SE441925B - Halogenvinkamonderivat, forfarande for framstellning derav och famaceutisk beredning - Google Patents

Description

40 8005686-4 2 varpå man, om man så önskar, omvandlar den så erhållna föreningen I till ett farmaceutiskt godtagbart syraad- ditionssalt därav och/eller underkastar produkten rece- matspaltning.

De nya föreningarna enligt uppfinningen har värdefulla kärlutvidgande egenskaper.

I de allmänna formlerna I och II kan R representera en rakkedjig eller förgrenad alkylgrupp med 1-6 kolatomer, exempelvis metyl, etyl, n-propyl, isoprop- yl, n-butyl, sek.-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, n- -hexyl eller isohexyl, men R representerar företrädesvis etyl eller n-butyl.

X kan representera alla de fyra halogenato- merna, exempelvis fluor, klor, brom och jod, men X repre- senterar företrädesvis brom.

I föreningarna I kan X vara bunden vid vil- ken som helst kolatom i bensenringen. Bland strukturiso- mererna föredrages 9-, 10- och 11-halogenvinkamonderiva- ten.

Utgångsföreningarna med den allmänna for- meln II, där X är bunden i 9- eller 11-ställningen på ringsystemet, kan framställas genom direkt halogenering av respektive osubstituerat 14-oxo-15-hydroxi-E-homoebur- nanderivat. Detta förfarande beskrives i detalj i den svenska patentansökningen 8005560-1.

Utgångsmaterialet med den allmänna formeln II, där den av X representerade substituenten är bunden i ställningen 10 i ringsystemet, kan framställas genom att man underkastar respektive 9-halogen-1-(2-hydroxi-2- -alkoxikarbonyletyl)-oktahydroindolo[2,3-a]kinolisin al- kalisk behandling. Ytterligare detaljer beträffande det- ta förfarande återfinnes i den svenska patentansökningen 8005687-2.

Aktiv mangandioxid utfälld i en inert bärare med stor yta, exempelvis "Celite", kan användas som reak- tionskomponent vid förfarandet enligt uppfinningen (se Tetrahedron 33, 1803 /1977/).

Utgångsföreningarna II oxideras i ett inert, aprotiskt, opolärt organiskt lösningsmedel, exempelvis ett 40 3 8005686-4 alifatiskt kolväte, ett halogenerat alifatiskt kolväte (exempelvis kloroform, diklormetan, dikloretan etc), ett aromatiskt kolväte (exempelvis toluen, xylen, etc) eller en cyklisk eter (exempelvis dioxan, tetrahydro- furan etc).

Oxidationen genomföres vid en temperatur över rumstemperaturen, exempelvis vid 40 - 140°C. Det föredrages att arbeta vid det använda lösningsmedlets kokpunkt.

Föreningarna I kan omsättas med olika sy- ror till respektive farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalter. Bland de för saltbildningen användbara sy- rorna kan exempelvis nämnas mineralsyror, såsom halogen- vätesyror, exempelvis saltsyra och bromvätesyra, svavel- syra, fosforsyra, perhalogensyror, exempelvis perklor- syra etc, organiska karboxylsyror, såsom myrsyra, ättik- syra, propionsyra, glykolsyra, maleinsyra, hydroximalein- syra, fumarsyra, vinsyra, bärnstenssyra, askorbinsyra, citronsyra, äpplesyra, salicylsyra, mjölksyra, kanelsy- ra, bensoesyra, fenylättiksyra, p-aminobensoesyra, p- -hydroxibensoesyra, p-aminosalicylsyra etc, alkylsul- fonsyror, såsom metansulfonsyra, etansulfonsyra etc, cyk- loalifatiska sulfonsyror, såsom cyklohexylsulfonsyra, arylsulfonsyror, såsom p-toluensulfonsyra, naftylsulfon- syra, sulfanylsyra etc, aminosyror, såsom asparaginsyra, glutaminsyra, N-acetylasparaginsyra, N-acetylglutaminsy- ra, etc.

Saltbildningen kan genomföras i ett inert organiskt lösningsmedel, exempelvis en alifatisk alkohol med 1-6 kolatomer, så att den racemiska eller optiskt ak- tiva föreningen I löser sig i lösningsmedlet, och den valda syran eller en lösning därav i samma lösningsmedel sättes till lösningen av basen, till dess att denna sist- nämnda lösning blir svagt sur (pH 5 - 6). Det utfällda syraadditionssaltet kan avskiljas från reaktionsbland- ningen, exempelvis genom filtrering.

De racemiska föreningarna I kan underkas- tas racematspaltning på i och för sig känt sätt för er- hållande av respektive optiskt aktiva derivat. De optiskt aktiva slutprodukterna kan emellertid också framställas 40 8ÛÛ5686'4 4 ur lämpliga optiskt aktiva utgângsmaterial.

Om man så önskar kan man underkasta de ra- cemiska eller optiskt aktiva föreningarna I liksom även syraadditionssalter därav ytterligare rening, exempelvis genom omkristallisation i ett lösningsmedel eller en lös- ningsmedelsblandning av lämpligt val. De i detta steg använda lösningsmedlen eller lösningsmedelsblandningarna väljes med hänsyn tagen till den för rening avsedda substansens löslighet och kristallisationsegenskaper.

Sålunda kan man med fördel som omkristallisationslös- ningsmedel använda alifatiska alkoholer med 1-6 kolato- mer, acetonitril och därmed besläktade lösningsmedel.

Vid sättet enligt uppfinningen erhålles slutprodukterna i lätt identifierbara former. IR- och mass-spektra av de framställda föreningarna står i över- ensstämmelse med de antagna strukturformlerna.

Föreningarna I har underkastats farmako- logiska prov i och för bestämning av deras inverkan på cirkulationen.

Proven genomfördes på hundar som narkoti- serats med kloralos-uretan och man bestämde artärblod- trycket, hjärtrytmen och blodflödet i arteria femoralis och i arteria carotis intern. Vaskulärmotståndet beräk- nades för de båda sistnämnda vaskulärbäddarna med hjälp av formeln: blodtryck vaskulärmotstånd = ----- blodflöde De för undersökning avsedda substanserna administrerades i form av vattenlösningar i intravenösa doser om 1 mg/kg kroppsvikt. Proven upprepades 5 eller 6 gånger. Resultaten är sammanställda i tabell 1. De motsvarande egenskaperna hos vinkamin (referenssubstan- sen) âterfinnes i tabell 2. 40 8005686-4 Tabell 1 Föreningens 10-bromvinkamon-(3d,16d) inverkan på cirku- lationen (medelvärde 1 standardfel) Kontroll Behandlat Skillnad, % MABP 145 1 5,9 140 i 7,1 - 3,4 HR 157 1 15 154 t 16 - 1,9 CBF 65,2 1 15 75,8 1 14 + 16 CVR 2,22 i 0,36 1,85 t 0,17 - 17 FBF 40,4 1 11 40,8 1 11 + 1,0 FVR 3,59 1 0,52 9,43 : 0,49 - 4,5 Tabell 2 Vinkaminets effekt på cirkulationen (medelvärde 1 stan- dardfel) kontroll Behandlat êkillnad, % MABP 131 1 5,2 112 I 6,1 - 15 HR 181 1 19 165 1 15 - 9,1 CBF 39,2 1 8,6 40,8 i 8,5 + 4,1 CVR 3,35 1 0,56 2,74 f 0,52 - 18 FBF 35,9 f 7,2 42,8 1 7,4 + 19 FVR 3,65 1 0,58 2,61 : 0,53 - 28 De i tabellerna använda förkortningarna har följande betydelser: MABP: genomsnittligt artärblodtryck (mm Hg) HR; hjärtrytm (m1n'1) cBF= blodfiöaet 1 carøtis interna (m1.m1n'1) CVR: vaskulärmotståndet i carotis (mm Hg.min.ml_1) FEF: blodflödet i femoralis (ml.min_1) FVR: vaskulärmotståndet i femoralis (mm Hg.min.ml_1) De i tabellerna angivna data visar att 10- -bromvinkamon-(3a,17d) knappast påverkar blodtrycket och hjärtrytmen vid administration på narkotiserade hundar i en intravenös dos om 1 mg/kg kroppsvikt, dvs föreningen inverkar gynnsamt svagt på den systemiska cirkulationen.

Föreningens huvudeffekt är utvidgning av arteria carotis, vilken utvidgning kan uppgå till 17% motsvarande en 16%-ig ökning av blodflödet. Det är speciellt fördelaktigt att denna förening praktiskt taget icke utövar någon annan ef- fekt på cirkulationen.

Tack vare de nya föreningarnas enligt upp- finningen gynnsamma kärlutvidgande verkan kan de med för- 40 8005686-4 del användas inom terapin.

De nya föreningarna enligt uppfinningen kan omvandlas till farmaceutiska beredningar för paren- teral eller enteral administration med användning av konventionella, ogiftiga, inerta, fasta eller vätske- formiga farmaceutiska bärare, utspädningsmedel och/el- ler hjälpmedel. Som bärare kan man exempelvis använda vatten, gelatin, laktos, stärkelse, pektin, magnesium- stearat, stearinsyra, talk och vegetabiliska oljor, så- som jordnötsolja, olivolja etc. De farmaceutiska bered- ningarna kan presenteras i konventionella former, exem- pelvis i fast form (runda eller kantiga tabletter, dra- gëer, kapslar, såsom hårdgelatinkapslar, piller, suppo- sitorier etc) eller i vätskeform (exempelvis olje- el- ler vattenlösningar, -suspensioner, -emulsioner, -sirap, mjukgelatinkapslar, injicierbara olje- eller vattenlös- ningar eller -suspensioner etc). Mängden fast bärare kan variera inom vida gränser. De fasta beredningarna kan företrädesvis innehålla mellan ca 25 mg och 1 g bärare.

Om så erfordras kan de farmaceutiska beredningarna ock- så innehålla konventionella farmaceutiska tillsatser, såsom konserveringsmedel, vätmedel, emulgatorer, sal- ter för injustering av det osmotiska trycket, buffert- substanser, smakämnen, doftämnen etc. Om så erfordras kan beredningarna förutom de nya föreningarna enligt fö- revarande uppfinning, också innehålla andra kända far- maceutiskt aktiva substanser. De farmaceutiska bered- ningarna presenteras företrädesvis i form av enhetsdo- ser anpassade till administrationssättet. De farmaceu- tiska beredningarna framställes på inom den farmaceutis- ka industrin välkänt sätt, exempelvis genom siktning, blandning, granulering och pressning av komponenterna, upplösning av substanserna etc. Om så önskas kan berod- ningarna också underkastas andra konventionella farma- kotekniska åtgärder, såsom sterilisation.

Uppfinningen skall i närmare detalj bely- sas i följande icke begränsande exempel.

Exempel 1 -bromvinkamon-(3a,16a) ,7 g aktiv mangandioxid utfälld på en 40 7 8005686-4 bärare (“Celite") sattes till en lösning av 0,65 g (1,6 mmol) 10-brom-14-oxo-15-hydroxi-E-homoeburnan-(3a,17u) i 50 ml torr diklormetan och den så erhållna blandning- en kokades under âterflöde i 5 timmar under konstant omrörning. Supensionen fick kallna, de fasta bestånds- delarna avfiltrerades, tvättades med torr diklormetan, tvättvätskan kombinerades med filtratet och det hela in- dunstades till torrhet i vakuum. Den fasta återstoden kristalliserades i 10 ml metanol.

Den så erhållna rubrikföreningen (med "rubrikföreningen" avses här och i fortsättningen den i rubriken till ifrågavarande avsnitt angivna föreningen) (0,40 g, 61,8%) erhölls i form av en vit, kristallinisk substans med smältpunkt 191 - 192OC. Den empiriska for- meln för produkten var C19H21BrN2O (molekylvikt 373,3).

IR-spektrum (KBr): vmax 1710 cm_1 (amid- -CO).

Mass-spektrum (m/e): 374, 373, 372, 371, 317, 315, 304, 302, 293, 264, 260, 258, 195, 180, 139, 41.

Exempel 2 9-bromvinkamon-(3a,17d) 3 g aktiv mangandioxid utfälld på en bä- rare ("Celite") sattes till en lösning av 0,21 g (0,52 mmol) 9-brom-15-hydroxi-14-oxo-E-homoeburnan-(3a,17d) i 20 ml torr diklormetan och den så erhållna suspensio- nen kokades under återflöde i 5 timmar under konstant omrörning. Suspensionen fick kallna, det fasta materia- let avfiltrerades och tvättades med diklormetan (3 x 5 ml). Tvättvätskan och filtratet kombinerades och det he- la indunstades till torrhet i vakuum. Den fasta indunst- ningsåterstoden kristalliserades i 5 ml metanol och man erhöll rubrikföreningen (0,083 g (42,7%) i form av en fast, kristallinisk substans med smältpunkt 188 - 189OC.

Produktens empiriska formel var C19H21BrN2O (molekyl- vikt 373,3).

IR-spektrum (KBr): vmax 1700 cm°1 (amid- -CO). 40 8005686-4 Exempel 3 11-bromvinkamon-(3a,17a) g aktiv mangandioxid utfälld på en bä- rare (“Celite") sattes till en lösning av 0,668 g (1,66 mmol) 11-brom-15-hydroxi-14-oxo-E-homoeburnan-(3u,171) i 70 ml diklormetan och den så erhållna suspensionen ko- kades under âterflöde i 5 timmar under konstant omrör- ning. Suspensionen fick kallna, det fasta materialet av- filtrerades och tvättades med torr diklormetan (3 x 15 ml). Filtratet och tvättvätskorna kombinerades och in- dunstades till torrhet i vakuum. Den fasta indunstnings- återstoden kristalliserades i 10 ml metanol och man er- höll rubrikföreningen (0,3 g, 48,5%) i form av en kris- tallinisk, fast substans med smältpunkt 207 - 20900.

Produktens empiriska formel var C19Hz1BrN2O (molekyl- vikt 373,3). 1695 cm'1 (amid- IR-spektrum (KBr): vmax -CO).

Exempel 4 _ (-)-11-bromvinkamon-(3a,16a) 6,0 g aktiv mangandioxid utfälld på en bä- rare (“Celite") sattes till en lösning av 0,4 g (0,99 mmol) (+)-11-brom-14-oxo-15-hydroxi-E-homoeburnan-(3m,17d i 40 ml torr diklormetan och reaktionsblandningen kokades i 3 timmar under konstant omrörning. Suspensicnen fick kallna, de fasta beståndsdelarna avfiltrerades och tvät- tades med torr diklormetan (3 x 10 ml). Filtratet kombi- nerades med tvättvätskan och det hela indunstades till torrhet i vakuum. Man erhöll en oljeartad återstod (O,35 Denna kristalliserades i 5 ml acetonitril och man erhöll rubrikföreningen (O,182 g, 49,2%) i form av en kristalli- nisk, fast substans med smältpunkt 162 - 164°C.

IR-spektrum (KBr): vmax 1710 cm_l (amid- -CO). [u]É5 = -96,2° (C = 1%, 1 kloroform).

Exempel 5 (-)-9-bromvinkamon-(3u,16a) 3,0 g aktiv mangandioxid utfälld på en bä- rare (“Celite") sattes till en lösning av 0,2 g (0,49 mmol) (+)-9-brom-14-oxo-15-hydroxi-E-homoeburnan-(3a,17a) ) 9). 8005686-4 i 20 ml torr diklormetan och suspensionen kokades under återflöde i 3 timmar under konstant omrörning. Reak- tionsblandningen fick kallna, det fasta materialet av- filtrerades och tvättades med diklormetan (3 x 5 ml).

Filtratet och tvättvätskan kombinerades och det hela in- dunstades till torrhet i vakuum. 0,15 g av den oljearta- de återstoden kristalliserades i 3 ml acetonitril och man erhöll rubrikföreningen (0,09 g, 48,6%) i form av en kristallinisk substans med smältpunkt 185 - 187oC. Pro- duktens empiriska formel var C19H21BrN;O (molekylvikt 373,30). 7 Ira-spektrum (man: ømax 1695 cm” (amia- -CO). [d]É5 = -14,80 (c = 1%, i kloroform). 8005686-4 lO FöRsöKsREDoGöRELsE Effekten av intravenösa doser av 1 mg/kg kroppsvikt (mo- difikationer i %) på narkotiserade hundar mellan före- ningen vinkamon enligt teknikens ståndpunkt och 10-brom- vinkamon enligt föreliggande uppfinning jämfördes. Föl- jande resultat erhölls: Vinkamon 10-bromvinkamon blodtryck - 20,1 - 3,4 pulshastighet - 1,9 - 1,9 cerebralt blodflöde + 15,2 + 16,0 cerebralt vaskulärt motstånd - 19,9 - 17,0 benblodflöde + 65,5 + 1,0 vaskulärt motstånd i ben - 31,6 - 4,5 Data i tabellen ovan utgör medelvärdena för resultat er- hållna med 6 djur.

Biologiska huvudeffekten av vinkamon är en måttligt kraf- tig allmän vasodilaterande och hypotensiv verkan. Aneurysm uppnås definitivt huvudsakligen i musker och huden (ökning av benblodflöde: 65%) men även det celebrala blodflödet ökar (15%). Den allmänna aneurysmen âtföljes av en sänkning av blodtrycket (20%).

Till följd av bromeringen av vinkamongåï den allmänna aneu- rysmkaraktären oväntat förlorad och blodflödet i ben och blodtrycket förändras praktiskt taget icke alls. I motsats härtill förblir den verkan som ökar det celebrala blodflö- det och som är karaktäristisk för vinkamon oförändrad.

Denna förändring av verkansspektrum är fördelaktig, efter- som inom medicinen det ofta är nödvändigt med produkter med en alldeles specifik verkan. Om således cirkulationsbesvär 8005686-4 ll icke förekommer allmänt utan dessa är lokaliserade till något speciellt organ (exempelvis hjärnan) utövar vaso- dilatorer av typen vinkamon en ofördelaktig verkan (så exempelvis sjunker blodtrycket) och sådana substanser är till och med definitivt kontrainducerade. Med exempel- vis 10~bromvinkamon enligt föreliggande uppfinning kan man uppnå en stegring av det cerebrala blodflödet och en minskning avdet cerebrala vaskulära motståndet utan att någon väsentliq verkan på blodtryck, pulshastighet, blod- flöde och vaskulärt motstånd i benet uppnås. De nya före- ningarna innebär således ett avsevärt tekniskt framsteg.

Claims (8)

10 15 20 25 30 35 40 80056 86-4 12 Patentkrav

1. Halogenvinkamonderivat med den allmänna formeln (I) där R representerar en alkylgrupp med 1-6 kolatomer och X halogen, eller en optiskt aktiv isomer eller ett far- maceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav.

2. Derivat enligt krav 1, n ä m l i g e n 10-bromvinkamon-(3a,16a). _

3. Derivat enligt krav 1, n ä m 1 i g e n 9-bromvinkamon-(3a,16a).

4. Derivat enligt krav 1, n ä m l i g e n 11-bromvinkamon-(3a,16a). '

5. Derivat enligt krav 1,, n ä m l i g e n (-)-9-bromvinkamon-(3a,16a).

6. Derivat enligt krav 1, n ä m l i g e n (-)-11-bromvinkamon-(3u,16a).

7. Farmaceutisk beredning med kärlutvidgan- de verkan, k ä n n e t e c k n a d a v att den som aktiv beståndsdel innehåller en förening med den.i krav 1 definierade allmänna formeln (I) eller en optiskt aktiv isomer eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditions- salt därav, tillsammans med en konventionell substans som farmaceutisk bärare och/eller utspädningsmedel, varvid den aktiva bestândsdelen företrädesvis är 10-bromvinkamon- (3a,16u).

8. Sätt att framställa ett halogenvinkamon- derivat med den allmänna formeln 10 15 20 25 30 35 8005686-4 15 (I) där R representerar en alkylgrupp med 1-6 kolatomer och X halogen, eller en optiskt aktiv isomer eller ett far- maceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, k ä n ~ n e t e c k n a t a v att en enda epimer eller en epimerblandning av ett racemiskt eller optiskt aktivt, halogenerat 14-oxo-15-hydroxi-E-homoeburnanderivat med den allmänna formeln (II) där R och X har ovan angivna betydelser, eller ett syra- additionssalt därav, behandlas med aktiv mangandioxid som oxidationsmedel, varpå man eventuellt omvandlar den så erhållna föreningen med den allmänna formeln (I) till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav och/eller underkastar den racematspaltning.