JPH072637B2 - キノリジン誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents
キノリジン誘導体を含有する医薬組成物Info
- Publication number
- JPH072637B2 JPH072637B2 JP61088398A JP8839886A JPH072637B2 JP H072637 B2 JPH072637 B2 JP H072637B2 JP 61088398 A JP61088398 A JP 61088398A JP 8839886 A JP8839886 A JP 8839886A JP H072637 B2 JPH072637 B2 JP H072637B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- compounds
- pharmaceutical composition
- trans
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はキノリジン誘導体を含有する医薬組成物に関す
る。
る。
〔発明の構成〕 本発明は、１−エチル基と12b−水素原子をトランス配
置で有する新規な光学活性１−エチル−オクタヒドロイ
ンドロ〔2,3−ａ〕キノリジン誘導体を含有する医薬組
成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、次式I: で表わされる、新規の光学活性トランス（−）−１β−
エチル−１α−ヒドロキシメチル−1,2,3,4,6,7,12,12b
α−オクタヒドロインドロ〔2,3−ａ〕キノリジンおよ
びその酸付加塩を含有する医薬組成物に関する。
置で有する新規な光学活性１−エチル−オクタヒドロイ
ンドロ〔2,3−ａ〕キノリジン誘導体を含有する医薬組
成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、次式I: で表わされる、新規の光学活性トランス（−）−１β−
エチル−１α−ヒドロキシメチル−1,2,3,4,6,7,12,12b
α−オクタヒドロインドロ〔2,3−ａ〕キノリジンおよ
びその酸付加塩を含有する医薬組成物に関する。
本発明の別の見地によれば、次式IIa: （式中、R1は水素原子、アルキル部分が炭素原子１〜６
個を有するアルキルカルボニル基、場合により置換され
てもよいアリールカルボニル基またはアルキル部分が炭
素原子１〜６個を有するアラルキルカルボニル基を表わ
す。）で表わされる１α−エチル−１β−アシルオキシ
メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ〔2,3−
ａ〕キノリジン誘導体および次式IIb: （式中、R1は前記と同じものを表わす。）で表わされる
１β−エチル−１α−アシルオキシメチル−1,2,3,4,6,
7,12,12bα−オクタヒドロインドロ〔2,3−ａ〕キノリ
ジン誘導体の1:1混合物を分割し、場合により、得られ
た次式III: （式中、R2はアルキル部分が炭素原子１〜６個を有する
アルキルカルボニル基、場合により置換されてもよいア
リール基またはアルキル部分が炭素原子１〜６個を有す
るアラルキルカルボニル基を表わす。）で表わされる新
規の光学活性（−）−１β−エチル−１α−アシルオキ
シメチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインド
ロ〔2,3−ａ〕キノリジン誘導体を加水分解し、所望に
より、得られた式Ｉで表わされる新規（−）−１β−エ
チル−１α−ヒドロキシメチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα
−オクタヒドロインドロ〔2,3−ａ〕キノリジンを酸で
処理することからなる前記式Ｉで表わされる化合物およ
びその酸付加塩の製造方法を提供するものである。
個を有するアルキルカルボニル基、場合により置換され
てもよいアリールカルボニル基またはアルキル部分が炭
素原子１〜６個を有するアラルキルカルボニル基を表わ
す。）で表わされる１α−エチル−１β−アシルオキシ
メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロ〔2,3−
ａ〕キノリジン誘導体および次式IIb: （式中、R1は前記と同じものを表わす。）で表わされる
１β−エチル−１α−アシルオキシメチル−1,2,3,4,6,
7,12,12bα−オクタヒドロインドロ〔2,3−ａ〕キノリ
ジン誘導体の1:1混合物を分割し、場合により、得られ
た次式III: （式中、R2はアルキル部分が炭素原子１〜６個を有する
アルキルカルボニル基、場合により置換されてもよいア
リール基またはアルキル部分が炭素原子１〜６個を有す
るアラルキルカルボニル基を表わす。）で表わされる新
規の光学活性（−）−１β−エチル−１α−アシルオキ
シメチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインド
ロ〔2,3−ａ〕キノリジン誘導体を加水分解し、所望に
より、得られた式Ｉで表わされる新規（−）−１β−エ
チル−１α−ヒドロキシメチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα
−オクタヒドロインドロ〔2,3−ａ〕キノリジンを酸で
処理することからなる前記式Ｉで表わされる化合物およ
びその酸付加塩の製造方法を提供するものである。
上記式において、アルキル基としてのR1およびR2は、炭
素原子数１〜６の直鎖または枝分れアルキル基であり、
たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペン
チル、イソペンチル基等である。アリール基としてのR1
およびR2は、単環または多環（分離もしくは縮合）芳香
族炭化水素基たとえばフェニル、ジフェニルまたはナフ
チル基等である。“アラルキル基”とは、上述のアリー
ルおよびアルキル基の組合わせたものに関して用いられ
るものである。
素原子数１〜６の直鎖または枝分れアルキル基であり、
たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペン
チル、イソペンチル基等である。アリール基としてのR1
およびR2は、単環または多環（分離もしくは縮合）芳香
族炭化水素基たとえばフェニル、ジフェニルまたはナフ
チル基等である。“アラルキル基”とは、上述のアリー
ルおよびアルキル基の組合わせたものに関して用いられ
るものである。
式Ｉで表わされる化合物は、優れた薬剤活性、特に心血
管、なかでも末梢血管拡張および抗−低酸素症活性を示
す。
管、なかでも末梢血管拡張および抗−低酸素症活性を示
す。
ハンガリー特許第170,495号明細書（英国特許第1,499,5
46号明細書）には、１位に、なかでも本発明による化合
物に存在するものと同一の置換基を有してもよい1,1−
ジ置換オクタヒドロインドロ〔2,3−ａ〕キノリジンが
記載されている。しかしながら、これら化合物におい
て、１位の置換基と12b−水素原子の配置は特定されて
いず、さらに、明細書および特許請求の範囲において光
学活性化合物と分割方法が一般的に記載されているが、
特に記載されている化合物は例外なくラセミ体である。
46号明細書）には、１位に、なかでも本発明による化合
物に存在するものと同一の置換基を有してもよい1,1−
ジ置換オクタヒドロインドロ〔2,3−ａ〕キノリジンが
記載されている。しかしながら、これら化合物におい
て、１位の置換基と12b−水素原子の配置は特定されて
いず、さらに、明細書および特許請求の範囲において光
学活性化合物と分割方法が一般的に記載されているが、
特に記載されている化合物は例外なくラセミ体である。
公知ラセミ化合物は血管拡張作用を有し、この作用は末
梢および脳循環系の両方で見られる。すなわち、前記化
合物の血管拡張性は選択的ではない。明らかに対照的
に、本発明の医薬組成物を構成する化合物は選択的血管
拡張作用を有する。すでに公知の化合物と本発明化合物
の間のさらに別の差異は、前者の化合物は抗−低酸素症
作用を有しないが、本発明の医薬組成物を構成する化合
物の場合には末梢血管拡張作用が抗−低酸素症作用を伴
なうということである。
梢および脳循環系の両方で見られる。すなわち、前記化
合物の血管拡張性は選択的ではない。明らかに対照的
に、本発明の医薬組成物を構成する化合物は選択的血管
拡張作用を有する。すでに公知の化合物と本発明化合物
の間のさらに別の差異は、前者の化合物は抗−低酸素症
作用を有しないが、本発明の医薬組成物を構成する化合
物の場合には末梢血管拡張作用が抗−低酸素症作用を伴
なうということである。
Helv.Chim.Acta,60,1801（1977）によれば、ラセミトラ
ンス １−エチル−１−ヒドロキシメチル−1,2,3,4,6,
7,12,12b−オクタヒドロインドロ〔2,3−ａ〕キノリジ
ンは、ビンカミン合成で中間体として得られる１位にア
ルデヒド基を有する相当するラセミトランス化合物を還
元することにより作られる。しかしながら、上記論文に
おいては、得られた化合物の分割、相当する光学活性化
合物またはこれらが有しているかもしれない医薬活性に
ついて記載されていない。
ンス １−エチル−１−ヒドロキシメチル−1,2,3,4,6,
7,12,12b−オクタヒドロインドロ〔2,3−ａ〕キノリジ
ンは、ビンカミン合成で中間体として得られる１位にア
ルデヒド基を有する相当するラセミトランス化合物を還
元することにより作られる。しかしながら、上記論文に
おいては、得られた化合物の分割、相当する光学活性化
合物またはこれらが有しているかもしれない医薬活性に
ついて記載されていない。
Gaz.Chim.Italiana111,257（1981）に記載された方法に
よれば、ラセミトランス１−エチル−１−ヒドロキシメ
チル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロインドロ〔2,
3−ａ〕キノリジンは、ジイソプロピルエチルアミンの
存在下に、アセトニトリル中で１−エチル−ヘキサヒド
ロインドロ〔2,3−ａ〕キノリジニウムパークロレート
とホルムアルデヒド水溶液を加熱することにより作られ
る。この論文もまたラセミ化合物に関するものである。
相当する光学活性誘導体、作られた化合物の分割または
該化合物もしくはその誘導体の医薬活性についての記載
はない。
よれば、ラセミトランス１−エチル−１−ヒドロキシメ
チル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロインドロ〔2,
3−ａ〕キノリジンは、ジイソプロピルエチルアミンの
存在下に、アセトニトリル中で１−エチル−ヘキサヒド
ロインドロ〔2,3−ａ〕キノリジニウムパークロレート
とホルムアルデヒド水溶液を加熱することにより作られ
る。この論文もまたラセミ化合物に関するものである。
相当する光学活性誘導体、作られた化合物の分割または
該化合物もしくはその誘導体の医薬活性についての記載
はない。
驚くべきことに、先行技術で特定して記載されておらず
以前に作られたこともない式Ｉで表わされる光学活性の
トランス（−）−１β−エチル−１α−ヒドロキシメチ
ル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ〔2,
3−ａ〕キノリジンが、非選択的で包括的血管拡張作用
を示すそれぞれのラセミ化合物と対照的に、優れた選択
的末梢血管拡張作用を有することが見出された。さらに
本質的差異は、本発明の医薬組成物を構成する光学活性
化合物が非常に少ない投与量（たとえば0.03mg/kg静注
投与）で選択的末梢血管拡張作用を示すのに対し、相当
するラセミ化合物はほぼ２桁ほど多い投与量（たとえば
1mg/kg静注投与）で活性であるということである。さら
に、本発明化合物の予期せぬ有利な点は、別の抗−低酸
素症作用であり、これは選択的末梢血管拡張作用と併わ
せて治療に新しい可能性をもたらす。相当するラセミ化
合物は全く抗−低酸素症作用を示さない。
以前に作られたこともない式Ｉで表わされる光学活性の
トランス（−）−１β−エチル−１α−ヒドロキシメチ
ル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ〔2,
3−ａ〕キノリジンが、非選択的で包括的血管拡張作用
を示すそれぞれのラセミ化合物と対照的に、優れた選択
的末梢血管拡張作用を有することが見出された。さらに
本質的差異は、本発明の医薬組成物を構成する光学活性
化合物が非常に少ない投与量（たとえば0.03mg/kg静注
投与）で選択的末梢血管拡張作用を示すのに対し、相当
するラセミ化合物はほぼ２桁ほど多い投与量（たとえば
1mg/kg静注投与）で活性であるということである。さら
に、本発明化合物の予期せぬ有利な点は、別の抗−低酸
素症作用であり、これは選択的末梢血管拡張作用と併わ
せて治療に新しい可能性をもたらす。相当するラセミ化
合物は全く抗−低酸素症作用を示さない。
本発明方法で出発物質として用いられる前記式（IIa）
および（IIb）のラセミ化合物は、ハンガリー特許第17
0,495号明細書（英国特許第1,499,546号明細書）で記載
されている方法により作られる。
および（IIb）のラセミ化合物は、ハンガリー特許第17
0,495号明細書（英国特許第1,499,546号明細書）で記載
されている方法により作られる。
式（IIa）と（IIb）の化合物の分割は、それ自体公知の
方法で行なわれる。好ましい実施態様によれば、たとえ
ば、分割を光学活性酸好ましくはＤ−酒石酸、ジベンゾ
イル−Ｄ−酒石酸、カンフェン−スルホン酸等を用いて
行なう。
方法で行なわれる。好ましい実施態様によれば、たとえ
ば、分割を光学活性酸好ましくはＤ−酒石酸、ジベンゾ
イル−Ｄ−酒石酸、カンフェン−スルホン酸等を用いて
行なう。
分割は、一般に、適当に選択された不活性有機溶媒、た
とえば脂肪族ケトンたとえばアセトン、脂肪族アルコー
ルまたはこのような溶媒の水性混液中で行なわれる。
とえば脂肪族ケトンたとえばアセトン、脂肪族アルコー
ルまたはこのような溶媒の水性混液中で行なわれる。
光学活性酸と形成される酸付加塩はそれぞれのジアステ
レオマー塩対へ分離され、所望により、前記式IIIの左
旋性トランス化合物の塩からそれぞれの塩基を遊離す
る。塩基の遊離は、水または水と水混和性有機溶媒たと
えば場合によりハロゲン化された脂肪族もしくは芳香族
炭化水素、線状もしくは環状エーテルたとえばジクロロ
メタン、クロロホルム、エーテル、トルエン等からなる
混液中に、塩を溶解するか懸濁させ；得られた溶液また
は懸濁液を、無機塩基たとえばアルカリ金属炭酸塩たと
えば炭酸カリウムまたはナトリウム、アンモニア等でア
ルカリ性にし；そして、所望により、式IIIで表わされ
る左旋性トランス塩基を上述の水混和性有機溶媒のいず
れかで抽出することにより好ましく行なわれる。式III
で表わされる左旋性トランス塩基は、たとえば、水混和
性有機溶媒を蒸発することによりその溶液から単離され
る。所望により、得られた式IIIで表わされる粗製の新
規トランス化合物を、適当な溶媒たとえば炭素原子数１
〜６の脂肪族アルコールたとえばメタノールから再結晶
することによりさらに精製してもよい。
レオマー塩対へ分離され、所望により、前記式IIIの左
旋性トランス化合物の塩からそれぞれの塩基を遊離す
る。塩基の遊離は、水または水と水混和性有機溶媒たと
えば場合によりハロゲン化された脂肪族もしくは芳香族
炭化水素、線状もしくは環状エーテルたとえばジクロロ
メタン、クロロホルム、エーテル、トルエン等からなる
混液中に、塩を溶解するか懸濁させ；得られた溶液また
は懸濁液を、無機塩基たとえばアルカリ金属炭酸塩たと
えば炭酸カリウムまたはナトリウム、アンモニア等でア
ルカリ性にし；そして、所望により、式IIIで表わされ
る左旋性トランス塩基を上述の水混和性有機溶媒のいず
れかで抽出することにより好ましく行なわれる。式III
で表わされる左旋性トランス塩基は、たとえば、水混和
性有機溶媒を蒸発することによりその溶液から単離され
る。所望により、得られた式IIIで表わされる粗製の新
規トランス化合物を、適当な溶媒たとえば炭素原子数１
〜６の脂肪族アルコールたとえばメタノールから再結晶
することによりさらに精製してもよい。
式IIIで表わされる左旋性トランス化合物の加水分解
は、アルカリ性媒体中で行なうのが好ましい。適当な塩
基はアルカリ金属アルコラートたとえばナトリウムメチ
ラート等である。加水分解を不活性有機溶媒好ましくは
炭素原子数１〜６の脂肪族アルコールたとえばメタノー
ル中で行なうのが好ましい。これに代わり、水／アルコ
ール性媒体中で無機塩基を用いて加水分解を行なうのも
よい。加水分解温度は、一般に60℃〜100℃の間、好ま
しくは反応混合物は使用される不活性有機溶媒中で沸と
うする。加水分解は短期間で完了する。
は、アルカリ性媒体中で行なうのが好ましい。適当な塩
基はアルカリ金属アルコラートたとえばナトリウムメチ
ラート等である。加水分解を不活性有機溶媒好ましくは
炭素原子数１〜６の脂肪族アルコールたとえばメタノー
ル中で行なうのが好ましい。これに代わり、水／アルコ
ール性媒体中で無機塩基を用いて加水分解を行なうのも
よい。加水分解温度は、一般に60℃〜100℃の間、好ま
しくは反応混合物は使用される不活性有機溶媒中で沸と
うする。加水分解は短期間で完了する。
上記方法により作られる前記式Ｉで表わされる化合物
は、所望により、それ自体公知の方法にしたがって酸と
反応させることにより酸付加塩へ転化される。このよう
な酸は、中でも、無機酸たとえばハロゲン化水素酸（た
とえば塩化水素酸および臭化水素酸）、硫酸、リン酸お
よび過ハロゲン化酸たとえば過塩素酸等；有機カルボン
酸たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、コハク
酸、酒石酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、サ
リチル酸、乳酸、シンナム酸、安息香酸、フェニル酢
酸、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ
−アミノ−サリチル酸等；アルキルスルホン酸たとえば
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等；脂環式スルホ
ン酸たとえばシクロヘキシルスルホン酸、ナフチルスル
ホン酸、スルファニル酸等；アミノ酸たとえばアスパラ
ギン酸、グルタミン酸、Ｎ−アセチル−アスパラギン
酸、Ｎ−アセチル−グルタル酸等である。
は、所望により、それ自体公知の方法にしたがって酸と
反応させることにより酸付加塩へ転化される。このよう
な酸は、中でも、無機酸たとえばハロゲン化水素酸（た
とえば塩化水素酸および臭化水素酸）、硫酸、リン酸お
よび過ハロゲン化酸たとえば過塩素酸等；有機カルボン
酸たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、コハク
酸、酒石酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、サ
リチル酸、乳酸、シンナム酸、安息香酸、フェニル酢
酸、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ
−アミノ−サリチル酸等；アルキルスルホン酸たとえば
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等；脂環式スルホ
ン酸たとえばシクロヘキシルスルホン酸、ナフチルスル
ホン酸、スルファニル酸等；アミノ酸たとえばアスパラ
ギン酸、グルタミン酸、Ｎ−アセチル−アスパラギン
酸、Ｎ−アセチル−グルタル酸等である。
塩形成は、たとえば、炭素原子数１〜６の脂肪族アルコ
ールのような不活性有機溶媒中で行なわれ、このため式
Ｉの化合物は溶媒に溶け、選択した酸または同種の溶媒
を用いて作られたその溶液を最初の溶液へ若干酸性（p
H:5−６）になるまで添加する。その後、酸付加酸が分
離し、たとえば過等により反応混液から除いてもよ
い。
ールのような不活性有機溶媒中で行なわれ、このため式
Ｉの化合物は溶媒に溶け、選択した酸または同種の溶媒
を用いて作られたその溶液を最初の溶液へ若干酸性（p
H:5−６）になるまで添加する。その後、酸付加酸が分
離し、たとえば過等により反応混液から除いてもよ
い。
本発明の医薬組成物を構成する化合物は、所望により、
さらにたとえば再結晶のような精製を行なうこともでき
る。
さらにたとえば再結晶のような精製を行なうこともでき
る。
式Ｉで表わされる化合物の血管拡張作用を、麻酔をかけ
た丈で試験した。動物の大腿部動脈と内部頸動脈に電磁
流量計（ヘリッジHellige）を入れ、血管床を流れる血
液量（ml/分）を測定する。動脈へ導入したポリエチレ
ンカニューレに接続するスタータム（Statham）圧力セ
ンサーを用いて動脈平均圧を測定する。周波数計を用い
て血圧の拍動成分から１分間当りの脈拍数を測定する。
測定したすべてのパラメーターを多重チャンネルポリグ
ラフで連続的に記録する。
た丈で試験した。動物の大腿部動脈と内部頸動脈に電磁
流量計（ヘリッジHellige）を入れ、血管床を流れる血
液量（ml/分）を測定する。動脈へ導入したポリエチレ
ンカニューレに接続するスタータム（Statham）圧力セ
ンサーを用いて動脈平均圧を測定する。周波数計を用い
て血圧の拍動成分から１分間当りの脈拍数を測定する。
測定したすべてのパラメーターを多重チャンネルポリグ
ラフで連続的に記録する。
比較のために、本発明の医薬組成物を構成する新規化合
物（式Ｉで表わされる化合物）のほかに、それぞれの右
旋性トランス化合物および公知の相当するラセミトラン
ス化合物も試験した。
物（式Ｉで表わされる化合物）のほかに、それぞれの右
旋性トランス化合物および公知の相当するラセミトラン
ス化合物も試験した。
本発明の医薬組成物を構成する新規左旋性トランス化合
物は、施用した量では脈拍および頸動脈血液流れに何の
影響もない。２つの化合物はすべて過渡的な若干低血圧
作用を有する。血圧の減少は、公知ラセミ化合物の場合
約20％、（＋）−異性体では６％、本発明による（−）
−異性体では７〜10％であった。本発明の医薬組成物を
構成する新規左旋性トランス化合物は、大腿部動脈の血
圧増加に非常に有効である。比較のため、末梢血管拡張
剤として広く使用されている構造的に異なったペントキ
シフィリンもまた試験する。得られた結果を第１表に示
す。
物は、施用した量では脈拍および頸動脈血液流れに何の
影響もない。２つの化合物はすべて過渡的な若干低血圧
作用を有する。血圧の減少は、公知ラセミ化合物の場合
約20％、（＋）−異性体では６％、本発明による（−）
−異性体では７〜10％であった。本発明の医薬組成物を
構成する新規左旋性トランス化合物は、大腿部動脈の血
圧増加に非常に有効である。比較のため、末梢血管拡張
剤として広く使用されている構造的に異なったペントキ
シフィリンもまた試験する。得られた結果を第１表に示
す。
各化合物をさらに多くの動物で試験した。個々の反応を
平均化する。表において、動物の数（ｎ）、測定パラメ
ーターの平均値および変化（パーセント）を示す。
平均化する。表において、動物の数（ｎ）、測定パラメ
ーターの平均値および変化（パーセント）を示す。
静注（i.v.）投与の場合には、初期の基本値および最大
変化を評価する。
変化を評価する。
第１表に記載された結果により、本発明の医薬組成物を
構成する新規トランス（−）立体異性体の末梢血管拡張
作用がペントキシフィリンのものより優れていることが
わかる。さらに、それぞれのラセミ化合物と（＋）−異
性体との比較から、本発明による（−）−立体異性体
は、予期せぬことに、個々の（＋）−立体異性体よりも
約100倍の効力のある末梢血管拡張剤であり、相当する
ラセミ化合物よりも約30倍以上活性である。
構成する新規トランス（−）立体異性体の末梢血管拡張
作用がペントキシフィリンのものより優れていることが
わかる。さらに、それぞれのラセミ化合物と（＋）−異
性体との比較から、本発明による（−）−立体異性体
は、予期せぬことに、個々の（＋）−立体異性体よりも
約100倍の効力のある末梢血管拡張剤であり、相当する
ラセミ化合物よりも約30倍以上活性である。
極端な場合には２つの可能性のある立体異性体のうち１
つが実質的に相当するラセミ化合物と同じ活性を有し、
したがって一方の異性体が完全に不活性である、すなわ
ちもっぱら２つの立体異性体の１つが活性に関与する場
合があるかもしれないが、本発明においてはその場合は
ない。今回の試験により、本発明の医薬組成物を構成す
る左旋性トランス立体異性体の末梢血管拡張作用は相当
するラセミ化合物よりも約30倍ほど高いという全く予期
せぬ結果が導びかれた。
つが実質的に相当するラセミ化合物と同じ活性を有し、
したがって一方の異性体が完全に不活性である、すなわ
ちもっぱら２つの立体異性体の１つが活性に関与する場
合があるかもしれないが、本発明においてはその場合は
ない。今回の試験により、本発明の医薬組成物を構成す
る左旋性トランス立体異性体の末梢血管拡張作用は相当
するラセミ化合物よりも約30倍ほど高いという全く予期
せぬ結果が導びかれた。
さらに、第１表に示される結果に基づけば、公知ラセミ
トランス化合物と新規右旋性トランス化合物の両方が1.
0mg/kgの投与量で最も効果的であるのに対し、本発明の
新規左旋性トランス化合物の最も有効な量はわずか0.03
mg/kgであるということが明らかである。表に記載され
たデータによれば、相当する右旋性トランス立体異性体
は全く効果がなく、そして公知ラセミトランス化合物は
その少量（0.03mg/kg）投与の場合本発明による（−）
化合物よりも約６倍ほど低い効力であることが明らかで
ある。さらに、ラセミ化合物のこの低い活性でさえわず
か１分間続くだけであるのに対し、本発明による（−）
トランス化合物の活性の持続は約10倍長い、すなわち約
10分間である。
トランス化合物と新規右旋性トランス化合物の両方が1.
0mg/kgの投与量で最も効果的であるのに対し、本発明の
新規左旋性トランス化合物の最も有効な量はわずか0.03
mg/kgであるということが明らかである。表に記載され
たデータによれば、相当する右旋性トランス立体異性体
は全く効果がなく、そして公知ラセミトランス化合物は
その少量（0.03mg/kg）投与の場合本発明による（−）
化合物よりも約６倍ほど低い効力であることが明らかで
ある。さらに、ラセミ化合物のこの低い活性でさえわず
か１分間続くだけであるのに対し、本発明による（−）
トランス化合物の活性の持続は約10倍長い、すなわち約
10分間である。
本発明の医薬組成物を構成する新規左旋性トランス化合
物の抗−低酸素症活性は、ノルモバリック（normobari
c）低酸素症の敏捷なマウスで試験される。５匹のオス
のマウスを3lガラスシリンダーへ入れ、これへ連続的に
窒素96％と酸素４％からなる混合ガスを噴射する。動物
をガラスシリンダーへ入れたときとそれらが死んだとき
の間の経過時間を、最大限15分間それぞれの動物に対し
測定する。未処理動物の平均死亡時間（6.2分）の二倍
生存した動物、すなわち実験開始後12.4分生存した動物
は保護されたものと考えられる。ガラスシリンダーへ動
物を入れる30分前に体重1kgにつき50mgの投与量で20匹
の動物それぞれへ対照物質を腹腔内投与し、一方本発明
による式Ｉの（−）トランス異性体を25mg/kgの量で投
与する。動物が死亡するまでに経過する時間を平均し、
未処理動物で得られた平均対照時間に関係するパーセン
ト差を計算し、これを生残り時間の変化と呼ぶ（第２表
参照）。保護された動物の数、すなわち低酸素環境に置
かれた後まだ12.4分間生きていた動物の数は、活性の最
も重要なパラメーター特性であるが、表に示される。
物の抗−低酸素症活性は、ノルモバリック（normobari
c）低酸素症の敏捷なマウスで試験される。５匹のオス
のマウスを3lガラスシリンダーへ入れ、これへ連続的に
窒素96％と酸素４％からなる混合ガスを噴射する。動物
をガラスシリンダーへ入れたときとそれらが死んだとき
の間の経過時間を、最大限15分間それぞれの動物に対し
測定する。未処理動物の平均死亡時間（6.2分）の二倍
生存した動物、すなわち実験開始後12.4分生存した動物
は保護されたものと考えられる。ガラスシリンダーへ動
物を入れる30分前に体重1kgにつき50mgの投与量で20匹
の動物それぞれへ対照物質を腹腔内投与し、一方本発明
による式Ｉの（−）トランス異性体を25mg/kgの量で投
与する。動物が死亡するまでに経過する時間を平均し、
未処理動物で得られた平均対照時間に関係するパーセン
ト差を計算し、これを生残り時間の変化と呼ぶ（第２表
参照）。保護された動物の数、すなわち低酸素環境に置
かれた後まだ12.4分間生きていた動物の数は、活性の最
も重要なパラメーター特性であるが、表に示される。
一方で本発明の医薬組成物を構成する新規左旋生トラン
ス化合物の抗−低酸素症作用をそれぞれのラセミトラン
ス化合物および相当する右旋性トランス異性体の作用と
比較し、他方で英国特許第1,499,546号明細書に記載の
他のラセミトランス化合物との比較研究を行なった。後
者の比較試験の目的は、他の構造的に類似の関連化合物
にも、左旋性トランス異性体が相当する右旋性およびラ
セミトランス化合物それぞれと比較して著しく高いそし
て質的に異なった活性を有するということを適用できる
かどうかを調べることである。この試験結果もまた第２
表に示す。
ス化合物の抗−低酸素症作用をそれぞれのラセミトラン
ス化合物および相当する右旋性トランス異性体の作用と
比較し、他方で英国特許第1,499,546号明細書に記載の
他のラセミトランス化合物との比較研究を行なった。後
者の比較試験の目的は、他の構造的に類似の関連化合物
にも、左旋性トランス異性体が相当する右旋性およびラ
セミトランス化合物それぞれと比較して著しく高いそし
て質的に異なった活性を有するということを適用できる
かどうかを調べることである。この試験結果もまた第２
表に示す。
第２表に示された結果により、本発明の医薬組成物を構
成する新規（−）トランス立体異性体は優れた抗−低酸
素症活性、すなわち低投与量においてさえ実質的に体組
織および器官の低酸素耐性を向上することが明らかであ
る。相当する（＋）トランス異性体およびそれぞれのラ
セミトランス化合物は実際にこの活性が欠けている。抗
低酸素活性は治療上の適用に関して非常に有利である。
というのは、血管収縮を伴なう病気において組織および
器官における血液供給が実質的に減少し、低酸素症が起
こり、その結果組織が壊死する。それゆえ、低酸素症に
対し細胞の耐性の増加を伴なって血官を拡張する作用は
治療上非常に好ましい。
成する新規（−）トランス立体異性体は優れた抗−低酸
素症活性、すなわち低投与量においてさえ実質的に体組
織および器官の低酸素耐性を向上することが明らかであ
る。相当する（＋）トランス異性体およびそれぞれのラ
セミトランス化合物は実際にこの活性が欠けている。抗
低酸素活性は治療上の適用に関して非常に有利である。
というのは、血管収縮を伴なう病気において組織および
器官における血液供給が実質的に減少し、低酸素症が起
こり、その結果組織が壊死する。それゆえ、低酸素症に
対し細胞の耐性の増加を伴なって血官を拡張する作用は
治療上非常に好ましい。
公知のラセミ化合物および右旋性トランス化合物は高い
投与量でさえも抗−低酸素症活性を有しない。保護頻度
10％は、未処理動物もほぼ同じ割合で保護されるので、
これは特に満足すべきものとはいえない。
投与量でさえも抗−低酸素症活性を有しない。保護頻度
10％は、未処理動物もほぼ同じ割合で保護されるので、
これは特に満足すべきものとはいえない。
さらに、試験された構造的に類似の関連化合物のほかに
本発明の医薬組成物を構成する新規左旋性トランス異性
体のみが、相当するラセミトランス化合物と右旋性トラ
ンス化合物と比べたときこの重大で新しい活性を有する
ということが見られた。英国特許第1,499,546号明細書
に記載されたラセミトランス１−アセトキシメチルもし
くは１−プロピオニルオキシメチル誘導体も、また前者
の化合物の分割により得られる式IIIのそれぞれ新規な
光学活性左旋性化合物または相当する右旋性化合物のい
ずれも重要な抗−低酸素症活性を有さない。
本発明の医薬組成物を構成する新規左旋性トランス異性
体のみが、相当するラセミトランス化合物と右旋性トラ
ンス化合物と比べたときこの重大で新しい活性を有する
ということが見られた。英国特許第1,499,546号明細書
に記載されたラセミトランス１−アセトキシメチルもし
くは１−プロピオニルオキシメチル誘導体も、また前者
の化合物の分割により得られる式IIIのそれぞれ新規な
光学活性左旋性化合物または相当する右旋性化合物のい
ずれも重要な抗−低酸素症活性を有さない。
式Ｉで表わされる新規左旋性トランス化合物は治療に有
利に用いられ、とりわけ血管収縮を伴なう疾病の治療に
有効である。予想される治療用量は、非経口投与の場合
体重1kgにつき0.01〜1.0mg、経口投与の場合には体重1k
gにつき0.5〜5.0mgである。
利に用いられ、とりわけ血管収縮を伴なう疾病の治療に
有効である。予想される治療用量は、非経口投与の場合
体重1kgにつき0.01〜1.0mg、経口投与の場合には体重1k
gにつき0.5〜5.0mgである。
本発明の医薬組成物を構成する前記式Ｉで表わされる化
合物の急性毒性値は下記の通りである： LD50（mg/kg） マウス１）静脈内（i.v.） 雄 10.62 雌 11.0 経 口（p.o.） 雌 592 雄 549 ラット２）静脈内（i.v.） 雌 11.6 雄 10.1 経 口（p.o.） 雌 1183 雄 1044 １）LAT I（試験動物を飼育する会社）、コドロー、ハ
ンガリー国から得たCFLP系、 ２）LAT Iから得たハン ウィスター（Han Wister）系 式Ｉで表わされる新規化合物およびその生理学的に許容
されうる塩は治療目的のために処方されうる。それゆ
え、本発明は、有効成分として式Ｉで表わされる化合物
またはその生理学的に許容される酸付加塩と製剤用担体
および／または賦形剤とを組合わせてなる薬剤組成物に
関するものでもある。この目的のためにそして非経口投
与用に適する通常の担体ならびに他の添加剤が使用され
る。担体としては、固体または液体化合物、たとえば
水、ゼラチン、乳糖、でん粉、ペクチン、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸、タルク、植物油たとえば
ピーナッツ油、オリーブ油等が使用可能である。化合物
は、通常の製剤処方のように、たとえば固体（球形また
は角形の丸薬、糖衣錠、カプセルたとえば硬質ゼラチン
カプセル）または液体（注射用油性もしくは水性溶液ま
たは懸濁液）形に処方される。固形担体の量は広い範囲
で変化しうるが、しかしながら好ましくは25mg〜1gの間
である。組成物は場合により通常の製剤用添加剤を含ん
でよく、これらはたとえば保存剤、湿潤剤、浸透圧調整
用の塩、緩衝剤、香料および芳香剤である。
合物の急性毒性値は下記の通りである： LD50（mg/kg） マウス１）静脈内（i.v.） 雄 10.62 雌 11.0 経 口（p.o.） 雌 592 雄 549 ラット２）静脈内（i.v.） 雌 11.6 雄 10.1 経 口（p.o.） 雌 1183 雄 1044 １）LAT I（試験動物を飼育する会社）、コドロー、ハ
ンガリー国から得たCFLP系、 ２）LAT Iから得たハン ウィスター（Han Wister）系 式Ｉで表わされる新規化合物およびその生理学的に許容
されうる塩は治療目的のために処方されうる。それゆ
え、本発明は、有効成分として式Ｉで表わされる化合物
またはその生理学的に許容される酸付加塩と製剤用担体
および／または賦形剤とを組合わせてなる薬剤組成物に
関するものでもある。この目的のためにそして非経口投
与用に適する通常の担体ならびに他の添加剤が使用され
る。担体としては、固体または液体化合物、たとえば
水、ゼラチン、乳糖、でん粉、ペクチン、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸、タルク、植物油たとえば
ピーナッツ油、オリーブ油等が使用可能である。化合物
は、通常の製剤処方のように、たとえば固体（球形また
は角形の丸薬、糖衣錠、カプセルたとえば硬質ゼラチン
カプセル）または液体（注射用油性もしくは水性溶液ま
たは懸濁液）形に処方される。固形担体の量は広い範囲
で変化しうるが、しかしながら好ましくは25mg〜1gの間
である。組成物は場合により通常の製剤用添加剤を含ん
でよく、これらはたとえば保存剤、湿潤剤、浸透圧調整
用の塩、緩衝剤、香料および芳香剤である。
本発明による組成物は、場合により、式Ｉで表わされる
化合物を他の公知有効成分とともに含有していてもよ
い。単位投与量は投与経路にしたがって選択される。薬
剤組成物は通常の技術、たとえば篩別、混合、造粒、圧
縮または有効成分の溶解により調製される。得られた処
方物に、さらに追加の処理たとえば滅菌を施こす。
化合物を他の公知有効成分とともに含有していてもよ
い。単位投与量は投与経路にしたがって選択される。薬
剤組成物は通常の技術、たとえば篩別、混合、造粒、圧
縮または有効成分の溶解により調製される。得られた処
方物に、さらに追加の処理たとえば滅菌を施こす。
本発明をさらに次の実施例により説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。
これらに限定されるものではない。
例1.（＋）−１β−アセチルオキシメチル−１α−エチ
ル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ〔2,
3−ａ〕キノリジンと（−）−１α−アセチルオキシメ
チル−１β−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒ
ドロインドロ〔2,3−ａ〕キノリジン 無水アセトン25mlにＤ−酒石酸1.1319g（7.54ミリモ
ル）が溶解した液を、無水アセトン25mlに（±）−１−
アセチルオキシメチル−１−エチル−1,2,3,4,6,7,12,1
2b−オクタヒドロインドロ〔2,3−ａ〕キノリジン（英
国特許第1,499,546号明細書）1.3619g（7.54ミリモル）
が溶解した熱溶液へ加える。混合物を室温で24〜28時間
放置する。沈でんした結晶を過し、最少量のアセトン
で洗浄すると、相当する酒石酸塩2.00gが得られる。こ
の塩を蒸留水50mlに溶かし、溶液を、氷水で冷却しなが
ら５％炭酸ナトリウム水溶液でpH8まで調節する。アル
カリ性溶液をジクロロメタン20mlで３回抽出する。一緒
にした有機溶液を固形の無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、次いで減圧蒸発する。残留油状物をメタノールから
結晶化する。右旋性の標記化合物1.20g（97.4％）が結
晶物質として得られる。
ル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ〔2,
3−ａ〕キノリジンと（−）−１α−アセチルオキシメ
チル−１β−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒ
ドロインドロ〔2,3−ａ〕キノリジン 無水アセトン25mlにＤ−酒石酸1.1319g（7.54ミリモ
ル）が溶解した液を、無水アセトン25mlに（±）−１−
アセチルオキシメチル−１−エチル−1,2,3,4,6,7,12,1
2b−オクタヒドロインドロ〔2,3−ａ〕キノリジン（英
国特許第1,499,546号明細書）1.3619g（7.54ミリモル）
が溶解した熱溶液へ加える。混合物を室温で24〜28時間
放置する。沈でんした結晶を過し、最少量のアセトン
で洗浄すると、相当する酒石酸塩2.00gが得られる。こ
の塩を蒸留水50mlに溶かし、溶液を、氷水で冷却しなが
ら５％炭酸ナトリウム水溶液でpH8まで調節する。アル
カリ性溶液をジクロロメタン20mlで３回抽出する。一緒
にした有機溶液を固形の無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、次いで減圧蒸発する。残留油状物をメタノールから
結晶化する。右旋性の標記化合物1.20g（97.4％）が結
晶物質として得られる。
融点:122℃〜123℃ 〔α〕D＝＋38.7°（ｃ＝１、ジクロロメタン） 減圧下に分割母液を蒸発すると堅い発泡体1.65gが得ら
れる。上述の方法をほぼ忠実に行ない生成物をメタノー
ルから結晶化すると、左旋性の標記化合物1.00g（81.2
％）が得られる。
れる。上述の方法をほぼ忠実に行ない生成物をメタノー
ルから結晶化すると、左旋性の標記化合物1.00g（81.2
％）が得られる。
融点:122℃〜123℃ 〔α〕D＝−37.5°（ｃ＝１、ジクロロメタン） 例2.（＋）−１α−エチル−１β−ヒドロキシメチル−
1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ〔2,3−
ａ〕キノリジンおよび（−）−１β−エチル−１α−ヒ
ドロキシメチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ
インドロ〔2,3−ａ〕キノリジン ａ）例１により作られた（＋）−１β−アセチルオキシ
メチル−１α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタ
ヒドロインドロ〔2,3−ａ〕キノリジン1.95g（5.97ミリ
モル）を温メタノール100mlに溶かし、続いてメチル化
ナトリウム0.05g（0.92ミリモル）を加え、混合物を30
分間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、次いで蒸
留水300mlを加え、沈でんした白色結晶物を過し、冷
水で洗う。
1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタヒドロインドロ〔2,3−
ａ〕キノリジンおよび（−）−１β−エチル−１α−ヒ
ドロキシメチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ
インドロ〔2,3−ａ〕キノリジン ａ）例１により作られた（＋）−１β−アセチルオキシ
メチル−１α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bβ−オクタ
ヒドロインドロ〔2,3−ａ〕キノリジン1.95g（5.97ミリ
モル）を温メタノール100mlに溶かし、続いてメチル化
ナトリウム0.05g（0.92ミリモル）を加え、混合物を30
分間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、次いで蒸
留水300mlを加え、沈でんした白色結晶物を過し、冷
水で洗う。
右旋性の標記化合物1.65g（97.6％）が白色の結晶性物
質として得られる。
質として得られる。
融点:220℃〜221℃ 〔α〕D＝＋110.4°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミド） ｂ）前記ａ）で記載した方法とほぼ同じでただし出発物
質として例１で作られた（−）−１α−アセチルオキシ
メチル−１β−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタ
ヒドロインドロ〔2,3−ａ〕キノリジンを用いると、左
旋性の標記化合物1.60g（94.2％）が結晶性物質として
得られる。
質として例１で作られた（−）−１α−アセチルオキシ
メチル−１β−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタ
ヒドロインドロ〔2,3−ａ〕キノリジンを用いると、左
旋性の標記化合物1.60g（94.2％）が結晶性物質として
得られる。
融点:220℃〜221℃ 〔α〕D＝−108.0°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミド） 左旋性標記化合物の臭化水素を、48％臭化水素水溶液を
用いて10倍容量の熱アセトンから作る。
用いて10倍容量の熱アセトンから作る。
融点:280℃〜282℃ メタノールから結晶化後の融点:285℃〜287℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョルト ソンバツェイイ ハンガリー国 1063 ブダペスト，ムンカ ーツィ エム．ウッツァ 12 (72)発明者 エゴン カールパーティ ハンガリー国 1022 ブダペスト，ミハー イフィ エ．ウッツァ ７／ベー (72)発明者 ベーラ キシュ ハンガリー国 2220 ベチェース，オテー ペー ラコーテレプ アー／１ (72)発明者 カタリン チョモル ハンガリー国 1045 ブダペスト，ニュア ール ウッツァ 99 (72)発明者 イシュトバーン ラスロブスキ ハンガリー国 1111 ブダペスト，バルト ーク ベーラ ウッツァ 16 (72)発明者 エルジェーベト ラピシュ ハンガリー国 1172 ブダペスト，アバリ ゲト ウッツァ 86 (72)発明者 ラースロー スポルニュ ハンガリー国 1114 ブダペスト，サボル チュカ エム．ウッツァ ７ (72)発明者 リラ フォルガーチェ ハンガリー国 1052 ブダペスト，ガラン ブ ウッツァ ７ (72)発明者 チャバ クツィ ハンガリー国 1124 ブダペスト，ビュル ェク ウッツァ 24 (72)発明者 アニコー ゲレ ハンガリー国 1111 ブダペスト，エグリ イェー．ウッツァ 40 (56)参考文献 特開 昭50−151898（ＪＰ，Ａ) 日本化学会編「実験化学講座（第18巻) 有機化合物の反応▲ＩＩ▼（上）」（昭32 年11月25日）丸善Ｐ．517〜523，531〜546
Claims (3)
- 【請求項１】有効成分として、次式I: で表わされる（−）−１β−エチル−１α−ヒドロキシ
メチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロインドロ
〔2,3−ａ〕キノリジンまたはその生理学的に許容され
うる酸付加塩の有効量と製剤用担体および／または賦形
剤とを含んでなる、低酸素症の治療に用いるためおよび
末梢血管拡張のための医薬組成物。 - 【請求項２】体重1kgにつき0.01〜1.0mgの用量単位で有
効成分を含有する非経口投与用の特許請求の範囲第１項
記載の医薬組成物。 - 【請求項３】体重1kgにつき0.5〜5.0mgの用量単位で有
効成分を含有する経口投与用の特許請求の範囲第１項記
載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU2251-1519/85 | 1985-04-19 | ||
| HU851519A HU194221B (en) | 1985-04-19 | 1985-04-19 | Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61249986A JPS61249986A (ja) | 1986-11-07 |
| JPH072637B2 true JPH072637B2 (ja) | 1995-01-18 |
Family
ID=10954847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61088398A Expired - Lifetime JPH072637B2 (ja) | 1985-04-19 | 1986-04-18 | キノリジン誘導体を含有する医薬組成物 |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4806545A (ja) |
| JP (1) | JPH072637B2 (ja) |
| CN (1) | CN1023560C (ja) |
| AR (1) | AR240699A1 (ja) |
| AT (1) | AT390954B (ja) |
| AU (1) | AU591896B2 (ja) |
| BE (1) | BE904588A (ja) |
| BG (1) | BG60433B2 (ja) |
| CA (1) | CA1299574C (ja) |
| CH (1) | CH668262A5 (ja) |
| CS (1) | CS274276B2 (ja) |
| DD (1) | DD244556A5 (ja) |
| DE (1) | DE3613180C2 (ja) |
| DK (1) | DK159780C (ja) |
| EG (1) | EG18059A (ja) |
| ES (1) | ES8706152A1 (ja) |
| FI (1) | FI83870C (ja) |
| FR (1) | FR2580649B1 (ja) |
| GB (1) | GB2174701B (ja) |
| GR (1) | GR861027B (ja) |
| HU (1) | HU194221B (ja) |
| IE (1) | IE59199B1 (ja) |
| IL (1) | IL78538A (ja) |
| IN (1) | IN162810B (ja) |
| IT (1) | IT1204306B (ja) |
| LU (1) | LU86397A1 (ja) |
| NL (1) | NL8600976A (ja) |
| NO (1) | NO167143C (ja) |
| NZ (1) | NZ215879A (ja) |
| PH (1) | PH25316A (ja) |
| PT (1) | PT82424B (ja) |
| SE (1) | SE460196B (ja) |
| SU (1) | SU1438612A3 (ja) |
| YU (1) | YU44286B (ja) |
| ZA (1) | ZA862941B (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191454B (en) * | 1984-10-05 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu | Process for producing amides of oktahydro-indolo/2,3-a/quinolyzin-1-yl-alkanecarboxylic acids and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof |
| HU195214B (en) * | 1985-04-19 | 1988-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
| HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
| HU207070B (en) * | 1990-10-31 | 1993-03-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1beta-ethyl-1alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,712,12balpha-octahydroindolo(2,3-a) quinolizine |
| DE19821039A1 (de) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
| IL164203A0 (en) * | 2002-04-03 | 2005-12-18 | Orion Corp | Polycyclic compounds as potent alpah2-adrenoceptorantagonists |
| WO2003094917A1 (fr) * | 2002-05-13 | 2003-11-20 | Takata Seiyaku Co., Ltd. | Composition medicinale contenant du vintoperol destinee a une administration transdermique |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1499546A (en) * | 1974-05-07 | 1978-02-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Indolo-quinolizidine derivatives and a process for the preparation thereof |
| HU170495B (ja) * | 1974-05-07 | 1977-06-28 | ||
| HU195214B (en) * | 1985-04-19 | 1988-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
| HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
-
1985
- 1985-04-19 HU HU851519A patent/HU194221B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-04-11 PH PH33639A patent/PH25316A/en unknown
- 1986-04-14 US US06/851,327 patent/US4806545A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-14 BE BE1/011476A patent/BE904588A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-04-16 CH CH1514/86A patent/CH668262A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-17 NL NL8600976A patent/NL8600976A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-04-17 YU YU624/86A patent/YU44286B/xx unknown
- 1986-04-17 EG EG215/86A patent/EG18059A/xx active
- 1986-04-18 ES ES554143A patent/ES8706152A1/es not_active Expired
- 1986-04-18 AT AT0102986A patent/AT390954B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 GB GB08609533A patent/GB2174701B/en not_active Expired
- 1986-04-18 CA CA000507011A patent/CA1299574C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-18 CS CS286386A patent/CS274276B2/cs unknown
- 1986-04-18 SU SU864027292A patent/SU1438612A3/ru active
- 1986-04-18 NZ NZ215879A patent/NZ215879A/xx unknown
- 1986-04-18 DK DK179786A patent/DK159780C/da active
- 1986-04-18 PT PT82424A patent/PT82424B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 GR GR861027A patent/GR861027B/el unknown
- 1986-04-18 IN IN292/MAS/86A patent/IN162810B/en unknown
- 1986-04-18 NO NO861539A patent/NO167143C/no unknown
- 1986-04-18 FI FI861641A patent/FI83870C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 FR FR868605610A patent/FR2580649B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-18 ZA ZA862941A patent/ZA862941B/xx unknown
- 1986-04-18 DE DE3613180A patent/DE3613180C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-18 AR AR30369386A patent/AR240699A1/es active
- 1986-04-18 IL IL78538A patent/IL78538A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 LU LU86397A patent/LU86397A1/de unknown
- 1986-04-18 DD DD86289372A patent/DD244556A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 AU AU56383/86A patent/AU591896B2/en not_active Ceased
- 1986-04-18 JP JP61088398A patent/JPH072637B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-18 SE SE8601799A patent/SE460196B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 IE IE103386A patent/IE59199B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 IT IT20136/86A patent/IT1204306B/it active
- 1986-04-19 CN CN86102479A patent/CN1023560C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-10 BG BG98290A patent/BG60433B2/bg unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 日本化学会編「実験化学講座（第１８巻）有機化合物の反応▲ＩＩ▼（上）」（昭３２年１１月２５日）丸善Ｐ．５１７〜５２３，５３１〜５４６ |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4397857A (en) | Azabicyclooctane-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them and antihypertensive use thereof | |
| RO118712B1 (ro) | Derivat arilpropionic, procedeu de obtinere si utilizare a acestuia ca agent analgezic | |
| EP0682947B1 (en) | Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia | |
| JPH072637B2 (ja) | キノリジン誘導体を含有する医薬組成物 | |
| US4528289A (en) | Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use | |
| FI86733C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar piperazinkarboxylsyra | |
| FI85142B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ergolinestrar. | |
| KR880001009B1 (ko) | 디하이드로리세르그산 에스테르 및 그의 제조방법 | |
| JPS5982386A (ja) | 新規な降圧剤 | |
| KR880001079B1 (ko) | (-)-1β-에틸-1α-히드록시메틸-1,2,3,4,6,7,12,12bα-옥타히드로인돌로[2,3-a]퀴놀리진의 제조방법 | |
| EP0111990B1 (en) | Hypotensive agents | |
| JPS6147487A (ja) | オクタヒドロ‐オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン | |
| KR0148755B1 (ko) | 신규 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 그의 염 | |
| US4904670A (en) | Pyridine derivatives having anxiety state or sleep thereapeutic properties | |
| HU195214B (en) | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds | |
| Borcherding et al. | The Synthesis and Biological activity of a Highly Selective Adenosine A2a. Receptor Agonist | |
| JPH0511112B2 (ja) | ||
| JP2897232B2 (ja) | １Ｈ―ピラゾロ〔３，４―ｂ〕ピラジン誘導体および該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| FI88039C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon | |
| HUT55753A (en) | Process for producing bis(benylpyrrolidine) derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| SI8610624A8 (sl) | Postopek za pripravo optično aktivnega trans (-)-1 beta-etil-1alfa-hidroksimetil-1,2,3,4,6,7,12,12b alfa-oktahidroindolo/2,3-a/kinolizina | |
| JPS60255771A (ja) | アソカイノールラセミ体の製造方法 | |
| HU205751B (en) | Process for producing new 1,3-oxazines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU203474B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for treating ulcus ventriculi | |
| JPS6342627B2 (ja) |