NL8004348A - Halovincamonderivaat, werkwijze voor de bereiding hiervan en de toepassing als geneesmiddel. - Google Patents
Halovincamonderivaat, werkwijze voor de bereiding hiervan en de toepassing als geneesmiddel. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8004348A NL8004348A NL8004348A NL8004348A NL8004348A NL 8004348 A NL8004348 A NL 8004348A NL 8004348 A NL8004348 A NL 8004348A NL 8004348 A NL8004348 A NL 8004348A NL 8004348 A NL8004348 A NL 8004348A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- derivative
- bromine
- vincamon
- halovincamin
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
4 -1- 21436/Vk/mv >
Aanvrager: Richter Gedeon Vegyészeti Gyar Rt., Budapest, Hongarije.
Korte aanduiding: Halovincamonderivaat, werkwijze voor de bereiding hiervan en de toepassing als geneesmiddel.
5 De uitvinding heeft betrekking op een halovincamonderivaat. De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor de bereiding van nieuwe halovincamonderivaten en op een werkwijze voor het bereiden van geneesmiddelen met een vaatverwijdende werking waarbij deze nieuwe halovincamonderi-vatne als actieve stof worden gebruikt.
10 De halovoncamonderivaten volgens de uitvinding worden hierdoor gekenmerkt dat het derivaat overeenkomt met algemene formule 1, aangegeven op het formuleblad waarbij R een alkylgroep is met 1-6 koolstofatomen en X een halogeenatoom, of een optisch actieve isomeer of een farmaceutisch acceptabel zuur additeizout hiervan.
15 De nieuwe verbindingen zoals boven vermeld worden bereid door een enkelvoudig epimeer of een epiinerisch mengsel of racemisch of optisch actief gehalogeneerd 14-oxo-L5-hydroïcy-E-homoeburnaaderivaat met algemene formule 2, waarbij X en R dezelfde betekenis hebben als boven'is aangegeven of een zuur additie zout hiervan in reactie te brengen met een oxydatie- 20 middel en desgewenst de verkregen verbinding met algemene formule 1 om te zetten in het farmaceutisch acceptabele zure additiezout hiervan en/of te splitsen in de optische antipoden.
De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding hebben de gewenste vasodilaterende of vaatverwijdende werking.
25 jn verbindingen met algemene formule 1 en 2 kan R een rechte of vertakte alkylgroep zijn met 1-6 koolstofatomen zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl of isohexyl. R is bij voorkeur een ethyl of n-butylgroep.
X is een van de vier halogeenatomen te weten fluor, chloor, 50 broom of jodium en bij voorkeur broom.
In de verbindingen met algemene formule 1 kan X gebonden zijn aan een van de koolstofatomen van de benzeenring. Van de structurele iso-meren verdienen de 9, 10 en 11-halovincamonderivaten de voorkeur.
De stoffen waarvan wordt uitgegaan met algemene formule 2, waar- 55 bij X gebonden is in positie 9 of 11 van het ringsysteem, kunnen worden bereid door een directe halogenering van de respectievelijke niet-gesub-stitueerde 14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnaanderivaten. De werkwijze hiervan is nader aangegeven in de Hongaarse octrooiaanvrage RI-721. De uitgangstof- 80 0 4 3 48 j -it -2- 21436/Vk/mv fen met algemene formule 2, waarbij suhstituent X gebonden is positie 10 van het ringsysteem kan worden bereid door de verbinding 9-halo-l-(2-hy-droxy-2-alkoxycarbonylethyl)-octa-hydroindool[2,3-aJchinolisine met een alkalische stof te doen reageren. Verdere bijzonderheden van deze werkwijze 5 zijn toegelicht in de Hongaarse octrooiaanvrage RI-723.
Actieve oxydatiemiddelen, bij voorkeur actief mangaandioxyde neergeslagen op een inerte drager met een groot oppervlak zoals celiet kan worden toegepast als reactant in de werkwijze volgens de uitvinding zoals is toegelicht in Tetrahedron 33, 1803 (1977).
10 De uitgangsstoffen met algemene formule 2, worden geoxydeerd in een inert aprotisch niet-polair organisch oplosmiddel zoals een alifatische ^.koolwaterstof, gehalogeneerde alifatische koolwaterstof te weten chloroform, dichloormethaan, dichloorethaan, een aromatische koolwaterstof zoals tolueen xyleen of een cyclische ether te weten dioxaan of tetrahydrofuran.
De oxydatie wordt uitgevoerd bij een temperatuur boven kamertemperatuur te weten 40-140 °C. Het verdient de voorkeur om de oxydatie uit te voeren bij het kookpunt van het toegepaste oplosmiddel.
De verbindingen met algemene formule 1, kunnen in reactie worden gebracht met verschillende zuren ter vorming van het farmaceutisch aecep-20 tabele zure addtiezout. Van de toe te passen zuren bij de zoutvorming kunnen worden genoemd minerale zuren zoals waterstofhaliden met name zoutzuur en waterstofbromide, zwavelzuur, fosforzuur, salpeterzuur, perhalozuren zoals perchloorzuur, organische carbonzuren zoals mierenzuur, azijnzuur, propionzuur, glycolzuur, malèïnezuur, hydroxymaleïnezuur, fumaarzuur, 25 wijnsteenzuurbarnsteenzuur, ascorb.inezuur, citroenzuur,· appelzuur, salicylzuur, melkzuur, kaneelzuur, , benzoëzuur, fenylazijnzuur, p-amino-benzoëzuur, p-hydroxybenzoëzuur, p-aminosalicylzuur, alkylsulfonzuren zoals methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, cycloalifatische sulfonzuren zoals cyelohexylsulfonzuur, arylsulfonzuren zoals p-tolueensulfonzuren, naftyl-50 sulfonzuur, sulfanylzuur, aminozuren zoals asparaginezuur, glutaminezuur, N-acetylasparaginezuur, en N-acetylglutaminezuur.
De zoutvorming kan worden bewerkstelligd in een inert organisch oplosmiddel zoals een alifatische alkohol met 1-6 koolstofatomen, zodat de racemischeof optisch actieve stof met algemene formule 1 wordt opgelost in 55 een oplosmiddel en het gekozen zuur of een oplossing hiervan wordt gevormd met het oplosmiddel en wordt toegevoegd aan de oplossing van de base totdat deze enigszins zuur wordt (pH is 5-6). Het neergeslagen zure additiezout kan worden afgescheiden uit het reactiemengsel door bijvoorbeeld filtratie.
8 0 0 4 3 48
V
♦ *r- -3- 21436/Vk/mv
De racemische verbindingen met algemene formule 1 kunnen opnieuw worden gescheiden opeen op zich bekende wijze ter verkrijging van de respectievelijke optisch actieve derivaten. De optisch actieve eindproducten kunnen echter ook worden bereid uit de hiertoe geschikte optisch actieve uitgangsstoffen.
Desgewenst kunnen de racemische of optisch actieve verbindingen met algemene formule 1, evenals de zure additiezouten hiervan worden onderworpen aan een verdere zuivering zoals herfcristallisatie uit een geschikt gekozen oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen . De oplosmiddelen die ^ toegepast worden bij deze stap worden gekozen in afhankelijkheid van de oplosbaarheid en de kristallisatiekarakteristieken van de te zuiveren stof. Hiertoe kunnen worden toegepast alifatische alkoholen met 1-6 koolstofatomen acetonitrile en hiermee verwante oplosmiddelen, waarmee de herkristallisatie kan worden uitgevoerd.
3 5 · ·
Volgens de werkwijze van de uitvinding worden eindproducten verkregen die makkelijk te identificeren zijn met behulp van IR-spectra en massaspectra, met behulp waarvan de toegeschreven structuur kan worden bevestigd.
De verbindingen met algemene formule 1 zijn ook onderworpen 20 · · .
aan farmacologische experimenten ten einde de werking hiervan aan te tonen met betrekking tot de bloedcirculatie. Deze experimenten werden uitgevoerd op met chloraloseurethan verdoofde honden en de arteriale bloeddruk, de hartslag en de bloedstroom in de femorale ader en de internale carotide- ader werden gemeten. De vasculaire weerstand·werd berekend met betrekking 25 tot de laatste twee soorten aders door gebruikmaking van de formule: vasculaire weerstand = bloeddruk bloedstroom
De onderzochte stoffen werden toegediend als een waterige oplossing door intraveneuze toediening in een hoeveelheid van 1 mg/kg lichaams-gewicht. De experimenten werden 5 of 6 keren herhaald. De hierbij verkregen resultaten zijn samengevat in tabel A, waarbij de gegevens met betrekking tot een vergelijkbare stof in corresponderende hoeveelheden te weten vincamine, aangegeven zijn in tabel B.
800 4 3 48 35 n r -4- 21436/Vk/mv
TABEL A
Invloed van 10-broomvincamon- (3a,16a) op de circulatie (gemiddelde waarde + standaardafwijking.) 5 blanco behandeld met stof volgens procentueel ___de uitvinding_verschil__ HABP 145 + 5,9 140 + 7,1 -3,4 dR 157 + 15 154 + 16 -1,9 CBF 65,2 + 15 75,8 + 14 +16 10 GVR 2,22+ 0,36 1,85+ 0,17 -17 FBF 40,4 +11 40,8+11 +1,0 FVR 3,59+ 0,52 3,43+ 0,49 -4,5
15 TABEL B
Invloed van vincamine op de circulatie (gemiddelde waarde + standaardaf-wijking).
. blanco behandeld met stof volgens procentueel ^ 20 _____________________ de uitvinding__verschil_ MASP 131 + .5,2 112 + 6,1 -15 HR 181 + 19 165 + 15 -9,1 CBF 39,2 + 8,6 40,8 + 8,5 +4,1 ° CVR 3,35+ 0,56 2,74+ 0,52 -18 25 FBF 35,9 + 7,2 42,8 + 7,4 +19 FVR 3,65+ 0,58 2,61+ 0,53 -28
De afkortingen die vermeld zijn in tabel A en B hebben de volgende 30 betekenis: MABP: gemiddelde arteriale bloeddruk (mm Hg) HR: hartslag (minuut *) CBF: infernale carotide bloedstroom (ml.,min *) CVR: carotide vasculaire weerstand (mm Hg.min.ml ^) 35 FBF: femorale bloedstroom (ml.min *) FVR: femorale vasculaire weerstand (mm Hg.min.ml ^)
Uit de gegevens van de tabellen blijkt dat 10-broomvincamon-(3a,17a) nauwelijks invloed heeft op de bloeddruk en de hartslag wanneer 800 4348
' ' X
-5- 21436/Vk/mv deze stéif wordt toegediend aan verdoofde honden in een intraveneuze dosering van 1 mg/kg lichaamsgewicht terwijl het een gunstige zwakke werking heeft op de systemische circulatie. De hoofdwerking van 10-broomvincamon-(3a,17a) is de dilatering van carotide qrterie die 17% kan bereiken overeenkomend met 5 een 16% toename van de bloedstroom. Met name is dit van voordeel omdat deze verbinding nagenoeg geen invloed heeft op de circulatie.
Door de gunstige vasodilaterende of vaatverwijdende werking kunnen de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding worden toegepast als geneesmiddel. De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden 10 verwerkt tot farmaceutische samenstellingen voor parenterale of rectale toediening onder toepassing van conventionele, niet-toxische inerte, vaste of vloeibare farmaceutische draagstoffen, verdunningsmiddelen en/of hulpstoffen. Als draagstof kan men water, gelatine, lactose, zetmeel, pectine, magnesiumstearaat, stearinezuur, talk en plantaardige oliesoorten zoals 15 aardnotenolie, olijfolie en dergelijke toepassen. De farmaceutische samenstellingen kunnen worden gebruikt in conventionele vormenzoals een vaste stof in de vorm van ronde of hoekvormige tabletten, tabletten voorzien van een deklaag, capsules, zoals harde gelatinecapsules, pillen, zetpillen en dergelijke of als vloeistof te weten een olieachtige of waterige oplossing, 20 suspensie, emulsie, stroop, zachte gelatinecapsules, injecteerbare oliehoudende of waterige o plossingen of suspensies. De hoeveelheid vaste draagstof kan variëren binnen ruime grenzen waarbij de vaste samenstelling bij voorkeur ongeveer 25 mg tot 1 g drager bevat. Indien noodzakelijk kan de farmaceutische samenstelling ook conventionele farmaceutische additieven bevat-25 ten zoals verduurzamingsmiddelen,bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen, zouten voor het instellen van de osmotische druk, buffers, smaakstoffen, geurstoffen en dergeli’jke. Desgewenst kunnen de samenstellingen ook andere bekende farmaceutische actieve stoffen bevatten naast de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding. De farmaceutische samenstellingen worden bij voorkeur 30 gebruikt in eenheidsdoseringen in afhankelijkheid van de wijze van toediening·. De farmaceutische samenstellingen worden bereid volgens op zich bekende werkwijzen in de farmaceutische industrie, zoals door zeven, mengen, granuleren, en samenpersen van de componenten, oplossen van de stoffen en dergelijke. Desgewenst kunnen de samenstellingen ook worden onderworpen aan andere con-35 ventionele farmacotechnologische bewerkingen zoals sterelisatie.
De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende, niet-beperkende voorbeelden.
800 4 3 48 -6- 21436/Vk/rav
Voorbeeld I
10-broomvincamon-(3α,16α)
Aan een oplossing van 0,65 g (1,6 mmol) 10-broom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoebumaan-(3a, 17a) in 50 ral droge dichloormethaan werd 10,7 g 5 gctief mangaandioxyde (neergeslagen op celiet als drager) toegevoegd en het verkregen mengsel werd gedurende 5 uren onder constant roeren gekookt onder terugvloekoeling. De suspensie werd afgekoeld en tot een vaste stof afgefiltreerd gewassen met droge dichloormethaan en het waswater gecombineerd met het filtraat. Deze oplossing werd onder verlaagde druk tot droog inge-10 dampt en het vaste residu werd herkriétalliseerd uit 10 ml methanol.
Zodoende werd 0,40 g (61,8%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen in de vorm van een witte, kristallijne stof met een smeltpunt van 190-192 °C. De empirische formule van het product is (molecuulgewicht 373,3).
15 Het IR-spectrum (opgenomen met een KBr-tablet) gaf een adsorptieraaximum υ bij 1710 cm ^ (amide CO).
Het massaspectrum (ra/e) gaf pieken bij 374, 373, 372, 371, 317, 315, 304, 302, 293, 264, 260, 258, 195, 180, 139, 41.
Voorbeeld II
20 9-broomvincamon-(3a, 17a).
Aan een oplossing van 0,21 g (0,52 mmol) 9-broom-15-hydroxy-14-oxo-E-homoebumaan-(3a,17a) in 20 ml droge dichloormethaan werd 3 g actief mangaandioxyde, neergeslagen op céliet als drager toegevoegd en de verkregen suspensie werd gedurende 5 uren gekookt onder terugvloeikoèling 25 onder constant roeren. De suspensie werd afgekoeld, de vaste stof afgefiltreerd en 3 keren gewassen met 5 ml droge dichloormethaan. Het waswater en het filtraat werden gecombineerd, ingedampt tot droog onder verlaagde druk en het vaste residu werd herkristalliseerd uit 5 ml methanol. Zodoende werd 0,083 g (42,7%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen 30 als een kristallijne vaste stof met een . smeltpunt van 188-189 °C. De empirische formule van het product is C^H2jBrN20. (Molecuulgewicht 373, 3)
Het ’’IR-sepctrum, opgenomen met een KBr-tablet gaf een absorp- siemaximüm υ van 1700 cm ^ (amide CO).
max.
Voorbeeld III
35 ll-broomvincamon-(3a,17a)
Aan een oplossing van 0,668 g (1,66 mmol) ll-broomrl5-hydroxy-14-oxo-E-homoebumaan-(3a, 17a) in 70 ml dichloormethaan werd 10 g actief mangaandioxyde, neergeslagen op celiet als drager toegevoegd en de verkregen 800 4 3 48 -7- 21436/Vk/mv suspensie werd gedurende 5 uren gekookt onder terugvloeikoeling onder constant roeren. De suspensie werd afgekoeld, de vaste stof afgefiltreerd en drie keren gewassen met elke keer 15 ml droge dichloormethaan. Het filtraat en het waswater werden gecombineerd, ingedampt tot droog onder 5 verlaagde druk en het vaste residu werd herkristalliseerd uit 10 ml methanol. Zodoende werd 0,3 g ( 48,5%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen in de vorm van een kristallijne vaste stof met een smeltpunt van 207-209 °C. De empirische formule van het product is ^g^^Br^O (m°lecuul" gewicht 373,3).
10 Het IR-spectrum opgenomen met een KBr-tablet gaf een maximum υ van 1695 cm * (amide CO).
max.
Voorbeeld IV
(-)-ll-broomvincamon-(3a, 16a).
Aan een oplossing van 0,4 g (0,99 mmol) (+)-ll-broom-14-oxo-15 15-hydroxy-E-homoeburnaan-(3a,17a) in 40 ml droge dichloormethaan werd 6,0 g actief mangaandioxyde,neergeslagen op celiet als drager toesevoegden het reactie-mengsel werd gedurende 3 uren onder constant roeren gekookt onder terugvloei-koeling. De suspensie werd afgekoeld ,de vaste stof afgefiltreerd, drie keren met elke keer 10 ml droge trichloormethaan gewassen : en het filtraat 20 werd gecombineerd met de wasvloeistof. De verkregen oplossing werd ingedampt tot droog onder verlaagde druk en het olieachtige residu met een gewicht van 0,35 g werd herkristalliseerd uit 5 ml acetonitrile. Zodoende werd 0,182 g (49,2%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen in de vorm van een kristallijne vaste stof met een smelttraject van 162-164 °C.
25 Het IR-spectrum opgenomen met een KBr-tablet gaf een maximale -1 absörptiewaarde υ van 1710 cm (amide CO), en de optische rotatie max.
is -96,2 0 ( c = 1% in chloro'form).
Voorbeeld V
(-)-9-broomvincamon-^ (3a,16a) 30 Aan een oplossing van 0,2 g (0,49 mmol) (+)-9-broom-14-oxo- 15-hydroxy-E-homoebumaan-(3a, 17a) in 20 ml droge dichloormethaan werd 3,0 g actief mangaandioxyde, neergeslagen op celiet als drager toegevoegd en de suspensie werd gedurende drie uren gekookt onder terugvloeikoeling onder constant roeren. Het reactiemengsel werd afgekoeld de vaste stof af-35 gefiltreerd en drie keren gewassen met elke keer 5 ml droge dichloormethaan. Het filtraat en de wasvloeistof werden gecombineerd, ingedampt tot droog onder verlaagde druk en 0,15 g olieachtig residu werd herkristalliseerd uit 3 ml acetonitrile.Zodoende werd 0,09 g (48,6%) van de in de aanhef 800 43 48 -3- 21436/Vk/mv r v vermelde verbinding verkregen in de vorm van een kristallijne stof met een' smeltpunt van 185-187 °C. De empirische formule van het product is Cl9H2lBrN2°’ (molecuulgewicht 373,30).
Het IR-spectrum opgenomen met een KRr-tablet gaf een absorptie-5 maximum bij 1695 cm * (amide CO). De optische rotatie = -14,8 ° ( c = 1% in chloroform).
10 -conclusies- 800 4 3 48
Claims (11)
1. Halovincamonderivaat, met het kenmerk, dat het derivaat overeenkomt met algemene formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarbij R 5 een alkylgroep is met 1-6 koolstofatomen en X is een halogeenatioom, of een optisch actief isomeer of een farmaceutisch acceptabel zuur additiezout hiervan.
2. Halovincamonderivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit 10-broomvincamon-(3a,16a) is.
3. Halovincamonderivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit 9-broomvincamon-(3a,16a) is.
4. Halovincamonderivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit 11-broomvincamon-(3a,16a) is.
5. Halovincamonderivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, 15 dat dit (-)-9-broomvincamon-(3a,16a) is.
6. Halovincamonderivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit (-)-11-broomvincamon-(3a,16a) is.
7. Geneesmiddel met een vaatverwijdende werking, op basis van eeu halovincamonderivaat, met het kenmerk, dat als actieve stof een 20 verbinding met formule 1 is gebruikt, waarbij R een alkylgroep is met 1-6 koolstofatomen en X een halogeenatoom, of een optisch actief isomeer of een farmaceutisch acceptabel zuur additiezout hiervan, samen met een voor geneeskundige doeleinden geschikte drager of/en verdunningsmiddel. S. Geneesmiddel volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat dit 25 als actieve stof 10-broomvincamon-(3a,16a) bevat.
9. Werkwijze voor de bereiding van een halovincamonderivaat, met het kenmerk, dat een derivaat met algemene formule 1, waarbij R een alkyl-groep is met 1-6 koolstofatomen en X een halogeenatoom is of een optisch actief isomeer of een farmaceutisch acceptabel zuur additiezout hiervan wordt 30 bereid door een enkelvoudig epimeer of een epimeermengsel of een racemisch of optisch actief gehalogeneerd 14-oxo-15diydroxy-E-homoeburnaanderivaat met algemene formule 2, waarbij R en X dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven of de zure additiezouten hiervan, in reactie wordt gebracht met een oxydatiemiddel en desgewenst wordt de verkregen verbinding met al-35 gemene formule 1 omgezet ineen farmaceutisch acceptabel zuur additiezout en/of gescheiden in optische antipoden.
10. Werkwijze volgens conclusie ?, met het kenmerk, dat actief mangaandioxyde wordt gebruikt als oxydatiemiddel. 800 43 48 f -10- 21430/Vk/mv
11. Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met een vaat-verwijdende werking, waarbij een halovincamonderivaat als actieve stof wordt toegepast, met het kenmerk, dat als actieve stof een verbinding met algemene formule 1 wordt gebruikt, waarbij R en X dezelfde betekenis 5 hebben als boven is aangegeven, of een optisch actief derivaat hiervan of een farmaceutisch acceptabel zuur additiezout, door de actieve stof in een voor geneeskundige doeleinden geschikte toedieningsvorm te brengen. Eindhoven, juli, 1980. 800 4 3 48 * “11” 21436/Vk/rav V FORMULEBLAD '· x— R χ-Α ί?Ί ΗΟ Η ^
80. A3 48
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79RI722A HU180929B (en) | 1979-08-13 | 1979-08-13 | Process for producing new bromo-vincamone derivatives |
| HURI000722 | 1979-08-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8004348A true NL8004348A (nl) | 1981-02-17 |
Family
ID=11001105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8004348A NL8004348A (nl) | 1979-08-13 | 1980-07-30 | Halovincamonderivaat, werkwijze voor de bereiding hiervan en de toepassing als geneesmiddel. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4356305A (nl) |
| JP (1) | JPS5822154B2 (nl) |
| AT (1) | AT374200B (nl) |
| AU (1) | AU530761B2 (nl) |
| BE (1) | BE884620A (nl) |
| CA (1) | CA1152076A (nl) |
| CH (1) | CH645643A5 (nl) |
| DE (1) | DE3026654A1 (nl) |
| DK (1) | DK154083C (nl) |
| ES (1) | ES494086A0 (nl) |
| FI (1) | FI68623C (nl) |
| FR (1) | FR2463139A1 (nl) |
| GB (1) | GB2056452B (nl) |
| HU (1) | HU180929B (nl) |
| IL (1) | IL60588A (nl) |
| IT (1) | IT1132403B (nl) |
| NL (1) | NL8004348A (nl) |
| NO (1) | NO154396C (nl) |
| NZ (1) | NZ194653A (nl) |
| PH (1) | PH16002A (nl) |
| SE (1) | SE441925B (nl) |
| ZA (1) | ZA804341B (nl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU187139B (en) * | 1982-06-30 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new eburnan derivatives |
| LU84664A1 (fr) * | 1983-02-25 | 1984-11-08 | Onmichem S A | Alkyl-4-indolonaphtyridines et leur application therapeutique |
| DE3340025C2 (de) * | 1983-11-03 | 1986-01-09 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-8-ergolinyl-Verbindungen |
| JP2581570B2 (ja) * | 1987-10-19 | 1997-02-12 | 富士写真フイルム株式会社 | ビデオ用磁気記録媒体 |
| FR2623501B1 (fr) * | 1987-11-19 | 1990-03-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives substitues de 20,21-dinoreburnamenine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US5202338A (en) * | 1990-10-31 | 1993-04-13 | Vilmos Bar | Dihydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use of dihydroquinoline derivatives as modulators of the arachidonic acid cascade |
| JP3135741B2 (ja) * | 1993-05-07 | 2001-02-19 | 富士写真フイルム株式会社 | 研磨体 |
| US5573444A (en) * | 1993-06-22 | 1996-11-12 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Polishing method |
| US5611826A (en) * | 1994-03-01 | 1997-03-18 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Abrasive tape |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2085630A1 (en) * | 1970-04-07 | 1971-12-31 | Le Men Georges | Vincamone compsn - having vasodilator ganglioplegic and antihistamine activity |
| FR2168853B1 (nl) * | 1972-01-24 | 1975-04-25 | Centre Etd Ind Pharma | |
| US3852453A (en) * | 1972-05-26 | 1974-12-03 | Synthelabo | Method of enhancing vincamine compositions |
| FR2206090A1 (en) * | 1972-11-16 | 1974-06-07 | Omnium Chimique Sa | Homovincamone-contg. medicaments - with vasodilating, spasmolytic anti-arrhythmic and anti-ischaemic properties |
| US4146643A (en) * | 1973-12-18 | 1979-03-27 | Sandoz Ltd. | Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines |
| DE2458164A1 (de) * | 1973-12-18 | 1975-06-26 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen verbindungen |
| DE2538095A1 (de) * | 1974-09-06 | 1976-03-25 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| FR2339618A1 (fr) * | 1976-01-30 | 1977-08-26 | Omnium Chimique Sa | Procede de preparation de (-)11-aminovincamone, de 11-aminoeburamonine, de 11-aminovincamone racemique et derives indoliques nouveaux |
| DE2703920A1 (de) * | 1976-02-05 | 1977-08-11 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| FR2398746A1 (fr) * | 1977-07-25 | 1979-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'alcaloides pentacycliques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et leur application a la synthese de produits du groupe de l'eburnamonine |
| FR2407931A1 (fr) * | 1977-11-02 | 1979-06-01 | Synthelabo | Derives de l'eburnamenine et leur application en therapeutique |
| FR2428644A2 (fr) * | 1978-06-12 | 1980-01-11 | Omnium Chimique Sa | Bromo-10-vincamine et bromo-10-14, 15-vincamine, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
| FR2428646A1 (fr) * | 1978-06-12 | 1980-01-11 | Omnium Chimique Sa | Bromo-10-oxo-16-eburnane et bromo-16-14,15-eburnane, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
| DE2922316A1 (de) * | 1978-06-12 | 1979-12-20 | Omnium Chimique Sa | Neue halogenderivate des vincamins, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4283401A (en) * | 1978-07-12 | 1981-08-11 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt | Process for the preparation of 11-bromo-vincaminic acid ester derivatives and their use in protecting animals against cerebral hypoxy |
| US4285949A (en) * | 1978-12-11 | 1981-08-25 | Omnichem Societe Anonyme | Vincamine derivatives, their preparation and therapeutical use |
| HU180928B (en) * | 1979-08-06 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new brominated 15-hydroxy-e-homo-eburane derivatives |
| HU181496B (en) * | 1979-08-13 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing 10-bromo-15-hydroxy-e-homo-eburnanes |
-
1979
- 1979-08-13 HU HU79RI722A patent/HU180929B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-07-14 DE DE19803026654 patent/DE3026654A1/de not_active Withdrawn
- 1980-07-15 IL IL60588A patent/IL60588A/xx unknown
- 1980-07-17 ZA ZA00804341A patent/ZA804341B/xx unknown
- 1980-07-24 PH PH24346A patent/PH16002A/en unknown
- 1980-07-30 NL NL8004348A patent/NL8004348A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-31 AT AT0396380A patent/AT374200B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-04 BE BE1/9916A patent/BE884620A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-08-05 US US06/175,384 patent/US4356305A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-06 JP JP55107242A patent/JPS5822154B2/ja not_active Expired
- 1980-08-07 FI FI802483A patent/FI68623C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-08 ES ES494086A patent/ES494086A0/es active Granted
- 1980-08-11 GB GB8026067A patent/GB2056452B/en not_active Expired
- 1980-08-11 CH CH605180A patent/CH645643A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-12 SE SE8005686A patent/SE441925B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-08-12 DK DK347980A patent/DK154083C/da active
- 1980-08-12 NZ NZ194653A patent/NZ194653A/xx unknown
- 1980-08-12 NO NO802402A patent/NO154396C/no unknown
- 1980-08-12 FR FR8017734A patent/FR2463139A1/fr active Granted
- 1980-08-12 AU AU61369/80A patent/AU530761B2/en not_active Ceased
- 1980-08-13 CA CA000358151A patent/CA1152076A/en not_active Expired
- 1980-08-13 IT IT24150/80A patent/IT1132403B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO154396B (no) | 1986-06-02 |
| BE884620A (fr) | 1981-02-04 |
| GB2056452B (en) | 1983-10-05 |
| IT8024150A0 (it) | 1980-08-13 |
| JPS5822154B2 (ja) | 1983-05-06 |
| FI802483A (fi) | 1981-02-14 |
| FR2463139A1 (fr) | 1981-02-20 |
| FI68623C (fi) | 1985-10-10 |
| CA1152076A (en) | 1983-08-16 |
| PH16002A (en) | 1983-05-20 |
| AT374200B (de) | 1984-03-26 |
| NO802402L (no) | 1981-02-16 |
| GB2056452A (en) | 1981-03-18 |
| HU180929B (en) | 1983-05-30 |
| ATA396380A (de) | 1983-08-15 |
| CH645643A5 (de) | 1984-10-15 |
| AU530761B2 (en) | 1983-07-28 |
| ES8106516A1 (es) | 1981-08-01 |
| DK154083C (da) | 1989-02-27 |
| SE441925B (sv) | 1985-11-18 |
| JPS5626890A (en) | 1981-03-16 |
| SE8005686L (sv) | 1981-02-14 |
| FI68623B (fi) | 1985-06-28 |
| AU6136980A (en) | 1981-02-19 |
| IL60588A0 (en) | 1980-09-16 |
| DK154083B (da) | 1988-10-10 |
| IL60588A (en) | 1984-05-31 |
| DK347980A (da) | 1981-02-14 |
| ZA804341B (en) | 1981-07-29 |
| US4356305A (en) | 1982-10-26 |
| FR2463139B1 (nl) | 1983-08-26 |
| NO154396C (no) | 1986-09-10 |
| ES494086A0 (es) | 1981-08-01 |
| DE3026654A1 (de) | 1981-04-16 |
| IT1132403B (it) | 1986-07-02 |
| NZ194653A (en) | 1982-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH11509535A (ja) | 環状ｇｍｐ特異性ホスフォジエステラーゼインヒビター | |
| EP0482939A1 (en) | Isoquinolinone derivative | |
| JPH01503233A (ja) | 製薬活性化合物 | |
| NL8004348A (nl) | Halovincamonderivaat, werkwijze voor de bereiding hiervan en de toepassing als geneesmiddel. | |
| FR2700472A1 (fr) | Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2. | |
| KR100352899B1 (ko) | 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
| WO1997026242A1 (fr) | Derives de 3-(bis-phenylmethylene substitue) oxindole | |
| EP0328700A1 (en) | 4,7-Dihydropyrazolo(1,5-a)pyrimidine compound and pharmaceutical use thereof | |
| US3359269A (en) | 3-amino-5-substituted-pyrazinoyl-guanidines | |
| JPH05504360A (ja) | オキソ―テトラヒドロピリダジニル―ピラゾロ［４，３―ｂ］―１，４―ベンズオキサジン | |
| FR2502622A1 (fr) | Derives d'imidazo (1,2-a) pyrimidines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH11503464A (ja) | 抗腫瘍活性を有する９，１０−二置換カンプトテシン誘導体 | |
| JP2552494B2 (ja) | イミダゾチアジアジン誘導体及びその製造法 | |
| JPS60158190A (ja) | ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬 | |
| FR2552083A1 (fr) | Derives de (alkynyloxy-3 hydroxy-2-propyl)-4 piperazinyl-1 n-phenyl acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP3748935B2 (ja) | オキシインドール誘導体 | |
| US2956055A (en) | Halogenated nitrogen heterocyciics | |
| JPH0245485A (ja) | ８，９―縮環化―ジヒドロ―β―カルボリン誘導体及び８，９―縮環化―３，４―β―カルボリン誘導体並びにこれらの薬理学的に許容できる塩、薬剤組成物、血塊の溶解若しくは予防方法、及びカルボリン誘導体の製造方法 | |
| KR900006745B1 (ko) | 5-아미노-1,2-디티올-3-온 화합물 및 그의 제법 | |
| NL8004565A (nl) | Eburnaanderivaten en werkwijze voor het bereiden van deze eburnaanderivaten alsmede de toepassing hiervan in geneesmiddelen met een vaatverwijdende werking. | |
| JPH01172386A (ja) | カルボリン誘導体、その製造方法およびカルボリン誘導体を有効成分とする線維素溶解剤 | |
| US4738965A (en) | 2-oxo-4-(2'-difluoromethylthiophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine | |
| CS199258B2 (en) | Process for preparing new antibiotic compounds of rifamycine-s,substituted in 3 position by aliphatic substituted aminogroup | |
| EP0170549B1 (fr) | Dérivés de tétrahydro-4,5,6,7 furo ou 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine, leur préparation et leur application en therapeutique | |
| JP3006925B2 (ja) | ピラゾロキノリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BATV | A request for search has been withdrawn | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |