KR880001079B1 - (-)-1β-에틸-1α-히드록시메틸-1,2,3,4,6,7,12,12bα-옥타히드로인돌로[2,3-a]퀴놀리진의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

(-)-1β-에틸-1α-히드록시메틸-1,2,3,4,6,7,12,12bα-옥타히드로인돌로[2,3-a]퀴놀리진의 제조방법

본 발명은 1-에틸기와 12-b 수소가 트랜스 구조를 한 신규의 광학적으로 활성인 1-에틸-옥타히드로인돌로 [2,3-a]퀴놀리진 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는 본 발명은 식(I)의 신규의 광학적으로 활성인 트랜스 (-)-1β-에틸-1α-히드록시메틸-1,2,3,4,6,7,12,12bα-옥타히드로인돌로[2,3-a]퀴놀리진과 이의 산부가염에 관한 것이다.

또한 본 발명은 식(I)의 화합물과 이의 산부가염의 제조방법에 관한 것이기도 하다.

이 제조방법은 식(IIa)의 1α-에틸-1β-아실옥시메틸-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-옥타히드로인돌로[2,3-a]퀴놀리진 유도체와 식(IIb)의 1β-에틸-1α-아실옥시메틸-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-옥타히드로인돌로[2,3-a]퀴놀리진 유도체의 1 : 1 혼합물을 분할시킨 다음, 식(III)으로 표시되는 신규의 광학적으로 활성인 (-)-1β-에틸-1α-아실옥시메틸-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-옥타히드로인돌로[2,3-a]퀴놀리진 유도체를 얻고 이를 가수분해시켜서 식(I)의 신규의 (-)-1β-에틸-1α-히드록시메틸-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-옥타히드로인돌로[2,3-a]퀴놀리진을 얻으며, 필요하다면 이것을 산으로 처리하여 산 부가염을 얻는 방법으로 구성되어 있다.

상기 식중, R¹은 알킬부에 1-6 탄소원자를 갖는 알킬카르보닐, 또는 알킬부에 1-6 탄소원자를 갖는 치환된 아릴카르보닐 또는 아랄킬카르보닐이며, R²역시 알킬부에 1-6 탄소원자를 갖는 알킬카르보닐, 또는 알킬부에 1-6 탄소원자를 갖는 치환된 아릴카르보닐 또는 아랄킬카르보닐이다.

상기 식들의 R¹및 R²에서 "알킬기"란, 이들이 1-6 탄소원자를 갖는 직쇄형 또는 가지형 알킬로서 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 등의 기를 나타내는 반면, R¹및 R²에서 "아릴기"이란 이들이 단환식 또는 다환식 (분리 또는 합착형)의 방향족 탄화수소기로서, 페닐, 디페닐, 나프틸 등의 기를 나타낸다. 또한 "아랄킬"이라 함은 상기의 정의된 아릴 및 알킬기의 여하한 조합을 말한다.

식(I)의 화합물은 약학적으로, 보다 구체적으로는 심장혈관의 확장능 특히 말초혈관의 확장능 및 항-산소 결핍증능을 보인다.

항가리 특허 제170,495호(영국특허 제1,499,546호)에는 1,2-2 치환 옥타히드로인돌로 [2,3-a] 퀴놀리진류가 설명되어 있는데, 이들은 다른 위치들 중에서 1-위치에는 본 발명에 의한 화합물에 존재하는 것돌과 동일한 치환체를 함유할 수 있다. 그러나 그들 화합물에 있어서, 1-위치에 있는 치환체 및 12b-수소의 배치구조가 규정되지 않았다. 더우기, 명세서 및 특허청구의 범위에 광학적으로 활성인 화합물 및 분할법이 일반적인 용어로 설명되어 있을지라도, 구체적으로 설명된 화합물 들은 예외 없이 라세미성이다.

공지된 라세미 화합물은 혈관 확장성을 가지며 이러한 성능은 말초혈관 및 순환에서 공히 관측되는 것으로 상기한 화합물의 혈관확장능은 선택적이 아닌 것이다. 그러나, 본 발명에 의한 화합물은 그와는 매우 대조적으로 선택적인 말초혈관 확장능을 갖는다.

종래의 공지된 화합물과 본 발명에 의한 화합물간의 또 다른 현격한 차이점은 공지의 화합물이 항-산소결핍증능이 없는 반면에, 본 발명에 의한 화합물의 경우에는 말초혈관확장능외에도 항-산소 결핍증능이 수반된다는 점이다.

헬브.킴.악타지 [Helv.Chim.Acta, 60, 1801(1977)]에 의하면 라세미 트랜스 1-에틸-1-1히드록시메틸-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로인돌로 [2,3-a]퀴놀리진은, 1-위치에 알데히드기를 함유하고 있으며, 빈사민(vincamine) 합성에 있어서 중간체로 수득되는 대응 라세미 트랜스 화합물을 환원시킴으로써 제조되어진다. 그러나, 상기 문헌에는 수득된 화합물의 분할, 대응하는 광학적 활성 화합물 또는 이들이 보유할 수 있는 어떠한 약학적 성능에 대하여도 전혀 언급이 되어 있지 않다.

가즈.킴.이탈리아나지 [Gaz.Chim.Italiana 111, 257(1981)]에 있어서는 라세미 트랜스 1-에틸-1-1히드록시메틸-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로인돌로 [2,3-a]퀴놀리진이 디이소프로필 에틸아민의 존재하에서 1-에틸-헥사히드로인돌로 [2,3-a] 퀴놀리지움 퍼클로레이트 및 아세토니트릴 중의 수성포름 알데히드용액을 가열함으로써 제조되어 진다고 설명되어 있다.

이 문헌도 라세미 화합물에 관한 것이지만 대응하는 관학적 활성유도체, 제조된 화합물의 분할 또는 상기한 화합물이나 그 유도체에 관한 어떠한 약학적 성능에 대하여도 설명이 없다.

본 발명자들은 놀랍게도 종전 문헌에 구체적으로 설명되지 않고, 전에 제조된 적이 없으며, 광학적으로 활성이며, 식(I)로 표시되는 트랜스 (-)-1β-에틸-1α-히드록시메틸-1,2,3,4,6,7,12,12bα-옥타히드로인돌로 [2,3-a] 퀴놀리진이 우수한 선택적 말초혈관 확장능을 갖고 있어서, 비선택적이며 일반적인 혈관확장능을 보이는 각각의 라세미 화합물과는 대조적으로 다르다는 점을 발견하였다.

본 발명에 의한 광학적 활성화합물의 또 다른 본질적인 차이점은 매우 적은 투여량(예를 들면, 0,03mg/kg 정맥내 투여)으로서도 그 선택적 말초혈관 확장능을 발휘하는 반면에, 대응라세미 화합물은 약 2배이상 더 높은 투여량(예를 들면, 1mg/kg 정맥내 투여)에 의해서만 혈관 확장능을 발휘한다는 점이다.

본 발명에 의한 화합물의 또 다른 기대치 않는 잇점은 그 추가적인 항-산소결핍증능으로써, 이는 선택적인 말초혈관 확장능과 함께 치료의 새로운 가능성을 제공해 준다는 점이다. 그러나, 대응라세미 화합물은 항-산소결핍증능이 전혀 없다.

본 발명의 제조방법에 있어서 개시물질로 사용되는 식(IIa) 및 식(IIb)의 라세미화합물은 헝가리 특허 제170,495호 (영국특허 제1,499,546)에 공표된 방법에 의하여 제조된다.

식(IIa) 및 식(IIb)의 화합물의 분할은 공지된 산을 사용하여 실시할 수 있다. 예를 들면 이들의 화합물로는 광학적으로 활성인 산, 바람직하기로는 D-타르타르산, 디벤조일-D-타르타르산, 캄펜술폰산 등을 들 수 있다. 이들의 분할은 일반적으로지방족케톤(예 : 아세톤)과 같이 적절히 선택된 불활성 유기용매, 지방족 알코올, 또는 이렇나 용매의 수성혼합물 중에서 행한다.

광학적으로 활성인 산으로 형성된 산부가염은 각각의 쌍을 이룬 디아스테레오머염으로 분리되고 각각의 염기는 원한다면 식(III)의 좌선성트랜스 화합물의 염으로 부터 도출되어 진다.

염기의 도출은 수중에서 또는 물과 비수화성(非水和性)의 유기용매의 혼합물 속에서 염을 용해시키거나 현탁화시키고 얻어진 알카리성용액 또는 현탁액을 탄산염(예 : 탄산칼륨 또는 탄산나트륨), 암모니아 등과 같은 무기염기로서처리한 다음, 상기의 비수화성 유기용매내에서 식(III)의 좌선성트랜스 염기를 추출함으로써 완료시키는 것이 바람직스럽다. 예들 들면 식(III)의 좌선성 트랜스 염기는 증류조작에 의하여 비수화성 유기용매 용액으로 부터 분별시킨다. 원한다면, 수득된 식(III)의 신규의 조(粗) 트랜스 화합물은 1-6 탄소원자를 갖는 지방족 알코올(예 : 메탄올)과 같은 적절한 용매를 사용하여 재 결정화에 의하여 더욱 정제한다. 이때 사용하는 비수화성 유기용매라 함은 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 틀루엔등과 같이 임의로 할로겐화된 지방족 또는 방향족 탄화수소, 선형 또는 환식에테르 등을 일컫는다. 바람직하기로는 알칼리 매체중에서 식(III)의 좌선성 트래스 화합물을 가수분해시킨다.

적절한 염기는 알칼리금속알코올 화합물(에 : 소듐 메틸레이트 등)이다. 바람직하기로는 불활성 유기용매, 더욱 바람직하기로는 1-6 탄소원자를 갖는 지방족알코올(예 : 메탄올)중에서 가수분해 시킨다. 수성/알코올성 매체중에서 무기염기로서 가수분해 시킬수도 있다.

일반적으로, 가수분해 온도는 60℃-100℃이고, 반응혼합물을 사용되는 불활성 유기용매중에서 비등시킨다. 가수분해는 짧은 시간내에 완료되며, 식(I)의 신규의 화합물을 얻는다.

상술한 방법에 따라 제조된 식(I)의 화합물을 원한다면 공지된 산으로 반응시켜서 부가염으로 전환된다. 그러한 산에는 할로겐화소소산(예 : 염화 수소산 및 브롬화수소산), 황산,인산 및 피할산(예 : 피클로르산)등가 같은 무기산 ; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 말레산, 히드록시말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 아스코르브산, 시트르산, 말산, 살리실산, 락트산, 신남산, 벤조산, 페닐아세트산, P-아미노벤조산, P-히드록시벤조산, P-아미노살리실산 등과 같은 유기 카르복실산 ; 메탄설폰산, 에탄설폰산 등과 같은 환식지방족 설폰산 ; 아스파라긴산,글루탐산, N-아세틸-아스파라긴산, N-아세틸-글루타르산 등과 같은 아미노산이 있다.

염의 형식은, 예를 들면, 1-6 탄소원자를 갖는 지방족 알코올과 같은 불활성 유기용매 중에서 실시되며, 식(I)의 화합물은 용매 및 선택된 산 중에서 용해시키거나 동일한 용매로 형성된 용액으로 제1용액에 가하여 약산성(pH : 5-6)이 되도록 만든다. 그 후에 산부가염을 여과조작 등에 의하여 분리해내고 반응혼합물로 부터 제거한다.

본 발명에 의한 화합물은 원한다면 재결정화 등에 의하여 더욱 정제된다.

식(I)의화합물의 혈관확장능을 마취된 개에 대하여 시험한다. 시험동물의 대퇴동맥 및 내부 경동맥상에 전자장유량계(Hellige)를 설치하고, 혈관상 내에 흐르는 혈액량을 ml/분으로 측정한다. 동맥에 도입된 폴리에틸렌 카눌라(canulla)에 부착된 스타덤(statham) 압력계로서 동맥평균압을 측정하였다. 주파수계로 혈압의 맥박성분으로 부터 분당 맥박수를 측정하였다. 모든 측정변수를 다변수 폴리그래프상에 연속 기록하였다.

본 발명에 의한 신규 화합물 [식(I)의 화합물)]을 상호비교하기 위해 각각의 우선성 트랜스 화합물 및 공지된 대응 라세미 트랜스 화합물도 시험하였다.

본 발명에 의한 좌성성 트랜스 화합물은 적용투여량에서 맥박수 및 경동맥 혈액량에 영향응 미치지 않았다. 모든 3개 화합물은 전이적인 약한 저혈압능을 갖는다. 혈압감소는 공지된 라세미화합물에서 약 2%, 그리고 본 발명에 의한 화합물의 (+)-이성체에서 6%, (-)-이성체에서 7-10% 이었다.

본 발명에 의한 신규의 좌성성 트랜스 화합물은 대퇴동맥의 혈압증가에서 예외적으로 활성이었다. 이를 비교하기 위해 말초혈관 확장제로 널리 사용되고 있으나 화학구조식은 전혀 다른 펜톡시필린도 시험하였다. 그 결과를 표 1에 보였다.

더 많은 시험동물에 대하여 각 화합물을 시험하여 각각의 반응들을 평균하였다. 표에는 시험동물의 수(n), 측정변수의 평균치 및 % 변화를 표시하였다. 정맥내 투여의 경우에 혈액의 초기 기본량 및 최대변화량을 구하였다.

[표 1]

정맥내 투여 경우에 대퇴동맥내 혈액량에 대한 시험 화합물의 영향

표 1에 실린 결과는 본 발명에 의한 신규의 트랜스 (-)-입체이성체의 말초혈관확장능이 펜톡시필린의 그것보다 우월함을 보여 주고 있다. 또한 상대적인 라세미 화합물과 (+)-이성체를 상호 비교해 보면 본 발명에 의한 (-)-입체이성체가 기대치 않게 상대적인 (+)-입체 이성체보다 약 100배 더 강력한 말초혈관 확장재이고 대응 라세미 화합물보다는 약 30배 더 활성임을 알 수 있다.

비록 극단적인 경우에 2개의 가능한 입체 이성체중 하나가 근본적으로 대응라세미 화합물과 동일한 성능을 갖고, 따라서, 나머지 다른 이성체가 완전히 비 효과적이라 하더라도, 즉 2입체이성체중 하나가 완전히 활성에 책임을 담당하더라도, 이는 본 발명의 경우에 있어서는 그러하지 아니하다. 본 발명자들은 본 발명에 의한 좌선성트랜스 입체이성체의 말초혈관확장능이 대응라세미 화합물의 확장능보다 약 30배 더 높다는 예상치못한 결과를 실험에 의해 확인한 것이다.

더우기, 표1에 보인 결과로부터 공지된 라세미트랜스화합물과 신규의 우선성 트랜스 화합물이 투여량 1.0mg/kg에서 가장 효과적인 반면에 본 발명에 의한 신규의 좌선성 트랜스 화합물의 최대효과 투여량은 단지 0.03mg/kg이라는 점이 주목된다. 표에 보인 수치로부터 대응하는 우선성트랜스 입체이성체는 완전히 비효과적이고, 공지된 라세미트랜스화합물은 이렇게 적은량(0.03mg/kg)을 투여할 때, 본 발명에 의한 좌선성트랜스 화합물보다 약 6배 효능이 덜하다는 것을 알 수 있다. 또한 라세미화합물은 이처럼 저효능을 나타낸다는 점 이외에도 그 효능지속기간이 단지 1분간인데 반하여 본 발명에 의한 신규의 좌선성 트랜스 화합물의 효능 지속시간은 약 10배 더 긴 약 10분간이다.

본 발명에 의한 신규의 좌선성 트랜스 화합물의 항-산소 결핍증능을 측정해보기 위하여 정상적인 대기압하의 저산소상태에 있는 정신 차린 쥐에 대하여 시험해 보았다.

수컷 쥐5마리를 3리터 유리실린더에 넣고 질소 96% 및 산소 4%로 구성된 기체혼합물을 계속 공급하였다. 시험동물을 유리실린더에 넣은 후 이들이 죽을 때까지의 경과시간을 각각에 대하여 최대 15분간 측정하였다. 시험동물을 유리실린더에 넣은 후 이들이 죽을 때까지의 경과시간을 각각에 대하여 최대 15분간 측정하였다. 이들 화합물을 투여하지 않은 시험동물의 평균치사시간인 6.2분의 2배까지 (즉, 실험시작 후 12.4분까지)살아 있는 시험동물을 산소결핍증능에 대하여 보호된 것으로 간주한다. 시험동물들을 유리실린더에 넣기 30분전에 20마리에 대하여 대응물질 50mg/체중kg을 각각 복강내에 투여한 반면, 본 발명에 의한 식(I)의 좌선성 트랜스 이성체는 25mg/체중kg을 투여하였다. 시험동물들이 치사할 때까지의 경과시간을 평균하고, 이들 화합물을 투여하지 않은 시험동물들로 부터 수득된 평균 대조시간에 대한 % 차이를 계산하여 이를 생존시간의 변화라고 칭하였다.(표 2참고) 보호된 시험동물의 수 즉, 저산소성 매체증에 넣고서 12.4분 경과후에도 살아 있는 시험동물의 수를 항-산소결핍증능의 가장 중요한 변수특성으로서 표에 나타내었다.

본 발명에 의한 신규의 좌선성 트랜스화합물의 항-산소결핍증능을 대응 라세미트랜스 화합물 및 대응 우선성 트랜스 입체이성체의 효능과 비교하는 한편, 영국특허 제1,499,546호에 공표된 기타 라세미 트랜스 화합물과의 비교연구도 실시하였다. 이렇나 비교시험의 목적은 좌선성 트랜스 이성체가 대응하는 우선성 및 라세미 트랜스 화합물과 각각 비교하여 훨씬 더 높고 질적으로 다른 효능을 갖는 점이 기타의 구조적으로 매우유사한 화합물에도 적용되는 지의 여부를 알아 보기 위한 것이다. 이 시험의 결과도 표2에 보였다.

[표 2]

저 산소성 매체중에 쥐의 생존기간 및 보호에 대한 시험화합물의 영향

*식(II)는 식(IIa) 및 (IIb)의 화합물의 1 : 1 혼합물을 나타냄

**25mg/kg 투여

표 2에 제시된 결과는 본 발명에 의한신규의 (-) 트랜스 입체이성체가 상당한 항-산소결핍증능을 갖고 있음을 즉, 적은 투여량으로도 체조직 및 기관의 산소결핍증에 대한 내성을 근본적으로 개선시킴을 보여준다. 대응하는 우선성 트랜스 이성체 및 각각의 라세미 트랜스 화합물은 실질적으로 이러한 효능을 발휘하지 못하고 있다. 이러한 항산소결핍증능은 혈관수축을 동반하는 질병에 있어서 조직 및 기관내 혈액공급이 근본적으로 감소하여 조직괴사를 일으키는 산소결핍증이 발생하므로 치료학적인 견지에서 매우 유용하다. 따라서, 혈관 확장성과 산소결핍증에 대한 세포내성의 증가의 조합은 치료학적으로 매우 바람직하다.

공지된 라세미 및 우선성 트랜스화합물은 비록 더 많은 양을 투여하더라도 항-산소결핍증능을 갖지 않는다. 이들 화합물이 투여되지 않는 시험동물들도 거의 동일한 비율만큼 보호되기 때문에 10%의 보호빈도는 통계적으로 그다지 중요하지 않다.

또한 시험되고 구조적으로 매우 유사한 화합물들 중에서, 오직 본 발명에 따른 신규의 좌선성 트랜스 이성체만이 대응하는 라세미 및 우선성 트랜스 화합물과 비교할때 이와 같이 중요하고 신규한 효능을 갖는다. 영국특허, 제1,499,546로에 설명된 라세미 트랜스 1-아세톡시메틸 또는 1-프로피오닐옥시 메틸유도체나, 전자의 화합물들의 분할에 의하여 수득되는 식(III)의 각각의 신규한 광학적 활성인 좌선성 화합물 또는 대응 우선성 화합물도 중요한 항-산소결핍증능을 갖지 않는다.

식(I)의 신규의 좌선성 트랜스 화합물은 치료, 무엇보다도 혈관수축을 동반한 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 기대되는 치료학적 투여량은 비경구적 투여의 경우에 0.01-1.0㎎/체중kg이고 경구적 투여의 경우에 0.05-5.0㎎/체중kg이다.

식(I)의 신규한 화합물과 그것의 생리학적으로 허영되는 염을 치료학적 목적으로 제제화할 수 있다. 따라서 본 발명은 또한 식(I)의 화합물이나 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로 하고 여기에 약학적 담체 및/또는 부형제를 연합하여 구성된 약학적 조성물에 관한 것이기도 하다.

이러한 목적에 통상적으로 사용되고 비경구적 투여에 적합한 담체가 기타 첨가제와함께 사용될 수 있다. 담체로서는 물, 젤라틴, 락토오스, 전분, 펙틴, 마그네슘수테아레이트, 스테아르산, 탈크, 야채유(예 ; 낙화생유, 올리브유)등의 고체 또는 액체화합물이 사용될 수 있다. 이들 화합물은 종래의 약학적 제제로서 구형 및 각환제, 당의정, 경질젤라틴 캡슐과 같은 고체형이나 주사가능한 유성, 수성용액 또는 현탁용액등의 액체형으로 배합될 수 있다. 고형담체의 양은 광범위하게 변할 수 있으나 바람직하기로는 25mg-1g이다. 이 조성물은 또한 임의로 방부제, 습윤제, 삼투압조절용 염, 완충제, 향미제 및 방향제와 같은 종래의 약학적 첨가제를 함유한다.

본 발명에 의한 조성물은 임의로 식(I)의 화합물과 함께 기타 공지의 유효성분을 함유한다. 투여방법에 따라 단위 투여량이 선택된다. 유효성분의 체질, 혼합, 과랍화, 압축 또는 용해를 포함한 종래 방법에 의하여 약학적 조성물이 제조된다. 그리고 수득된 제재에 살균법과 같은 추가적인 종래의 처리를 가한다.

다음에 비제한적인 실시예들에 의하면 본 발명을 상세히 설명한다.

[실시예 1]

(+)-1β-아세톡시에틸-1α-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-옥타히드로인돌로 [2,3-a]-퀴놀리진 및 (-)-1β-아세틸옥시에틸-1β-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12bα-옥타히드로인돌로 [2,3-a]퀴놀리진

무세아세톤 25ml 중 D-타르타르산 1.1319g(7.54m 몰)이 용해되어 있는 용액을 무수아세톤 25ml 중 (

)-1-아세틸옥시메틸-1-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로인돌로 [2,3-a]퀴놀리진 (영국특허 제1,49,546호 1.3619g(7.54m 몰)이 용해되어 있는 용액을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 24-28시간 방치한다. 침전된 결정을 여과해 내고 최소량의 아세톤으로 세척하여 대응하는 타르타르산염 2.00g을 수득한다. 이 염을 증류수 50ml중에 용해시키고, 이 용액을 빙냉하에 5% 탄산나트륨 수용액으로서 pH8이 되도록 한다. 각각 20ml의 디크로로메탄으로 3회에 걸쳐 알칼리 용액을 추출한다. 이 유기용액을 합하여 고형무수황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압 증류시킨다. 잔류유를 메탄올을 사용하여 결정화 한다. 결정물질로 표제상의 우선상 화합물 1.20g(97.4%)를 수득한다.

융점 : 122℃-123℃

[α]_D=+38.7℃(C=1, 디크로로메탄)

분할된 모액을 감압증류하여 고형거품 1.65g을 수득한다. 이하 상술한 방법과 똑같은 방법으로 이 생성물을 메탄올로 결정화하여 표제상의 좌선성 화합물 1.00g(81.2%)을 수득한다.

융점 : 122℃-123℃

[α]_D=-37.5℃(C=1, 디크로로메탄)

[실시예 2]

(+)-1α-에틸-1β-히드록시메틸-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-옥타히드로인돌로-[2,3-a]-퀴놀리진 및(-)-1β-에틸-1α-히드록시메틸-1,2,3,4,6,7,12,12bα-옥타히드로인돌로 [2,3-a]-퀴놀리진

a). 실시예1에 따라 제조된 (+)-1β-아세틸옥시메틸-1α-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-옥타히드로인돌로 [2,3-a]퀴놀리진 1.95g(5.97m 몰)을 고온메탄올 100ml중에 용해시키고 소듐 메틸레이트 0.05g(0.92m 몰)을 가한 후에, 이 혼합물을 30분간 환류시킨다. 이 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 증류수 300ml에 쏟아 부어서 침전된 백색 결정을 여과시켜 걸러내고 냉각수로 세척한다. 백색 결정물질로서 표제상의 우선성화합물 1.65g(97.6%)을 수득한다.

융점 : 220℃-221℃

[α]_D=+110.4˚(C=1, 디메틸 포름아미드)

b). 개시물질로서 실시예 1에 따라 제조된 (-)-1α-아세틸옥시메틸-1β-에틸-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-옥타히드로인돌로 [2,3-a]퀴놀리진을 사용한 점을 제외하고는 상기의 a) 방법과 똑같은 방법으로 실시한다. 결정물질로서 표제상의 좌선성 화합물 1.60g(94.2%)을 수득한다.

융점 : 220℃-221℃

[α]_D=-108.0˚(C=1, 디메틸 포름아미드)

48% 브롬화 수소용액과 10배 용적의 고온아세톤을 사용하여 표제상의 좌선성화합물의 브롬화 수소를 제조한다.

융점 : 280℃-282℃

메탄올로 결정화 후에 융점 : 285℃-287℃

Claims (3)

1. 일반식(IIa)의 1α-에틸-1β-아실옥시메틸-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-옥타히드로인돌로 [2,3-a] 퀴놀리진 유도체와 일반식(IIb) 1β-에틸-1α-아실옥시메틸-1,2,3,4,6,7,12,12bα-옥타히드로인돌로 [2,3-a]퀴놀리진 유도체의 혼합물을 분할시킨 다음, 일반식(III)으로 표시되는 광학적으로 활성인 (-)-1β-에틸-1α-아실옥시메틸-1,2,3,4,6,7,12,12bα-옥타히드로인돌로 [2,3-a]퀴놀리진 유도체를 얻고, 이를 가수분해시켜서 신규의 구조식(I)로 표시되는 (-)-1β-에틸-1α-히드로메틸--1,2,3,4,6,7,12,12bα-옥타히드로인돌로 [2,3-a] 퀴놀리진을 수득함을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, R¹은 알킬부에 1-6 탄소원자를 갖는 알킬카르보닐, 또는 알킬부에 1-6 탄소원자를 갖는 치환된 아릴카르보닐 또는 아랄킬카르보닐이며, R²역시 알킬부에 1-6 탄소원자를 갖는 알킬카르보닐, 또는 알킬부에 1-6 탄소원자를 갖는 치환된 아릴카르보닐 또는 아릴킬카르보닐이다.
2. 제1항에 있어서, 분할은 D-타르타르산을 사용하여 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제1항에 있어서, 가수분해는 알카리 매체중에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.