SI8610624A8 - Postopek za pripravo optično aktivnega trans (-)-1 beta-etil-1alfa-hidroksimetil-1,2,3,4,6,7,12,12b alfa-oktahidroindolo/2,3-a/kinolizina - Google Patents

Description

in njegovih kislinskin adicijskih soli.

Spojina s formulo (I) ima izvrstno farmacevtsko učinkovitost, zlasti kardiovaskularno, zlasti periferno vazodilatacijsko in antihipoksialno učinkovitost.

Tehnični problem

Obstajala je potreba, da bi po tehnološko ugodnem postopku pripravili novo spojino, ki bi imela izvrstne farmakološke lastnosti.

Stanje tehnike

V madžarskem patentnem spisu št. 170 495 (britanski patent št. 1,499,546) so opisani 1,1-disubstituirani oktahidroindolo/2,3-a/kinolizini, ki lahko nosijo v legi 1 med drugim substituente, ki so identični s tistimi, prisotnimi v spojini v smislu izuma. V teh spojinah pa konfiguracija substituentov v legi 1 in 12b vodika ni specificirana; poleg tega so specifično opisane spojine brez izjeme racemne, čeprav so v opisu in zahtevkih optično aktivne spojine in postopki ločenja tudi na splošno opisani .

Znane racemne spojine imajo vazodilatacijske lastnosti to učinkovitost pa lahko opazimo tako pri periferni kot tudi pri cerebralni cirkulaciji, t.j. vazodilatacijska učinkovitost teh spojin ni selektivna. V ostrem nasprotju ima spojina v smislu predloženega izuma selektivno periferno vazodilatacijsko učinkovitost. Nadaljnja razlika med že znanimi spojinami in spojino v smislu izuma je ta, da prve nimajo antihipoksialne učinkovitosti, medtem.ko v primeru spojine v smislu izuma periferno vazodilatacijsko učinkovitost spremlja antihipoksialna učinkovitost.

Po Helv. Chim. Acta, 60, 1801 (1977) racemni trans-1etil-1-hidroksimetil-1,2,33,6,7,12,12b-oktahidroindolo/2,3-a/kinolizin pripravijo z redukcijo ustrezne racemne trans spojine ki vsebuje aldehidno skupino v legi 1, dobljene kot intermediat v sintezi vinkamina. V tem članku pa ni omenjeno ločenje dobljenih spojin, niso omenjene ustrezne optično aktivne spojine ali katerakoli farmacevtska učinkovitost, ki bi jo lahko imele.

Po postopku, opisanem v Gaz. Chim. Italiana 111,

257 (1981), racemni trans-1-etil-1-hidroksimetil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidroindolo/2,3-a/kinolizin pripravijo s segrevanjem 1-etil-heksahidroindolo/2,3-a/kinolizinijevega perklorata in vodne formaldehidne raztopine v acetonitrilu v prisotnosti dizopropiletilamina. Ta članek pa se tudi nanaša na racemno spojino. Niso pa opisani ustrezni optično aktivni derivati, ločenje pripravljene spojine ali kakršnakoli farmacevtska učinkovitost te spojine ali njenih derivatov.

Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri

Presenetljivo smo ugotovili, da ima optično aktiven trans-(- )-1 -e ti 1-1 Oč -hidroksi-metil-1,2,3,4,6,7,12,12b o/-okta hidroindolo/2,3-a/kinolizin s formulo (I), ki ni posebej opisan v stanju tehnike in ga doslej še niso pripravili, odlično selek tivno periferno vazodilatacijsko učinkovitost v nasprotju z zadevno racemno spojino, ki ima neselektivno splošno vazodilatacijsko učinkovitost. Nadaljnja bistvena razlika je, da je optično aktivna spojina v smislu izuma selektivno periferno vazodilatacijsko učinkovita pri zelo nizkih dozah (npr. 0,03 mg/kg i.v. dozah), medtem ko je ustrezna racemna spojina aktivna v dozah, višjih za okoli 2 reda velikosti (npr. 1 mg/kg i.v. doza). Nadaljnja nepričakovana prednost spojine v smislu izuma je njena dodatna antihipoksialna učinkovitost, ki v kombinaciji s selektivno periferno vazodilatacijsko učinkovitostjo zagotavlja nove možnosti v terapiji. Ustrezna racemna spojina sploh nima antihipoksialne učinkovitosti.

Postopek za pripravo spojin s formulo (I) in njene kislinske adicijske soli je označen s tem, da ločimo 1:1 zmes derivata 1(X-etil-lft-aciloksimetil-1,2,3,4,6,7,12,12b^-oktahidroindolo/2,3-a/kinolizina s formulo (Ila)

(Ha) c₂h₅ in derivata 1 fl) -etil-1^*-aciloksimetil-1,2,3,4,6,7,12,12b{X oktahidroindolo/2,3-a/kinolizina s formulo (Ilb)

(Ilb) v katerih je

R¹ vodik, alkilkarbonil z 1 do 6 atomi ogljika v alkilnem delu, v danem primeru substituiran arilkarbonil ali aralkilkarbonil z 1 do 6 atomi ogljika v alkilnem delu, in v danem primeru hidroliziramo dobljen nov optično aktiven derivat -etil-1^ aciloksimetil-1,2,3,4,6,7,12,12bcA--oktahidroinodlo/2,3-a/kinolizina s formulo (III)

R alkilkarbonil z 1 do 6 atomi ogljika v alkilnem delu, v danem primeru substituiran aril ali aralkilkarbonil z 1 do atomi ogljika v aktivnem delu, in v danem primeru obdelamo novi (-)-1 S-eti 1-1 «1-hidroksimetil-1,2,3,4,6,7,12,12b <<oktahidroindolo/2,3-a/kinolizin s formulo (I) s kislino.

2

V gornjih formulah lahko R in R kot alkilna skupina predstavljata katerikoli raven ali razvejen alkil z 1 do 6 atomi ogljika, npr. metilno, etilno, n-propilno, izopropilno, n-butilno, izobutilno, terc.butilno, n-pentilno, izopentilno skupino 1 2 itd. Kot arilna skupina lahko R in R predstavljata mono- ali policiklično (ločeno ali kondenzirano) aromatsko ogljikovodično skupino, kot npr. fenilno, difenilno ali naftilno skupino itd. Izraz aralkil se uporablja tako, da se nanaša na katerokoli kombinacijo zgoraj identificiranih arilnih in alkilnih skupin.

- 6 Racemne spojine s formulama (Ila) in (Ilb), uporabljene kot izhodne snovi pri postopku v smislu izuma, pripravimo po postopku, opisanem v madžarskem patentu št. 170 495 (britanski patent št. 1,499,546)]

Ločenje spojin s formulama (Ila) in (Ilb) lahko izvedemo na znan način. Po prednostni izvedbi izvedemo ločenje npr. z optično aktivno kislino, prednostno D-vinsko kislino, dibenzoilD-vinsko kislino, kamfensulfonsko kislino itd.

Ločenje na splošno izvedemo v primerno izbranem inertnem organskem topilu, kot alifatskem ketonu, npr. acetonu, alifatskem alkoholu ali v vodni zmesi takih topil.

Kislinske adicijske soli, ki jih tvorimo z optično aktivno kislino, ločimo v ustrezne pare diastereomernih soli in po želji iz soli levosučne trans spojine s formulo (III) sprostimo ustrezno bazo. Sproščanje baze prednostno izvedemo z raztapljanjem ali suspendiranjem soli v vodi ali zmesi vode in organskega topila, ki se ne meša z vodo, kot je v danem primeru halogeniran alifatski ali aromatski ogljikovodik, linearen ali cikličen eter, npr. diklorometan, kloroform, eter, toluen, itd.; dobljeno raztopino ali suspenzijo naalkalimo z anorgansko bazo, kot alkalijskim karbonatom, npr. kalijevim ali natrijevim karbonatom, amoniakom itd.; in po želji levosučno trans bazo s formulo (III) ekstrahiramo s katerimkoli od zgoraj omenjenih organskih topil, ki se ne mešajo z vodo. Levosučno trans bazo s formulo (III) lahko npr. izoliramo iz njene raztopine v organskem topilu, ki se ne meša z vodo, z uparjenjem. Po želji dobljeno surovo novo trans spojino s formulo (III) nadalje čistimo s prekristalizacijo iz ustreznega topila, kot alifatskega alkohola z 1 do 6 atomi ogljika, npr. metanola.

Hidrolizo levosučnih trans spojin s formulo (III) pred nostno izvedemo v alkalnem mediju. Primerne baze so alkalijski alkoholati, npr. natrijev metilat itd. Hidrolizo prednostno izvedemo v inertnem organskem topilu, bolj prednostno v alifatskem alkoholu z 1 do 6 atomi ogljika, npr. metanolu. Po drugi strani lahko hidrolizo izvedemo z anorgansko bazo v vodnem/alkoholnem mediju. Temperatura hidrolize je na splošno med 60°C in 100°C, prednostno pa reakcijsko zmes kuhamo v uporabljenem inertnem organskem topilu. Hidroliza je končana v kratkem času.

Spojino s formulo (I), pripravljeno po zgoraj opisanem postopku, lahko po želji pretvorimo v njene kislinske adicijske soli s presnovo s kislino po znanih metodah. Take kisline so med drugim anorganske kisline, npr. halogenovodikove kisline (npr. klorovodikova in bromovodikova kislina), žveplova, fosforna kislina, in perhalogenove kisline, npr. perklorova kislina itd.; organske karboksilne kisline, kot npr. mravljinčna, ocetna, propionska, glikolna, maleinska, hidroksimaleinska, fumarna, jantarna, vinska, askorbinska, citronska, jabolčna, salicilna, mlečna, cimetova, benzojska, fenilocetna , p-aminobenzojska, p-hidroksibenzojska, p-amino-salicilna kislina itd.; alkilsulfonske kisline, kot npr. metansulfonska kislina, etansulfonska kislina itd.; cikloalifatske sulfonske kisline, kot cikloheksilgulfonska, naftilsulfonska, sulfanilna kislina itd.; amino kisline, npr. asparaginska, glutaminska, N-acetilasparaginska, Nacetil-glutarna kislina itd.

Tvorbo soli lahko izvedemo npr. v inertnem organskem topilu, kot alifatskem alkoholu z 1 do 6 atomi ogljika, tako da spojino s formulo (I) raztopimo v topilu in izbrano kislino ali njeno raztopino z istim topilom dodamo k prvi raztopini, dokler ne postane rahlo kisla (pH 5 do 6), nato se izloči kislinska adicijska sol in jo lahko odstranimo iz reakcijske zmesi npr. s filtriranjem.

Spojino v smislu izuma lahko po želji podvržemo nadaljnjemu čiščenju, npr. prekristalizaciji.

Vazodilatacijsko učinkovitost spojine s formulo (I) smo testirali pri anesteziranih psih. Na stegnensko arterijo in na notranjo vratno arterijo živali smo namestili elektromagnetske merilnike pretoka (Hellige) in določili količino krvi ki se pretaka po žilah, v ml/min. Povprečni arterijski tlak smo merili s Stathamovim tlačnim senzorjem, priključenim na polietilensko kanilo, uvedeno v arterijo. Število utripov na minuto smo določili iz pulzaterične komponente krvnega tlaka z merilnikom frekvence. Vse izmerjene parametre smo kontinuirno registrirali na večkanalnem poligrafu.

Za primerjavo smo poleg nove spojine v smislu izuma /spojina s formulo (I)/ testirali tudi zadevno desnosučno trans spojino in znano ustrezno racemno trans spojino.

Nova levosučna trans spojina v smislu izuma nima učinka na število utripov in vratni krvni pretok v uporabljeni dozi. Vse tri spojine so imele prehodno rahlo hipotenzivno učin kovitost. Zmanjšanje krvnega tlaka je bilo okoli 20 % v primeru znane racemne spojine, 6 % za (+)-izomer in 7 do 10 % za (-)izomer v smislu izuma. Ugotovili smo, da je nova levosučna trans spojina v smislu izuma izjemno učinkovita pri povečanju krvnega tlaka v stegnenski arteriji. Za primerjavo smo testirali tudi strukturno različen pentoksifilin, široko uporabljani periferni vazodilatator. Dobljeni rezultati so prikazani v tabeli 1.

Vsako spojino smo testirali na več živalih. Izračunali smo povprečje posameznih odgovorov. V tabelah je navedeno število živali (n), povprečna vrednost izmerjenih parametrov in odstotne spremembe.

V primeru intravenskega (i.v.) dajanja smo ocenili izhodno osnovno vrednost in maksimalno spremembo.

Tabela 1

Učinek testnih spojin na krvni pretok v stegnenski arteriji v primeru i.v. dajanja

Spojina	doza (mg/kg)	n	krvni pretok (ral/min)	%	trajanje učinkovi- tosti (min.)
osnoven	maks. sprememba
racerana	1,0	5	60	146,6	+144	15,6
	0,03	2	60	75	+25	1
(+)	1,0	4	42,5	54,5	+28	3,7
	0,03	2	62	62	0	0
(-)	0,01	6	40,2	63	+57	2,3
	0,03	7	42,3	99,6	+ 135	9,6
pentoksi- filin	2,0	5	49,6	60,6	+22	1,5

V tabeli 1 navedeni rezultati kažejo, da periferna vazodilatacijska učinkovitost novega trans-(-)-stereoizomera v smislu izuma prekaša učinkovitost pentoksifilina. Polega tega lahko iz primerjave z ustrezno racemno spojino in (+)-izomerom vidimo, da je (-)-stereoizomer v smislu izuma nepričakovano okoli 100-krat močnejši periferni vazodilatator kot ustrezen (+)-stereoizomer in okoli 30-krat bolj aktiven kot ustrezna racemna spojina.

Čeprav se lahko v izrednih primerih zgodi, da ima eden od dveh možnih stereoizomerov v bistvu enako učinkovitost kot ustrezna racemna spojina in je torej drugi izomer popolnoma neučinkovit, t.j. zgolj eden od obeh stereoizomerov je odgovoren za učinkovitost, to ni primer pri predloženem izumu. Naši testi so vodili do popolnoma nepričakovanega rezultata, da je periferna vazodilatacijska učinkovitost levosučnega trans stereoizomera v smislu izuma okoli 30-krat višja kot učinkovitost ustrezne racemne spojine.

Nadalje je na osnovi rezultatov, prikazanih v tabeli 1, pomembno to, da je najbolj učinkovita doza nove levosučne trans spojine v smislu izuma le 0,03 mg/kg, medtem ko sta tako znana racemna trans spojina in nova desnosučna trans spojina najbolj učinkoviti pri dozi 1,0 mg/kg. Po podatkih, navedenih v tabeli, je bil ustrezen desnosučni trans stereoizomer popolnoma neučinkovit in izkazalo se je, da je znana racemna trans spojina okoli 6-krat manj učinkovita kot (-)-spojina v smislu izuma, če smo jo dali v tej majhni dozi (0,03 mg/kg). Poleg tega celo ta majhna učinkovitost racemne spojine traja le 1 minuto, medtem ko je trajanje učinkovitosti (-)-trans spojine v smislu izuma okoli 10-krat daljše, t.j. okoli 10 minut.

Antihipoksialno učinkovitost nove levosučne trans spojine v smislu izuma smo testirali pri budnih miših v normobarni hipoksiji. Pet samcev miši smo dali v 3-litrski stekleni valj, ki smo ga kontinuirno splakovali s plinsko zmesjo iz 96 % dušika in 4 % kisika. Za vsako žival smo merili čas med namestitvijo živali v stekleni valj in njihovo smrtjo za maksimalno trajanje minut. Živali, ki so bile žive po 2-kratnem povprečnem smrtnem času neobdelanih živali (6,2 minut), t.j. ki so bile žive 12,4 minute po začetku poskusa, smo smatrali kot zaščitene. Referenčne snovi smo dali 20 živalim vsakokrat intraperitonealno v dozi 50 mg/kg telesne teže 30 minut pred namestitvijo živali v steklen valj, medtem ko je bila doza (-) trans izomera s formulo (I) v smislu izuma 25 mg/kg. Določili smo povprečje časov, ki so pretekli do smrti živali, izračunali odstotno razliko glede na povprečen kontrolni čas, dobljen z neobdelanimi živalmi, in jo imenovali spremembo časa preživetja (glej tabelo 2). Število zaščitenih živali, t.j. število živali, ki so bile še žive 12,4 minut po tem, ko smo jih dali v hipoksialni medij, kot najvažnejša karakteristika učinkovitosti, je tudi navedeno v tabeli.

Antihipoksialno učinkovitost nove levosučne trans spojine v smislu izuma na eni strani smo primerjali z učinkovitostjo ustrezne racemne trans spojine in ustreznega desnosučnega trans stereoizomera, na drugi strani pa smo izvedli primerjalne študije z drugimi racemnimi trans spojinami, opisanimi v britanskem patentu št. 1, 499,546. Namen zadnjih komparativnih testov je bil, da bi določili, če velja tudi za druge strukturno zelo sorodne spojine, da ima levosučni trans izomer znatno višjo in kvalitativno različno učinkovitost v primerjavi z ustrezno desnosučno oz. racemno trans spojino. Rezultati tega testa so tudi prikazani v tabeli 2.

Tabela 2

Učinek testnih spojin na čas preživetja in zaščito miši v hipoksialnem mediju

Spojina

Sprememba povprečnega časa preživetja glede na kontrolo (%)

Odstotek zaščitenih živali (%) znani (+)-1-hidroksimetilni derivat /bri- +25 tanski patent št.

1.499.546, v formuli (II) ^X je R¹ vodik/ novi (+)-1-hidroksi- +15 metilni derivat novi (-)-l-hidroksi metilni derivat +75 /formula (I)/** znani (+)-1-acetoksimetilni derivat (bri- +4 tanski patent št.

1.499.546, v formuli(II) je metil/ novi (+)-1-acetoksi- +3 metilni derivat novi (-)-l-acetoksi- +31 metilni derivat /formula (III) , R² je metil/ znani (+)-1-propioniloksi metilni derivat /britan- -11 ski patent št.1,499,546 v formuli (II)^X je

R¹ etil nadaljevanje tabele novi (+)-1-propioniloksi- +38 20 metilni derivat novi (-)-l-propioniloksimetilni derivat /formula -6 0 (III), R² je etil) x izraz formula (II) se uporablja tako, da se nanaša na 1:1 zmes spojin s formulama (Ila) in (llb) xx doza 25 mg/kg.

Rezultati, navedeni v tabeli 2, kažejo, da ima > novi (-) trans stereoizomer v smislu izuma znatno antihipoksialno učinkovitost, t.j. bistveno izboljša hipoksijsko toleranco telesnih tkiv in organov celo v majhnih dozah. Ustrezni (+) trans izomer in ustrezna racemna trans spojina sta praktično brez te učinkovitosti. Antihipoksialna učinkovitost je zelo ugodna glede na terapavtsko indikacijo, ker je pri boleznih, ki jih spremlja vazokonstrikcija, dobava krvi v tkivih in organih znatno zmanjšana, nastopi hipoksija, rezultat pa je nekroza tkiva. Zato je terapevtsko zelo ugodna kombinacija vazodilatacijskega učinka s povečanjem odpornosti celic proti hipoksiji.

Znane racemne in desnosučne trans spojine nimajo antihipoksialne učinkovitosti niti pri s višjih dozah. 10 %-na frekvenca zaščite namreč statistično ni signifikantna, ker se lahko izkaže da so tudi neobdelane živali zaščitene v okoli enaki meri.

Nadalje se lahko vidi, da izmed testiranih strukturno zelo sorodnih spojin le novi levosučni trans izomer v smislu izuma kaže to signifikantno in novo učinkovitost, ee ga primerjamo z ustreznimi racemnimi in desnosučnimi trans spojinami. Niti racemni trans 1-acetoksimetilni ali 1-propioniloksimetilni derivati, opisani v britanskem patentu 1,499,546, niti ustrezne nove optično aktivne levosučne spojine s formulo (III), dobljene z ločenjem prejšnjih spojin, ali ustrezne desnosučne spojine nimajo nikakršne pomembne antihipoksialne učinkovitosti.

Novo levosučno trans spojino s formulo (I) lahko s pridom uporabimo v terapiji, predvsem pri zdravljenju bolezni, ki jih spremlja vazokonstrikcija. Pričakovana terapevtska doza je 0,01 do 1,0 mg/kg telesne teže pri parenteralnem dajanju in 0,5 do 5,0 mg/kg telesne teže pri oralnem dajanju.

Za terapevtske namene lahko novo spojino s formulo (I) in njene fiziološko sprejemljive soli predelamo v pripravke. Izum se zato nanaša tudi na farmacevtske sestavke, ki vsebujejo kot učinkovito sestavino spojino s formulo (I) ali njeno fiziološko sprejemljivo kislinsko adicijsko sol skupaj s farmacevtskimi nosilci in/ali vehikli. Uporabimo lahko nosilce, običajne za ta namen in primerne za parenteralno dajanje, kot tudi druge dodatke. Kot nosilce lahko uporabimo trdne ali tekoče spojine, npr. vodo, želatino, laktozo, škrob, pektin, magnezijev stearat, stearinsko kislino, smukec, rastlinska olja, kot arašidovo olje, olivno olje itd. Spojine lahko predelamo v pripravke, kot običajne farmacevtske pripravke, npr. v trdni obliki (kroglaste in oglate pilule, dražeje, kapsule, npr. trde žela16 tinske kapsule) ali v tekoči obliki (oljnate ali vodne raztopine ali suspenzije za injekcije). Količino trdnega nosilca lahko variiramo v širokih območjih, prednostno pa je med 25 mg in 1 g. Sestavki po želji vsebujejo tudi običajne farmacevtske dodatke, kot konzervirna sredstva, omočilna sredstva, soli za naravnavo osmotskega tlaka, pufre, sredtva za okus in aromo.

Sestavki v smislu izuma po želji vsebujejo spojino s formulo (I) skupaj z drugimi znanimi aktivnimi sestavinami. Enotske doze izberemo glede na način dajanja. Farmacevtske sestavke pripravimo z običajnimi tehnikami, kot so sejanje, mešanje, granuliranje, stiskanje ali raztapljanje aktivnih sestavin. Dobljene sestavke nato dodatno običajno obdelujemo, kot steriliziramo .

Izum podrobno pojasnjujejo naslednji neomejevalni primeri.

PRIMER 1 ( +J-IrJz-acetilokaimetil-l^-etil-l ,2,3,4,6,7,12,12b/Joktahidroindolo/2,3-a/kinolizin in (-)-lcC-acetiloksimetil1/^-etil-1,2,3,4,6,7,12,12b d--oktahidroindolo/2,3-a/kinolizin

Raztopino 1,1319 g (7,54 mmolov) D-vinske kisline v 25 ml absolutnega acetona dodamo k vroči raztopini 1,3619 g (7,54 mmolov) (+)-1-acetiloksimetil-1-etil-1,2,3,4,6,7,12,12b oktahidroindolo/2,3-a/kinolizina (britanski patent št. 1,499 546) v 25 ml absolutnega acetona. Zmes pustimo stati od 24 do 28 ur pri sobni temperaturi. Oborjene kristale odfiltriramo in po izpiranju z minimalno količino acetona dobimo 2,00 g ustreznega tartrata. Sol raztopimo v 50 ml destilirane vode in raztopino naravnamo na pH 8 s 5 %-no vodno raztopino natrijevega karbonata ob hlajenju z ledeno vodo. Alkalno raztopino trikrat ekstrahiramo s po 20 ml diklorometana. Združeno organsko raztopino sušimo nad trdnim brezvodnim magnezijevim sulfatom in jo nato uparimo v vakuumu. Preostalo olje kristaliziramo iz metanola. Dobimo 1,20 g (97,4 %) desnosučne naslovne spojine kot kristalno snov.

Tal.: 122°C do 123°C = +38,7° (c = 1, diklorometan)

Z uparjenjem matične lužnice po ločenju v vakuumu dobimo 1,65 g trdne pene. S tem, da delamo po zgoraj opisanem postopku in kristaliziramo proizvod iz metanola, dobimo 1,00g (81,2 %) levosučne naslovne spojine.

Tal.: 122°C do 123°C = -37,5° (c = 1, diklorometan)

PRIMER 2 ( + )-1 c/--etil-1 /^-hidroksimetil-1,2,3,4,6,7,12,12b fyoktahidroindolo/2,3-a/kinolizin in (-)-1/^-etil-1<4~--hidroksimetil-1,2,3,4,6,7,12,12b 4- -oktahidroindolo/2,3-a/kinolizin

a) 1,95 g (5,97 mmolov) ( + )-1 ^-acetiloksimetil-lc/-⁷etil-1,2,3,4,6,7,12,12b/^-oktahidroindolo/2,3-a/kinolizina, pripravljenega po primeru 1, raztopimo v 100 ml vročega metanola in po dodatku 0,05 g (0,92 mmolov) natrijevega metilata zmes 30 minut refluktiramo. Reakcijsko zmes pustimo ohladiti na sobno temperaturo, nato zlijemo na 300 ml destilirane vode, oborjene bele kristale odfiltriramo in izperemo s hladno vodo.

Dobimo 1,65 g (97,6 %) desnosučne naslovne spojine kot belo kristalno snov.

Tal.: 220°C do 221°C /<^/_D = +110,4° (c = 1, dimetilformamid)

b) S tem, da v bistvu delamo kot pri točki a), vendar izhajamo iz (-)-1 -acetiloksimetil-1 ;S-etil-1,2,3,4,6,7,12,12bx oktahidroindolo/2,3-a/kinolizina^ pripravljenega po primeru 1, dobimo 1,60 g (94,2 %) levosučne naslovne spojine kot kristalno snov.

Tal.: 220°C do 221°C /«O/^ s -108,0° (c = 1, dimetilformamid)

Hidrobromid levosučne naslovne spojine pripravimo iz 10-kratnega volumna vročega acetona z 48 %-no vodno raztopino bromovodika.

Tal.: 280°C do 282°C

Tal*po kristalizaciji iz metanola: 285°C do 287°C.

Claims (3)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Postopek za pripravo optično aktivnega trans-(-)1 /^-etil- 1<k- -hidroksimetil-1,2,3,4,6,7,12, ^b^-oktahidroindolo/2,3-a/kinolizina s formulo (I) in njegovih kislinskih adlcijskih soli, označen s tem, da ločimo 1:1 zmes derivata 1^—e til-l-^T-aciloksime til-1,2,3,4,6,7,12,12b$ oktahidroindolo/2,3-a/kinolizina s formulo (Ila) in derivata 1 (^-etil-1 <A--aciloksimetil-1,2,3,4,6,7,12,12b^oktahidroindolo/2,3-a/kinolizina s formulo (Ilb) v katerih je

   R vodik, alkilkarbonil z 1 do 6 atomi ogljika v alkilnem delu po želji substituiran arilkarbonil ali aralkilkarbonil z 1 do 6 atomi ogljika v alkilnem delu, in v danem primeru hidroliziramo dobljeni novi optično aktivni derivat (-J-l/^-etil-lc^-aciloksimetil-1,2,3,4,6,7,12,12bct -oktahidroindolo/2,3-a/kinolizina s formulo (III) (HI) v kateri je p

   R alkilkarbonil z 1 do 6 atomi ogljika v alkilnem delu,.v danem primeru substituiran aril ali aralkilkarbonil z 1 do 6 atomi ogljika v alkilnem delu, in po želji dobljeni novi (-)21

   1 β-etil-l OC-hidroksimetil-1,2,3,4,6,7,12,12b(X-oktahidroindolo/2,3-a/kinolizin obdelamo s kislino.
2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da ločenje izvedemo z D-vinsko kislino.
3. 3. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da hidroli zo izvedemo ob alkalnih pogojih.