KR20080039344A - 바이러스, 플루오로피리미딘 및 캄토테신을 이용한 암치료방법 - Google Patents

바이러스, 플루오로피리미딘 및 캄토테신을 이용한 암치료방법 Download PDF

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로버트 엠. 로렌스
미샐 에스. 로버트
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웰스테트 바이올로직스 코포레이션
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Abstract

종양을 가진 포유동물 대상은 바이러스, 플루오로피리미딘, 예로서 5-플루오로우라실, 및 캄토테신 화합물로 치료된다. 상기 바이러스는 뉴캐슬 질환 바이러스, 수두 바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 신드비스 바이러스, 피코르나 바이러스 및 점액종 바이러스로 구성된 군으로부터 선택된다.

Description

바이러스, 플루오로피리미딘 및 캄토테신을 이용한 암치료 방법{CANCER TREATMENT USING VIRUSES, FLUOROPYRIMIDINES AND CAMPTOTHECINS}
암을 치료하기위한 일부 바이러스와 5-플루오로우라실의 혼합투여는 WO 94/25627 (12페이지)에 공개되었다.
살상형 바이러스와 캄토테신의 혼합투여는 국제공개특허 WO 2005/113018 (웰스태트 바이로직스)에 공개되었다. 일부 돌연변이 포진바이러스와, 이리노테칸 및 토포테칸을 포함하는 수많은 항암제와의 조합에 의한 암의 치료는 미합중국 공개특허 제 2002/0071832 (퐁 등)의 제 7 및 제 40 단락에 공개되었다. 타겟 세포-특이성 아데노바이러스성 벡터와 이리노테칸 및 토포테칸을 포함하는 항종양제와의 조합을 이용하는 종양의 치료방법은 미합중국 공개특허 제 2003/0068307 호(유 등)의 13페이지에 개시되었다. 또한 네무내티스(Nemunaitis) 등, Cancer Gene Ther. (2003) 10(5): 341-352; 및 미크(Meek) 등, Cancer Res. (2001) 61(13): 5083-5089을 참조하라.
이리노테칸, 5-프루오로우라실(5-FU) 및 루코보린(LV)의 혼합투여는 튜 펠(Teufel) 등, 2004 (BMC Cancer 4:38); 투니간드(Tournigand) 등, 2004 (J Clin Oncol 2:229-237); 안드레(Andre) 등, 1999 (Eur J Cancer 35:1343-7); 콜루치(Colucci) 등, 2005 (J Clin Oncol 22); 보체(Bouche) 등, 2004 (J Clin Oncol 22:4319-4328); 듀크렉스(Ducreux) 등, 1999 (J Clin Oncol 17:2901-8); 코네(Kohne) 등, 2005 (J Clin Oncol 23); 살츠(Saltz) 등, 1996 (J Clin Oncol 14:2959-67); 고토(Goto) 등, 2004 (Int J Clin Oncol 9:354-8)에 공개되었다. 이리노테칸 및 5-FU의 추가적인 조합은 반회퍼(Vanhoefer) 등, 2001 (J Clin Oncol 19:1501-18)의 표 3 및 산스트레(Sastre) 등, 2005 (Cancer Chemother Pharmacol 55:453-60)에 개시되었다.
발명의 요약
본 발명은 종양을 가진 포유동물 대상에, 바이러스, 플루오로피리미딘( fluoropyrimidine) 및 캄토테신(camptothecin)화합물을 상기 포유동물 대상의 치료에 유효한 양으로 투약하는 것을 포함하는 종양을 가진 포유동물 대상을 치료하는 방법을 제공하는 것이며, 여기서 상기 바이러스는 뉴캐슬 질환 바이러스, 수두 바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 신드비스 바이러스, 피코르나 바이러스 및 점액종 바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는 것이다.
본 발명은 바이러스 및/또는 플루오로피리미딘 및/또는 캄토테신 화합물을 언급된 다른 성분과 조합하여, 종양을 가진 대상을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하는 용도를 제공하는 데에 있으며, 상기 바이러스는 뉴캐슬 질환 바이러스, 수두 바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 신드비스 바이러스, 피코르나 바이러스 및 점액종 바이러스로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기 약제는 상기 정렬된 성분 중의 하나, 둘 또는 셋 모두를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어 "포함하는(comprising)" 은 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 이 용어를 사용하고 있는 청구항은 그 청구항에 나열된 것들에 추가적인 구성성분을 포함할 수 있다. 따라서, 그 예로서, 청구항은 또한 나열된 구성성분 또는 그의 등가물이 존재하는 한, 여기에서 특별하게 나열하지 않은 다른 치료약물 또는 치료를 목적으로 하는 바이러스를 포함하는 치료처방을 의미하는 것으로 해석할 수 있다.
본 발명에서 사용한 "NDV" 는 뉴캐슬 질환 바이러스(Newcastle Disease Virus)의 약어이다. 본 발명의 "DLT"는 용량제한독성(dose limiting toxicity)의 약어이다. 본 발명의 용어 "플라크-형성 단위 (plaque-forming unit)(PFU)" 는 하나의 감염된 바이러스 입자를 의미한다. 본 발명의 "BPFU"는 10억의 PFU이다. 본 발명의 "PP"는 정제된 플라크(plaque-purified)이다. 따라서, 구체적인 예로, PPMK107는 뉴캐슬 바이러스 종인 MK107의 정제된 플라크이다. 본 발명에서 사용된 "PFU/m2"는 투여량을 대한 기준 단위로서, 환자의 표면적의 평방미터당 PFU를 의미한다. 본 발명에서 사용된 "복제능(replication-competent)"바이러스는 암세포에 감염성 자손을 생산해 내는 바이러스를 의미한다.
본 발명의 한 양태에서 바이러스는 복제능 바이러스이다.
본 발명에 따르면, 바이러스가 뉴캐슬질환 바이러스일 때, 바이러스는 약한(약독), 중간의(중간독) 또는 강한(강독) 병독성일 수 있다. 병독성의 수준은 달걀의 사멸시간을 측정한 평균값(Mean Death Time(MDT); 이하 MDT)테스트에 따라 결정된다(조류 병원균의 분리 및 동정을 위한 실험서, 3판, 알렉산더 저, 퍼체이스 등 편저, "27장: 뉴캐슬 질환" 117페이지,(켄달/헌트사, 아이오아)). 바이러스는 MDT 테스트에 따라 약독성(MDT>90 시간); 중간독성(60 시간< MDT< 90 시간); 및 강독성(MDT<60 시간)으로 분류된다. 중간독성 NDV 가 현재 바람직하다.
본 발명에 따르면, 대상에 바이러스를 투여하기 위한 어떠한 종래의 경로 또는 기술도 활용되어질 수 있다. 구체적인 투여경로의 예로서 국제공개특허 WO 00/62735 호가 참고가 될 것이다. 본 발명의 하나의 양태로서, 바이러스는 예를 들어 정맥주입에 의하여 온몸으로 투여된다. 본 발명에 따르는 치료를 목적으로 하는 바이러스의 정맥투여를 위하여, 바이러스는 바람직하게는 중간독성 뉴캐슬질환 바이러스이다. 본 발명의 바람직한 양태에서, (단회)투여당 12 x 109 내지 120 x 109 PFU/m2의 중간독성 뉴캐슬질환 바이러스를, 더욱 바람직하게는 12 x 109 내지 48 x 109 PFU/m2를 인간대상에 정맥투여한다. 본 발명에서 "mg/m2"는 환자 표면적의 평방미터당 밀리그램을 의미한다.
본 발명의 양태에서, 피코르나 바이러스는 폴리오바이러스, 에코바이러스 또는 콕사케바이러스이다. 본 발명에 따르는 적합한 콕사케바이러스의 예는 다음의 타입를 포함한다: A21, A13, A15 및 A18. 에코바이러스의 적합한 예는 에코바이러스 타입 1을 포함한다.
항암제로서 플루오로피리미딘의 용도는 Petty 및 Cassidy (2004) Curr. Cancer Drug Targets, 4:191-204; 및 Lamont 및 Schilsky (1999) Clin. Cancer Res., 5:2289-2296에 개시되었다. 상기 약물들은 항종양 활성이 있는 불소화 피리미딘으로서, 상기 항종양활성은 DNA의 저해 또는 RNA 합성과 기능, DNA의 티미딘화 합성 활성(thymidylate synthase activitya) 및 DNA 내로 도입을 포함하는 수많은 메카니즘을 통하여 이루어진다.
본 명세서에서 언급된 "플루오로피리미딘(fluoropyrimidine)" 또는 "플루오로피리미딘 화합물" 은 하나 또는 그 이상의 하기의 물질을 의미한다: 5-플루오로우라실(fluorouracil;5-FU); 카페시타빈(capecitabine); 5-플루오로-2'- 데옥시우리딘 (FudR); 토라퍼(ftorafur); 이미테퍼(emitefur); 에닐우라실(eniluracil)/5-FU; S-I (5-FU 전약물(prodrug)인 토라퍼 및 5-클로로-2,4-디하이드록시푸리딘 및 오소닉산(oxonic acid)으로 불리우는 2종의 5-FU 조절자(modulators)의 몰비율 1 :0.4: 1로 조합된 조합물 ); 및 UFT (몰비율 1:4의 토라퍼(ftorafur) 및 우라실 조합물) (Lamont and Schilsky, 1999). 5-FU 는 종종 세포독성 효과를 증강시키기 위하여 루코보린과 함께 사용된다(Jolivet, 1995, Eur J Cancer 3 IA: 1311-1315 and Rustum et al., 1998; Cancer J Sci Am 4:12- 18). 플르오로우라실 및 루코보린의 투여량 및 복용기술과 스케줄은 공지기술에 잘 알려져 있으며(Vincent et al., 1999 (Anticancer Drugs 10:337-54); Jolivet, 1995), 숙련된 의료인들에 의해 특수환자를 위한 최적화가 되어있다. 5-FU의 볼러스(Bolus) 투여는 대개 매 4 내지 5주의 5일동일 매일 370 내지 500mg/m2의 투여량으로 인간 환자에게 투여되며, 바람직하게는 주마다 500mg/m2 로 투여된다. 본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 1회 또는 다회의 5-플루오로우라실의 투여는 적어도 22시간 이상 지속 주입에 의해 실시된다. 5-FU의 지속주입은 400 mg/m2의 정맥내 볼러스 투여 후에 600 mg/m2의 투여량으로 22시간 이상의 투여를 포함한다. 또 다른 구현예에 의하면, 400 mg/m2의 정맥내 볼러스 투여 후에 2400 mg/m2의 투여량으로 46시간 이상 투여된다. 루코보린은 일반적으로 인간 환자에 200 내지 500 mg/m2 의 투여되며, 5-FU을 투여하기 바로 직전 또는 투여되는 동안 실시된다.
항암제로서 캄토테신의 용도는 Garcia-Carbonero 등의 문헌(Clin. Cancer Res. 2002년 3월, 8: 641-661; 및 Pizzolato JF 및 Saltz LB의 The camptothecins. Lancet 2003년 361:2235-42)에 개시되었다. 캄토테신은 토포아이소머라아제(topoisomerase) I과 결합하여 억제시킴으로써 항종양 활성을 가지는데, 상기 토포아이소머라아제 I은 DNA 복제동안 비틀림응력(torsional stress)을 감소시키고 DNA 복제에 중요한 역할을 하는 핵효소이다. 토포테칸 및 이리노테칸은 미국의 식약청[US Food and Drug Administration (FDA)]의 임상 사용을 승인 받은 두 가지의 캄토테신이다. 다른 캄토테신은 암 치료제로서 개발중이다[Ulukan 및 Swaan의 문헌 (Camptothecins: a review of their chemotherapeutic potential. Drugs, 2002, 62:2039 57); 및 Garcia-Carbonero 및 Supko, 2002].
본 발명에서 사용한 용어 "캄토테신 화합물"은 캄토테신, 캄토테신 유사체, 캄토테신 유도체 또는 혼성된 캄토테신으로부터 선택된 화합물계를 의미한다. 이 화합물들은 하기 도1의 구조식을 갖는 캄토테신의 5각 고리형 골격에 기초를 두고 있다:
Figure 112007092209496-PCT00001
본 발명에 따르면, 어떠한 캄토테신 화합물도 사용될 수 있다. 캄토테신 화합물의 구체적인 예로는 이리노테칸 (캄토사(CAMPTOSAR); 7-에틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노-카르보닐옥시캄토테신), 토포테칸 (하이캄프틴(HYCAMPTIN);(S)-9-N,N-디메틸아미노에틸-10-하이드록시캄토테신), 9-아미노캄토테신(9-아미노-20(S)-캄토테신), 9-니트로캄토테신(루비테칸(rubitecan)이라고 부르기도 함), 루르토테칸((lurtotecan)7-(4-케틸피페라지노메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20(S)- 캄토테칸), 엑사테칸(exatecan), 카레니테신(karenitecin), 및 호모캄토테신(homocamptothecin)을 포함한다. 일부 캄토테신 화합물의 구조 및 임상정보는 Garcia Carbonero 등의 문헌(Clin. Cancer Res, 2002년 3월호, 8:641-661)에서 확인할 수 있다. 캄토테신 화합물의 예는 또한 미합중국 특허 번호 제 4,604,463 호, 제 6,403,569 호 및 제 5,004,758 호 및 국제공개번호 WO 제 2004/012661 호, 제 2003/101998 호, 제 2003/101996 호, 제 2003/101406 호, 제 2003/093274 호, 제 2003/086471 호, 제 01/76597 호, 제 01/64194 호, 제 00/70275 호, 제 00/53607 호, 제 99/17805 호, 제 99/17804 호, 제 99/05103 호, 제 98/35969 호, 제 97/28164 호, 제 97/25332 호, 제 97/16454 호에서 확인할 수 있으며, 이 모든 내용은 참고로서 본 발명에 포함되어있다.
본 발명의 혼합치료에 따르면, 캄토테신 화합물은 바이러스 투여의 한 달 전부터 바이러스 투여의 한 달 후 내로 투여될 수 있다. 더욱 구체적인 양태에서, 캄토테신 화합물 및 바이러스가 24시간동안 단회로 대상에 투여되거나; 또는 캄토테신 화합물이 바이러스를 투여한 후 24시간 내지 한 달 내에, 바람직하게는 24시간 내지 일주일 내에 투여된다.
"화학치료(Chemotherapy)는 대개 주기(cycles)라고 하는 규칙적인 간격으로 수행된다. 1 주기는 단회투여 후 아무런 치료 없이 수 일 또는 수 주일을 포함할 수 있다. 상기는 약물의 부작용으로부터 신체의 정상세포가 회복되는데 필요한 시간이다. 대신에, 투여량은 한 열(row)에 수일 또는 수일동안 격일로 투여 후, 휴지기에 .... 주기의 횟수는 ... 치료의 시작 전에 결정될 수 있으며... 또는 암의 치료에 어떤 효과가 있는지 알 수 있게 하기 위해 조정가능하다"(merican Cancer Society, visited May 23, 2005의 웹사이트의 "Planning Drug Doses and Schedules"에서 인용했음). 본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 바이러스, 플루오로피리미딘 및 캄토테신 화합물은 1회 이상의 주기로 투여되며, 바람직하게는 2회 이상의 주기로 투여된다. 예를 들면, 1 주기는 적어도 8주, 6주, 30일 또는 3주로 구성된다.
하기 표 3 내지 6은 다른 약물의 예보다는 바이러스, 플루오로피리미딘 및 캄토테신의 컨넥션에 적합하도록 된 투여 스케줄을 보여주는 것으로, 하기 예시에서 보여지듯이 투여량이 같거나 다르다. 보다 바람직한 본 발명의 구현예에 따르면, 바이러스, 플루오로피리미딘 및 캄토테신 화합물은 표 3 내지 6 중의 하나의 예시에 보여진 스케줄에 따라 투여된다.
캄토테신 및 항암 바이러스의 용량 및 투여 방법 및 일정은 당업자에게 공지되어 있으며(예를 들어, Garcia-Carbonero 등의 국제공개공보 제 00/62735 호 및 제 2004/000209 호, Pecora 등의 J. Clin. Oncol. 2002년, 20(9): 2251 -2266 참조.), 특수한 환자의 최적화는 숙련된 연구자의 능력에 달려 있다. 이리노테칸은 일반적으로 인간 환자의 경우, 62.5 내지 125 mg/m2 의 양으로 주 4회 투여하며, 보다 바람직하게는 80 내지 125 mg/m2 의 양으로 주 4회 투여하며: 또는 300 내지 350 mg/m2 의 양으로 3주마다 한번, 더욱 바람직하게는 300 내지 350 mg/m2 양으로 3주마다 한번 투여한다.
본 발명에 따르는 치료대상은 인간 또는 인간을 제외한 포유동물이다. 본 발명에 따르면, 다음에 예시된 종양을 포함하는(다음에 예시된 종양에 제한되는 것은 아니다) 어떠한 종양도 치료될 수 있다: 상기 종양은 직장암, 골반암, 대장암, 폐암, 유방암, 전립선암, 아교모세포종, 신장암, 췌장암, 두경부암, 자궁내막암, 신경모세포종, 유암종, 악성흑색종, 난소암, 육종암, 위식도접합부의 암, 위암, 식도암, 간암 및 자궁경부암.
치료법을 모니터링하는 것은 본 발명의 본질적인 측면이 아니지만, 치료법의 치료효과를 측정하기 위한 기술이다. 이는 바이러스의 투여 후에 암의 크기를 측정하는 것을 포함하며, 종양의 크기의 감소는 긍정적인 결과이다.
본 발명은 하기의 실시예을 참조함으로써 더 잘 이해될 것이며, 이들 실시예는 여기에 기술된 본 발명을 예시하는 것이며 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 하기의 실시예에서, NDV는 뉴캐슬질환 바이러스의 약화된 버전(중간독성)의 정제된 MK107의 삼중 플라크이며, 2000년 10월 26일에 공개된 국제공개공보 제 00/62735 호( Pro Virus, Inc.)에 더욱 상세하게 기재되어있다. 국제공개공보 WO 00/62735 및 미합중국 선출원 제 60/565,631호의 전체 내용은 참고로서 여기에 포함되었다.
도 1은 SW620 대장암 이종이식(xenografts; 이종동물간의 이식)후의 평균 종양의 크기를 나타낸 그래프로서, NDV (1E+09 PFU) + 이리노테칸(Irinotecan) (25 mg/kg) + 5-FU (25 mg/kg)의 3중 조합에 의한 활성과 비교하여 상기 약물의 단독 또는 대조구(vehicle) 단독으로 치료한 후의 시간별 종양의 크기 변화를 나타낸 그래프이고,
도 2는 SW620 대장암 이종이식(xenografts; 이종동물간의 이식)후의 평균 종양의 크기를 나타낸 그래프로서, NDV (1E+09 PFU) + 이리노테칸(Irinotecan) (25 mg/kg) + 5-FU (25 mg/kg)의 3중 조합에 의한 활성과 비교하여 상기 약물의 2중 조합(NDV + Irinotecan; Irinotecan + 5-FU; NDV + 5-FU) 또는 대조구(vehicle) 단독으로 치료한 후의 시간별 종양의 크기 변화를 나타낸 그래프이고,
도 3은 SW620 대장암 이종이식(xenografts; 이종동물간의 이식)후의 평균 종양의 크기를 나타낸 그래프로서, NDV (1E+09 PFU) + 이리노테칸(Irinotecan) (15 mg/kg) + 5-FU (100 mg/kg)의 3중 조합에 의한 활성과 비교하여 상기 약물의 단독 또는 대조구(vehicle) 단독으로 치료한 후의 시간별 종양의 크기 변화를 나타낸 그래프이고,
도 4는 SW620 대장암 이종이식(xenografts; 이종동물간의 이식)후의 평균 종양의 크기를 나타낸 그래프로서, NDV (1E+09 PFU) + 이리노테칸(Irinotecan) (15 mg/kg) + 5-FU (100 mg/kg)의 3중 조합에 의한 활성과 비교하여 상기 약물의 2중 조합(NDV + Irinotecan; Irinotecan + 5-FU; NDV + 5-FU) 또는 대조구(vehicle) 단독으로 치료한 후의 시간별 종양의 크기 변화를 나타낸 그래프이다.
실시예 1. 5-플루오로우라실과 결합된 NDV
가슴샘이 없는 아티믹(Athymic) 마우스에 1억 개의 사람 HT1080 섬유육종(fibrosarcoma) 세포를 피하주입하였다. 7일 후에 피하 종양이 약 120-150 mm3 의 크기가 되었을 때, NDV(2E+07 or 1E+08 PFU) 적정용량이하의 정맥주사, 5-플루오로우라실(5-FU) 100mg/kg 볼러스(bolus)의 복강주사, 5mg의 5-FU(Catalog #Z-190, Innovative Research of America; Sarasota, Florida) 또는 플라시보(placebo) 펠렛들(Catalog #C-111, Innovative Research of America; Sarasota, Florida) 을 포함하는 펠렛의 피하이식 및 다른 부형제(vehicle) 대조구를 포함하는 10가지 처방(표1에 상세 참조) 중 하나의 처방을 무작위로 처치하였다. controls. 펠렛이 이식되었으면 피하종양으로부터 조직을 떼어내었다. 하기 표1에서 보는 바와 같이 치료 첫날은 0일로 표기하였다. 5-FU 펠렛은 볼러스 투약(dosing)에 비해 5-FU를 서서히 확산되게 하기위해 사용되었다. 상기 5-FU 펠렛은 5-FU의 지속주입의 용량 또는 7일 이상의 용량으로서 5-FU의 구강투여 효과에 가깝게 하기위해 사용되었다.
종양이 생긴 아티믹 마우스에서 치료처방
그룹 마우스 수 치료 0일 치료 2일 치료 4일
1 11 M/La 5FU 펠렛 M/La
2 11 M/La 펠렛 대조구 M/La
3 11 M/La 5FU 펠렛 NDV, 1E+08
4 11 M/La 펠렛 대조구 NDV, 1E+08
5 11 M/La 5FU 볼러스 NDV, 1E+08
6 11 M/La 5FU 볼러스 M/La
7 11 M/La 볼러스 대조구b NDV, 1E+08
8 11 M/La 볼러스 대조구b M/La
9 11 NDV, 2E+07 5FU 볼러스 M/La
10 11 NDV, 2E+07 볼러스 대조구b M/La
M/La: 만니톨(5%)/라이신(1%) 부형제 대조구
볼러스 대조구b : 증류수 주입
표 2a-c에서 알 수 있듯이, 5-FU 단독 또는 NDV 단독 보다 NDV 및 5-FU 둘 모두(볼러스 투약이든 펠렛이든)를 처리한 그룹에서 완전한 종양 퇴화율(complete tumor regression, CR, 100% 종양의 퇴화)이 더 높다.
종양이 생긴 마우스를 NDV 로 치료한 2일 후에, 볼러스 5- FU 로 치료하는 것은 약물 단독에서 보다 더 높은 완전한 종양 억제율( complete tumor regression )을 산출한다.
그룹 치료 완전한 종양 억제율(CR),%
6 볼러스 5FU 0%
8 대조구 볼러스 0%
9 NDV 및 볼러스 5FU 둘 다 63%
10 NDV 및 대조구 볼러스 18%
종양이 생긴 마우스를 NDV 로 치료하기 2일 전에 볼러스 5- FU 로 치료하는 것은 약물 단독에서 보다 더 높은 완전한 종양 억제율을 산출한다.
그룹 치료 완전한 종양 억제율(CR),%
5 NDV 및 볼러스 5-FU 둘 다 36%
6 볼러스 5FU 0%
7 NDV 및 대조구 볼러스 0%
8 대조구 볼러스 0%
종양이 생긴 마우스를 NDV 로 치료하기 2일 전에 5- FU 펠렛으로 치료하는 것은 약물 단독에서 보다 더 높은 완전한 종양 억제율을 산출한다.
그룹 치료 완전한 종양 억제율(CR),%
1 펠렛 5FU 0%
2 대조구 펠렛 0%
3 NDV 및 펠렛 5FU 둘다 27%
4 NDV 및 대조구 펠렛 0%
실시예 2. 이리노테칸 , 5- 플루오로우라실 (5- FU ) 및 루코보린(leucovorin)과 조합된 NDV .
암 환자에 NDV로 치료한 다음 이리노테칸, 루코보린 및 5-FU로 치료하였다. 각 6주 주기에서, 9-12개로 구성된 NDV 처리는 전체 정맥내 치료로 5주 이상 수행하고 다음의 한 주는 휴식하였다(하기 표 3 참조). 각 주기의 첫 번째 투여량은 120 내지 240 억 PFU/m2 로 (단계 1 동안은 3시간이상, 다른 모든 단계는 1시간이상 투여하였다), 그 다음에 240 내지 480 억 PFU/m2 (각 투여량은 1시간이상 투여하였다)의 추가적인 투여량으로 구성된다. 이리노테칸(180mg/m2, 90분 이상 정맥주사)은 한 주기의 최초의 2주차 동안 매주 처치하였다(예로서, 하기 표 8 참조). 루코보린(400mg/m2, 120분 이상 정맥주사)은 각각의 이리노테칸 투여량과 동시에 처치하고, 즉시 5-FU(400mg/m2)의 정맥 볼러스 투여량을 처치하고, 5-FU(2400 mg/m2)지속적인 정맥주사를 정맥주사용 펌프를 이용하여 46시간이상 처치하였다. 추가적인 NDV, 이리노테칸, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 루코보린(leucovorin)의 6주 단계(또한 주기라고도 기재됨)를 환자에게 처치하였다.
NDV 의 이리노테칸 (80 내지 125 mg /m 2 ), 루코보린 및 5- FU 을 사용한 조합치료. 치료의 주기는 매 6주 반복되었다.
주기 주 NDV？ 이리노테칸/루코보린/5FU？
1 1 Yes, 2 회 투약 No
2 Yes, 2-3회 투약 No
3 Yes, 2-3회 투약 Yes
4 Yes, 1-2회 투약 No
5 Yes, 2-3회 투약 Yes
6 No No
2 1 Yes, 2 회 투약 Yes
2 Yes, 2-3회 투약 No
3 Yes, 2-3회 투약 Yes
4 Yes, 1-2회 투약 No
5 Yes, 2-3회 투약 Yes
6 No No
실시예 3. 이리노테칸 , 5- 플루오로우라실 (5- FU ) 및 루코보린(leucovorin)과 조합된 NDV .
대장암 환자에 실시예 2와 같이 NDV, 이리노테칸, 루코보린 및 5-FU를 하기 표 4-6의 스케줄에 따라 치료하였다. 각 6주 주기에서, 10개로 구성된 NDV 처리는 전체 정맥내 치료로 5주 이상 수행하고 다음의 한 주는 휴식하였다(하기 표 4-6 참조). 각 주기의 첫 번째 투여량은 120 내지 240 억 PFU/m2로(단계 1 동안은 3시간 이상, 다른 모든 단계는 1시간 이상 투여하였다), 그 다음에 240 내지 480 억 PFU/m2 (각 투여량은 1시간 이상 투여하였다)의 추가적인 투여량으로 구성된다. 이리노테칸(180mg/m2, 90분 이상 정맥주사)은 한 주기의 최초의 2주차 동안 매주 처치하였다(예로서, 하기 표 8 참조). 루코보린(400mg/m2, 120분 이상 정맥주사)은 각각의 이리노테칸 투여량과 동시에 처치하고, 즉시 5-FU(400mg/m2)의 정맥 볼러스 투여량을 처치하고,5-FU(2400 mg/m2)지속적인 정맥주사를 정맥주사용 펌프를 이용하여 46시간이상 처치하였다. 추가적인 NDV, 이리노테칸, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 루코보린(leucovorin)의 6주 단계(또한 주기라고도 기재됨)를 환자에게 처치하였다.
NDV 의 이리노테칸 (80 내지 125 mg /m 2 ), 루코보린 및 5- FU 을 사용한 조합치료. 치료의 주기는 매 6주 반복되었다.
주기 주 NDV？ 이리노테칸/루코보린/5FU？
1 1 Yes, 3일 간격으로 2회 투약 No
2 Yes, 2일 간격으로 3회 투약 No
3 Yes, 4일 간격으로 2회 투약 Yes
4 Yes, 1회 투약 No
5 Yes, 4일 간격으로 2회 투약 Yes
6 No No
2 및 그 이상 1 Yes, 4일 간격으로 2회 투약 Yes
2 Yes, 4일 간격으로 2회 투약 No
3 Yes, 4일 간격으로 2회 투약 Yes
4 Yes, 4일 간격으로 2회 투약 No
5 Yes, 4일 간격으로 2회 투약 Yes
6 No No
대표적인 투약(Dosing) 스케줄- 주기 1
월요일 화요일 수요일 목요일 금요일 토요일 일요일
1 NDV 투약1 2 3 4 NDV 투약2 5 6 7
8 NDV 투약3 9 10 NDV 투약4 11 12 NDV 투약5 13 14
15 NDV 투약6 16 17 이리노테칸/ LV/5FU 18 19 NDV 투약7 20 21
22 NDV 투약8 23 24 25 26 27 28
29 NDV 투약9 30 31 이리노테칸/ LV/5FU 32 33 NDV 투약10 34 35
36 37 38 39 40 41 42
대표적인 투약(Dosing) 스케줄- 주기 2 및 그 이상
월요일 화요일 수요일 목요일 금요일 토요일 일요일
1 NDV 투약1 2 3 이리노테칸/ LV/5FU 4 5 NDV 투약2 6 7
8 NDV 투약3 9 10 11 12 NDV 투약4 13 14
15 NDV 투약5 16 17 이리노테칸/ LV/5FU 18 19 NDV 투약6 20 21
22 NDV 투약7 23 24 25 26 NDV 투약8 27 28
29 NDV 투약9 30 31 이리노테칸/ LV/5FU 32 33 NDV 투약10 34 35
36 37 38 39 40 41 42
실시예 4 ·
아티믹 마우스에 1억 개의 사람 SW620 대장암(colon carcinoma) 세포(ATCC로부터 구입, Manassas, VA)를 피하주입하였다. 5일 후(하기에서 0일로 기재됨)에 피하 종양이 약 85 mm3 의 크기가 되었을 때, 11-12 마리의 동물로 구성된 8그룹에 무작위로 치료하였다:
◈ NDV + 이리노테칸
◈ NDV + 5-FU
◈ NDV + 이리노테칸 + 5-FU
◈ 이리노테칸
◈ 5-FU
◈ 이리노테칸 + 5-FU
◈ 부형제
0일 째의 모든 마우스는 NDV (1E+09 PFU) 또는 부형제를 상기의 치료방법에 따라 정맥주사로 처리하였다. 2일 후인 2일째에, 모든 마우스는 상기 치료방법에 따라 이리노테칸(25 mg/kg) 또는 부형제를 1차 복강주사 하였으며, 1시간 후에 5-FU (25 mg/kg) 또는 부형제를 2차 복강주사 하였다. NDV의 부형제는 5% 만니톨/1% 라이신 수용액이었다. 이리노테칸의 부형제는 식염수이었다. 5-FU의 부형제는 증류수(물)이었다. 모든 마우스의 종양의 크기는 주기적으로 캘리퍼(calipers)를 이용하여 측정하였다.
도 1에서 알 수 있듯이, NDV + 이리노테칸 + 5-FU 조합은 약물 단독 또는 대조구 부형제에 비하여 항종양 활성에서 눈에 띄게 우수하였다. 도 2에서 알 수 있듯이, NDV + 이리노테칸 + 5-FU 조합은 두가지 약물의 중복치료(NDV + 이리노테칸; 이리노테칸 + 5-FU; NDV + 5-FU)에 비하여 항종양 활성에서 눈에 띄게 우수하였다.
실시예 5
본 실시예는 '(1) SW620 대장암(colon carcinoma) 세포의 피하접종 7일 후 에 치료 시작; (2)피하 종양이 약 85 mm3 의 크기가 되었을 때; (3) 13 마리로 구성된 그룹; (4) 이리노테칸 용량에 있어서, 25 mg/kg 대신 15 mg/kg 용량으로 투약; 및 (5) 5-FU 용량에 있어서, 25 mg/kg 대신 100 mg/kg의 용량으로 투약'하는 것을 제외하고는 실시예 4에서 수행한 것과 동일하게 수행하였다. 그전에 동물은 8 개의 치료 그룹을 무작위로 선택하였다.
◈ NDV
◈ NDV + 이리노테칸
◈ NDV + 5-FU
◈ NDV + 이리노테칸 + 5-FU
◈ 이리노테칸
◈ 5-FU
◈ 이리노테칸 + 5-FU
◈ 부형제
상기에서, 0일 째의 모든 마우스는 NDV (1E+09 PFU) 또는 부형제를 상기의 치료방법에 따라 정맥주사로 처리하였다. 2일 후인 2일째에, 모든 마우스는 상기 치료방법에 따라 이리노테칸(15 mg/kg) 또는 부형제를 1차 복강주사 하였으며, 1시간 후에 5-FU (100 mg/kg) 또는 부형제를 2차 복강주사 하였다. 모든 마우스의 종양의 크기는 주기적으로 캘리퍼(calipers)를 이용하여 측정하였다.
도 3에서 알 수 있듯이, NDV + 이리노테칸 + 5-FU 조합은 약물 단독 또는 대조구 부형제에 비하여 항종양 활성에서 눈에 띄게 우수하였다. 도 4에서 알 수 있듯이, NDV + 이리노테칸 + 5-FU 조합은 두가지 약물의 2중 치료(NDV + 이리노테칸; 이리노테칸 + 5-FU; NDV + 5-FU)에 비하여 항종양 활성에서 눈에 띄게 우수하였다. 더군다나, 3가지 약물을 모두 사용하여 영구적인 종양 퇴화를 보여준 결과로부터 항종양에 대한 시너지효과를 증명하였다. 표 7에서 보여지듯이, NDV + 이리노테칸 + 5-FU의 3중 조합의 사용은 2중 조합(NDV + 이리노테칸; 이리노테칸 + 5-FU; NDV + 5-FU)치료 및 약물 각각의 단독치료에 비해 영구적(예로서, 90일 동안 지속됨)인을 더욱 완전한 종양 퇴화(CRs)을 확인하였다.
종양이 생긴 마우스에 NDV + 이리노테칸 + 5- FU 의 3중 조합 치료는 약물 단독 또는 2중치료에 비하여 보다 영구적이고 완전한 종양 억제율을 산출한다.
치료법 마우스의 마리수 복합 종양 퇴화률(CR,%)
NDV 13 0%
NDV +이리노테칸 13 23%
NDV +5-FU 13 0%
NDV +이리노테칸 +5-FU 13 46%
이리노테칸 13 0%
5-FU 13 0%
이리노테칸 +5-FU 13 0%
부형제 13 0%
*CR은 90일로 연장된 것임

Claims (15)

  1. 바이러스, 플루오로피리미딘 및 캄토테신 화합물을 조합하여 포유동물 대상을 치료하는 데 유효한 양으로 1 또는 그 이상의 주기로 투여하는 것을 포함하는 종양을 가진 포유동물 대상을 치료하는 방법;
    상기 바이러스는 뉴캐슬 질환 바이러스, 수두 바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 신드비스 바이러스, 피코르나 바이러스 및 점액종 바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 함.
  2. 종양을 가진 대상 포유동물의 치료용 의약품의 제조에서 플루오로피리미딘 및 캄토테신 화합물과의 조합하는 바이러스의 용도;
    상기 바이러스는 뉴캐슬 질환 바이러스, 수두 바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 신드비스 바이러스, 피코르나 바이러스 및 점액종 바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 함.
  3. 종양을 가진 대상 포유동물의 치료용 의약품의 제조에서 바이러스 및 캄토테신 화합물과의 조합하는 플루오로피리미딘의 용도;
    상기 바이러스는 뉴캐슬 질환 바이러스, 수두 바이러스, 수포성 구내염 바이 러스, 인플루엔자 바이러스, 신드비스 바이러스, 피코르나 바이러스 및 점액종 바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 함.
  4. 종양을 가진 대상 포유동물의 치료용 의약품의 제조에서 바이러스 및 플루오로피리미딘 화합물과 조합하는 캄토테신 화합물의 용도;
    상기 바이러스는 뉴캐슬 질환 바이러스, 수두 바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 신드비스 바이러스, 피코르나 바이러스 및 점액종 바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 함.
  5. 제 1 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스는 복제가 가능한 것인 방법 또는 용도.
  6. 제 1 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스는 뉴캐슬 질환 바이러스인 방법 또는 용도.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 바이러스는 뉴캐슬 질환 바이러스의 중간독 성(mesogenic) 종인 방법 또는 용도.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스는 정맥내로 투여되는 방법 또는 용도.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플루오로피리미딘 화합물은 5-플루오로우라실인 것임을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  10. 제 9 항의 방법에 루코보린을 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 5-플루오로우라실은 1회 투여에 대해서 적어도 22시간 이상 동안 지속적인 주입에 의해 투여되는 것임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캄토테신 화합물은 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 9-아미노캄토테신(9- aminocamptothecin), 익사테칸(exatecan), 카라엔테신(karenitecin), 루비테탄(rubitecan), 루로테간(lurtotecan) 및 헤테로캄토테신(hecamptothecin)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 캄토테신 화합물은 이리노테칸인 것임을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  14. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스는 뉴캐슬 질환 바이러스의 중간독성(mesogenic) 종이고, 상기 플루오로피리미딘은 5-플루오로우라실이고 상기 캄토테신 화합물은 이리노테칸인 것임을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  15. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스, 플루오로피리미딘, 캄토테신 화합물은 2회 또는 그 이상의 주기로 투여되는 방법 또는 용도.
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