KR900008564B1 - 신규한 8α-아실아미노에르고린의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

신규한 8α-아실아미노에르고린의 제조방법

본 발명은 신규한 8α-아실아미노 에르고린, 그것의 제조방법, 그것을 함유하는 약학조성물, 그리고 약제로서 그것을 사용하는 방법에 관한 것이다.

8α-에르고린은 다양한 생물학적 작용 및 유용한 치료학적 실용성을 갖는 중요한 일군의 화합물이다. DOS 25 30 577과 26 56 344에는 다양하게 8α-치환된 광범위한 에르고린 유도체가 기술되어 있다.

해당되는 가능한 8α-치환분 중에는 특히 아실아미노 및 관련 잔기를 포함하는 다수의 유도체화된 아미노 그룹이 포함된다. 이 해당 화합물은 도파민 및 프로락틴 분비억제작용을 갖는 것으로 다양하게 설명되어 있다. 본 발명은 특히 중요한 또는 유리한 생물학적 작용을 갖는 것으로 밝혀진 신규한 일군의 8α-아실아미노 에르고린을 제공한다. 더욱 특히 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)화합물과 그것의 산부가염에 관한 것이다.

여기에서 R₁은 수소 또는 C_1-4알킬, R₂는 수소, 염소, 브롬 또는 메틸, R₃는 C_1-5알킬 또는 이중결합이 질소와 인접한 탄소원자에는 위치하지 않은 C_3-5알케닐, R₄는 C_3-7알킬; C_3-7시클로알킬; 아다만틸; 페닐; C_1-3알킬, C_1-3알콕시, C_1-3알킬티오, 트리플루오로메틸, 히드록시, 니트로, 아미노와 모노- 및 디(C_1-3알킬)-아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것으로 치환된 페닐; 또는 산소와 황으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원을 갖는 축합된 비-방향족, 헤테로시클릭 고리를 가지는 페닐이며, 단 R₁과 R₂가 둘 모두 산소이고 R₃가 메틸이며, R₄는 3급-부틸 이외의 다른 것을 의미한다.

상기 일반식(Ⅰ)의 화합물중 바람직한 군은 하기 일반식(Ⅰa)의 화합물이다.

여기에서 R₁과 R₂는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고,

는 C_2-5알킬 또는 이중 결합이 질소원자와 인접한 탄소원자에 위치하지 않는 C_3-5알케닐이며,

는 (ⅰ) C_3-7알킬 또는 C_3-7시클로알킬; 또는 (ⅱ) 페닐; C_1-2알킬, C_1-2알콕시, C_1-2알킬티오, 히드록시와 니트로로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 2개의 기로 치환된 페닐; 또는 두 개의 인접 탄소원자에서 일반식 -O-CH₂-O- 또는 -Z-(CH₂)n-(여기에서 Z는 산소 또는 황이며, n은 2 또는 3)으로 표시되는 2개의 잔기로 치환된 페닐이다.

상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 중 또 다른 바람직한 군은 하기 일반식(Ⅰb)화합물이다.

여기에서 R₁은 일반식(Ⅰ)에서와 같고,

는 염소, 브롬 또는 메틸이며,

는 C_3-7알킬, C_3-7시클로알킬 또는 아다만틸이다.

일반식(Ⅰ), (Ⅰa) 또는 (Ⅰb)화합물 내의 알킬기 및 부분은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.

상기 일반식(Ⅰa)에 있어서, 하기의 정의 뿐아니라 그것의 조합된 정의를 갖는 것들이 바람직하다.

1. R₁은 수소 또는 메틸, 특히 수소, 2. R₂는 수소, 3.

는 C_3-5알킬, 특히 n-프로필, 4.

는 상기 (ⅱ)에서 전술한 바와 같고;

는 특히, 페닐; 메틸, 메톡시, 메틸티오, 히드록시와 니트로로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 것으로 치환된 페닐; 일반식 -O-CH₂-0-으로 표시되는 이가잔기로 두 개의 인접탄소 원자에서 치환된 페닐; 또는 2,3-디히드로벤조푸릴-5.

상기 일반식(Ⅰb)에 있어서, 하기 정의 및 그것의 조합된 정의의 것들이 바람직하다.

1. R₁이 수소 또는 메틸, 특히 수소, 2. 가 C_3-7알킬, 특히 측쇄 C_3-7알킬, 특히 측쇄 C_3-5알킬, 가장 바람직하게는 3급-부틸.

일반식(Ⅰ)화합물의 한 그룹에서, R₄가 C_3-7알킬; C_3-7시클로알킬; 아다만틸; 페닐; C_1-3알킬, C_1-3알콕시, C_1-3알킬티오, 히드록시, 아미노와 모노- 및 디-(C_1-3알킬)-아미노로 구성되는 군에서 선택되는 하나 또는 두 개의 것으로 치환된 페닐; 또는 일반식 -O-CH₂-O 또는 -Z-(CH₂)n-로 표시되는 이가잔기로 두 개의 인접 탄소원자에서 치환된 페닐이다(여기에서 Z는 산소 또는 황이며, n은 2 또는 3).

일반식(Ⅰa)화합물의 한 그룹에서

는 (ⅰ) C_3-7알킬 또는 C_3-7시클로알킬 ; 또는 (ⅱ) 페닐; C_1-2알킬, C_1-2알콕시, C_1-2알킬티오와 히드록시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 것으로 치환된 페닐; 또는 두 개의 인접한 탄소원자에서 일반식 -O-CH₂-O- 또는 -Z-(CH₂)n으로 표시되는 2가 잔기로 치환된 페닐이다(여기에서 Z는 산소 또는 황이며, n은 2 또는 3).

본 발명은 또한 하기 a) b) c)로 구성된 일반식(Ⅰ)화합물 및 그것의 산부가염의 제조방법을 제공한다.

a) 일반식(Ⅱ)화합물을 일반식(Ⅲ)화합물 또는 그것의 반응성 작용 유도체와 반응시킨다;

R₄-COOH (Ⅲ)

여기에서 R₁, R₂, R₃및 R₄는 전술한 바와 같다. b) R₂가 수소인 일반식(Ⅰ)화합물을 염소화 또는 브롬화하여 R₂가 염소 또는 브롬인 상응하는 일반식(Ⅰ)화합물을 제조한다. 또는 c) R₁이 수소인 일반식(Ⅰ)화합물을 N-(C_1-4알킬화)하여 R₁이 C_1-4알킬인 일반식(Ⅰ)의 상응 화합물을 제조한다; 그리고 산출된 일반식(Ⅰ)화합물을 그 자체로 또는 그것의 산부가염으로 회수한다.

방법 a) 단계는 표준방법에 따라 수행할 수 있다. 일반식(Ⅲ)화합물의 적합한 반응성 작용 유도체란 예를 들면 상응하는 아실할라이드, 특히 클로라이드 및 이미다졸리드를 포함한다. 아실할 라이드와의 반응은 적합하게는 트리에틸아민 또는 휘니크염기(Hunig-base)와 같은 염기의 존재하에 수행된다. 이미다졸리드(일반식(Ⅲ)화합물을 N,N-카르보닐 디이미아졸과 반응시켜 산출된 것)와의 반응은 테트라히드로 푸란 또는 에탄올과 같은 불활성 용매중에서 환류온도하에 적합하게 수행된다. 일반식(Ⅰ)화합물이 그 자체로 사용할 경우, 반응은 프로판포스폰산 안히드라이드의 존재하에 적합하게 실시될 수 있다.

단계(b)는 또는 N-Br- 또는 N-Cl-숙신이미드, 설푸릴 클로라이드 또는 피롤리돈하이드로브로미드퍼브로마이드와 같은 표준 염소화제 또는 브롬화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 수행할 수 있다. 그 반응은 메틸렌 클로라이드 또는 테트라 히드로푸란과 같은 불활성 희석제 또는 용매의 존재하에 용이하게 실행된다.

단계 c)는 일반식(Ⅳ)화합물을 사용하여 인돌린을 N-알킬화 하는 공지방법에 따라 수행될 수 있다.

-X (Ⅳ)

상기 식에서

은 C_1-4알킬이며 X는 이탈기, 즉 할로겐원자, 특히 염소, 불소 또는 브롬원자 또는 메탄-또는 p-톨루엔-설포닐옥시기이다. 그 반응은 적합하게는 디메틸설폭시드와 같은 불활성 용매 또는 희석제의 존재하에, 바람직하게는 KOH와 같은 산 결합아고니스트 존재하에 수행된다.

일반식(Ⅱ)의 출발물질은 공지되어 있거나 또는 공지방법에 따라서 공지 화합물과 유사하게 제조될 수 있다. 단계 b) 와 c)의 출발물질은 단계 a)의 방법에 따라 제조될 수 있다.

일반식(Ⅰ)화합물은 그 자체로(즉, 유리염기 형태) 또는 산부가염 형태, 예컨대 그것의 약학적 유용산 부가염의 형태로 최초로 얻어진 반응 매질로부터 회수될 수 있다. 적합한 약학적 허용산 부가염은 무기산의 염, 예컨대 히드로클로라이드염과 유기산염, 예컨대 옥살레레이트와 말리에이트를 모두 포함한다.

하기 실시예는 본 발명 화합물의 제조방법을 설명한 것이다.

[실시예 1]

[8α-벤조일아미노-6-n-프로필에르고린의 제조]

5㎖ CH₂Cl₂중의 1.4㎖벤조일클로라이드를 5-10℃에서 교반하면서 100㎖ CH₂Cl₂와 2.0㎖ 트리에틸아민중의 8α-아미노-6-n-프로필에르고린 3.0g의 현탁액에 적가한다. 산출된 반응 혼합물을 15 내지 20시간동안 20℃에서 교반한 후, 2회 25㎖의 2N NaOH와 H₂O로 세척한다. 그 유기상을 과량의 MgSO₄로 건조시켜, 여과, 증발시킨다. 그 잔사(연갈색 포옴)를 에탄올에 용해시키고, 아세트산 중의 동량의 HBr을 가하여 히드로브로마이드 상태로 결정화 시킨다. C₂H₅OH/H₂O(80 : 2)로부터 재결정하면 분해 M.P는 290°이다. R₁이 수소인 하기 일반식(Ⅰ)화합물들은 유사하게 제조된다.

[표 1a]

[표 1b]

실시예 19-24의 화합물을 제조하기 위해 필요한 출발물질 즉 8α-아미노-2,6-디메틸-에르고린은 하기와 같이 제조할 수 있다.

a) 2-메틸-9,10-디히드로리세르그산 메틸에스테르의 제조

350㎖ H₂O와 12.4㎖의 트리에틸아민중의 25g 2-메틸-리세르그산을 정상압과 실온하에서 5% Pd/C를 사용하여 수소화 반응시킨다. 계산량의 H₂를 흡수시킨 후, 반응혼합물을 Hyflo상에서 여과하여 1/2의 부피로 농축시키고, 1N HCl을 가해 pH6으로 조절한다. 산출된 결정상태의 생성물을 여과, 건조하여 CH₃OH/HCl중에 용해시키고, 그렇게 산출된 현탁액은 박층 크로마토그래프로 측정할 수 있을 만큼 완전히 전환될 때까지 실온에서 2-3일간 교반시킨다. 생성물을 증발시키고 탄산나트륨과 초산에틸 사이에 분배시킨다. 건조 증발시킨 후 표제 화합물이 결정으로 산출되며, 그후 에틸에테르로 세척한다. M.P.=180-182℃

b) 2-메틸-9,10-디히드로이소리세르그산 메틸에스테르의 제조

1.65몰의 부틸리튬 43.4㎖를 아르곤 하의 -50℃에서 200㎖ 테트라히드로푸란과 10.7㎖의 디이소프로필아민에 가한다. 100㎖ 테트라히드로푸란 중의 단계 a)의 생성물 9.5g을 30분후에 적가한다. 1시간동안 -20℃에서 정치한 후 pH를 10% HCl을 가해 7로 조절한다. 그 혼합물을 실온으로 가온시키고 유기상을 분리하여 2회 포화염수로 세척한다. 건조, 증발후에 표제 화합물이 산출되며, 산출된 오일은 실리카겔과 CH₂Cl₂/MeOH(98 : 2)를 용출제로 사용하여 여과하고, 이소프로판올로부터 결정화 한다. M.P.=174-176℃

c) 2-메틸-9,10-디히드로리세르그 산 히드라지드의 제조

5.95g의 히드라진 히드로클로라이드와 6.8㎖의 히드라진 히드레이트를 250㎖의 n-프로판올 중의 단계 b)의 생성물 8.5g에 가하여 산출된 반응 혼합물을 환류하에 가열한다. 그 생성물을 1/2부피로 농축시키고 여과한 후 H₂O로 세척하여 흡인 여과하면 표제 화합물이 산출된다. M.P.=250℃(분해)

d) 8α-아미노-2,6-디메틸-에르고린의 제조

1.38g의 수성 나트륨 나이트리트를 냉각 교반하면서 pH가 약 2가 될 때까지 220㎖의 0.2N HCl중의 단계 c) 생성물 7.8g에 가한다. 반응이 완결될 때 I/Cd페이퍼는 약간 과량의 HNO₂를 나타낸다. 현탁액을 다시 30분간 더 교반시키고 100㎖의 0.4N, 환류 HCl에 적가한다. 산출된 맑은 용액을 실온으로 냉각시키고 2N의 소다용액으로 알카리화시켜 여과시킨다. 산출된 표제 화합물을 C₂H₅OH/에틸아세테이트(1 : 1)에 용해시키고 활성목탄으로 처리, 여과하여 농축시키고 메탄올로부터 결정화한다. M.P=240℃(분해)

실시예 25와 26화합물의 제조를 위한 출발물질로 필요한 8α-아미노-2-메틸-6-n-프로필-에르고린은 상기 단계 d)의 생성물을 6-위치에서 탈메틸화 그리고 n-프로필화시켜 통상의 방법으로 제조할 수 있다.

[실시예 31]

[2-브로모-6-n-프로필-8α-피발로일아미노-에르고린의 제조]

100㎖ 테트라히드로푸란 중의 4.6g 피롤리돈히드로프로미드퍼브로마이드를 0℃로 예비 냉각된 100㎖ 테트라히드로푸란중의 6-n-프로필-8α-피발로일아미노에르고린(실시예 2참조) 3.1g에 가한다. 2시간동안 반응시킨후, 1N탄산칼륨을 가하고 그 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 과량의 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시킨 후, 그 잔사를 100g의 실리카겔과 톨루엔/초산에틸(2 : 1)을 용출제로 사용하여 크로마토그래프시킨다. 에틸에테르/헥산으로부터 결정화 하면 표제화합물을 얻을 수 있다. M.P.=182-183℃

[실시예 32]

[2-클로로-6-n-프로필-8α-피발로일아미노-에르고린의 제조]

1g의 실리카겔을 0℃로 예비 냉각된 50㎖ 메틸렌 클로라이드 중의 2g 6-n-프로필-8α-피발로일아미노에르고린(실시예 2)에 가한다. 0.503㎖ 설푸릴클로라이드를 적가하고 반응혼합물을 4시간 동안 교반시킨다. 1N탄산칼륨 용액을 가하고 그 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출한 뒤 과량의 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시킨다. 그 잔사를 50g의 실리카겔 상에서 톨루엔/초산에틸(2 : 1)을 용출제로 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 산출한다. M.P=146-147℃.

R₁=H인 일반식(Ⅰ)의 하기 화합물이 상기 실시예와 유사하게 제조될 수 있다.

[실시예 40]

[1-메틸-6-n-프로필-8α-(2,3-디히드로-5-벤조푸라닐아미노)-에르고린의 제조]

미세분말 상태인 696㎎의 KOH와 0.77㎖의 요오드화 메틸을 25㎖의 디메틸 설폭사이드중의 4.1g 6-n-프로필-8α-(2,3-디히드로-벤조푸라닐아미노)-에르고린(실시예 9)에 가한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하여 150㎖ H₂O에 붓고 에틸 아세테이트로 추출, 과량의 Na₂SO₄로 건조 후 농축시킨다. 그 잔사를 100g 실리카겔 상에서 메틸렌클로라이드/메탄올(98 : 2)을 용출제로 사용하여 크로마토그래피 한다. M.P=137-138℃

일반식(Ⅰ)의 하기 화합물이 유사하게 제조될 수 있다.

실시예 7, 8, 9, 10, 19, 25, 43과 51 화합물의 NMR데이타

NMR스펙트로스코피를 사용하고, 테트라메틸을 0.0ppm 기준으로 사용하여 하기의 특징적 피이크들을 관찰했다.

[실시예 7]

NMR(CDCl₃, 90MHz) : 0.88(t, 3H, J=7Hz,CH₃-CH₂- ; 2.35(S, 6H,

) ; 4.65(m, 1H, H-C₈) ; 6.7-7.3(m, 9H, 방향족.H H-C₂, CONH) ; 8.0(넓은, 1H, N-H).

[실시예 8]

NMR(CDCl₃, 90MHz) : 0.91(t, 3H, J=7Hz, CH₃-CH₂-) ; 4.6(t, 2H, J=8, -O-CH₂-) ; 4.5(m, 1H, H-C₈) ; 6.7-7.8(m, 9H, 방향족.H, H-C₂, CONH) ; 8.1(넓은, 1H, N-H).

[실시예 9]

NMR(CDCl₃, 360MHz) : 0.9(t, 3H, J=7Hz, CH₃-CH₂-) ; 2.45(S, 3H, -S-CH₃) ; 4.58(m, 1H, H-C₈) ; 6.9-7.6(m, 9H, 방향족.H, H-C₂) ; 7.9(1H, N-H).

[실시예 10]

NMR(CDCl₃, 90MHz) ; 0.98(t, 3H, J=7Hz, CH₃-CH₂) ; 2.5-3.6(m, 9H, H-C₇, H-C₁₀, H-C₅-H-C_4axH-C_9ep, N-CH₂-) 4.55(m, 1H, H-C₈) ; 6.7-7.6(m, 9H, 방향족.H, CONH, H-C₂) ; 7.92(넓은, 1H, N-H).

[실시예 19]

NM(CDCl₃, 90MHz) ; 2.4(S, 3H, CH₃-C₂) ; 2.5(S, 3H, N-CH₃) ; 3.92(S, 3H, O-CH₃) ; 4.6(m, 1H, H-C₈) ; 6.75-7.55(m, 6H, arom.H) 7.75(넓은, 1H, N-H) ; 8.1-8.3(m, 1H, 방향족.H) ; 8.8-9.0(m, 1H, CONH).

[실시예 25]

NMR(CDCl₃, 90MHz) : 0.98(t, 3H, J=7Hz, CH₃-CH₂) ; 2.4(S, 3H, C₂-CH₃) ; 4.6(m, 1H, H-C₈) ; 6.8-7.9(m, 10H, 방향족.H, N-H, CONH).

[실시예 43]

NMR(CDCl₃, 360MHz) : 0.97(t, 3H, J=7Hz, CH₃-CH₂-) ; 1.5(m, 8H,

, CH₃-CH₂-) ; 3.91(S, 3H, O-CH₃) ; 3.95(S, 3H, O-CH₃) ; 6.8-7.5(m, 8H, 방향족.H,CONH).

[실시예 51]

NMR(CDCl₃, 90MHz) : 1.2(s, 9H, t-부틸) ; 2.42(s, 3H, N6-CH₃) ; 3.76(s, 3H, N₁-CH₃) ; 6.68-7.28(m, 5H, 방향족.-H, CONH).

일반식(Ⅰ)화합물과 그것의 약학적 허용산 부가염은 표본동물 실험법에서 나타나는 바와 같은 약리적 활성을 가지며 따라서 약제로서의 용도가 알려지고 있다.

특히 상기 화합물과 그 염은 Fluckiger et al, Experientia 34, 1330(1970)에 기술된 방법에서 수컷 래트내의 기본 프로락틴 분비를 억제함으로써 증명되는 바와 같이 프로락틴(PRL)분비 억제활성을 갖는다. 일반식(Ⅰ)화합물은 이 테스트 시험에서 0.0005 내지 0.5㎎/㎏ 피하 주사의 투여용량에서 활성을 나타낸다.

일반식(Ⅰ) 화합물 외에, 특히 일반식(Ⅰa) 화합물과 그것의 약학적 허용산 부가염은 하기 테스트[C.f.Marko et al., Life Sciences 33, 233-240(1983)]방법에서 배란억제로 입증되는 바와 같이 류테나이징 호로몬(Leutenising Hormone)(LH) 분비 억제작용을 가진다. 4일을 주기로 암컷 래트(200-250g)에 약 13.00과 16.00시간째의 발정 전기(pro-oestrus)중에 피검물질을 투여한다.

다음날 아침 그들을 치사시키고 난관을 현미경적으로 관찰하여 난자를 계수한다. 배란은 단지 난자가 발견되지 않을때만 억제된 것으로 간주한다. 여러 용량으로 피검물질을 투여받은 각 일련의 피검동물군들에 대해 계수된 난자의 평균수를 기록하여, 50%의 배란억제가 이루어진 투여분 ED50 값의 결정에 사용한다. 이 테스트에서 일반식(Ⅰa) 화합물은 0.05 내지 10.0㎎/㎏ 정맥내 주사의 투여분에서 활성을 나타낸다.

추가로, 일반식(Ⅰ) 화합물 뿐아니라, 특히 일반식(Ⅰb) 화합물과 그것의 약학적 허용산 부가염은 Jansson등에 의해 Arz.Forsch.10,1003,(1960)에 기술된 테스트 방법에서 설명되는 바와 같이 아포모르핀 길항작용을 가진다. 그러므로 일반식(Ⅰb) 화합물은 0.032㎎/㎏ 피하주사 투여용량에서 몇시간의 주기에 걸쳐 아포모르핀(10㎎/㎏ 피하주사)으로 유도되는 상동증의 갉음증을 억제시킨다. 상술한 관련 테스트방법에서 증명되는 바의 PRL 분비 억제제로서의 작용은 또한 도파민아고니스트 활성이 있음을 나타내 주고 있다. 또한 상술한 테스트 방법에서 증명되는 바의 아포모르핀 길항작용은(특히 일반식(Ⅰb)의 화합물에 있어서) 또한 도파민 길항작용이 있음을 나타내 주고 있다. 따라서 일반식(Ⅰb)의 화합물은 이중의 도파민 동근작용 및 길항작용을 갖음을 특징으로 한다.

그들의 PRL 분비억제활성으로 인해 일반식(Ⅰ) 화합물과 그것의 약학적 허용산 부가염은 PRL 분비억제제로서 사용되는데 예컨대 프로락틴 농도의 감소가 나타나는 증상 또는 장애의 치료 예를 들면 분만후 유즙분비과다를 포함한 유루증의 치료, 무월경을 포함한 프로락틴 의존성 생리불순의 치료, 분만 후 유즙분비와 병적 유즙분비를 포함한 수유억제와 남성 및 여성에 있어서 과도 프로락틴에믹 피오고나디즘(hyper-prolactinaemic hpyogo-noma)의 치료에 사용될 수 있다. 또한 부수된 도파민 아고니스크 활성으로 인해 일반식(Ⅰ) 화합물 및 그것의 약학적 허용산 부가염은 또한 파킨슨병의 치료를 위한 도파민 아고니스트로서 사용될 수 있다.

LH 분비 억제작용으로 인해, 일반식(Ⅰ) 화합물, 특히 일반식(Ⅰa) 화합물과 그것의 약학적 허용산 부가염은 또한 LH 분비와 관련되거나 그것의 분비로 인해 변형된 원인학을 갖는 질환치료 또는 LH 분비의 생리적 조절이 관련되는 원인학을 갖는 질환의 치료, 예를 들면 전립선 비대의 치료와, 폐경기 증후군의 치료, 특히 유방암과 전립선 암의 치료에 사용될 수 있다.

아포모르핀 길항작용으로 인해, 일반식(Ⅰ) 화합물, 특히 일반식(Ⅰb) 화합물과 그것의 약학적 허용산 부가염은 신경이완제로서 예컨대 정신분열증 치료에 사용될 수 있다.

또한 PRL 억제작용이 아포모르핀 길항작용에 의해 수반될 때 예컨대 일반식(Ⅰb) 화합물의 경우에서와 같이, 그 화합물은 도파민 길항작용을 나타냄이 추가로 알려졌으며, 본 발명 화합물과 그것의 약학적 허용산 부가염은 내분비학적 활성 투여분량에서 발생하는 바람직하지 못한 부작용(예, 구토작용)을 감소시키는 것으로 간주되어 PRL분비 억제제로서 특히 주목된다.

상기 용도에 있어서, 필요 투여분량은 물론 사용되는 특정 화합물, 투여형태, 치료를 요하는 상태 및 목적효과에 따라 변화될 것이다. 그러나 지시 일일 투여분은, 1) PRL 분비 억제의 용도에서는 일반식(Ⅰ)화합물 약 0.05 내지 5.0㎎

2) LH 분비 억제의 용도에서는 일반식(Ⅰ) 화합물 약 1 내지 10㎎

3) 신경 이완제의 용도에서는 일반식(Ⅰ) 화합물 약 1 내지 40㎎으로 용이하게는 단위 투여형태 또는 서방형태로 일일 2 내지 4회로 분할 용량으로 투여한다.

적합한 단위 투여형태는 하나 이상의 약학적 허용희석제 또는 담체와 함께 일반식(Ⅰ) 화합물(의도된 용도에 따라)

1) 약 0.01 내지 2.5㎎; 2) 약 0.25 내지 5.0㎎; 3) 약 0.25 내지 20.0㎎를 함유한다.

일반식(Ⅰ) 화합물은 그 자체로 또는 그것의 약학적 허용산 부가염의 형태로 투여될 수 있다. 상기 염은 유리염기와 동일한 정도의 활성을 나타낸다.

일반식(Ⅰ) 화합물은 통상의 경로 예를 들면 정제 또는 캡슐의 형태로 장내 투여 예컨대 경구투여되거나, 주사용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여될 수 있다.

전술한 바에 따라, 본 발명은 또한 하기 1), 2), 3)을 제공한다.

1) 전술한 바의 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그것의 약학적 허용산부가염을 그것의 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 약학적 조성물.

2) 전술한 바의 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그것의 약학적 허용산 부가염의 약학적, 즉 치료적 용도, 예 : PRL분비 억제제 또는 도파민 아고니스트로서의 용도; 또는 (특히 전술한 바의 일반식(Ⅰa) 화합물과 그것의 약학적 허용산 부가염의 경우) LH분비 억제제로서의 용도; 또는 (특히 전술한 바의 일반식(Ⅰb) 화합물과 그것의 약학적 유용산 부가염) 신경이완제로서의 용도; 그리고 상기 용도와 관련하여 앞서 설명한 특정 증세 중 하나에 사용되는 용도.

3) 3.1a. PRL 분비억제; 3.1b. 파킨슨병 치료; 3.2 LH분비 억제; 또는 3.3 신경이완치료를 위해 예컨대 일반식(Ⅰ) 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 구성되는 방법에 있어서, 상기 3, 2와 같은 방법의 경우에는 특히 일반식(Ⅰa)화합물을, 상기 3.3의 방법의 경우에는 특히 일반식(Ⅰb) 화합물 또는 그것들의 약학적 허용산 부가염을 투여하여 그 치료를 요하는 피실험자에 그 특정상태 (증상)을 치료하는 방법.

Claims (3)

1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그것의 반응성 작용 유도체와 반응시키고, 산출된 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 그 자체 또는 그것의 산부가염 상태로 회수하는 것으로 구성된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 산부가염의 제조방법.

   

   

   R₄-COOH (Ⅲ)

   상기식에서 R₁은 수소 또는 C_1-4알킬이고, R₂는 수소, 염소, 브롬 또는 메틸이고, R₃는 C_1-5알킬 또는 이중결합이 질소원자에 인접한 탄소원자에는 위치하지 않는 C_3-5알케닐이며, R₄는 C_3-7알킬; C_3-7시클로알킬; 아다만틸; 페닐; C_1-3알킬, C_1-3알콕시, C_1-3알킬티오, 트리플루오로메틸, 히드록시, 니트로, 아미노 및 모노-와 디-(C_1-3알킬)-아미노로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환된 페닐; 또는 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 고리를 갖는 축합된 비방향족 헤테로시클릭 고리를 함유한 페닐이고, 단 R₁과 R₂가 둘 모두 수소이고 R₃가 메틸인 경우 R₄는 3급 부틸 이외의 것이다.
2. 제1항에 있어서, R₁이 수소인 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 N(C_1-4알킬화)반응시켜 R₁이 C_1-4알킬인 상응하는 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하고, 산출된 일반식(Ⅰ)화합물을 그 자체 또는 그것의 산부가염 상태로 회수하는 것으로 구성된 일반식(Ⅰ) 화합물 및 그것의 산부가염의 제조방법.
3. 제1항에 있어서, R₂가 수소인 제1항에서 정의된 일반식(Ⅰ) 화합물을 염소화 또는 브롬화 반응시켜 R₂가 염소 또는 브롬인 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고, 이렇게 산출된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 그 자체 또는 그것의 산부가염 상태로 회수하는 것으로 구성된 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그것의 산부가염의 제조방법.