő mennyiség.

Az aktív hatóanyagot No.45 mesh U.S. szitán szitáljuk, majd a nátrium-karboximetil-cellulőzzal és a sziruppal elegyítjük és sima pasztát képezünk. A benzoesav oldatot, az ízesítőanyagot és színezőanyagot vízzel hígítjuk és keverés közben a pasztához adjuk. Ezután a végtérfogathoz szükséges vizet elegyítjük az anyaggal.

-121

HU 203 344 Β

8. Formálás

Intravénás adagolásra alkalmas formált alakot állítunk elő.

(8 béta)-N-(4-metíl-ciklohexil)-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid-hidroklorid 100 mg izotóniás sóoldat 1000 ml

Az alkotóelemek oldatát intravénásán adagoljuk 1 ml/perc sebességgel olyan betegnek, amely szexuális funkció kezelését igényli.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol az általános képletben

R¹ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,

R² jelentése 1-4 szénatomszámú egyenes szénláncú alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, hidroxicsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport;

m jelentése 0, 1, 2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy valamely (VIU) általános képletű savat vagy aktivált formáját valamely (IX) általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol az általános képletben

R¹, R², R³, R⁴ és m jelentése a fent megadott, és kívánt esetben a kapott terméket gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VIH) általános képletű sav aktivált formájaként valamely (X) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben

J jelentése valamely (XI) általános képletű 1-4 szénatomszámú alkoxi-karboniloxi-karbonil-csoport, vagy a (ΧΠ) általános képletű azido-karbonil-csoport, alkalmazunk vagy a szabad savat kapcsolóreagens alkalmazásával reagáltatjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű (8 béta)-N-ciklohexil-l-izopropiI-6-metiI-ergolin-8-karboxamid vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. -