DK154431B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 10-halogen-e-homoeburnanderivater eller epimere, optisk aktive antipoder eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 10-halogen-e-homoeburnanderivater eller epimere, optisk aktive antipoder eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK154431B DK154431B DK348080AA DK348080A DK154431B DK 154431 B DK154431 B DK 154431B DK 348080A A DK348080A A DK 348080AA DK 348080 A DK348080 A DK 348080A DK 154431 B DK154431 B DK 154431B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- optically active
- addition salts
- acid
- acid addition
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 __
DK 154431 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 10-halogen-E-homoeburnaner eller epimere, optisk aktive antipoder eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
5 De hidtil ukendte forbindelser har den almene formel 10 1 f f'
HO
15 hvori R2 er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, og X er et halogenatom.
Den her omhandlede analogifremgangsmåde er karakteriseret ved, at man behandler racemiske eller optisk aktive 20 9-halogen-octahydro-indoloquinolisinderivater med den almene formel II
25 H I ---- X. S 11
HO-CH-C \\ζ . COOR
hvori betydningen af R2 og X er den samme som ovenfor, og 30 R1 er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, eller disse forbindelsers syreadditionssalte med en stærk base og om ønsket opspalter de opnåede forbindelser med den almene formel I i deres 15-epimere og/eller deres optisk aktive antipoder og/eller danner fysiologiske acceptable syreadditionssalte 35 deraf.
2
DK 154431 B
Forbindelserne med den almene formel I har en værdifuld karudvidende virkning.
Alkylgruppeme R-*- og R2 i forbindelserne med de almene formler I og II er lige eller forgrenede alkylgrupper, f.eks.
5 methyl-, ethyl-, n-propyl-, i-propyl-, n-butyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, n-pentyl-, i-pentyl-, n-hexyl- eller i-hexylgrupper. R2 står fortrinsvis for en ethyl- eller n-butylgruppe.
Substituenten X står for fluor, chlor, brom eller 10 iod, fortrinsvis for brom.
Udgangsforbindelserne med den almene formel II kan fremstilles som beskrevet i FR-patentskrift nr. 2.444.037.
Det væsentlige ved denne fremgangsmåde består i, at man omsætter 9-halogen-l,2 3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]quino-15 lisinderivater med 2-* cyloxy-acrylsyreestre, og de opnåede 1- (2' -acyloxy-2 '-alkyl oxycarbonyl-ethyl) -9-halogen-l,2,3,4,- 6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]quinolisinderivater bliver enten reduceret og derefter deacyleret, eller først deacyleret og derefter reduceret.
20 Forbindelserne med den almene formel II omsættes med stærke baser. Som stærke baser kander blive tale om f.eks. alkalimetalhydrider, såsom natriumhydrid, eller alkalimetal-alkoholater, såsom natriummethylat, natriumethylat, natrium--tert.-butylat eller kalium-tert.-butylat, endvidere alkali-25 metalamider, f.eks. natriumamid eller kaliumamid, eller alkalimetaldialkylamider, f.eks. lithiumdiisopropylamid.
Den alkaliske behandling foretages i et indifferent aprotisk, ikke-polært organisk opløsningsmiddel. Som opløsningsmidler kan der bruges f.eks. aromatiske carbonhydrider, 30 såsom benzen, toluen eller xylen.
Den alkaliske behandling foretages fortrinsvis ved en temperatur, der ligger tæt ved det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt.
O
3
DK 154431 B
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fås 15-epimer-blandingeme af forbindelser med den almene formel I. Disse blandinger kan, om ønsket, adskilles ii.de enkelte epimere.
Dette sker hensigtsmæssigt ved hjælp af præparativ tyndt-5 lagschromatografi.
Når forbindelserne med den almene formel I skal omsættes til 10-halogen-vincaminsyreestere, er det ikke nødvendigt at adskille de epimere fra hinanden, da 15-epimer-centret ophører med at bestå '.ved den efterfølgende reaktion.
10 Til den præparative tyndtlagschromatografi benyttes hensigtsmæssigt kiselgel Merck PF254+366 ®ora a<lsorl:)ent· Som flydemiddel kommer forskellige, egnet valgte opløsningsmiddelkombinationer på tale.
Forbindelserne med den almene formel I kan omsættes / 15 til deres syreadditionssalte ved hjælp af egnede syrer.
Til saltdannelsen kommer f.eks. følgende syrer i betragtning: uorganiske syrer, såsom hydrogenhalogenider (saltsyre, hydrogenbromid), svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, perhalogensyrer (f.eks.perchlorsyre), endvidere 20 organiske carboxylsyrer, såsom myresyre, eddikesyre, pro- pionsyre, glycolsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, fumar-syre, salicylsyre, mælkesyre, kanelsyre, benzoesyre, phenyl-eddikesyre, p-aminobenzoesyre, p-hydroxybenzoesyre, p-amino-salicylsyre, etc., alkylsulfonsyrer (f.eks. methansulfon-25 syre, ethansulfonsyre, etc.), cycloaliphatiske sulfonsyrer (f.eks. cyclohexylsulfonsyre) , arylsulfonsyrer (f.'.eks. p-toluensulfonsyre, naphthylsulfonsyre, sulfanilsyre, etc.), endelig aminosyrer (f.eks. asparaginsyre, glutaminsyre, etc.).
Racematerne af forbindelserne med den almene formel I 30 kan spaltes i deres optisk aktive antipoder på kendt måde.
Til fremstilling af optisk aktive forbindelser med den almene formel I kan man dog også gå ud fra optisk aktive forbindelser med den almene formel II.
De forbindelser med den almene formel I, der opnås 35 ifølge opfindelsen, (som racemat eller optisk aktive forbindelser) , deres epimere eller syreadditionssalte kan om ønsket renses yderligere, f.eks. ved omkrystallisering.
DK 154431 B
O
4
Valget af egnede opløsningsmidler til omkrystalliseringen afhænger af det pågældende stofs opløselighed og krystalliseringsegenskaber.
Forbindelserne med den almene formel I opnås i hen-5 hold til opfindelsen i godt identificerbar form. Deres struktur bliver entydigt bevist ved beliggenheden af båndene i de karakteristiske grupper i infrarødtspektret, ved NMR-signalerne og gennem massespektrets værdier.
Virkningen af forbindelserne med den almene formel I 10 på blodkredsløbet er blevet undersøgt.
Undersøgelserne blev foretaget på hunde, der var bedøvet med chloraloseurethaner. pet arteriske blodtryk, pulsslaget, lårpulsårens og den indre carotidepulsåres blodgennemstrømning s air karmodstanden i de to karområder 15 (karmodstand = blod cyk divideret med blodgennemstrømning i det omhandlede område) blev målt. Stoffernes vandige opløsning blev injiceret intravenøst i en dosis på 1 mg/kg legemsvægt. Der blev foretaget 5-6 forsøg pr. stof. Som referencestof brugtes vincamin, som er velkendt i læge-20 videnskaben. Forsøgsresultaterne er vist i de følgende tabeller.
Forkortelsernes betydning: MABP: arterielt middeltryk (mm Hg) HR: pulsslag (min ) 25 CBF: indre carotidepulsåres blodgennemstrømning (ml.min CVR: karmodstand i carotidepulsåreområdet (mm Hg.min.ml *") FBF: lårpulsårens blodgennemstrømning (ml.min ^) FVR; karmodstand i carotidepulsåreområdet (mm Hg.min.ml .
30 35
O
5
DK 154431 B
Tabel I
Virkningen af 10-brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoe-burnan-(3a,17a) på blodkredsløbet (gennemsnit + standardafvigelser ) .
5
Parameter_Kontrol_Behandlet_Forskel (%) MABP 146 + 6,8 132 + 9,8 -9,6 HR 148 +16 139 +11 -6,1 10 CBF 61,2+13 74,0+13 +21 CVR 2,38+ 0,52 1,78+ 0,29 -25 FBF 37,0+7,8 37,2+7,6 +0,5 FVR ; 3,94+ 0,61 3,55+ 0,57 -9,9 is _;_;_~_~~ __
Tabel II
Vincamins virkning på blodkredsløbet (gennemsnit + standardafvigelser).
20
Parameter_Kontrol_Behandlet_Forskel (%) MABP 131 +5,2 112 +6,1 -15 HR 181 +19 165 +15 - 9,1 25 ~ ~ CBF 39,2 + 8,6 40,8 + 8,5 +4,1------------ CVR 3,35+ 0,56 2,74+ 0,52 -18 FBF .35,9 + 7,2 42,8 + 7,4 +19 3Q FVR 3,65+ 0,58 2,61+ 0,53 -28
Af tabellernes data ses, at 10-brom-14-oxo-15--hydroxy-E-homoeburnan- (3a,17a) hos bedøvede hunde næsten, ikke påvirker blodtrykket og pulsslaget, når det indgives 35 i en intravenøs dosis på 1 mg/kg, dvs. at dets systemiske virkning er fordelagtig lav. I carotidepulsårens karområde forårsager forbindelsen en 25%'s karudvidelse, der sva-
DK 154431B
O
6 rer til en 21%'s blodgennemstrømningsforøgelse. Særdeles fordelagtigt er det, at forbindelsen praktisk talt ikke har nogen anden virkning på kredsløbet.
På grund af deres karudvidende virkning er forbin-5 delserne med den almene formel I egnet til brug i lægevi denskaben.
Virksomme stoffer med den almene formel I kan blandes og formuleres til lægemidler med sædvanlige farmeceu-tiske, ikke-toxiske, indifferente, faste eller flydende 10 bærerstoffer og/eller hjælpestoffer, der er egnede til parenteral eller enteral indgivelse. Som bærerstoffer kan der f.eks. anvendes vand, gelatine, lactose, mælkesukker, stivelse, pectin, magnesiumstearat, stearinsyre, talkum, planteolier (jordnødceolie, olivenolie, osv.). De virksom-15 me stoffer kan f.eks. formuleres som faste lægemiddelpræparater (runde eller kantede tabletter, dragées, kapsler, f. eks. hårdgelatinekapsler, piller, osv.) eller som flydende lægemiddelpræparater (olieholdige eller vandige opløsninger, suspensioner, emulsioner, siruper, blødgelatinekapsler, in-20 jicerbare olieholdige eller vandige opløsninger eller suspensioner) . Mængden af det faste bærerstof i en dosisenhed kan varieres indenfor vide grænser og udgør fortrinsvis 0,025-1 g. Præparaterne kan eventuelt også indeholde de sædvanlige farmaceutiske hjælpestoffer, f.eks. konserve-25 ringsmidler, befugtningsmidler, emulgeringsmidler, salte til indstilling af det osmotiske tryk, puffere, smags- og lugtestoffer.
Præparaterne kan endvidere eventuelt indeholde andre kendte forbindelser med farmaceutisk virkning. Præparaterne 30 formuleres fortrinsvis til dosisenheder, der er egnede til den ønskede indgivelsesmetode. Præparaterne fremstilles efter de sædvanlige metoder, på kendt måde, f.eks. ved sigtning, blanding, granulering, presning eller opløsning. Præparaterne kan endvidere, om ønsket, underkastes yderligere 35 processer, der er sædvanlige i den farmaceutiske industri (f.eks. sterilisation).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af det følgende eksempel.
O
7
DK 154431 B
Eksempel 10-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan-(3a,17a)
Til en suspension af 3,0 g (6,9 mmol) 9-brom-la--ethyl-1-[2-hydroxy-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-1,2,3,4 ~ 5 5,6,7,12-octahydro-l2ba-H-indolo[2,3-a]guinolisin i 200 ml tørt toluen og 2,8 ml (2-,6 g) acetophenon sættes 0,30 g (2,7 mmol) kalium-tert.-butylat. Reaktionsblandingen koges under argonatatmosfære og under stadig omrøring i 4 timer under tilbagesvaling. Derefter køles 10 blandingen ned til 0°C og udrystes derefter 4 gange med 30 ml kold, 2,5%'s vandig svovlsyre. De forenede vandige faser gøres alkaliske til en pH-værdi på 10 med 25%'s ammoniak under køling og ekstraheres derefter 3 gange med 30 ml dichlormethan. De organiske faser tørres over mag-15 nesiumsulfat, filtreres, filtratet inddampes i vakuum, og remanensen omkrystalliseres fra 10 ml methanol. 1,85 g (66,(%) produkt opnås i form af epimerblandingen. Smeltepunkt: 206-208°C. sumformel: C2oH23BrN2°2 (M = 403,33).
Epimerblandingen opdeles i de enkelte epimere 2° ved hjælp af præparativt tyndtlagschromatografi. Som adsorbent tjener en kiselgelplade i målene 20x20x 1,5 mm, som flydemiddel en benzen-methanol-blandipg i forholdet 14:3. Produktet elueres med dichlormethan. Epi-mer A .omkrystalliseres fra 5 ml, epimer B fra 10 ml metha-25 nol.
Fra den øverste plet udvindes 0,4 g epimer A.
Udbytte: 21,6%. Smeltepunkt: 177-178°C. IR-spektrum (i KBr) : t/ 3400 cm 1 (-OH) , 1660 cm 1 (amid-CO) .
Λ IUclX · 30 MS (m/e) : 40_4, 403, 402, 401, 376 , 360 , 358, 347, 344, 332, 330, 317, 315, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 140.
Fra deft nederste plet udvindes 1,25 g epimer B.
Udbytte: 67,6%. Smeltepunkt: 214-216°C.
35 IR-spektrum (i KBr): ,/ 3400 cm"1 (-OH) , 1685 cm"1 V max,.
(amid-CO) . ^
O
DK 154431B
8 MS (m/e): 404, 403, 402, 401, 376, 374, 360, 358, 347, 345, 332, 330, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 140 NMR-spektrum (i deuterochloroform): J": 0,96 (t, 3H, -CH-j) J": 7,39-8,24 (m, 3H, aromat. H)
Cg-H = 7,51 ppm, J 2 9 = 0,2 Hz (para) C^-H = 7,39 ppm, = 8,7 Hz (ortho) C-^2-h = 8,24 ppm, ^ = 2,8 Hz (meta) .
10 15 20 25 30 35
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 10-halo-gen-E-homoeburnanderivater med den almene formel I 5 0=/ II X 10 hvori R2 er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, og X er et halogenatom, eller epimere, optisk aktive antipoder eller 15 fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved„ at man behandler racemiske eller optisk aktive 9-halogen-octahydro-indoloquinolisinderivater med den almene formel II
20 X Η. I . I yS/ ii HO-CH-CH^ f« 25 j * R C00RX hvori betydningen af R2 og X er den samme som ovenfor, og R1 er en alkylgruppe med 1-6 carbonatoemr, eller disse forbin-30 delsers syreadditionssalte med en stærk base og om ønsket opspalter de opnåede forbindelser med den almene formel I i deres 15-epimere og/eller deres optisk aktive antipoder og/eller danner fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf. 35 DK 154431 B
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man benytter et alkalimetal-alkoholat som base.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79RI723A HU181496B (en) | 1979-08-13 | 1979-08-13 | Process for preparing 10-bromo-15-hydroxy-e-homo-eburnanes |
| HURI000723 | 1979-08-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK348080A DK348080A (da) | 1981-02-14 |
| DK154431B true DK154431B (da) | 1988-11-14 |
| DK154431C DK154431C (da) | 1989-04-10 |
Family
ID=11001106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK348080A DK154431C (da) | 1979-08-13 | 1980-08-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 10-halogen-e-homoeburnanderivater eller epimere, optisk aktive antipoder eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4285950A (da) |
| JP (1) | JPS5629590A (da) |
| AT (1) | AT375940B (da) |
| AU (1) | AU541869B2 (da) |
| BE (1) | BE884472A (da) |
| CA (1) | CA1140121A (da) |
| CH (1) | CH644123A5 (da) |
| DE (1) | DE3026584A1 (da) |
| DK (1) | DK154431C (da) |
| ES (1) | ES8106517A1 (da) |
| FI (1) | FI67382C (da) |
| FR (1) | FR2463141A1 (da) |
| GB (1) | GB2058759B (da) |
| HU (1) | HU181496B (da) |
| IL (1) | IL60827A (da) |
| IT (1) | IT1132404B (da) |
| NL (1) | NL8004565A (da) |
| NO (1) | NO153730C (da) |
| NZ (1) | NZ194654A (da) |
| PH (1) | PH16023A (da) |
| SE (1) | SE436881B (da) |
| SU (1) | SU993819A3 (da) |
| ZA (1) | ZA804922B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU180927B (en) * | 1979-07-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives |
| HU180929B (en) * | 1979-08-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new bromo-vincamone derivatives |
| FR2487836A1 (fr) * | 1980-07-31 | 1982-02-05 | Richter Gedeon Vegyeszet | Nouveaux derives halogenes du 15-hydroxy-e-homoeburnane et leur procede de preparation |
| AT383599B (de) * | 1982-06-30 | 1987-07-27 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von neuen racemischen und optisch aktiven e-homo-eburnan-derivaten sowievon saeureadditions-salzen derselben |
| HU190399B (en) * | 1982-06-30 | 1986-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for the production of e-homo-eburnane-derivatives |
| US4481204A (en) * | 1983-06-29 | 1984-11-06 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | E-Homo-eburnane derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing these compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
| FR2206090A1 (en) * | 1972-11-16 | 1974-06-07 | Omnium Chimique Sa | Homovincamone-contg. medicaments - with vasodilating, spasmolytic anti-arrhythmic and anti-ischaemic properties |
| GB2010833B (en) * | 1977-11-25 | 1982-04-15 | Scras | Homoerburnamine preparation |
| DE2922316A1 (de) * | 1978-06-12 | 1979-12-20 | Omnium Chimique Sa | Neue halogenderivate des vincamins, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| HU177732B (en) * | 1978-12-15 | 1981-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 10-bromo-vincamine and acid additional salts thereof,and 10-bromo-14-epivincamine |
| HU180927B (en) * | 1979-07-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives |
-
1979
- 1979-08-13 HU HU79RI723A patent/HU181496B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-07-14 DE DE19803026584 patent/DE3026584A1/de not_active Withdrawn
- 1980-07-22 PH PH24325A patent/PH16023A/en unknown
- 1980-07-25 BE BE1/9906A patent/BE884472A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-08-05 US US06/175,383 patent/US4285950A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-11 GB GB8026072A patent/GB2058759B/en not_active Expired
- 1980-08-12 NL NL8004565A patent/NL8004565A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-08-12 FI FI802535A patent/FI67382C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-12 DK DK348080A patent/DK154431C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-12 IL IL60827A patent/IL60827A/xx unknown
- 1980-08-12 ZA ZA00804922A patent/ZA804922B/xx unknown
- 1980-08-12 CH CH608480A patent/CH644123A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-12 NZ NZ194654A patent/NZ194654A/xx unknown
- 1980-08-12 AT AT0412780A patent/AT375940B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-12 JP JP10989380A patent/JPS5629590A/ja active Granted
- 1980-08-12 SE SE8005687A patent/SE436881B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-08-12 SU SU802957550A patent/SU993819A3/ru active
- 1980-08-12 NO NO802403A patent/NO153730C/no unknown
- 1980-08-12 AU AU61370/80A patent/AU541869B2/en not_active Ceased
- 1980-08-12 CA CA000358098A patent/CA1140121A/en not_active Expired
- 1980-08-12 FR FR8017733A patent/FR2463141A1/fr active Granted
- 1980-08-13 ES ES494211A patent/ES8106517A1/es not_active Expired
- 1980-08-13 IT IT24151/80A patent/IT1132404B/it active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0590455B1 (en) | Antiarrhythmic and cardioprotective substituted 1(2H)-isoquinolines, process for their production, medicament containing them and their use for the production of a medicament for combating heart failures | |
| US3987177A (en) | Vincaminic acid esters | |
| JPH0873427A (ja) | ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物 | |
| WO1997025986A1 (fr) | Inhibiteurs d'epaississement de l'intima | |
| PL184320B1 (pl) | Nowe związki, pochodne 4-sulfonylo-lub 4-sulfinylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| US4220772A (en) | Process for the preparation of oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| DK154431B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 10-halogen-e-homoeburnanderivater eller epimere, optisk aktive antipoder eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| RU2142940C1 (ru) | Производные алкилбензоилгуанидинов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US5635511A (en) | Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds. | |
| WO2016206576A1 (zh) | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 | |
| PL184192B1 (pl) | Fluoronośne benzoiloguanidyny oraz sposób ich wytwarzania | |
| HU216833B (hu) | Aril-benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek alkalmazása | |
| SE441925B (sv) | Halogenvinkamonderivat, forfarande for framstellning derav och famaceutisk beredning | |
| AU718430B2 (en) | Alkenyl-benzoylguanidine derivatives | |
| AU710048B2 (en) | Cyclic sulfones | |
| EP1664058B1 (de) | Substituierte thienoimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltende medikamente | |
| JPH0420916B2 (da) | ||
| MXPA96003568A (en) | Derivatives of the alquenil-benzoilguanid | |
| EP0342577B1 (en) | Use of dihydropyridine derivatives for the prophylaxis or treatment of cerebral circulation disorders | |
| US4755505A (en) | 1-[2-(dialkylamino)alkyl]-4,5-dihydro-4-(aryl)-1-benzazocine-2,6(1H,3H)-diones as anti-arrhythmic agents | |
| WO1998013357A1 (fr) | Derives de benzo[1,4]thiazine et medicaments les contenant | |
| ZA200305365B (en) | Novel benzoylguanidine salt. | |
| PL182184B1 (pl) | oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL | |
| EP0379737A2 (en) | Dihydropyridine derivatives for the treatment of angiospasm | |
| EP0043729A1 (en) | New dopaminergic isoquinolines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |