【発明の詳細な説明】抗腫瘍活性を有する９，１０−二置換カンプトテシン誘導体
本発明は、９，１０−二置換カンプトテシン誘導体、その製造方法、それらを
含む医薬組成物、並びに抗腫瘍剤としてのその使用に関するものである。
本出願人による国際特許出願ＷＯ ９５／０９１６９号は一般的な二置換カン
プトテシン誘導体を開示している。
今回、ＷＯ ９５／０９１６９号に特定的に開示されてない或る種の９，１０
−二置換カンプトテシン誘導体が優秀な抗腫瘍活性を有することを突き止めた。
したがって本発明は、式（Ｉａ）：
の９，１０−二置換カンプトテシン誘導体、すなわち９−アミノ−１０−（１−
ナフチルスルホニルオキシ）−２０（Ｓ）−
カンプトテシン；
式（Ｉｂ）：
の９，１０−二置換カンプトテシン誘導体、すなわち９−アミノ−１０−フェニ
ルスルホニルオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン；
式（Ｉｃ）：
の９，１０−二置換カンプトテシン誘導体、すなわち７−エチル−９−アミノ−
１０−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２０（Ｓ）−カンプトテシン；
およびその医薬上許容しうる塩を提供する。
上記化合物の医薬上許容しうる塩は、医薬上許容しうる酸、たとえば塩酸、臭
化水素酸、硝酸もしくは硫酸のような無機酸またはたとえばクエン酸、酒石酸、
マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸のような有
機酸との塩を包含する。
上記化合物は、
（１）式（ＩＩ）：
［式中、Ｒ1は水素もしくはエチルである］
の化合物をニトロ化して式（ＩＩＩ）：
［式中、Ｒ1は上記の意味を有する］
の化合物を得、
（２）式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）：
［式中、Ｒは１−ナフチル、フェニルもしくはｐ−メチルフェニルであり、Ｒ1
は上記の意味を有する］
の化合物に変換し、
（３）式（Ｖ）の化合物を還元して式（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）の化
合物を生成させ、
（４）所望ならば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）の化合物をその医薬上
許容しうる塩まで変換する
ことからなる方法により製造することができる。
式（ＩＩ）の出発化合物は２０（Ｓ）−配置を有し、この配置は工程全体にわ
たり保持される。式（ＩＩ）の化合物は典型
的には対応の２０（Ｒ）−異性体を含まない。しかしながら、本発明は式（ＩＩ
）の化合物のセラミ混合物または対応の２０（Ｒ）−異性体にも適用しうる。そ
の場合、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）の２０（Ｓ）−カンプトテシン
もしくは２０（Ｒ）−カンプトテシンの誘導体のラセミ混合物が得られる。１０
−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンは２０（Ｓ）−カンプトテシンから
公知方法により得ることができる［たとえばＪＰ−Ａ ５９−５１２８８号、Ｊ
Ｐ−Ａ５９−５１２９９号；ジャーナル・メジカル・ケミストリー、第３４巻、
第９８頁（１９９１）；およびケミカル・ファーマスーチカル・ブレチン（１９
９１）、第３９巻、第３１８３頁（１９９１）参照］。
純粋なまたは実質的に９−アミノ−１０−（１−ナフチルスルホニルオキシ）
−２０（Ｒ）−カンプトテシンを含まない９−アミノ−１０−（１−ナフチルス
ルホニルオキシ）−２０（Ｓ）−カンプトテシン（化合物（１ａ））、純粋なま
たは実質的に９−アミノ−１０−フェニルスルホニルオキシ−２０（Ｒ）−カン
プトテシンを含まない９−アミノ−１０−フェニルスルホニルオキシ−２０（Ｓ
）−カンプトテシン（化合物
（１ｂ））、および純粋なまたは実質的に７−エチル−９−アミノ−１０−（ｐ
−トルエンスルホニルオキシ）−２０（Ｒ）−カンプトテシンを含まない７−エ
チル−９−アミノ−１０−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２０（Ｓ）−カ
ンプトテシン（化合物１ｃ））は、純粋なまたは実質的に対応の２０（Ｒ）異性
体を含まない式（ＩＩ）の化合物を出発物質として使用することにより上記方法
で製造することができる。あるいは、２０（Ｓ）−配置を有する式（１ａ）、（
１ｂ）および（１ｃ）の上記化合物は対応のラセミ混合物から公知技術により単
離することができる。
工程（１）のニトロ化は、たとえば硝酸、硝酸と硫酸との混合物、硝酸カリウ
ムもしくは硝酸とたとえば三弗化硼素一水塩のような三弗化硼素［たとえばＧ．
Ａ．オラー等、シンセシス、第１０８５頁（１９９２）］との混合物、硝酸と無
水トリフルオロメタンスルホン酸［同上、第１０８７頁（１９９２）］との混合
物のようなニトロ化剤を用いて行うことができる。典型的には反応温度は約−２
０〜約１００℃である。典型的には反応時間は数分間〜数日間、たとえば５分間
〜３日間、たとえば４〜２４時間の範囲で変化しうる。
工程（２）の変換は、たとえば式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）
Ｒ−ＳＯ2−Ｒ′ （ＩＶ）
［式中、Ｒは上記の意味を有し、Ｒ′は離脱基、たとえばハロゲン原子、イミダ
ゾリル基、−ＯＳＯ2Ｒ基もしくは−Ｎ（Ｃ6Ｈ5）（ＲＳＯ2）基であり、ここで
Ｒは上記の意味を有する］
のスルホニル化剤と反応させて行うことができる。好ましくはＲ′はたとえばフ
ルオロ、クロルもしくはブロモのようなハロゲン原子、特にクロルである。特に
好ましくは式（ＩＶ）の化合物は次の通りである：塩化ｐ−トルエンスルホニル
、塩化ベンゼンスルホニルまたは塩化１−ナフタレンスルホニル。この反応はた
とえば約−５０〜約１００℃、たとえば０〜５０℃の温度で行うことができる。
典型的には反応時間は５分間〜３日間、たとえば４時間〜２４時間の範囲で変化
しうる。反応は典型的にはたとえばＣＨＣｌ3、ＣＨ2Ｃｌ2、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはジメチル
アセタミド（ＤＭＡ）のような無水有機溶剤中にて、必要に応じたとえばピリジ
ン、トリエチルアミンのよ
うな有機塩基の存在下に行われ、或いはたとえばジイソプロピルエチルアミンも
しくは２，６−ジメチルピリジンのような立体障害塩基も存在させることができ
る。
工程（２）の変換は、式（ＩＩＩ）の化合物をフェニルと反応してスルホネー
トを生成することができるとして当業界で知られた他の適する基と反応させて行
うこともできる。
工程（３）の還元は、たとえば分子状水素、蟻酸アンモニウム、蟻酸トリエチ
ルアンモニウム、蟻酸、水素化トリブチル錫、シクロヘキサジエンもしくはポリ
メチルヒドロキシシランのような適する還元剤により、たとえばパラジウム、酸
化白金、白金、ロジウムもしくはルテニウムを単独で或いはたとえば炭素、Ｃａ
ＣＯ3、ＢａＳＯ4もしくはアルミナのような適する支持体に担持させた適する触
媒の存在下に行うことができる。還元のために適する溶剤は有機溶剤、たとえば
ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、酢酸、ＣＨＣｌ3、ジオキサン、ＴＨＦもしくはその混合物
である。典型的には温度は約０〜約２００℃である。典型的には反応時間は約５
分間〜約１２時間である。
好ましくは、工程（１）のニトロ化は、たとえば硝酸、硝酸と硫酸との混合物
、硝酸カリウムもしくは硝酸と三弗化硼素一
水塩との混合物、または硝酸と無水トリフルオロメタンスルホン酸との混合物の
ようなニトロ化剤を用いて約−２０〜約６０℃の温度にて行うことができる。典
型的には反応時間は数分間〜数時間、たとえば５分間〜１２時間である。
好ましくは、工程（２）の変換は、無水有機溶剤、たとえばＣＨＣｌ3、ＣＨ2
Ｃｌ2、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦもしくはＤＭＡにて−２０〜８０℃、特に
好ましくは−２０〜６０℃の温度で数分間、たとえば５分間〜２日間、より好ま
しくは５分間〜１日の時間にわたり、必要に応じたとえばピリジン、トリエチル
アミンまたは立体障害塩基、たとえばジイソプロピルエチルアミンもしくは２，
６−ジメチルピリジン、特に好ましくはピリジン、トリエチルアミンもしくはジ
イソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に行うことができる。
好ましくは、工程（３）の還元は、たとえば分子状水素、蟻酸アンモニウム、
蟻酸トリエチルアンモニウム、蟻酸、水素化トリブチル錫、シクロヘキサジエン
もしくはポリメチルヒドロキシシランのような還元剤を用いて、たとえばパラジ
ウム、酸化白金もしくは白金を単独で或いはたとえば炭素、ＣａＣＯ3、ＢａＳ
Ｏ4もしくはアルミナのような適する支持体に担持させ
た適する触媒の存在下に行うことができる。
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物は抗腫瘍活性を有する。たとえ
ばこれらは白血病および充実性腫瘍、たとえば結腸および肛門内腫瘍に対し有効
である。
本発明による化合物の抗腫瘍活性は、たとえばこれらがインビトロでＬ１２１
０細胞（ネズミリンパ球白血病）にて試験された際に各分子の濃度を漸増させな
がら４８時間連続処理した後に細胞毒性活性（細胞増殖を５０％抑制する濃度Ｉ
Ｃ50として表わす）を有すると判明した事実により示される。ＩＣ50を、式（Ｉ
ａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の各化合物につきクールター・カウンター（コン
トロンモデル（商標））により細胞の全個数を計数する投与量−反応曲線から決
定した。試験した化合物を０．５％の最終濃度にてジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）に溶解させた。溶液におけるＤＭＳＯの比率は細胞増殖に影響を与えない
。得られた結果を下表１に示す。
ヒトもしくは動物を、これに医薬上有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（
Ｉｃ）の化合物またはその塩を投与することからなる方法により治療することが
できる。これによりヒトもしくは動物の症状を改善することができる。
本発明の化合物は各種の投与形態にて、たとえば経口的（錠剤、カプセル、ロ
ゼンジ、液状溶液もしくは懸濁液の形態）、肛門内（座薬の形態）、非経口的、
たとえば筋肉内、静脈内、皮膚内または皮下として投与することができる。投与
量は患者の年齢、体重および症状、並びに投与ルートに依存する。たとえば成人
に投与するのに適する投与量は体重１ｋｇ当たり約０．１〜６０ｍｇの範囲とす
ることができ、特に好適な範囲は体重１ｋｇ当たり約１〜約４０ｍｇの範囲とす
ることが
できる。
さらに本発明は、活性物質としての式（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）の
化合物を１種もしくはそれ以上の医薬上許容しうる賦形薬と組合せてなる医薬組
成物をも包含する。本発明の医薬組成物は一般に常法にしたがって製造され、医
薬上適する形態で投与される。たとえば静脈注射もしくは輸液のための溶液はキ
ャリヤとしてたとえば無菌水を含有することができ、好ましくはこれらは無菌等
張性塩水溶液の形態とすることができる。筋肉内注射のための懸濁液もしくは溶
液は活性物質と一緒に医薬上許容しうるキャリヤ、たとえば無菌水、オリーブ油
、オレイン酸エチルもしくはグリコール類、たとえばプロピレングリコールおよ
び所望ならば適量のリドカイン塩酸塩を含有することができる。
固体の経口形態物、たとえば錠剤およびカプセルは活性化合物と一緒に希釈剤
、たとえば乳糖、デキストロース、蔗糖、セルロース、コーンスターチおよび／
または馬鈴薯澱粉；滑剤、たとえばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウムもしくはカルシウムおよび／またはポリエチレングリコール；結
合剤、たとえば澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン；崩壊
剤、たとえば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩、ナトリウム澱粉グリコレート；
起泡性混合物；着色料；甘味料；湿潤剤、たとえばレシチン、ポリソルベート、
ラウリルサルフェート；並びに一般に医薬処方物で使用される無毒性かつ薬理学
上不活性な物質を含有することができる。前記医薬製剤は、たとえば混合、粒状
化、錠剤化、糖衣またはフィルム被覆の各方法により公知方法で製造することが
できる。
以下、実施例により本発明の中間体および化合物の製造につき例示するが、こ
れらは本発明の範囲を限定するものでない。実施例１ ９−ニトロ−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン
（方法Ａ）
５０ｍＬの３５％Ｈ2Ｏ2を、酢酸における２．８ｇの２０（Ｓ）−カンプトテ
シンの懸濁物に滴下した。溶液の温度を８０℃まで上昇させ、３．５時間にわた
り維持した。冷却の後、溶剤を約２０ｍＬが残留するまで蒸発させた。混合物を
２００ｍＬの水および氷に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、水およびエーテルで洗
浄し、次いで乾燥させた。生成物を結晶化させ
（ＣＨＣｌ3／ヘキサン）、１．９ｇの２０（Ｓ）−カンプトテシン １−オキ
サイドを得た。
０．６５ｇの２０（Ｓ）−カンプトテシン １−オキサイドを６００ｍＬのジ
オキサンに溶解し、８．８ｍＬの１Ｍ Ｈ2ＳＯ4を添加し、溶液を５０分間にわ
たり照射した（パイレックスフィルタを有する高圧力Ｈｇランプ）。溶剤を蒸発
させ、得られた１０−ヒドロキシカンプトテシンを他の精製なしに次の工程（ニ
トロ化）に使用した。
１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを４０ｍＬのＨＮＯ3（３０
％）に溶解した。１時間の後、４ｍＬのＨＮＯ3（６５％）を添加した。反応混
合物を室温にて１８時間にわたり放置し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相
を中性になるまで水洗し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、次いで蒸発させて０．２５０ｇ
の標記化合物を得た。
N 1NMR（DMSO-d6）、δppm：0,86（3H,t,J=7.3Hz）；1.84（2H,m）；5.23（2H,s
）；5.40（2H,s）；6.51（1H,s）；7.26（1H,s）；7.6-8.2（2H,m）；8.42（1H,
s）。方法Ｂ
酢酸−ジオキサンの１：１混液（２００ｍＬ）における２０
（Ｓ）−カンプトテシン（１ｇ）および予備還元されたｐｔＯ2（０．２ｇ）の
懸濁物を、室温および室内圧力にて混合物が２当量のＨ2を吸着するまで水素化
した。懸濁物を濾過し、得られた溶液を減圧蒸発させて０．６ｇのテトラヒドロ
誘導体混合物を得た。
四酢酸鉛（２．１ｇ）をトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）における粗製テトラヒ
ドロ誘導体混合物（０．５ｇ）に添加した。この混合物を室温にて１５分間にわ
たり撹拌し、次いで減圧蒸発させた。得られた粗製１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ
）−カンプトテシンをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを４０ｍＬのＨＮＯ3（３０
％）に溶解し、１時間の後に４ｍＬのＨＮＯ3（６５％）を添加した。反応物を
中性になるまで水洗し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、次いで蒸発させて０．２５０ｇの
標記化合物を得、これは方法Ａで得られた化合物と同一であった。
同様な手順にしたがい、次の化合物を作成することができる：７−エチル−９
−ニトロ−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン。1
H NMR（200MH，DMSO-d6）、δ（ppm）：0.86（t,J=7.0Hz,
3H）；1.18（t,J=7.0Hz,3H）；1.84（m,2H）；2.84（m,2H）；5.31（s,2H）；5.
41（s,2H）；6,51（s,1H）；7,26（s,1H）；7.64（d,J=9.2Hz,1H）；8,23（d,J=
9.2Hz,1H）；11.90（bs,1H）。実施例２
１ｇの９−ニトロ−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを５０ｍ
ＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、０．３７４ｍＬのＥｔ3Ｎと０．６６５ｍｇの塩化１
−ナフタレンスルホニルとを順次に添加した。１時間（ＨＰＬＣ監視）の後、反
応物をＨＣｌ（５％）により、次いで中性になるまで水により洗浄して後処理し
た。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶剤を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して０．８６０ｇの９−ニトロ−１０−（１−ナフチル
スルホニルオキシ）−２０（Ｓ）−カンプトテシンを得た。1
H NMR（400MH，DMSO-d6）、δ（ppm）：0.84（t,J=7.3Hz,3H）；1.83（m,2H）
；5.23（s,2H）；5.41（m,2H）；6.55（s,1H）；7.34（s,1H）；7.61（d,J=9,4H
z,1H）；7.7-8.6（m,7H）；8.42（dd,J=0.9，9.4Hz,1H）；8.52（d,J=0.9Hz,1H
）。
FD-MS（EHC=30mA）：m/z 599（19%，M+）；409（100%）；
191（51%）。実施例３
２０ｍＬのＤＭＦにおける０．５８０ｇの９−ニトロ−１０−（１−ナフチル
スルホニルオキシ）−２０（Ｓ）−カンプトテシンの脱ガス溶液に０．１６０ｇ
のＰｄ／Ｃ（５％）を添加した。この混合物を室温にて３時間にわたり水素化し
、次いでこれをセライトで濾過し、順次にＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨ
で洗浄した。溶剤を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して０．２８０ｇの９−アミノ−１０−（１−ナフチルスルホニルオキシ）−
２０（Ｓ）−カンプトテシンを得た。1
H NMR（400MH，DMSO-d6）、δ（ppm）：0.84（t,J=7.3Hz,3H）；1,83（m,2H）
；5.22（s,2H）；5.39（s,2H）；5.95（bs,2H）；6.49（s,1H）；6.98（d,J=9.4
Hz,1H）；7,15（d,J=9.4Hz,1H）；7.25（s,1H）；7.6-8.8（m,7H）；8,85（s,1H
）。
FD-MS（EHC=30mA）：m/z 569（66%，M+）；525（14%）；379（70%）；191（100%
）。実施例４
１ｇの９−ニトロ−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプ
トテシンを５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、０．３７４ｍＬのＥｔ3Ｎと０．５
２０ｍｇの塩化ベンゼンスルホニルとを順次に添加した。１時間の後、反応物を
ＨＣｌ（５％）により、次いで中性になるまで水により洗浄して後処理した。有
機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶剤を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して０．９７６ｇの９−ニトロ−１０−（ベンゼンスルホニル
オキシ）−２０（Ｓ）−カンプトテシンを得た。1
H NMR（200MH，DMSO-d6）、δ（ppm）：0.85（t,J=7.3Hz,3H）；1.84（m,2H）
；5.26（s,2H）；5.42（s,2H）；6.56（s,1H）；7.37（s,1H）；7.6-8.0（m,6H
）；8.52（dd,J=0.8,9.3Hz,1H）；8.59（d,J=0.8Hz,1H）。
FD-MS（EHC=29mA）：m/z 549（100%,M+）；408（17%）；141（13%）。実施例５
１５ｍＬのＤＭＦにおける０．６０ｇの９−ニトロ−１０−（ベンゼンスルホ
ニルオキシ）−２０（Ｓ）−カンプトテシンの脱ガス溶液に０．０９０ｇのＰｄ
／Ｃ（１０％）を添加した。この混合物を室温にて３時間にわたり水素化し、次
いでこれを
セライトで濾過し、順次にＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨで洗浄した。溶
剤を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．１３
０ｇの９−アミノ−１０−（ベンゼンスルホニルオキシ）−２０（Ｓ）−カンプ
トテシンを得た。1
H NMR（200MH，DMSO-d6）、δ（ppm）：0.85（t,J=7.2Hz,3H）；1.84（m,2H）
；5.23（s,2H）；5.40（s,2H）；5.99（bs,2H）；6.50（s,1H）；7.27（s,1H）
；7.28（d,J=9,2Hz,1H）；7,46（d,J=9.2Hz,1H）；7.5-8.0（m,5H）；8.83（s,1
H）。
FD-MS（EHC=28mA）：m/z 519（100%,M+）；379（15%）；141（8%）。実施例６
１．５ｇの７−エチル−９−ニトロ−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプ
トテシンを１６０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、１．２ｍＬのＥｔ3Ｎと１ｇの塩
化ｐ−トルエンスルホニルとを順次に添加した。１．５時間の後、反応物をＨＣ
ｌ（５％）により、次いで中性になるまで水により洗浄して後処理した。有機相
をＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶剤を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して１．６ｇ
の７−エチル−９−ニトロ−１０−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２０（
Ｓ）−カンプトテシンを得た。1
H NMR（200MH，DMSO-d6）、δ（ppm）：0.85（t,J=7,3Hz,3H）；1.11（t,J=7.7
Hz,3H）；1,86（m,2H）；2.43（s,3H）；2.79（m,2H）；5.34（s,2H）；5.43（s
,2H）；6.56（s,1H）；7.34（s,1H）；7.5-7.9（m,4H）；7.97（d,J=9.4Hz,1H）
；8.49（d,J=9.4Hz,1H）。
FD-MS（EHC=29mA）：m/z 591（41%，M+）；436（19%）；155（100%）。実施例７
１０ｍＬのＤＭＦにおける０．５００ｇの７−エチル−９−ニトロ−１０−（
ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２０（Ｓ）−カンプトテシンの脱ガス溶液に
０．１０ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加した。この混合物を室温にて４時間にわ
たり水素化し、次いでこれをセライトで濾過し、順次にＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2およ
びＣＨ3ＯＨで洗浄した。溶剤を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して０．２４０ｇの７−エチル−９−アミノ−１０−（ｐ−トル
エンスルホニルオキシ）−２０（Ｓ）−カンプトテシンを得た。1
H NMR（200MH，DMSO-d6）、δ（ppm）：0.85（t,J=7.4Hz,3H）；1.02（t,J=7.4
Hz,3H）；1.86（m,2H）；2.35（s,3H）；3.18（m,2H）；5.23（bs,2H）；5.24（
s,2H）；5.40（s,2H）；6.49（s,1H）；7.23（s,1H）；7.3-7.5（m,5H）；7.38
（d,J=8.5Hz,1H）；7,79（d,J=8,5Hz,1H）。
FD-MS（EHC=30mA）：m/z 561（100%,M+）；407（49%）；155（11%）。
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(72)発明者 カンデイアーニ，イラリア
イタリー国、イ−21052・ブスト・アルシ
ツツイオ、ビア・デル・キツソ、５
(72)発明者 ザリーニ，フランコ
イタリー国、イ−20019・セツテイモ・ミ
ラネーゼ、ビア・ジユゼツペ・デイ・ビツ
トリオ、41
(72)発明者 ペンコ，セルジオ
イタリー国、イ−20153・ミラン、ビア・
ミリー・ミニヨーネ、５