KR860001492B1

KR860001492B1 - 트랜스-4aR-5-n-프로필-4,4a,5,6,7,8,,8a,9-옥타하이드로-1H(및 2H) 피라졸로 [3,4-g] 퀴놀린의 제조방법

Info

Publication number: KR860001492B1
Application number: KR1019830003502A
Authority: KR
Inventors: 알렌 한 리챠드; 다니엘 티터스 로버트; 칼 콘펠드 에드먼드
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니; 아더 알. 웨일
Priority date: 1982-11-03
Filing date: 1983-07-27
Publication date: 1986-09-27
Also published as: AU1733883A; DK343083D0; PL243199A1; IL69359A; ES524452A0; CS563283A2; EP0111990B1; GB8320250D0; AU547185B2; DD210044A5; GB2129423B; DE3374009D1; ES8504174A1; HU189726B; GR79599B; FI832718A0; KR840006654A; PT77112A; DK343083A; GB2129423A

Abstract

내용 없음.

Description

트랜스-4aR-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, , 8a, 9-옥티하이드로-1H(및 2H) 피라졸로 [3,4-g] 퀴놀린의 제조방법

본 발명은 혈압강하제로서 유용되는 신규의 일반식( I a)또는 ( I b)의 토오토머의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

(Ia ) (Ib )

현재, 정도의 차이는 있으나 혈압강하에 효과적인 많은 상품들이 유용되고 있는데 예로서 미국특허 제2484029호에서 기술하고 있는 "하이드랄라진", 1(2H)-프탈라지논 하이드라존을 들수 있다. 그러나 이들 생성물은 모두 많은 부작용, 즉 체위성저혈압 및 심박급속 등을 나타낸다. 따라서, 이러한 부작용을 거의 가지지 않는 새로운 고혈압 치료제가 절실히 요구되어 왔다.

놀랍게도, 본 발명에 의해 미국특허 제4, 198, 415호(참조 : 실시예 2)에 기술된 화합물의 라세미형의 입체이성체가 혈압강하력을 갖고 있음이 밝혀졌다. 주지하여야 할 점은 이 미국특허는 당 화합물이 파킨손씨증후군 치료제로 유용한 프로락틴 저해제라고 기술하고 있어, 본 발명에 의해 제공되는 새로운 이성체의 유용성과는 거리고 멀다는 점이다. 본 발명에 따르는 상기 일반식( I a) 또는 ( I b)과 같은 토오토머형의 입체이성체는 효과적인 혈압강하제이다.

상기 입체이성체는 다음과 같이 달리 명명될수 있다 :

5-n-프로필-4, 4αβ 5, 6, 7, 8, 8aα, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)피라졸로[3, 4-g]-퀴놀린 ; 트랜스-(-)-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H) 피라졸로 [3, 4-g] 퀴놀린 ; 4aR, 8aR-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)피라졸로-[3, 4-g] 퀴놀린 ; 또는 트랜스-4aR-5-n프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H) 피라졸로 [3, 4-g] 퀴놀린.

본 발명은 또한 혈압이 상승되어 있는 포유동물에 상기 일반식( I a) 또는 ( I b)로 표시되는, 트랜스-4aR-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H (및 2H)피라졸로 [3, 4-g] 퀴놀린의 토오토머 혼합물, 또는 그들의 약학적으로 유용한 염 유효용량을 투여함으로써 혈압을 강하시킴을 특징으로 하여 포유동물의 동맥혈관 근섬유를 지배하는 말초 교감신경의 말단으로부터 노르에피네프린의 유리를 차단하는 신규의 방법을 제공한다.

위의 토오토머쌍( I a) 및 ( I b)는 다음 방법에 의해 광학적으로 순수한 형태로 제조될 수 있다. (a) 트랜스-dl-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H (및 2H) 피라졸로 [3, 4-g] 퀴놀린을 다음 일반식(Ⅱ)의 광학적 활성 타타르산 과량과 반응시키고

HOOC-(CHOR²)₂-COOH (Ⅱ)

(여기서 R²는 수소 또는

이며 R³는 탄소수 1내지 3의 알킬, 페닐, 또는 치환된 페닐) ;

(b) 생성된 트랜스-입체이성체의 타타르산염을 분리하여 ;

(c) 타타르산염 혼합물을 분획 채결정하여 목적하는 트랜스-4aR-타타르산염을 얻고 ;

(d) 이 타타르산염의 수용액을 과량의 염기와 반응시킨후 ;

(e)생성된 트랜스-4aR-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H (및 2H) 피라졸로 [3, 4-g]-퀴놀린 유리염기를 분리하여 ;

(f) 수득된 유리염기를 임의로 염화하여 그의 약학적으로 허용되는 염을 얻는다.

일반식(Ⅱ)의 광학적 활성 타타르산이 상기 공정에서 사용된다.

HOOC-(CHOR²)₂-COOH (Ⅱ)

상기식에서 R₂는 수소 또는

이고, R₃는 탄소수 1에서 3의 알킬, 또는 메틸, 클로로, 메톡시등으로 임의 치환된 페닐이다. 이 산은 물론 (D)-(-)형태일 것이다. 바람직한 일반식(Ⅱ)의 화합물은 R²가 수소, R³는 메틸, 페닐, 또는 p-톨릴인 것이다. 특히 바람직한 일반식(Ⅱ)의 시약은 D-(-)-S-타타르산이다. 이 반응은 즉 탄소수 1 내지 4의 알칸올, 바람직하게는 메탄올과 같은 용매를 사용하여 50℃내지 환류 온도에서 수행할 수 있다.

염 예를 들면 피라졸로 [3, 4-g]-퀴놀린-D-(-)-S-타아타레이트를 유리염기로 전환시키는 공정은 염을 물에 용해시킨 후 과량의 염기(NaOH, Na₂CO₃, NH₄OH)를 가함으로써 쉽게 이루어진다. 염기성용액에 불용성인 피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린이 분리되면 물과 섞이지 않는 유기용매로 추출한다. 유기층을 분리하여 건조시킨다. 만일 다른 종류의 염을 제조하고자 할때는 제 2 의 무독한 산 1당량을 함유하는 용액을 첨가한후 여과 또는 증발시켜 염을 분리할 수 있다. 또 다른 방법으로는 건조된 유기추출물로부터 용매를 제거하여 잔사로 유기염기를 얻을 수 있다. 이 유리염기를 적당한 용매에 용해시킨후 다른 종류의 무독한 산을 용액형태로 첨가할 수 있다.

상기 구조식의 화합물은 2개의 염기성 그룹을 함휴하며 그 하나는 퀴놀린 고리의 알킬화된 질소이고, 다른 하나는 수소를 수반하지 않는 피라졸 고리의 질소이다(N-1 또는 N-2). 퀴놀린 고리의 질소가 둘 중 보다 더 염기성이며 쉽게 산부가염을 생성한다. 광물성 산과 같은 무기강산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 강산은 과량사용하면 디-염을 생성시킬 수 있다.

일반식( I a) 또는 ( I b) 화합물의 약학적으로 허용되는 염에는 유기산 즉 지방족 모노-및 디-카복실산, 페닐치환된 알카노산, 하이드록시 알카노 및 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산으로부터 유도된 염은 물론 무기산 즉, 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬산, 요오드산, 아인산 등으로부터 유도된 모노-또는 디-염이 포함된다. 따라서 이러한 약학적으로 허용되는 염에는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 나이트 레이트, 포스페이트, 모노하이드로젠포스 페이트, 디하이드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로 포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴데이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피오레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 만델레이트, 부틴 1, 4-다이오에이트, 핵신-1, 6-다이오 에이트, 벤조 에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤즈에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 사이트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타아타레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-I-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 등의 염들이 포함된다.

본 발명의 바람직한 염은 모노염산염으로서 예를 들면 염산 당량을 유리염기의 에탄올 용액에 가한후, 에탄올을 증발시키고 염을 재결정함으로써 제조될 수 있다. 만일 염산염과 같은 디염을 얻고자 하면 염화수소 증기를 유리염기 용액에 포화될때까지 통과시키고, 여과하여 염을 분리시키면 된다.

다음 실시예는 본 발명 화합물의 제법을 더욱 설명한다.

[실시예 1]

트랜스-dl-5-n-프로필-4, 4a-5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H (및 2H) 피라졸로 [3, 4-g] 퀴놀린 1당량을 메탄올에 용해시킨다. 여기에 D-(-)-S-타아타르산 1.1당량을 가하여 10분간 끓인다. 실온으로 냉각시켜 생성된 결정형 침전물을 여과하여 분리한다. 이 침전을 메탄올 용액(메탄올 1ml당 타아타레이트염 0.1g)으로 4번 재결정시키면 결정형 트랜스 -4aR-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H (및 2H) 피라졸로 [3, 4-g] 퀴놀린, D-(-)-S-타아타레이트(융점 : 201 내지 202℃, [α]_D ²⁵(H₂O)=-95.5°)가 생성된다. 이 염은 만족할만한 광학적 순도를 갖는데 그 이유는 재결정이 편광의 회전에 영향을 미치지 않기 때문이다. 생성된 염을 물에 녹이고 그 수용액을 14N 암모니아수로 강염기성을 띠도록 한다. 이 염기성 수층을 클로로포름 : 이소푸로판올=3 : 1 혼합용매로 3번 추출하고, 추출된 유기층들을 결합한 후 염화나트륨 포화용액으로 세척한 뒤 건조시킨다. 용매를 증발시키면 트랜스-4aR-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H (및 2H)-피라실로 [3, 4-g] 퀴놀린의 무색고체가 얻어진다. 이 고체를 메탄올에 녹이고 0.2N염산수용액 정확히 1당량을 가한다. 휘발성 물질은 진공하에서 증발시켜 제거하고, 남은 염산염은 메탄올/에테르 혼합용매로 재결정한다. 이렇게 제조된 트랜스 4aR-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H (및 2H)-피라졸로 [3, 4-g] 퀴놀린 염산염은 약 280℃에서 용융ㆍ분해되고

이다.

분석

트랜스-dl-라세메이트를 약간 과량의 L-(+)-R-타타르산과 접촉시키면 불활성 트랜스-(+)-또는 트랜스-4aS-이성체가 제조된다.

불활성 트랜스-(+) 입체이성의 절대 구조는 그의 D-(-)-R-t-부틸옥시카보닐 페닐글라이신 염에 대한, X-선 분석방법에 의해 4aS-배치구조임이 밝혀졌다. 따라서 활성형 이성체는 그것을 제외한 트랜스 4aR, 또는 4aβ, 8aα 또는 트랜스-(-)-이성체다.

본 발명은 또한 활성성분으로서 위에서 정의한 일반식( I a) 또는 ( I b)의 토오토머 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

치료과정을 보면, 상기의 일반식( I a) 또는 ( I b)와 무독한 산으로부터 만들어진 약학적으로 허용되는 염을 혈압이 상승되고 동맥혈관의 근섬유 지배 신경인, 말초의 교감신경말단으로부터 노르에피테프린 유리를 차단시킴으로써 혈압을 강하시키는 것이 바람직한 포유동물에 경구로 또는 비경구적으로 투여한다. 비경구 투여시는 약물, 트랜스 4aR-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-2H (및 1H)-피라졸로 [3, 4-g] 이소퀴놀린의 수용성염을 등장성염용액에 용해시켜 정맥내로 투여한다. 포유동물의 체중 kg당 0.5내지 500mcg의 투여용량이 자연적으로 고혈압이 된 쥐(SHR)에게서 노르에피네프린유리를 차단하여 혈압을 강하시키는데 유효하다고 판정되었다. 경구투여시에는 이 약물의 약학적으로 무득한 염을 전분과 같은 표준약제학적 부형제와 섞어 캅셀에 충진하는데 각 캅셀은 활성형 약물 0.1 내지 15mg을 함유하여야 한다. 교감신경 말단으로부터 노르에피 네프린의 유리를 차단시켜 SHR의 혈압을 강하시키는데 유효한 용량은 0.1내지 3mg/kg이고, 그 효력은 약 6시간동안 지속된다. 따라서 경구투여 횟수는 하루 3내지 4회이고 하루용량은 0.1 내지 15mg/kg이다.

기타의 경구용 제형인 현탁제, 엘릭서제, 정제등이 또한 이용될 수 있으며 이들은 표준 공정에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에서 기술한 치료방법의 효과, 즉 동맥혈관 근섬유의 지배신경인 말초의교감신경말단에서 노르에피네프린 유리를 차단하여 SHR의 혈압을 강하시키는 효과는 다음 실험을 통해 밝혀졌다.

체중 약 300g인 SHR 성숙 숫컷(Taconic Farms, Fermantown New York)을 펜토바르비탈나트륨(60mg/kg, i.p.)으로 마취하고 기관에 캐뉼러를 꽃아 실내 공기를 호흡하도록 하였다. 맥동 동맥혈압을 스타탐 전도계(p23 ID)를 사용하여 캐뉼러를 꽂은 경동맥으로부터 잰다. 평균 동맥혈압은 확장기 혈압에 맥압의 1/3을 더하여 산출한다. 심박률은 수축 혈압의 맥동에 의해 촉발되는 심박계로 측정한다. 약물용액은 캐시터를 통해 대퇴정맥내로 투여한다. 동맥압과 심박률은 멀티채널 오실로그래프(Beckman, Model R511A)로 기록한다. 캐시터 장치후 약물이 평형상태가 되도록 15분간 기다린다.

다음 표 1은 트랜스-4aR-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-2H (및 1H)-피라졸로 [3, 4-g] 퀴놀린,

D-(-)-S-타타레이트와 그에 상응하는 트랜스-4aS-에난티오머, 그리고 그 모체인 트랜스-dl-라세메이트를 염산염으로써 대조목적으로 사용한 실험결과의 비교치이다. 각 약물은 4마리로 구성된 SHR 그룹에 일련의 등급화된 용량을 정맥주사하였다.

[표 1]

트랜스-5-n-프로필-4,-4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-2H(및 1H)-피라졸로 [3, 4-g]-퀴놀린 이성체들과 그 라세메이트의 역가 비교.

위의 결과로 트랜스-dl-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H (및 2H)-피라졸로 [3, 4-g] 퀴놀린의 모든 혈압강하 작용은 레보 또는 트랜스-4aR 입체이성체에 의한 것임이 명백하다.

트랜스-dl-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로 [3, 4-g] 퀴놀린이 말초의 교감신경말단으로부터 노르에피네프린의 유리를 차단한다는 데에 대한 보다 직접적인 증거가 다음 실험으로 밝혀졌다. 이 실험에서는 SHR에 강철막대를 오른쪽 안와로부터 척추강의 밑부분까지 통과시킴으로써 척수를 제거한다. 실험이 진행되는 동안 막대는 그 위치에 그대로 둔다. 척수제거후 SHR은 설치류 호흡기(Harvard, Model 680 ; tidal volume of 1ml/100g body weight, 60cycles/min)로 유도되는 실내공기를 흡입하도록 한다. 척수제거막대(pithing rod)는 척수로부터 나오는 모든 교감신경의 흐름을 자극하기 위해 사용된다. 경부와 천골위치의 막대는 절연시킨다. 교감신경의 흐름은 자극기(Grass, Model S44)로부터 주파수 : 0.25, 1, 4 및 8Hz의 맥파계 제곱(50volts, 1msec duration for 30sec)으로 자극된다. 수족의 바로 뒷쪽으로부터 삽입된 바늘이 전극 역할을 하는데 반해 척수제거막대는 그 전극을 자극하는데 쓰인다. 근육경련은 d-튜보큐라린(1mg/kg, I. V.)을 투여하여 방지한다. 교감신경의 전달을 전기적으로 자극함으로써 생성된 확장기 혈압의 증가는 캐뉼러를 꽂은 경동맥으로부터 측정된다. 실험약물은 4마리로 구성된 SHR그룹들에 2회 용량 농도로 정맥내 투여한다.

다음 표 2는 교감신경의 전기적자극이나 외인성 노르에피네프린의 정맥투여로 확장기혈압의 증가로 표시되는 바와 같이 척수제거 SHR에 있어서 각기 기대되는 혈관수축반응이 나타남을 보여준다. 트랜스-dl-라세메이트로 전처치된 다른 SHR에서는 그 투여용량에 비례하여 신경성혈관수축 효과가 감소하였다. 이 감소효과는 실험약물이, 외인성 노르에프네프린 투여로 야기되는 혈관수축효과에는 동시적인 길항효과를 내나타지 않는 것으로 선택적임을 보여준다. 따라서 표 1 내지 2의 서로 상반되는 데이타는 트랜스-dl-라세메이트(및 함축성있게는 이 라세메이트의 활성형인 트랜스-4aR 이성체)가, SHR에 혈압강하 효과를 나타내는 용량을 투여했을 때 교감신경말단으로부터 노르에피네프린의 유리를 선택적으로 저해시킴을 나타내고 있는 것이다.

[표 2]

트랜스-dl-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H-(및 2H)-피라졸로 [3, 4-g] 퀴놀린으로 야기되는 신경성 혈관수축에 대한 선택적 길항.

트랜스-4aR-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로 [3, 4-g] 퀴놀린이 α-아드레날린 수용기에 대한 작용이 없음을 다음 실험을 통해 밝혔는데 여기서는 혈관수축작용(또는 그 작용의 결여)이 척수를 제거한 SHR에서의 혈압기저선의 상승, 즉 혈압상승을 야기시킨 혈관수축작용으로 되고 있다.

트랜스-dl-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H (및 2H)와 트랜스 -4aR 입체이성체의 혈관수축효과에 대한 측정수단으로서의 혈압에 대한 효과는 대조 표준물질로노르에피네프린을 사용하여 결정하였다. 다른 종류의 두 가지 도파민 효능제인 퍼골라이드와 레드고트릴이 트랜스-dl-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로 [3, 4-g] 퀴놀린의 7-메틸머캅토메틸 유도체와 더불어 사용되었다.

다음 표 3에 비교에 대한 결과가 제시되었다. 표에서 제 1 열은 실험화합물의 명칭, 제 2 열은 용량 그리고 제 3 열은 확장기 혈압의 변화이다. 각 약물에 대한, 각각의 용량에 따라 매 4마리의 척수제거 SHR이 사용되었다.

[표 3]

트랜스-dl-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로 [3, 4-g] 퀴놀린, 트랜스-4aR 입체이성체 및 그 유사화합물의 혈압에 대한 효과 비교.

위의 데이타로부터 트랜스-4aR 입체이성체는 노르에피네프린과 달리 심박항진효과가 없음을 추측할 수 있으며 이 가설은 실험에 의하여 확인되었다.

표 2내지 3에서 제시된 데이타로부터 트랜스-4aR-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로 [3, 4-g] 퀴놀린과 트랜스-dl- α-라세메이트는 α-수용기의 효능제도 아니고 길항제도 아니며, 이들의 혈압강하작용은 α-수용기효과에 의해 야기된 것이 아니라 동맥혈관 근섬유 지배 신경인 말초교감신경의 말단으로부터 유리되는 노르에피테프린 차단작용에 의한 것임이 명백해졌다.

트랜스 4aR-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H-(및 2H) 퀴놀린은 피롤고리가 피라졸고리로 바뀐 것을 제외하고는 에르골린의 부분구조와 밀접한 것으로 생각되어진다.

관련화합물, 트랜스-dl-5-n-프로필-7-메틸머캅토-메틸-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H-(및 2H) 피라졸로 [3, 4-g] 퀴놀린(Va 및 Vb에서 알킬은 n-프로필이고 Y는 메틸머캅토메틸이다)은 미국특허 제4, 198, 415호에서 소개된 것으로 본 발명에서 사용된 화합물, 트랜스-4aR 유도체(알킬을 마찬가지로 n-프로필이나 Y는 수소이다)의 치환된 유도체이다. 표2의 데이타로부터 퍼골라이드와 트랜스-dl-5-n-프로필-7-메틸머캅토메틸-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H (및 2H) 피라졸로 [3, 4-g] 퀴놀린이 척수제거 SHR에 있어 노르에피네프린과 같은 작용을 있다는 것을 알 수 있었다 . 따라서 후자의 화합물이 도파민 효능제이면서 또한 α-수용체에 작용한다.

여기서 Y는 H, 알킬은 CH₃이다.

여기서 Y는 H, 알킬은 n-프로필이다.

퍼골라이드는 (참조 : 표 2) 알킬이 n-프로필이고 Y는 메틸머캅토메틸인 에르골린이다. 레르고트릴(참조 : 표 2)은 알킬이 메틸이고 Y는 CH₂CN이며, 2위치에 염소를 갖는 에르골린이다. 레르고트릴은 척수제거 SHR에서 혈관수축제로 작용하지 않는다는 점에서 본 발명과정에서 유용한 트랜스-4aR 이성체와 닮았음에도 불구하고, 원하지 않는 중추신경효과 즉 포유동물에 있어서 환각을 일이킬 가능성 때문에 트랜스-4aR 이성체처럼 순수한 전신경절 도파민 효능약이 아니다. 따라서 명백히 트랜스-4aR 이성체는 전신경절도파민 효능약으로 독특한 것으로 결론적으로 이것은 다른 중요한 부작용없이, 동맥혈관 근섬유 지배신경인 말초교감신경 말단에서 유리되는 노르에피네프린을 차단함으로써 포유동물의 상승된 혈압을 떨어뜨리는 능력이 있는 유일무이한 것이다.

Claims

트랜스-dl-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로 [3, 4-g] 퀴놀린을 다음 일반식(Ⅱ)의 광학적으로 활성인 타타르산 과량과 반응시키고, 생성된 트랜스-입체이성체의 타타르산염을 분리시키고, 타타르산염의 혼합물을 분획재결정하여 목적하는 트랜스-4aR 타타르산염을 얻어, 타타르산 염의 수용액을 과량의 염기와 반응시킨후, 생성된 트랜스-4aR-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H-(및 2H) 피라졸로 [3, 4-g] 퀴놀린 유리염기를 분리시키고, 수득된 유리염기를 임의로 염화하여 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득함을 특징으로 하는 다음 일반식( I a) 또는 ( I b)의 토오토머 또는 이의 약학적으로 유용한 염의 제조방법.

HOOC-(CHOR²)₂-COOH (Ⅱ)

여기서 R²는 수소 또는
이고 R³는 탄소수 1내지, 3의 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
제 1 항에 있어서, 열산열을 생성하는 방법.
제 1 항 또는 2항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 광학적으로 활성인 타타르산이 R²가 수소이거나 R³가 메틸페닐, 혹은 p-톱릴인 방법.
제 3 항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 광학적으로 활성인 타타르산이 D-(-)-S-타타르산인 방법.
제 1 항에 있어서, 탄소수 1에서 4의 알칸올 용매가 존재하는 방법.