JP2653835B2 - （８β）−１−アルキル−６−（置換）エルゴリンのシクロアルキルアミド類 - Google Patents
（８β）−１−アルキル−６−（置換）エルゴリンのシクロアルキルアミド類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、セロトニンアンタゴニストとして有用な新
規なエルゴリンアミド類、より具体的にはシクロアルキ
ルアミド類に関するものである。
規なエルゴリンアミド類、より具体的にはシクロアルキ
ルアミド類に関するものである。
長い間、セロトニンアンタゴニスト、即ち5HT2受容体
を特異的に遮断する化合物である薬剤の開発に大きな感
心が持たれてきた。この様な薬剤は、循環血中のセロト
ニンが過剰であることが主要な原因である疾患の治療に
有用である。これらの疾患には、高血圧症、神経性食欲
不良、抑鬱症、躁病、カルシノイド症候群、片頭痛およ
び血管痙攣が含まれる。ある種のエルゴリン誘導体はこ
の様な活性を有していることがわかっている。例えば米
国特許第3,133,133号参照。
を特異的に遮断する化合物である薬剤の開発に大きな感
心が持たれてきた。この様な薬剤は、循環血中のセロト
ニンが過剰であることが主要な原因である疾患の治療に
有用である。これらの疾患には、高血圧症、神経性食欲
不良、抑鬱症、躁病、カルシノイド症候群、片頭痛およ
び血管痙攣が含まれる。ある種のエルゴリン誘導体はこ
の様な活性を有していることがわかっている。例えば米
国特許第3,133,133号参照。
本発明は、式（Ｉ）： ［式中、R1はC1−C4アルキルであり、R2はアリルまたは
C1−C4直鎖状アルキルであり、R3は水素またはC1−C4直
鎖状アルキルであり、R4は水素、C1−C4アルキル、ヒド
ロキシまたはC1−C4アルコキシであり、ｍは０、１、２
または３である。］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
塩を提供する。
C1−C4直鎖状アルキルであり、R3は水素またはC1−C4直
鎖状アルキルであり、R4は水素、C1−C4アルキル、ヒド
ロキシまたはC1−C4アルコキシであり、ｍは０、１、２
または３である。］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
塩を提供する。
本発明はまた、本発明化合物の製造方法、使用方法お
よびそれを含有する医薬製剤を提供する。
よびそれを含有する医薬製剤を提供する。
上の式において、「C1−C4アルキル」なる用語は、炭
素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖状アルキル鎖
を表わす。代表的なC1−C4アルキル基には、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec
−ブチル等がある。
素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖状アルキル鎖
を表わす。代表的なC1−C4アルキル基には、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec
−ブチル等がある。
C1−C4直鎖状アルキルは、炭素原子１〜４個を有する
直鎖状、即ち分枝鎖状ではないアルキル鎖を表わす。C1
−C4直鎖状アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ルおよびｎ−ブチルである。
直鎖状、即ち分枝鎖状ではないアルキル鎖を表わす。C1
−C4直鎖状アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ルおよびｎ−ブチルである。
C1−C4アルコキシは、炭素原子１〜４個を有する直鎖
または分枝鎖状アルコキシ鎖を表わす。代表的なC1−C4
アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ等がある。
または分枝鎖状アルコキシ鎖を表わす。代表的なC1−C4
アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ等がある。
ｍが０である時、アミド窒素原子に結合している環基
はシクロペンチルであり;mが１である時、環基はシクロ
ヘキシルであり;mが２である時、環基はシクロヘプチル
であり;mが３である時、環基は、シクロオクチルであ
る。シクロアルキル環が置換されている場合、置換分は
環上でとりうるいずれの位置にあってもよい。
はシクロペンチルであり;mが１である時、環基はシクロ
ヘキシルであり;mが２である時、環基はシクロヘプチル
であり;mが３である時、環基は、シクロオクチルであ
る。シクロアルキル環が置換されている場合、置換分は
環上でとりうるいずれの位置にあってもよい。
本発明の全ての化合物が哺乳動物の5HT2受容体遮断に
有用であるが、この用途のためにはある種の化合物が好
ましい。R1はイソプロピルであるのが好ましい。また、
R2はメチルであり、R3は水素であり、ｍは１であるのが
好ましい。R4は水素であるのが好ましい。本発明のその
他の好ましい態様は、後述する。
有用であるが、この用途のためにはある種の化合物が好
ましい。R1はイソプロピルであるのが好ましい。また、
R2はメチルであり、R3は水素であり、ｍは１であるのが
好ましい。R4は水素であるのが好ましい。本発明のその
他の好ましい態様は、後述する。
本発明の化合物は、橋頭水素のトランス（−）、即ち
5R,10R立体配置を特徴とするエルゴリン誘導体として命
名される。これは、天然の9,10−ジヒドロ麦角アルロイ
ド類と同じ立体配置である。米国特許第3,580,916号で
は、別の命名系が使用されている。基本環系は、6aR,10
aR−4,6,6a,7,8,9,10,10a−オクタヒドロインドロ［4,3
−f,g］キノリンと命名される。この命名系によると、
例えば9,10−ジヒドロリセルグ酸は、6aR,10aR−７−メ
チル−4,6,6a,7,8,9,10,10a−オクタヒドロインドロ
［4,3−f,g］キノリン−９β−カルボン酸となる。ジヒ
ドロリセルグ酸についてのその他の同様に正当な名称
は、（８β）−６−メチルエリゴリン−８−カルボン酸
である。本明細書では、本発明の化合物に、前記の番号
系と共に、通称である「エルゴリン」を使用する。
5R,10R立体配置を特徴とするエルゴリン誘導体として命
名される。これは、天然の9,10−ジヒドロ麦角アルロイ
ド類と同じ立体配置である。米国特許第3,580,916号で
は、別の命名系が使用されている。基本環系は、6aR,10
aR−4,6,6a,7,8,9,10,10a−オクタヒドロインドロ［4,3
−f,g］キノリンと命名される。この命名系によると、
例えば9,10−ジヒドロリセルグ酸は、6aR,10aR−７−メ
チル−4,6,6a,7,8,9,10,10a−オクタヒドロインドロ
［4,3−f,g］キノリン−９β−カルボン酸となる。ジヒ
ドロリセルグ酸についてのその他の同様に正当な名称
は、（８β）−６−メチルエリゴリン−８−カルボン酸
である。本明細書では、本発明の化合物に、前記の番号
系と共に、通称である「エルゴリン」を使用する。
前記式における５、８および10位の不斉炭素の立体配
置は５β、８βおよび10αで示されるが、通常、置換シ
クロアルキルアミド基は更に２個の不斉炭素を含有して
いる。例えば、３−メトキシシクロヘキシルアミドは、
各々のラセミ体が２個のエナンチオマーまたは立体異性
体を含んでいる２個のラセミ体として存在する。しかし
ながら、置換シクロアルキルアミドは対称面を有してい
るので鏡像は重ね合わせられ、化合物は事実上２形態の
みで存在する。これらの形態は、便宜上、式（I a）お
よび（I b）： の様に二次元で表わされるシス形およびトランス形とし
て呼ばれる。（８β）−６−メチルエルゴリン−８−カ
ルボン酸のアミドが、シスまたはトランス４−置換シク
ロアルキルアミンで形成される場合、生成物は単一の幾
何異性体となるであろう。通常、この場合の２個のアミ
ドも、便宜上、シスおよびトランス（４−置換）シクロ
アルキルアミドと呼ばれる。本発明は、哺乳動物の5HT2
受容体の遮断に有用な全ての形態、即ち、各ジアステレ
オマーおよび幾何異性体およびラセミ体を意図する。
置は５β、８βおよび10αで示されるが、通常、置換シ
クロアルキルアミド基は更に２個の不斉炭素を含有して
いる。例えば、３−メトキシシクロヘキシルアミドは、
各々のラセミ体が２個のエナンチオマーまたは立体異性
体を含んでいる２個のラセミ体として存在する。しかし
ながら、置換シクロアルキルアミドは対称面を有してい
るので鏡像は重ね合わせられ、化合物は事実上２形態の
みで存在する。これらの形態は、便宜上、式（I a）お
よび（I b）： の様に二次元で表わされるシス形およびトランス形とし
て呼ばれる。（８β）−６−メチルエルゴリン−８−カ
ルボン酸のアミドが、シスまたはトランス４−置換シク
ロアルキルアミンで形成される場合、生成物は単一の幾
何異性体となるであろう。通常、この場合の２個のアミ
ドも、便宜上、シスおよびトランス（４−置換）シクロ
アルキルアミドと呼ばれる。本発明は、哺乳動物の5HT2
受容体の遮断に有用な全ての形態、即ち、各ジアステレ
オマーおよび幾何異性体およびラセミ体を意図する。
本発明化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、塩
酸、硝酸、リン酸、硫黄、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
亜リン酸等のような無機酸から誘導された塩、および脂
肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン
酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スル
ホン酸等のような非毒性有機酸から誘導された塩を包含
する。従って、そのような薬学的に許容し得る塩には、
硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸
水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素酸塩、リン
酸二水素酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、酢酸
塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ
酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロ
ピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、
スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、マンデル酸塩、ブチン−1,4−ジカルボン酸塩、ヘ
キシシ−1,6−ジカルボン酸塩、安息香酸塩、クロル安
息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタ
ル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、クロルベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニ
ル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酒塩、メタンス
ルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−
スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩等があ
る。
酸、硝酸、リン酸、硫黄、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
亜リン酸等のような無機酸から誘導された塩、および脂
肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン
酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スル
ホン酸等のような非毒性有機酸から誘導された塩を包含
する。従って、そのような薬学的に許容し得る塩には、
硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸
水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素酸塩、リン
酸二水素酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、酢酸
塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ
酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロ
ピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、
スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、マンデル酸塩、ブチン−1,4−ジカルボン酸塩、ヘ
キシシ−1,6−ジカルボン酸塩、安息香酸塩、クロル安
息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタ
ル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、クロルベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニ
ル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酒塩、メタンス
ルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−
スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩等があ
る。
以下に、本発明の具体的な化合物を例示する： （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−１−イソプロピル−６
−ｎ−ブチルエルゴリン−８−カルボキサミド （８β）−Ｎ−（３−メチルシクロペンチル）−１−se
c−ブチル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミ
ド・マレイン酸塩 （８β）−Ｎ−シクロヘプチル−1,6−ジエチルエルゴ
リン−８−カルボキサミド・硝酸塩 （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−１−イソ
プロピル−６−メチルゴリン−８−カルボキサミド （８β）−トランス−Ｎ−（４−メトキシシクロオクチ
ル）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−
カルボキサミド・硝酸塩 （８β）−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル−１−イソ
プロピル−６−ｎ−プロピルエルゴリン−８−カルボキ
サミド （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−１−ｔ−ブチル−６−
ｎ−プロピルエルゴリン−８−カルボキサミド （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−１−ｔ−ブチル−６−
メチルエルゴリン−８−カルボキサミド・コハク酸塩 （８β）−シス−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−
１−エチル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミ
ド・クエン酸塩 （８β）−Ｎ−シクロペンチル−１−sec−ブチル−６
−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド・乳酸塩 （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ−プロピル−１
−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキ
サミド （８β）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−１−ｎ−
ブチル−６−ｎ−ブチルエルゴリン−８−カルボキサミ
ド （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−１−イソプロピル−６
−ｎ−アリルエルゴリン−８−カルボキサミド・酢酸塩 （８β）−Ｎ−シクロオクチル−１−イソプロピル−６
−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド （８β）−Ｎ−シクロヘプチル−１−ｎ−プロピル−６
−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド・マレイン酸
塩 （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−1,6−ジ（ｎ−プロピ
ル）エルゴリン−８−カルボキサミド （８β）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−1,6−ジ
メチルエルゴリン−８−カルボキサミド （８β）−シス−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘプチ
ル）−1,6−ジエチルエルゴリン−８−カルボキサミド （８β）−Ｎ−シクロペンチル−１−イソプロピル−６
−エチルエルゴリン−８−カルボキサミド・臭化水素塩 （８β）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１
−ｎ−ブチル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサ
ミド・マロン酸塩 （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−１−ｎ−ブチル−６−
ｎ−プロピルエルゴリン−８−カルボキサミド （８β）−Ｎ−シクロヘプチル−１−ｎ−ブチル−６−
メチルエルゴリン−８−カルボキサミド （８β）−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−メ
チル−１−ｎ−プロピル−６−メチルエルゴリン−８−
カルボキサミド・リンゴ酸塩 （８β）−Ｎ−（３−メチルシクロオクチル）−Ｎ−メ
チル−１−イソプロピル−６−アリルエルゴリン−８−
カルボキサミド （８β）−Ｎ−シクロオクチル−１−sec−ブチル−６
−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド・酒石酸塩 （８β）−Ｎ−（４−メトキシシクロヘキシル）−１−
イソプロピル−６−ｎ−ブチルエルゴリン−８−カルボ
キサミド （８β）−Ｎ−シクロヘプチル−１−メチル−６−メチ
ルエルゴリン−８−カルボキサミド・シュウ酸塩 （８β）−シス−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）−Ｎ−ｎ−プロピル−１−メチル−６−ｎ−プロピ
ルエルゴリン−８−カルボキサミド （８β）−Ｎ−シクロペンチル−１−ｔ−ブチル−６−
メチルエルゴリン−８−カルボキサミド （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−1,6−ジエチルエルゴ
リン−８−カルボキサミド （８β）−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）−１−イ
ソプロピル−６−ｎ−プロピルエルゴリン−８−カルボ
キサミド・マレイン酸塩 （８β）−Ｎ−（４−メチルシクロオクチル）−１−イ
ソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミ
ド・スベリン酸塩 （８β）−Ｎ−（３−メトキシシクロヘキシル）−１−
ｎ−プロピル−６−アリルエルゴリン−８−カルボキサ
ミド （８β）−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル−１−ｎ−
ブチル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド・
クエン酸塩 （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ−ブチル−１−
イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサ
ミド （８β）−Ｎ−（４−メチルシクロペンチル）−Ｎ−エ
チル−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−
カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩。
−ｎ−ブチルエルゴリン−８−カルボキサミド （８β）−Ｎ−（３−メチルシクロペンチル）−１−se
c−ブチル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミ
ド・マレイン酸塩 （８β）−Ｎ−シクロヘプチル−1,6−ジエチルエルゴ
リン−８−カルボキサミド・硝酸塩 （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−１−イソ
プロピル−６−メチルゴリン−８−カルボキサミド （８β）−トランス−Ｎ−（４−メトキシシクロオクチ
ル）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−
カルボキサミド・硝酸塩 （８β）−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル−１−イソ
プロピル−６−ｎ−プロピルエルゴリン−８−カルボキ
サミド （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−１−ｔ−ブチル−６−
ｎ−プロピルエルゴリン−８−カルボキサミド （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−１−ｔ−ブチル−６−
メチルエルゴリン−８−カルボキサミド・コハク酸塩 （８β）−シス−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−
１−エチル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミ
ド・クエン酸塩 （８β）−Ｎ−シクロペンチル−１−sec−ブチル−６
−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド・乳酸塩 （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ−プロピル−１
−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキ
サミド （８β）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−１−ｎ−
ブチル−６−ｎ−ブチルエルゴリン−８−カルボキサミ
ド （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−１−イソプロピル−６
−ｎ−アリルエルゴリン−８−カルボキサミド・酢酸塩 （８β）−Ｎ−シクロオクチル−１−イソプロピル−６
−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド （８β）−Ｎ−シクロヘプチル−１−ｎ−プロピル−６
−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド・マレイン酸
塩 （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−1,6−ジ（ｎ−プロピ
ル）エルゴリン−８−カルボキサミド （８β）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−1,6−ジ
メチルエルゴリン−８−カルボキサミド （８β）−シス−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘプチ
ル）−1,6−ジエチルエルゴリン−８−カルボキサミド （８β）−Ｎ−シクロペンチル−１−イソプロピル−６
−エチルエルゴリン−８−カルボキサミド・臭化水素塩 （８β）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１
−ｎ−ブチル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサ
ミド・マロン酸塩 （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−１−ｎ−ブチル−６−
ｎ−プロピルエルゴリン−８−カルボキサミド （８β）−Ｎ−シクロヘプチル−１−ｎ−ブチル−６−
メチルエルゴリン−８−カルボキサミド （８β）−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−メ
チル−１−ｎ−プロピル−６−メチルエルゴリン−８−
カルボキサミド・リンゴ酸塩 （８β）−Ｎ−（３−メチルシクロオクチル）−Ｎ−メ
チル−１−イソプロピル−６−アリルエルゴリン−８−
カルボキサミド （８β）−Ｎ−シクロオクチル−１−sec−ブチル−６
−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド・酒石酸塩 （８β）−Ｎ−（４−メトキシシクロヘキシル）−１−
イソプロピル−６−ｎ−ブチルエルゴリン−８−カルボ
キサミド （８β）−Ｎ−シクロヘプチル−１−メチル−６−メチ
ルエルゴリン−８−カルボキサミド・シュウ酸塩 （８β）−シス−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）−Ｎ−ｎ−プロピル−１−メチル−６−ｎ−プロピ
ルエルゴリン−８−カルボキサミド （８β）−Ｎ−シクロペンチル−１−ｔ−ブチル−６−
メチルエルゴリン−８−カルボキサミド （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−1,6−ジエチルエルゴ
リン−８−カルボキサミド （８β）−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）−１−イ
ソプロピル−６−ｎ−プロピルエルゴリン−８−カルボ
キサミド・マレイン酸塩 （８β）−Ｎ−（４−メチルシクロオクチル）−１−イ
ソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミ
ド・スベリン酸塩 （８β）−Ｎ−（３−メトキシシクロヘキシル）−１−
ｎ−プロピル−６−アリルエルゴリン−８−カルボキサ
ミド （８β）−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル−１−ｎ−
ブチル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド・
クエン酸塩 （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ−ブチル−１−
イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサ
ミド （８β）−Ｎ−（４−メチルシクロペンチル）−Ｎ−エ
チル−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−
カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩。
本発明はまた、前記式（Ｉ）で示される化合物の製造
方法であって、 ａ）式： で示される酸またはその活性化形を、式： で示されるアミンと反応させ、 ｂ）所望により、得られた生成物を薬学的に許容し得る
塩に変換すること からなる方法を提供する。
方法であって、 ａ）式： で示される酸またはその活性化形を、式： で示されるアミンと反応させ、 ｂ）所望により、得られた生成物を薬学的に許容し得る
塩に変換すること からなる方法を提供する。
酸の活性化形は、式： ［式中、Ｊは （C1−C4アルキル）またはCON3である］ で示される化合物であるのが好ましいであろう。遊離酸
を使用する場合には、通常、カップリング剤の存在下で
反応を行なうべきである。
を使用する場合には、通常、カップリング剤の存在下で
反応を行なうべきである。
本発明の化合物は、当業者周知の種々の方法によって
製造することができる。R2がメチルである化合物の場
合、ジヒドロリセルグ酸をアルカリ金属塩に変換し、次
いで、（C1−C4アルキル）ホルメート誘導体に変換する
のが好ましい。最後に、この化合物を適当なシクロアル
キルアミンと反応させて本発明の化合物を得る。この反
応は、以下の反応式で表わされる： ［式中、R1、R2、R3、R4およびｍは前記と同意義であ
り、R5はメチル、エチルまたは好ましくはイソブチルの
様なC1−C4アルキルであり、Ｘはとりわけクロロの如き
ハロゲンであり、Ｍはアルカリ金属である］。
製造することができる。R2がメチルである化合物の場
合、ジヒドロリセルグ酸をアルカリ金属塩に変換し、次
いで、（C1−C4アルキル）ホルメート誘導体に変換する
のが好ましい。最後に、この化合物を適当なシクロアル
キルアミンと反応させて本発明の化合物を得る。この反
応は、以下の反応式で表わされる： ［式中、R1、R2、R3、R4およびｍは前記と同意義であ
り、R5はメチル、エチルまたは好ましくはイソブチルの
様なC1−C4アルキルであり、Ｘはとりわけクロロの如き
ハロゲンであり、Ｍはアルカリ金属である］。
反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩
化メチレン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、N,N
−ジメチルホルムアミド（DMF）、ベンゼン、トルエン
等の様な相互溶媒中、ジヒドロリセルグ酸誘導体と、約
等モル量から少過剰量の、アルカリ金属を含む塩基を合
することによって行なうことができる。通常使用される
塩基には、水酸化ナトリウムまたはカリウム、炭酸ナト
リウムおよびとりわけ炭酸カリウムがある。通常、この
混合物を加熱し、アルカリ金属塩中間体を形成させる。
次に、混合物を冷却し、この反応混合物に等モルから少
過剰量のC1−C4アルキルハロホルメートを加える。（C1
−C4アルキル）ホルメート中間体を形成させるのに十分
な時間、即ち通常約５〜約30分後、反応混合物に少なく
とも１当量の所望のシクロアルキルアミンを加える。通
常、約−40゜〜約50℃、好ましくは約−20゜〜約25℃の
温度で行なうと、反応は約２〜200時間後に実施上終了
する。反応生成物は、例えば減圧下の蒸発の如く、単に
反応溶媒を除去するだけで単離することができる。より
一般的には、所望の化合物の遊離塩基を含んでいる反応
混合物を水と合し、生成物を、濾過によって集めるかま
たは水非混和性溶媒で抽出することができる。所望によ
り、この様にして単離した生成物を既知のいずれかの方
法によって更に精製してもよい。
化メチレン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、N,N
−ジメチルホルムアミド（DMF）、ベンゼン、トルエン
等の様な相互溶媒中、ジヒドロリセルグ酸誘導体と、約
等モル量から少過剰量の、アルカリ金属を含む塩基を合
することによって行なうことができる。通常使用される
塩基には、水酸化ナトリウムまたはカリウム、炭酸ナト
リウムおよびとりわけ炭酸カリウムがある。通常、この
混合物を加熱し、アルカリ金属塩中間体を形成させる。
次に、混合物を冷却し、この反応混合物に等モルから少
過剰量のC1−C4アルキルハロホルメートを加える。（C1
−C4アルキル）ホルメート中間体を形成させるのに十分
な時間、即ち通常約５〜約30分後、反応混合物に少なく
とも１当量の所望のシクロアルキルアミンを加える。通
常、約−40゜〜約50℃、好ましくは約−20゜〜約25℃の
温度で行なうと、反応は約２〜200時間後に実施上終了
する。反応生成物は、例えば減圧下の蒸発の如く、単に
反応溶媒を除去するだけで単離することができる。より
一般的には、所望の化合物の遊離塩基を含んでいる反応
混合物を水と合し、生成物を、濾過によって集めるかま
たは水非混和性溶媒で抽出することができる。所望によ
り、この様にして単離した生成物を既知のいずれかの方
法によって更に精製してもよい。
また、所望の最終生成物が9,10−ジヒドロリセルグ酸
アミド、即ち（８β）−６−メチルエルゴリン−８−カ
ルボキサミドではなく、６−エチル、６−ｎ−プロピ
ル、６−ｎ−ブチル等の誘導体である場合、上記のアミ
ド化工程の前に６−メチル基を置換しなければならな
い。この方法では、9,10−ジヒドロリセルグ酸の低級ア
ルキル（例えばメチルまたはエチル）エステルを使用す
るのが都合よい。６−メチル基の、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｎ−ブチル等による置換は、Ｎ−メチル基を臭化シ
アンと反応させてＮ−シアノ誘導体を得るコーンフェル
ド（Kornfeld）およびバック（Bach）の米国特許第4,16
6,182号の方法に従って行なうことができる。シアノ基
は、亜鉛末と塩酸を使用して水素添加することによって
除去することができる。また、塩基性加水分解を使用す
ることもできる。いずれの方法も６位の２級アミン基を
与えるが、加水分解は８β−低級アルキルエステル基を
もケン化するので、遊離の８β−カルボン酸も与える。
次に、通常の条件下で６位をアルキル化またはアリル化
し、その後、所望のシクロアルキルアミンでアミド化す
る。この方法は、以下の反応式で図示される： ［式中、R1、R2、R3、R4およびｍは前記と同意義であ
り、R5はC1−C4アルキルであり、Ｘはハロゲンまたはス
ルホン酸誘導体の様な適当な脱離基である］。
アミド、即ち（８β）−６−メチルエルゴリン−８−カ
ルボキサミドではなく、６−エチル、６−ｎ−プロピ
ル、６−ｎ−ブチル等の誘導体である場合、上記のアミ
ド化工程の前に６−メチル基を置換しなければならな
い。この方法では、9,10−ジヒドロリセルグ酸の低級ア
ルキル（例えばメチルまたはエチル）エステルを使用す
るのが都合よい。６−メチル基の、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｎ−ブチル等による置換は、Ｎ−メチル基を臭化シ
アンと反応させてＮ−シアノ誘導体を得るコーンフェル
ド（Kornfeld）およびバック（Bach）の米国特許第4,16
6,182号の方法に従って行なうことができる。シアノ基
は、亜鉛末と塩酸を使用して水素添加することによって
除去することができる。また、塩基性加水分解を使用す
ることもできる。いずれの方法も６位の２級アミン基を
与えるが、加水分解は８β−低級アルキルエステル基を
もケン化するので、遊離の８β−カルボン酸も与える。
次に、通常の条件下で６位をアルキル化またはアリル化
し、その後、所望のシクロアルキルアミンでアミド化す
る。この方法は、以下の反応式で図示される： ［式中、R1、R2、R3、R4およびｍは前記と同意義であ
り、R5はC1−C4アルキルであり、Ｘはハロゲンまたはス
ルホン酸誘導体の様な適当な脱離基である］。
より詳細には、上の反応式において、反応性アニオン
を生成するナトリウムアミドを使用して9,10−ジヒドロ
リセルグ酸（Ｉ）のインドール窒素を１級または２級C1
−C4アルキルハライドでアルキル化するか、または好ま
しくはDNSO中、水酸化カリウムの存在下でｐ−トシレー
トの様なアリールスルホネートを使用してアルキル化す
る。次いで、このＮ−１生成物（II）を低級アルカノー
ル:R5OH（好ましくはC1−C2アルカノール）でエステル
化し、エステル（III）を得る。次に、この中間体を常
法に従いBrCNと反応させてメチル基を置き換え、６−シ
アノ誘導体（IV）を得る。適当な塩基性条件下でシアノ
基を除去すると、（８β）−６−デスメチルエルゴリン
−８−カルボン酸（Ｖ）が得られる。次に、標準的条件
において、塩基の存在下、C1−C4アルキルハライドまた
はアリルハライドでN6の環窒素を再アルカリ化する。最
後に、例えば、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドまたはカルボニルジイミダゾールの様なカップリング
剤を用いる本明細書記載の方法によって、所望のシクロ
アルキルアミンでこの酸をアミドに変換し、本発明の化
合物（VII）を得る。
を生成するナトリウムアミドを使用して9,10−ジヒドロ
リセルグ酸（Ｉ）のインドール窒素を１級または２級C1
−C4アルキルハライドでアルキル化するか、または好ま
しくはDNSO中、水酸化カリウムの存在下でｐ−トシレー
トの様なアリールスルホネートを使用してアルキル化す
る。次いで、このＮ−１生成物（II）を低級アルカノー
ル:R5OH（好ましくはC1−C2アルカノール）でエステル
化し、エステル（III）を得る。次に、この中間体を常
法に従いBrCNと反応させてメチル基を置き換え、６−シ
アノ誘導体（IV）を得る。適当な塩基性条件下でシアノ
基を除去すると、（８β）−６−デスメチルエルゴリン
−８−カルボン酸（Ｖ）が得られる。次に、標準的条件
において、塩基の存在下、C1−C4アルキルハライドまた
はアリルハライドでN6の環窒素を再アルカリ化する。最
後に、例えば、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドまたはカルボニルジイミダゾールの様なカップリング
剤を用いる本明細書記載の方法によって、所望のシクロ
アルキルアミンでこの酸をアミドに変換し、本発明の化
合物（VII）を得る。
出発物質である9,10−ジヒドロリセルグ酸にメチル基
が存在しているので、N6をメチル基で再アルキル化する
ことは余分であるように思えるかもしれない。しかしな
がら、この方法は、代謝の研究のために、化合物に「標
識した」（C14またはH3）メチル基を挿入することを可
能にする。
が存在しているので、N6をメチル基で再アルキル化する
ことは余分であるように思えるかもしれない。しかしな
がら、この方法は、代謝の研究のために、化合物に「標
識した」（C14またはH3）メチル基を挿入することを可
能にする。
本発明の化合物は、当業者周知の条件下、１−アルキ
ル−６−（置換）エルゴリン−８−ヒドラジドと所望の
シクロアルキルアミンを反応させることによって製造す
ることができる。この反応は、以下の反応式で表わすこ
とができる： ［式中、R1、R2、R3、R4およびｍは前記と同意義であ
る］。
ル−６−（置換）エルゴリン−８−ヒドラジドと所望の
シクロアルキルアミンを反応させることによって製造す
ることができる。この反応は、以下の反応式で表わすこ
とができる： ［式中、R1、R2、R3、R4およびｍは前記と同意義であ
る］。
この方法によれば、ヒドラジド出発物質を酸水溶液に
溶解し、得られた混合物を約０℃〜約20℃の範囲の温度
に冷却する。本方法のこの段階で使用するのに好適な代
表的な酸には、臭化水素酸およびヨウ化水素酸、および
とりわけ塩酸の様なハロゲン化水素酸がある。この混合
物に亜硝酸ナトリウムまたは過ヨウ素酸ナトリウムのい
ずれかを通常、過剰量加え、とりわけ重炭酸ナトリウム
の如き無機塩基等の適当な塩基で混合物を塩基性にす
る。この反応によって得られた中間体を水非混和性有機
溶媒で抽出して単離し、この中間体を含有する溶液を、
等モル量から好ましくは過剰量の所望のシクロアルキル
アミンと合する。反応は、約０℃〜約100℃の範囲の温
度で行なうと約１〜24時間以内に、より好ましくは約５
℃〜約20℃の範囲の温度で行なうと約４〜12時間以内に
実質上終了する。次に、通常、デカントするかまたは揮
発性成分を減圧留去することによって生成物を単離す
る。次いで、所望により、単離した生成物を常法に従っ
て更に精製することができる。
溶解し、得られた混合物を約０℃〜約20℃の範囲の温度
に冷却する。本方法のこの段階で使用するのに好適な代
表的な酸には、臭化水素酸およびヨウ化水素酸、および
とりわけ塩酸の様なハロゲン化水素酸がある。この混合
物に亜硝酸ナトリウムまたは過ヨウ素酸ナトリウムのい
ずれかを通常、過剰量加え、とりわけ重炭酸ナトリウム
の如き無機塩基等の適当な塩基で混合物を塩基性にす
る。この反応によって得られた中間体を水非混和性有機
溶媒で抽出して単離し、この中間体を含有する溶液を、
等モル量から好ましくは過剰量の所望のシクロアルキル
アミンと合する。反応は、約０℃〜約100℃の範囲の温
度で行なうと約１〜24時間以内に、より好ましくは約５
℃〜約20℃の範囲の温度で行なうと約４〜12時間以内に
実質上終了する。次に、通常、デカントするかまたは揮
発性成分を減圧留去することによって生成物を単離す
る。次いで、所望により、単離した生成物を常法に従っ
て更に精製することができる。
本発明の化合物は、（８β）−１−アルキル−６−
（置換）エルゴリン−８−カルボン酸誘導体と適当なシ
クロアルキルアミンをカップリング剤の存在下で直接カ
ップリングさせ、対応する（８β）−１−アルキル−６
−（置換）エルゴリン−８−カルボキサミドを得ること
によって製造することもできる。この反応は、以下の反
応式で表わすことができる： ［式中、R1、R2、R3、R4およびｍは前記と同意義であ
る］。
（置換）エルゴリン−８−カルボン酸誘導体と適当なシ
クロアルキルアミンをカップリング剤の存在下で直接カ
ップリングさせ、対応する（８β）−１−アルキル−６
−（置換）エルゴリン−８−カルボキサミドを得ること
によって製造することもできる。この反応は、以下の反
応式で表わすことができる： ［式中、R1、R2、R3、R4およびｍは前記と同意義であ
る］。
この反応過程には、例えばペプチド合成に通常用いら
れるような任意のタイプのカップリング剤の如きカップ
リング剤の使用が必要である。この様なカップリング剤
の例には、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
N,N′−ジイソプロピルカルボジイミドまたはN,N′−ジ
エチルカルボジイミドの様なカルボジイミド類；カルボ
ニルジイミダゾールの様なイミダゾール類；および１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールメシレートまたはＮ−エ
トキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノ
リン（EEDQ）の様な試薬がある。（８β）−１−アルキ
ル−６−（置換）エルゴリン−８−カルボン酸とシクロ
アルキルアミンの直接カップリングは、このカルボン酸
の溶液に、等モル量から少過剰量のカップリング剤の存
在下、約等モル量のアミン出発物質を加えることによっ
て行なわれる。反応は通常、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン（THF）またはN,N−ジメチルホルムアミド（DM
F）の様な非反応性有機溶媒中で行なわれ、約０゜〜約3
0℃の温度で行なうと通常、約24時間以内に終了する。
その後、通常、濾過によって生成物を単離する。この様
にして得られた（８β）−１−アルキル−６−（置換）
エルゴリン−８−カルボキサミドを、必要に応じ、通常
の溶媒からの結晶化、シリカまたはアルミナの様な固形
担体上クロマトグラフィー等の精製方法を包含する常法
のいずれかによって更に精製してもよい。
れるような任意のタイプのカップリング剤の如きカップ
リング剤の使用が必要である。この様なカップリング剤
の例には、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
N,N′−ジイソプロピルカルボジイミドまたはN,N′−ジ
エチルカルボジイミドの様なカルボジイミド類；カルボ
ニルジイミダゾールの様なイミダゾール類；および１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールメシレートまたはＮ−エ
トキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノ
リン（EEDQ）の様な試薬がある。（８β）−１−アルキ
ル−６−（置換）エルゴリン−８−カルボン酸とシクロ
アルキルアミンの直接カップリングは、このカルボン酸
の溶液に、等モル量から少過剰量のカップリング剤の存
在下、約等モル量のアミン出発物質を加えることによっ
て行なわれる。反応は通常、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン（THF）またはN,N−ジメチルホルムアミド（DM
F）の様な非反応性有機溶媒中で行なわれ、約０゜〜約3
0℃の温度で行なうと通常、約24時間以内に終了する。
その後、通常、濾過によって生成物を単離する。この様
にして得られた（８β）−１−アルキル−６−（置換）
エルゴリン−８−カルボキサミドを、必要に応じ、通常
の溶媒からの結晶化、シリカまたはアルミナの様な固形
担体上クロマトグラフィー等の精製方法を包含する常法
のいずれかによって更に精製してもよい。
本発明化合物の中間体であるエルゴリン化合物の製造
は、当業者周知である。この方法によれば、先ず、ジヒ
ドロリセルグ酸のＮ−１窒素原子を塩基の存在下、アル
キルハライドでアルキル化する。液体アンモニアは好適
な塩基としてのナトリウムアミドの好適な溶媒である。
水酸化アルカリ金属の存在下でスルホネート誘導体を使
用する別のアルキル化法は、マーゾニ（Marzoni）の米
国特許出願第782,339号（1985年10月１日出願）に、よ
り詳細に記載されている。この方法によれば、ＹがＨ、
４−CH3、４−Brまたは４−NO2である構造式:R−Ｏ−SO
2−フェニル−Ｙで示されるアリールスルホネートとエ
ルゴリン−８−カルボン酸を、好ましくはDMSOの如き適
当な溶媒中、好ましくは水酸化ナトリウムまたはカリウ
ムの如き塩基の存在下で反応させる。
は、当業者周知である。この方法によれば、先ず、ジヒ
ドロリセルグ酸のＮ−１窒素原子を塩基の存在下、アル
キルハライドでアルキル化する。液体アンモニアは好適
な塩基としてのナトリウムアミドの好適な溶媒である。
水酸化アルカリ金属の存在下でスルホネート誘導体を使
用する別のアルキル化法は、マーゾニ（Marzoni）の米
国特許出願第782,339号（1985年10月１日出願）に、よ
り詳細に記載されている。この方法によれば、ＹがＨ、
４−CH3、４−Brまたは４−NO2である構造式:R−Ｏ−SO
2−フェニル−Ｙで示されるアリールスルホネートとエ
ルゴリン−８−カルボン酸を、好ましくはDMSOの如き適
当な溶媒中、好ましくは水酸化ナトリウムまたはカリウ
ムの如き塩基の存在下で反応させる。
６−位がメチル以外である化合物、即ち化合物が６−
エチル、６−ｎ−プロピル、６−ｎ−ブチル置換分等の
誘導体を有する化合物を製造するためには、前記の様に
最終アミド化の前に６−メチル基を置換する。
エチル、６−ｎ−プロピル、６−ｎ−ブチル置換分等の
誘導体を有する化合物を製造するためには、前記の様に
最終アミド化の前に６−メチル基を置換する。
本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩は通常、本発明
のアミンを等モルまたは過剰量の酸と反応させることに
よって製造される。通常、ジエチルエーテルまたはベン
ゼンの様な相互溶媒中で反応体を合すると、通常、約１
時間〜10日以内に溶液から塩が沈澱し、濾過により単離
することができる。
のアミンを等モルまたは過剰量の酸と反応させることに
よって製造される。通常、ジエチルエーテルまたはベン
ゼンの様な相互溶媒中で反応体を合すると、通常、約１
時間〜10日以内に溶液から塩が沈澱し、濾過により単離
することができる。
以下に実施例を挙げ、本発明の化合物およびその製造
方法を更に詳細に説明する。これらの実施例は本発明の
範囲を限定するものではなく、そのように理解されるべ
きではない。
方法を更に詳細に説明する。これらの実施例は本発明の
範囲を限定するものではなく、そのように理解されるべ
きではない。
実施例１ （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−１−イソプ
ロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド 250ml3口丸底フラスコに、（８β）−１−イソプロピ
ル−６−メチル−エルゴリン−８−カルボン酸10.0g（3
2.01ミリモル）、炭酸カリウム4.43g（32.1ミリモル）
およびN,N−ジメチルホルムアミド200mlを入れた。混合
物を還流し、蒸留内25mlを集めた。残留溶液を水浴中、
次いでアセトニトリル／二酸化炭素浴で冷却し、反応混
合物の温度を約−45℃に低下した。この混合物にクロル
ギ酸イソブチルエステル4.59g（33.62ミリモル）を低下
した。得られた混合物を約５分間撹拌し、シクロヘキシ
ルアミン3.49g（35.21ミリモル）を加えた。反応混合物
を室温に戻し、約19時間撹拌した。混合物に、濃水酸化
アンモニウム25mlを含む氷水500mlを加えた。混合物を
冷却し、沈澱した固形物を減圧濾過によって集めた。得
られた固形物を水洗し、減圧乾燥して、92.3％の純度を
有する表題化合物10.13gを得た；収率76.8％。
ロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド 250ml3口丸底フラスコに、（８β）−１−イソプロピ
ル−６−メチル−エルゴリン−８−カルボン酸10.0g（3
2.01ミリモル）、炭酸カリウム4.43g（32.1ミリモル）
およびN,N−ジメチルホルムアミド200mlを入れた。混合
物を還流し、蒸留内25mlを集めた。残留溶液を水浴中、
次いでアセトニトリル／二酸化炭素浴で冷却し、反応混
合物の温度を約−45℃に低下した。この混合物にクロル
ギ酸イソブチルエステル4.59g（33.62ミリモル）を低下
した。得られた混合物を約５分間撹拌し、シクロヘキシ
ルアミン3.49g（35.21ミリモル）を加えた。反応混合物
を室温に戻し、約19時間撹拌した。混合物に、濃水酸化
アンモニウム25mlを含む氷水500mlを加えた。混合物を
冷却し、沈澱した固形物を減圧濾過によって集めた。得
られた固形物を水洗し、減圧乾燥して、92.3％の純度を
有する表題化合物10.13gを得た；収率76.8％。
得られた固形物を、先に合成した所望の化合物の別の
３ロットと合すると、合計重量33.6gになった。この物
質を温メタノール1200mlに溶解し、得られた溶液を濾過
した。濾液を室温まで放冷し、水600mlを滴下した。こ
の混合物を冷蔵庫で冷却し、沈澱した結晶を減圧濾過に
よって集めた。結晶をメタノールで洗浄し、減圧乾燥し
て、HPLC測定によると96.5％純度を有する所望の化合物
26.95gを得た。乾燥固形物を温メタノール1100mlに溶解
し、得られた溶液を温時濾過して放冷した。この混合物
に水600mlを加え、再び減圧濾過して沈澱した固形物を
集めた。固形物を水洗し、減圧乾燥して表題化合物25.8
2gを得た。この化合物を分析したところ、98.7％純度で
あった;mp＞250℃。
３ロットと合すると、合計重量33.6gになった。この物
質を温メタノール1200mlに溶解し、得られた溶液を濾過
した。濾液を室温まで放冷し、水600mlを滴下した。こ
の混合物を冷蔵庫で冷却し、沈澱した結晶を減圧濾過に
よって集めた。結晶をメタノールで洗浄し、減圧乾燥し
て、HPLC測定によると96.5％純度を有する所望の化合物
26.95gを得た。乾燥固形物を温メタノール1100mlに溶解
し、得られた溶液を温時濾過して放冷した。この混合物
に水600mlを加え、再び減圧濾過して沈澱した固形物を
集めた。固形物を水洗し、減圧乾燥して表題化合物25.8
2gを得た。この化合物を分析したところ、98.7％純度で
あった;mp＞250℃。
元素分析（C25H35N3Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 76.29、8.96、 10.68 実測値 76.26、8.75、 10.50 m/e＝393、▲［α］25 D▼＝−83.6931 実施例１に記載の一般法に従い、実施例２および３の
化合物を製造した。
化合物を製造した。
実施例２ （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル
−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カル
ボキサミド・マレイン酸塩、mp＝149゜−154℃ 元素分析（C30H41N3O5として） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 68.81、7.89、8.02 実測値 68.62、7.61、7.81 m/e＝407、▲［α］25 D▼＝−76.0396 実施例３ （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−１−イソプ
ロピル−６−ｎ−プロピルエルゴリン−８−カルボキサ
ミド、mp＝235゜−237℃ 元素分析（C27H39N3Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 76.92、9.32、9.96 実測値 76.85、9.50、9.97 m/e＝421、▲［α］25 D▼＝−76.7791 実施例４ （８β）−シス−Ｎ−（４−メトキシシクロ
ヘキシル−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−
８−カルボキサミド 50ml3口丸底フラスコに（８β）−１−イソプロピル
−６−メチルエルゴリン−８−カルボン酸1.71g（5.49
ミリモル）、炭酸カリウム1.52g（11.01ミリモル）およ
びN,N−ジメチルホルムアミド25mlを入れた。混合物を
還流し、蒸留物3mlを集めた。混合物を室温に、次いで
アセトニトリル／二酸化炭素の外部冷却浴で約−38℃に
冷却した。この混合物にクロルギ酸イソブチルエステル
0.79g（5.76ミリモル）を一度に加えた。混合物を約10
分間撹拌し、この反応混合物にシス−４−メトキシシク
ロヘキシルアミン塩酸塩1.0g（6.03ミリモル）を加え
た。混合物を−35℃で３時間撹拌し、水酸化アンモニウ
ム10mlを含む水100mlを加えた。沈澱した固形物を減圧
濾過によって集め、水洗した。溶媒を減圧下に乾燥し
て、99.5％の純度を有する所望の生成物1.9gを得た;mp
＝220゜−221℃。
−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カル
ボキサミド・マレイン酸塩、mp＝149゜−154℃ 元素分析（C30H41N3O5として） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 68.81、7.89、8.02 実測値 68.62、7.61、7.81 m/e＝407、▲［α］25 D▼＝−76.0396 実施例３ （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−１−イソプ
ロピル−６−ｎ−プロピルエルゴリン−８−カルボキサ
ミド、mp＝235゜−237℃ 元素分析（C27H39N3Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 76.92、9.32、9.96 実測値 76.85、9.50、9.97 m/e＝421、▲［α］25 D▼＝−76.7791 実施例４ （８β）−シス−Ｎ−（４−メトキシシクロ
ヘキシル−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−
８−カルボキサミド 50ml3口丸底フラスコに（８β）−１−イソプロピル
−６−メチルエルゴリン−８−カルボン酸1.71g（5.49
ミリモル）、炭酸カリウム1.52g（11.01ミリモル）およ
びN,N−ジメチルホルムアミド25mlを入れた。混合物を
還流し、蒸留物3mlを集めた。混合物を室温に、次いで
アセトニトリル／二酸化炭素の外部冷却浴で約−38℃に
冷却した。この混合物にクロルギ酸イソブチルエステル
0.79g（5.76ミリモル）を一度に加えた。混合物を約10
分間撹拌し、この反応混合物にシス−４−メトキシシク
ロヘキシルアミン塩酸塩1.0g（6.03ミリモル）を加え
た。混合物を−35℃で３時間撹拌し、水酸化アンモニウ
ム10mlを含む水100mlを加えた。沈澱した固形物を減圧
濾過によって集め、水洗した。溶媒を減圧下に乾燥し
て、99.5％の純度を有する所望の生成物1.9gを得た;mp
＝220゜−221℃。
元素分析（C26H37N3O2として） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 73.72、8.80、9.92 実測値 73.49、8.60、9.70 m/e＝423、▲［α］25 D▼＝−81.8546 実施例５ （８β）−トランス−Ｎ−（４−メトキシシ
クロヘキシル）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴ
リン−８−カルボキサミド 実施例４に記載の一般方法に従い、（８β）−１−イ
ソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボン酸1.
71g（5.49ミリモル）およびトランス−４−メトキシシ
クロヘキシルアミン1.0g（6.03ミリモル）を使用して、
表題の化合物2.32gを製造した;mp＞230℃ 元素分析（C26H37N3O2として） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 73.72、8.80、9.92 実測値 73.97、8.59、9.93 m/e＝423、▲［α］25 D▼＝−79.6284 実施例４に記載の一般法に従い、実施例６−８の化合
物を製造した。
クロヘキシル）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴ
リン−８−カルボキサミド 実施例４に記載の一般方法に従い、（８β）−１−イ
ソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボン酸1.
71g（5.49ミリモル）およびトランス−４−メトキシシ
クロヘキシルアミン1.0g（6.03ミリモル）を使用して、
表題の化合物2.32gを製造した;mp＞230℃ 元素分析（C26H37N3O2として） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 73.72、8.80、9.92 実測値 73.97、8.59、9.93 m/e＝423、▲［α］25 D▼＝−79.6284 実施例４に記載の一般法に従い、実施例６−８の化合
物を製造した。
実施例６ （８β）−シス−Ｎ−（４−メトキシシクロ
ヘキシル）−1,6−ジメチルエルゴリン−８−カルボキ
サミド・マレイン酸塩、mp＝144゜−146℃ 元素分析（C28H37N3O6として） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 65.73、7.29、8.21 実測値 65.46、7.27、8.05 実施例７ （８β）−シス−Ｎ−（４−メトキシシクロ
ヘキシル）−１−メチル−６−メチルエルゴリン−８−
カルボキサミド・マレイン酸塩、mp＝133゜−136℃ 元素分析（C29H39N3O6として） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 66.26、7.48、7.99 実測値 66.49、7.50、8.16 実施例８ （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−1,6−ジメ
チルエルゴリン−８−カルボキサミド、mp＝260゜−26
1.5℃ 元素分析（C23H31N3Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 75.58、8.55、 11.50 実測値 75.72、8.73、 11.75 実施例９ （８β）−Ｎ−シクロペンチル−１−イソプ
ロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド 約５℃の温度の塩酸25mlおよび水100mlに溶解した
（８β）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−
８−ヒドラジド3.26g（0.01モル）の溶液に、0.2N亜硝
酸ナトリウム溶液55mlを約５分間で滴下した。得られた
混合物を室温で約５分間撹拌し、混合物のpHが塩基性に
なるまで十分量の飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下し
た。混合物をジエチルエーテル200mlで３回抽出した。
有機抽出物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾
過した。得られた濾液に、DMF50mlに溶解したシクロペ
ンチルアミン2.55g（0.03モル）の溶液を加えた。得ら
れた混合物を約５℃の温度で一夜貯蔵した。得られた油
状物から溶媒をデカントした。油状物をアセトニトリル
にスラリー化し、溶媒を再びデカンとした。得られた固
形物をアセトニトリルから再結晶し、所望の化合物1.23
gを得た;m/e＝379。
ヘキシル）−1,6−ジメチルエルゴリン−８−カルボキ
サミド・マレイン酸塩、mp＝144゜−146℃ 元素分析（C28H37N3O6として） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 65.73、7.29、8.21 実測値 65.46、7.27、8.05 実施例７ （８β）−シス−Ｎ−（４−メトキシシクロ
ヘキシル）−１−メチル−６−メチルエルゴリン−８−
カルボキサミド・マレイン酸塩、mp＝133゜−136℃ 元素分析（C29H39N3O6として） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 66.26、7.48、7.99 実測値 66.49、7.50、8.16 実施例８ （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−1,6−ジメ
チルエルゴリン−８−カルボキサミド、mp＝260゜−26
1.5℃ 元素分析（C23H31N3Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 75.58、8.55、 11.50 実測値 75.72、8.73、 11.75 実施例９ （８β）−Ｎ−シクロペンチル−１−イソプ
ロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド 約５℃の温度の塩酸25mlおよび水100mlに溶解した
（８β）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−
８−ヒドラジド3.26g（0.01モル）の溶液に、0.2N亜硝
酸ナトリウム溶液55mlを約５分間で滴下した。得られた
混合物を室温で約５分間撹拌し、混合物のpHが塩基性に
なるまで十分量の飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下し
た。混合物をジエチルエーテル200mlで３回抽出した。
有機抽出物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾
過した。得られた濾液に、DMF50mlに溶解したシクロペ
ンチルアミン2.55g（0.03モル）の溶液を加えた。得ら
れた混合物を約５℃の温度で一夜貯蔵した。得られた油
状物から溶媒をデカントした。油状物をアセトニトリル
にスラリー化し、溶媒を再びデカンとした。得られた固
形物をアセトニトリルから再結晶し、所望の化合物1.23
gを得た;m/e＝379。
元素分析（C24H33N3Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 75.95、8.76、 11.09 実測値 76.21、8.54、 10.68 実施例９の一般法に従い、実施例10の化合物を製造し
た。
た。
実施例10 （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル
−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド、m/e＝3
79 元素分析（C24H33N3Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 75.55、8.76、 11.07 実測値 75.68、8.46、 10.98 実施例11 （８β）−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ
シクロヘキシル）−１−イソプロピル−６−メチルエル
ゴリン−８−カルボキサミド （８β）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン
−８−カルボン酸3.12g（0.01モル）、４−アミノシク
ロヘキサノール塩酸塩6.0g（0.04モル）、トリエチルア
ミン4.44g（6.0ml、0.04モル）およびEEDQ3.0g（0.012
モル）の塩化メチレン100ml中混合物を約75℃で約４時
間加熱した。混合物を冷却し、pH10の水性溶液を加え
た。有機相を分離し、減圧濃縮した。得られた残留物を
温アセトニトリルにスラリー化し、不溶性固形物を減圧
濾過によって集めた。集めた固形物をメタノール75mlお
よび水45mlの溶媒混液から再結晶し、表題化合物1.18g
を得た;m/e＝409。
−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド、m/e＝3
79 元素分析（C24H33N3Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 75.55、8.76、 11.07 実測値 75.68、8.46、 10.98 実施例11 （８β）−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ
シクロヘキシル）−１−イソプロピル−６−メチルエル
ゴリン−８−カルボキサミド （８β）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン
−８−カルボン酸3.12g（0.01モル）、４−アミノシク
ロヘキサノール塩酸塩6.0g（0.04モル）、トリエチルア
ミン4.44g（6.0ml、0.04モル）およびEEDQ3.0g（0.012
モル）の塩化メチレン100ml中混合物を約75℃で約４時
間加熱した。混合物を冷却し、pH10の水性溶液を加え
た。有機相を分離し、減圧濃縮した。得られた残留物を
温アセトニトリルにスラリー化し、不溶性固形物を減圧
濾過によって集めた。集めた固形物をメタノール75mlお
よび水45mlの溶媒混液から再結晶し、表題化合物1.18g
を得た;m/e＝409。
元素分析（C25H35N3O2として） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 73.31、8.61、 10.26 実測値 73.58、8.71、 10.41 実施例11の一般法に従い、実施例12−14の化合物を製
造した。
造した。
実施例12 （８β）−シクロヘプチル−１−イソプロピ
ル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド、m/e
＝407 元素分析（C26H37N3Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 76.62、9.15、 10.31 実測値 76.48、8.85、 10.23 実施例13 （８β）−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシ
ル）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−
カルボキサミド、m/e＝407 元素分析（C26H37N3Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 76.62、9.15、 10.31 実測値 76.37、8.91、 10.16 実施例14 （８β）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキ
シル）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８
−カルボキサミド、m/e＝409 元素分析（C25H35N3O2として） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 73.31、8.61、 10.26 実測値 73.09、8.45、 10.04 本発明は更に、哺乳動物の5HT2受容体を遮断する、式
（Ｉ）の化合物の用途を提供する。これらの薬物は、循
環血中セロトニンが過剰であることが主要な原因である
疾患の治療に有用である。これらの疾患は、高血圧症、
血栓症、片頭痛、血管痙攣（冠動脈血管および脳血管の
両者）、虚血、抑鬱症、不安、睡眠障害および食欲障害
を包含する。
ル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド、m/e
＝407 元素分析（C26H37N3Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 76.62、9.15、 10.31 実測値 76.48、8.85、 10.23 実施例13 （８β）−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシ
ル）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−
カルボキサミド、m/e＝407 元素分析（C26H37N3Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 76.62、9.15、 10.31 実測値 76.37、8.91、 10.16 実施例14 （８β）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキ
シル）−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８
−カルボキサミド、m/e＝409 元素分析（C25H35N3O2として） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 73.31、8.61、 10.26 実測値 73.09、8.45、 10.04 本発明は更に、哺乳動物の5HT2受容体を遮断する、式
（Ｉ）の化合物の用途を提供する。これらの薬物は、循
環血中セロトニンが過剰であることが主要な原因である
疾患の治療に有用である。これらの疾患は、高血圧症、
血栓症、片頭痛、血管痙攣（冠動脈血管および脳血管の
両者）、虚血、抑鬱症、不安、睡眠障害および食欲障害
を包含する。
本発明の化合物は、その他の受容体であるα１、
α２、β、ヒスタミン、カルバコール受容体等に対して
比較的弱い親和力を示し、従って、その作用は非常に選
択的である。哺乳動物における高血圧症は、5HT2受容体
を通して媒介されているらしい。従って、本発明の化合
物は、他の5HT2遮断剤であるケタンセリンと同様である
が、ケタンセリンのアルファアドレナリン受容体遮断に
帰し得る副作用を伴わずにヒトの血圧を低下するであろ
う。
α２、β、ヒスタミン、カルバコール受容体等に対して
比較的弱い親和力を示し、従って、その作用は非常に選
択的である。哺乳動物における高血圧症は、5HT2受容体
を通して媒介されているらしい。従って、本発明の化合
物は、他の5HT2遮断剤であるケタンセリンと同様である
が、ケタンセリンのアルファアドレナリン受容体遮断に
帰し得る副作用を伴わずにヒトの血圧を低下するであろ
う。
本発明の方法を実施例する場合、循環血中のセロトニ
ンが過剰である哺乳動物に、本発明の化合物を経口また
は非経口投与して5HT2受容体を遮断し、高血圧症および
片頭痛の様なセロトニンレベルが過剰であることに帰し
得る症状を軽減するのが好ましい。非経口投与のために
は、本発明の薬物の水溶性塩を等張性の塩溶液に溶解
し、静脈内投与する。経口投与のためには、本発明の薬
物の薬学的に許容し得る塩をデンプンの様な通常の医薬
賦形剤と混合し、各々が活性薬物を約0.1〜約100mg含有
する様にカプセルに充填するか、または錠剤とする。約
0.01〜1000mg/kgの用量レベルが、5HT2受容体を遮断す
るのに有効である。従って、１日当たり投与量が約0.00
3〜約10.0mg/kg/日の範囲となる様な経口投与量を１日
に２〜４回分服投与する。
ンが過剰である哺乳動物に、本発明の化合物を経口また
は非経口投与して5HT2受容体を遮断し、高血圧症および
片頭痛の様なセロトニンレベルが過剰であることに帰し
得る症状を軽減するのが好ましい。非経口投与のために
は、本発明の薬物の水溶性塩を等張性の塩溶液に溶解
し、静脈内投与する。経口投与のためには、本発明の薬
物の薬学的に許容し得る塩をデンプンの様な通常の医薬
賦形剤と混合し、各々が活性薬物を約0.1〜約100mg含有
する様にカプセルに充填するか、または錠剤とする。約
0.01〜1000mg/kgの用量レベルが、5HT2受容体を遮断す
るのに有効である。従って、１日当たり投与量が約0.00
3〜約10.0mg/kg/日の範囲となる様な経口投与量を１日
に２〜４回分服投与する。
本発明の化合物が5HT2受容体に対して非常に高い親和
力を有することを証明するために、以下のプロトコール
に従い、5HT2受容体に対する親和力の指標として負の対
数で表わされる見かけの解離定数（KB）を求めた。
力を有することを証明するために、以下のプロトコール
に従い、5HT2受容体に対する親和力の指標として負の対
数で表わされる見かけの解離定数（KB）を求めた。
雄性ウィスター系ラット（約150−300g体重）を殺
し、結合組織を取り除いた外頚静脈および胸部大動脈に
そのまま挿管し、適当な組織浴中の改良クレブス重炭酸
緩衝液に入れた。２本のＬ形30ゲージステンレス鋼製皮
下注射針を各カニューレに挿入し、切開した血管を穏や
かに注射針に押しつけた。１本の針を固定したガラス棒
に、他方をトランスデユーサーに糸で結びつけた。［使
用した方法は、フッカー（Hooker）、カルキンス（Calk
ins）およびフリーシュ（Fleisch）によって、ブラッド
・ベッセル（Blood Vessels）、14、１、（1977）に環
状平滑筋標本に関する使用のために記載されている方法
である。］ 改良クレブス重炭酸緩衝液は、以下の組成を有してい
た（ミリモル濃度）：塩化ナトリウム118.2;塩化カリウ
ム4.6;塩化カルシウム・２水和物1.6;リン酸二水素カリ
ウム1.2;硫酸マグネシウム1.2;デキストロース10.0;重
炭酸ナトリウム24.8;に適量の水を加えて1000gとする。
組織浴を37℃に維持し、95％酸素−５％CO2（v/v）を通
気した。頚静脈および大動脈に各々、1gおよび4gの初期
至適静止圧をかけた。スタッタム（Statham）UC−３変
換器および微量用付属装置を備えたベックマン・ダイノ
グラフ（Beckman Dynograph）を使用し、等張製攣縮を
力の変化（ｇ）で記録した。薬物にさらす１〜２時間前
に組織を平衡化させた。頚静脈におけるセロトニンに対
する対称応答および大動脈におけるノルエピネフリンに
対する対称応答を得た。次いで、これらの血管を適当な
濃度の被験化合物と共に１時間、インキュベートした。
次に、被験化合物の存在下におけるセロトニンに対す
る、またはノルエピネフリンに対する応答を再び求め
た。頚静脈はアルファ受容体の非存在下でセロトニンに
対して著しい応答を示すので、この組織を用いてセロト
ニンに対する攣縮を評価した。コーエン（Cohen）およ
びウィリー（Wiley）のジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティ
クス（J.Pharm.Exp.Ther.）、205、400（1978）参照。
アルファ受容体アンタゴニスト活性は、大動脈において
評価した。
し、結合組織を取り除いた外頚静脈および胸部大動脈に
そのまま挿管し、適当な組織浴中の改良クレブス重炭酸
緩衝液に入れた。２本のＬ形30ゲージステンレス鋼製皮
下注射針を各カニューレに挿入し、切開した血管を穏や
かに注射針に押しつけた。１本の針を固定したガラス棒
に、他方をトランスデユーサーに糸で結びつけた。［使
用した方法は、フッカー（Hooker）、カルキンス（Calk
ins）およびフリーシュ（Fleisch）によって、ブラッド
・ベッセル（Blood Vessels）、14、１、（1977）に環
状平滑筋標本に関する使用のために記載されている方法
である。］ 改良クレブス重炭酸緩衝液は、以下の組成を有してい
た（ミリモル濃度）：塩化ナトリウム118.2;塩化カリウ
ム4.6;塩化カルシウム・２水和物1.6;リン酸二水素カリ
ウム1.2;硫酸マグネシウム1.2;デキストロース10.0;重
炭酸ナトリウム24.8;に適量の水を加えて1000gとする。
組織浴を37℃に維持し、95％酸素−５％CO2（v/v）を通
気した。頚静脈および大動脈に各々、1gおよび4gの初期
至適静止圧をかけた。スタッタム（Statham）UC−３変
換器および微量用付属装置を備えたベックマン・ダイノ
グラフ（Beckman Dynograph）を使用し、等張製攣縮を
力の変化（ｇ）で記録した。薬物にさらす１〜２時間前
に組織を平衡化させた。頚静脈におけるセロトニンに対
する対称応答および大動脈におけるノルエピネフリンに
対する対称応答を得た。次いで、これらの血管を適当な
濃度の被験化合物と共に１時間、インキュベートした。
次に、被験化合物の存在下におけるセロトニンに対す
る、またはノルエピネフリンに対する応答を再び求め
た。頚静脈はアルファ受容体の非存在下でセロトニンに
対して著しい応答を示すので、この組織を用いてセロト
ニンに対する攣縮を評価した。コーエン（Cohen）およ
びウィリー（Wiley）のジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティ
クス（J.Pharm.Exp.Ther.）、205、400（1978）参照。
アルファ受容体アンタゴニスト活性は、大動脈において
評価した。
それぞれの濃度の被験化合物に対する見かけのアンタ
ゴニスト解離定数を以下の式に従って求めた： ［式中、［Ｂ］はアンタゴニストの濃度であり、用量比
はアンタゴニスト存在下のアゴニストのED50値を対照ED
50値で割った値である］。次にこれらの結果をKBの負の
対数で表わす。本発明の代表的な化合物について−logK
B値を得、以下の表１に示す。表中、第１欄はスクリー
ニングにおいて評価した化合物の実施例番号、第２−６
欄はスクリーニングで評価した化合物のとっている構
造、第７欄は被験化合物についての見かけの解離定数を
示す。
ゴニスト解離定数を以下の式に従って求めた： ［式中、［Ｂ］はアンタゴニストの濃度であり、用量比
はアンタゴニスト存在下のアゴニストのED50値を対照ED
50値で割った値である］。次にこれらの結果をKBの負の
対数で表わす。本発明の代表的な化合物について−logK
B値を得、以下の表１に示す。表中、第１欄はスクリー
ニングにおいて評価した化合物の実施例番号、第２−６
欄はスクリーニングで評価した化合物のとっている構
造、第７欄は被験化合物についての見かけの解離定数を
示す。
本発明の化合物は、哺乳動物の性的機能障害の治療活
性をも有することがわかった。従って、本発明は更に、
この様な機能障害に羅患し、本発明の化合物を投与する
ことからなる治療を必要とする哺乳動物の性的機能障害
を治療するための式（Ｉ）の化合物の用途を提供する。
経口投与のためには、本発明薬物の薬学的に許容し得る
塩をデンプンの様な通常の医薬用賦形剤と混合し、各々
が約0.1−15mgの活性薬物を含有するようにカプセルに
充填する。約0.01−1000mcg（マイクログラム）/kgの投
与量レベルが性的機能の改善、なかでも雄性の性交能力
の増大に有効であることがわかった。１日当たり投与量
を約0.3mcg/kg/日〜約400mcg/kg/日の範囲となるよう
に、経口投与剤形を１日３−４回分服投与する。
性をも有することがわかった。従って、本発明は更に、
この様な機能障害に羅患し、本発明の化合物を投与する
ことからなる治療を必要とする哺乳動物の性的機能障害
を治療するための式（Ｉ）の化合物の用途を提供する。
経口投与のためには、本発明薬物の薬学的に許容し得る
塩をデンプンの様な通常の医薬用賦形剤と混合し、各々
が約0.1−15mgの活性薬物を含有するようにカプセルに
充填する。約0.01−1000mcg（マイクログラム）/kgの投
与量レベルが性的機能の改善、なかでも雄性の性交能力
の増大に有効であることがわかった。１日当たり投与量
を約0.3mcg/kg/日〜約400mcg/kg/日の範囲となるよう
に、経口投与剤形を１日３−４回分服投与する。
雄性動物の性行動に影響を与える本発明の化合物の活
性を、以下の実験で調べた。
性を、以下の実験で調べた。
これらの研究では、スプラーグ−ドーリー（Sprague
−Dawley）系の成熟雄性ラットを使用した。６カ月令か
ら12カ月令まで、２週間間隔で性行動を評価した。初期
スクリーニング過程では、化合物の試験のために、種々
のレベルの性行動を示す雄性ラットを選んだ。これらの
行動レベルには、マウンティング行動を全く示さなかっ
た雄性ラット（非交尾ラット）；試験期間中にマウント
することはできたが、射精することはできなかった雄性
ラット（非射精ラット）；および試験期間中に射精する
ことができた雄性ラットがあった。薬物溶液で処置する
前に、各雄性ラットに、同じ性行動について少なくとも
２回連続して賦形薬試験をする必要があった。各化合物
の試験の後、更に賦形薬試験を行なった。化合物処置し
た時の交尾行動における行動応答から、自然発生的変化
で起こり得る行動応答を除くために、次の賦形薬処置で
の逆行動応答を基準として使用した。従って、薬物処置
に対する正当な行動応答を、先の対照応答から変化しな
かった応答または次の賦形薬での対照試験で逆になった
応答のいずれかとして任意に設定した。
−Dawley）系の成熟雄性ラットを使用した。６カ月令か
ら12カ月令まで、２週間間隔で性行動を評価した。初期
スクリーニング過程では、化合物の試験のために、種々
のレベルの性行動を示す雄性ラットを選んだ。これらの
行動レベルには、マウンティング行動を全く示さなかっ
た雄性ラット（非交尾ラット）；試験期間中にマウント
することはできたが、射精することはできなかった雄性
ラット（非射精ラット）；および試験期間中に射精する
ことができた雄性ラットがあった。薬物溶液で処置する
前に、各雄性ラットに、同じ性行動について少なくとも
２回連続して賦形薬試験をする必要があった。各化合物
の試験の後、更に賦形薬試験を行なった。化合物処置し
た時の交尾行動における行動応答から、自然発生的変化
で起こり得る行動応答を除くために、次の賦形薬処置で
の逆行動応答を基準として使用した。従って、薬物処置
に対する正当な行動応答を、先の対照応答から変化しな
かった応答または次の賦形薬での対照試験で逆になった
応答のいずれかとして任意に設定した。
赤色照明を使用した照明周期の暗相で交尾試験を行な
った。試験場所に受容雌性ラットを導入することによっ
て各行動試験を開始し、30分後または射精後最初のマウ
ントの直後に終了した。射精し得るラットについて評価
した交尾行動の項目には、マウント潜伏時間（雌性ラッ
トの導入から最初のマウントまでの時間）、挿入潜伏時
間（雌性ラットの導入から最初の挿入までの時間）、射
精潜伏時間（挿入から射精までの時間）、射精後時間
（射精から次のマウントまでの時間）、マウント回数
（射精前の挿入を伴うかまたは伴わないマウントの総
数）、挿入回数（射精前の挿入を伴ったマウントの
数）、挿入効率（挿入回数をマウント回数で割ったも
の）、交尾割合（１分当たりのマウントの数）、交尾回
数（射精前のマウントの数）および交尾効率（挿入を伴
ったマウントの数をマウントの総数で割ったもの）があ
った。
った。試験場所に受容雌性ラットを導入することによっ
て各行動試験を開始し、30分後または射精後最初のマウ
ントの直後に終了した。射精し得るラットについて評価
した交尾行動の項目には、マウント潜伏時間（雌性ラッ
トの導入から最初のマウントまでの時間）、挿入潜伏時
間（雌性ラットの導入から最初の挿入までの時間）、射
精潜伏時間（挿入から射精までの時間）、射精後時間
（射精から次のマウントまでの時間）、マウント回数
（射精前の挿入を伴うかまたは伴わないマウントの総
数）、挿入回数（射精前の挿入を伴ったマウントの
数）、挿入効率（挿入回数をマウント回数で割ったも
の）、交尾割合（１分当たりのマウントの数）、交尾回
数（射精前のマウントの数）および交尾効率（挿入を伴
ったマウントの数をマウントの総数で割ったもの）があ
った。
各雄性ラットに、水中に賦形剤のみを含有している
か、または同じ賦形剤中に実施例１の化合物、即ち（８
β）−Ｎ−シクロヘキシル−１−イソプロピル−６−メ
チルエルゴリン−８−カルボキサミドを含有している溶
液を与えた。賦形剤は、1mM（ミリモル）酢酸および1mM
アスコルビン酸で調製した。
か、または同じ賦形剤中に実施例１の化合物、即ち（８
β）−Ｎ−シクロヘキシル−１−イソプロピル−６−メ
チルエルゴリン−８−カルボキサミドを含有している溶
液を与えた。賦形剤は、1mM（ミリモル）酢酸および1mM
アスコルビン酸で調製した。
これらの試験の結果を以下の表２−７に記載する。表
中、「Ｎ」はデータを得るために使用した動物の数であ
り、それから得た平均を示す。
中、「Ｎ」はデータを得るために使用した動物の数であ
り、それから得た平均を示す。
表２、３および４は、雄性ラットの交尾行動に対する
実施例１の化合物の効果（皮下投与）を示し、表５、６
は、雄性ラットの交尾行動に対する実施例１の化合物の
効果（経口投与）を示し、表７は、実施例１の化合物を
10mcg/kgで皮下投与した各時間後の、雄性ラットの交尾
行動に対する実施例１の化合物の効果を示す。
実施例１の化合物の効果（皮下投与）を示し、表５、６
は、雄性ラットの交尾行動に対する実施例１の化合物の
効果（経口投与）を示し、表７は、実施例１の化合物を
10mcg/kgで皮下投与した各時間後の、雄性ラットの交尾
行動に対する実施例１の化合物の効果を示す。
本発明の化合物は、投与前に製剤化されるのが好まし
い。従って本発明はまた、本発明の化合物および薬学的
に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含有してなる
医薬製剤を提供する。
い。従って本発明はまた、本発明の化合物および薬学的
に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含有してなる
医薬製剤を提供する。
本発明の医薬製剤は、周知であるかつ容易に入手し得
る成分を使用し、既知の方法によって製造される。本発
明の組成物を製造するには、通常、活性成分を担体と混
合するか、担体で希釈するか、またはカプセル、サシ
ェ、紙またはその他の容器の形の担体内に入れる。担体
が希釈剤としてはたらく時には、それは活性成分のため
の賦形剤、補薬または媒質として役立つ固形、半固形ま
たは液状物質であってよい。従って、本発明の組成物
は、錠剤、丸剤、分剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ
剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ
剤、エアロゾル剤（固形としてまたは液体媒質中）、例
えば〜10重量％の活性化合物を含有している軟膏剤、ゼ
ラチン軟および硬カプセル剤、坐剤、滅菌注射用溶液お
よび滅菌封入粉剤の形態とすることができる。
る成分を使用し、既知の方法によって製造される。本発
明の組成物を製造するには、通常、活性成分を担体と混
合するか、担体で希釈するか、またはカプセル、サシ
ェ、紙またはその他の容器の形の担体内に入れる。担体
が希釈剤としてはたらく時には、それは活性成分のため
の賦形剤、補薬または媒質として役立つ固形、半固形ま
たは液状物質であってよい。従って、本発明の組成物
は、錠剤、丸剤、分剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ
剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ
剤、エアロゾル剤（固形としてまたは液体媒質中）、例
えば〜10重量％の活性化合物を含有している軟膏剤、ゼ
ラチン軟および硬カプセル剤、坐剤、滅菌注射用溶液お
よび滅菌封入粉剤の形態とすることができる。
好適な担体、賦形剤および希釈剤の例には、ラクトー
ス、デキストロース、シュクロース、ソルビトール、マ
ンニトール、デンプン、ガムアカシア、リン酸カルシウ
ム、アルギネート類、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸
カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリド
ン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、オキ
シ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン
酸マグネシウムおよび鉱油がある。製剤にさらに、潤滑
剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味料、
着香料を含有させてもよい。本発明の組成物は、当業者
周知の方法を使用し、患者に投与した後に活性成分が迅
速に、持続してまたは遅く放出されるように製剤化する
ことができる。
ス、デキストロース、シュクロース、ソルビトール、マ
ンニトール、デンプン、ガムアカシア、リン酸カルシウ
ム、アルギネート類、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸
カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリド
ン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、オキ
シ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン
酸マグネシウムおよび鉱油がある。製剤にさらに、潤滑
剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味料、
着香料を含有させてもよい。本発明の組成物は、当業者
周知の方法を使用し、患者に投与した後に活性成分が迅
速に、持続してまたは遅く放出されるように製剤化する
ことができる。
本発明の組成物は、各投与剤型が約５〜約500mg、よ
り通常は約25〜約300mgの活性成分を含有するような単
位投与剤形に製剤化するのが好ましい。「単位投与剤
型」という語句は、各単位が、望ましい治療効果を得る
べく計算され予め決定された量の活性物質ならびに適当
な医薬担体を含有する、ヒトの患者およびその他の哺乳
動物のための単一の投与量として適当な、物理的に独立
した単位を意味する。
り通常は約25〜約300mgの活性成分を含有するような単
位投与剤形に製剤化するのが好ましい。「単位投与剤
型」という語句は、各単位が、望ましい治療効果を得る
べく計算され予め決定された量の活性物質ならびに適当
な医薬担体を含有する、ヒトの患者およびその他の哺乳
動物のための単一の投与量として適当な、物理的に独立
した単位を意味する。
以下の製剤例は、単なる例示にすぎず、いかなる意味
においても本発明の範囲を限定するものではない。
においても本発明の範囲を限定するものではない。
製剤例１ 以下の成分を使用し、ゼラチン硬カプセル剤を製造す
る： 量（mg/カプセル） ８β−Ｎ−シクロヘキシル−１−イ ソプロピル−６−メチルエルゴリン −８−カルボキサミド 250 乾燥デンプン 200 ステアリン酸マグネシウム 10 合計460mg 上の成分を混合し、460mg含有量でゼラチン硬カプセ
ルに充填する。
る： 量（mg/カプセル） ８β−Ｎ−シクロヘキシル−１−イ ソプロピル−６−メチルエルゴリン −８−カルボキサミド 250 乾燥デンプン 200 ステアリン酸マグネシウム 10 合計460mg 上の成分を混合し、460mg含有量でゼラチン硬カプセ
ルに充填する。
製剤例２ 以下の成分を使用し、錠剤を製造する： 量（mg/錠） （８β）−シス−Ｎ−（４−メトキシシク ロヘキシル）−１−イソプロピル−６−メ チルエルゴリン−８−カルボキサミド 250 微結晶セルロース 400 二酸化ケイ素（いぶしたもの） 10 ステアリン酸 5 合計665mg 成分を混合し、圧縮して各々665mgの錠剤を製造す
る。
る。
製剤例３ 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する： 重量（％） （８β）−トランス−Ｎ−（４−メトキシ シクロヘキシル）−１−イソプロピル−６ −メチルエルゴリン−８−カルボキサミド 0.25 エタノール 29.75 プロペラント22 （クロロジフルオロメタン） 70.00 合計100.00 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロ
ペラント22の一部に加え、−30℃に冷却して充填装置に
移す。次いで必要量をステンレス鋼製容器に入れ、プロ
ペラントの残分で希釈する。次に、バルブ装置を容器に
取り付ける。
ペラント22の一部に加え、−30℃に冷却して充填装置に
移す。次いで必要量をステンレス鋼製容器に入れ、プロ
ペラントの残分で希釈する。次に、バルブ装置を容器に
取り付ける。
製剤例４ 以下の様にして、活性成分60mgを含有する錠剤を製造
する： （８β）−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−１−イソ
プロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド
60 mg デンプン 45 mg 微結晶セルロース 35 mg ポリビニルピロリドン ４ mg （10％水溶液として） カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク １ mg 合計150 mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メッシ
ュU.S.ふるいに通し、十分混合する。得られた粉末とポ
リビニルピロリドンの溶液を混合し、次にNo.14メッシ
ュU.S.ふるいに通す。得られた顆粒を50℃で乾燥し、N
o.18メッシュU.S.ふるいに通す。次いで、予めNo.60メ
ッシュU.S.ふるいに通しておいたカルボキシメチルデン
プンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタル
クを顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して150mg
の錠剤を得る。
する： （８β）−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−１−イソ
プロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド
60 mg デンプン 45 mg 微結晶セルロース 35 mg ポリビニルピロリドン ４ mg （10％水溶液として） カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク １ mg 合計150 mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メッシ
ュU.S.ふるいに通し、十分混合する。得られた粉末とポ
リビニルピロリドンの溶液を混合し、次にNo.14メッシ
ュU.S.ふるいに通す。得られた顆粒を50℃で乾燥し、N
o.18メッシュU.S.ふるいに通す。次いで、予めNo.60メ
ッシュU.S.ふるいに通しておいたカルボキシメチルデン
プンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタル
クを顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して150mg
の錠剤を得る。
製剤例５ 以下の様にして、薬物80mgを含有するカプセル剤を製
造する： （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−１−イソプロピル−６
−ｎ−プロピルエルゴリン−８−カルボキサミド・マレ
イン酸塩 80mg デンプン 59mg 微結晶セルロース 59mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 合計200mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸
マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.ふるいに通
し、200mg含有量でゼラチン硬カプセルに充填する。
造する： （８β）−Ｎ−シクロヘキシル−１−イソプロピル−６
−ｎ−プロピルエルゴリン−８−カルボキサミド・マレ
イン酸塩 80mg デンプン 59mg 微結晶セルロース 59mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 合計200mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸
マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.ふるいに通
し、200mg含有量でゼラチン硬カプセルに充填する。
製剤例６ 以下の様にして、活性成分225mgを含有する坐剤を製
造する： （８β）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１
−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキ
サミド 225mg 飽和脂肪酸グリセリド 2000mg 合計2225mg 活性成分をNo.60メッシュU.S.ふるいに通し、必要最
低限の熱を使用して予め融解しておいた飽和脂肪酸グリ
セリドに懸濁する。次いで、この混合物を公称2g容量の
坐剤型に注ぎ、放冷する。
造する： （８β）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１
−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキ
サミド 225mg 飽和脂肪酸グリセリド 2000mg 合計2225mg 活性成分をNo.60メッシュU.S.ふるいに通し、必要最
低限の熱を使用して予め融解しておいた飽和脂肪酸グリ
セリドに懸濁する。次いで、この混合物を公称2g容量の
坐剤型に注ぎ、放冷する。
製剤例７ 以下の様にして、用量5ml当たり薬物50mgを含有する
懸濁剤を製造する： （８β）−Ｎ−シクロヘプチル−１−イソプロピル−６
−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド 50 mg カルボキシメチルセルロースナトリウム 50 mg シロップ 1.25ml 安息香酸溶液 0.10ml 香料 適量 着色剤 適量 精製水を加えて5mlとする。
懸濁剤を製造する： （８β）−Ｎ−シクロヘプチル−１−イソプロピル−６
−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド 50 mg カルボキシメチルセルロースナトリウム 50 mg シロップ 1.25ml 安息香酸溶液 0.10ml 香料 適量 着色剤 適量 精製水を加えて5mlとする。
薬物をNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して
滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料および着
色剤をいくらかの水で希釈し、撹拌下に加える。次いで
十分量の水を加えて必要容量とする。
メチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して
滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料および着
色剤をいくらかの水で希釈し、撹拌下に加える。次いで
十分量の水を加えて必要容量とする。
製剤例８ 以下の様にして、静注用製剤を製造することができ
る： （８β）−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１−イ
ソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミ
ド・塩酸塩 100mg 等張食塩水 1000ml 上の成分の溶液を、性的機能障害の治療を必要とする
患者に1ml/分の速度で静脈内投与する。
る： （８β）−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１−イ
ソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミ
ド・塩酸塩 100mg 等張食塩水 1000ml 上の成分の溶液を、性的機能障害の治療を必要とする
患者に1ml/分の速度で静脈内投与する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/48 ＡＢＵ Ａ６１Ｋ 31/48 ＡＢＵ ＡＣＭ ＡＣＭ ＡＥＮ ＡＥＮ Ｃ０７Ｄ 457/06 Ｃ０７Ｄ 457/06 (72)発明者 ギフォード・パーネル・マーゾニ アメリカ合衆国カリフォルニア92154、 サン・ディエゴ、ピケイク・ストリート 2656番 (72)発明者 キャサリーン・ローズ・ホイッテン アメリカ合衆国インディアナ46077、ザ イオンズビレ、サウス180、イースト 9302番
Claims (9)
- 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、R1はC1−C4アルキルであり、R2はアリルまたは
C1−C4直鎖状アルキルであり、R3は水素またはC1−C4直
鎖状アルキルであり、R4は水素、C1−C4アルキル、ヒド
ロキシまたはC1−C4アルコキシであり、ｍは０、１、２
または３である。ただし、R1およびR2がそれぞれメチル
であり、R3およびR4がそれぞれ水素である場合、ｍは０
ではない。］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
塩。 - 【請求項２】R1がイソプロピルである請求項１に記載の
化合物。 - 【請求項３】R2がメチルである請求項１または２に記載
の化合物。 - 【請求項４】R3が水素である請求項１、２または３に記
載の化合物。 - 【請求項５】（８β）−Ｎ−シクロヘキシル−１−イソ
プロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド
またはその薬学的に許容し得る酸付加塩である請求項１
に記載の化合物。 - 【請求項６】請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩を活性
成分とし、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担
体、希釈剤または賦形剤を含有してなる5HT2受容体遮断
剤。 - 【請求項７】請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の製造方法で
あって、 ａ）式： で示される酸またはその活性化形を、式： で示されるアミンと反応させ、 ｂ）所望により、得られた生成物を薬学的に許容し得る
塩に変換することを特徴とする製造方法［式中、R1はC1
−C4アルキルであり、R2はアリルまたはC1−C4直鎖状ア
ルキルであり、R3は水素またはC1−C4直鎖状アルキルで
あり、R4は水素、C1−C4アルキル、ヒドロキシまたはC1
−C4アルコキシであり、ｍは０、１、２または３であ
る。ただし、R1およびR2がそれぞれメチルであり、R3お
よびR4がそれぞれ水素である場合、ｍは０ではな
い。］。 - 【請求項８】酸の活性化形が式： ［式中、R1およびR2は前記と同意義であり、Ｊは （C1−C4アルキル）またはCON3である］ で示される化合物であるか、またはカップリング剤の存
在下で遊離酸を使用する請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】請求項７に記載の方法によって製造される
式（Ｉ）の化合物。
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