CN112773812A - 新型喜树碱衍生物制备抗肿瘤药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成领域，公开了新型喜树碱衍生物制备抗肿瘤药物的应用。本发明通过结构修饰在保证新型喜树碱衍生物稳定性和抗肿瘤活性的前提下降低其毒性，有效量的喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐酸盐用于制备抗肿瘤药物治疗结直肠癌等疾病或病症。

Description

新型喜树碱衍生物制备抗肿瘤药物的应用
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及新型喜树碱衍生物制备抗肿瘤药物的应用，具体为一种新型喜树碱衍生物制备治疗结直肠癌药物的应用。
背景技术
结直肠癌是世界上第三大最常见的癌症，结直肠癌是国内外癌症死亡的主要原因之一，据2018年全球癌症统计，结直肠癌的发病率占排名的第三位，死亡率也上升至第三位。我国最近十年发病率和死亡率均有所增加，因此，降低患者发病率或延长患者的生存期已是临床治疗的迫切需要。但是近年来结直肠癌的治疗方式并没有很大的进展，手术联合化疗仍是临床的主要手段，单纯的手术治疗生存率不甚理想，手术联合化疗可显著提高5年生存率。美国国立综合癌症网络发布的2018版结肠癌、直肠癌临床指南中指出FOLFOXIRI治疗方案(氟尿嘧啶/亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康)是治疗转移性结直肠癌患者标准化治疗方案。其中，伊立替康在临床上的广泛应用使得治疗的效率占半数以上。
喜树碱是目前已发现的唯一通过抑制拓扑异构酶I而发挥细胞毒性的天然植物成分，对卵巢癌、结肠直肠癌及白血病等多种恶性肿瘤都有较好疗效。但是存在毒副作用大、水溶性差，内酯环不稳定等问题，影响了他在临床上应用，为此科学家进行了大量的结构优化工作，但是目前已经上市的喜树碱类的药物仅有：拓扑替康、伊立替康、贝洛替康、10-羟基喜树碱。伊立替康是细胞毒类药物家族中一员，属于喜树碱类新药物之一。伊立替康在发挥抗肿瘤作用的同时会引发一些列的副作用包括中性粒细胞减少、恶心呕吐、急性胆碱能综合征、肝肾功能损害等。有研究指出，严重的腹泻可导致患者死亡。
虽然有大量的文献报道了多种新型喜树碱的研究也取得了一定的进展，但是在保持抗肿瘤活性的同时减少其毒副作用仍是极具挑战性的。
发明内容
本发明旨在提供一种喜树碱的衍生物，并提供上述化合物的细胞水平及靶点水平的活性筛选结果及其制备抗肿瘤药物的应用。
本发明涉及的一种新型喜树碱衍生物，其结构式如下：
Figure BDA0002872920530000011
经过一系列的优化改造，发现本发明制备的新型喜树碱衍生物是优良的TOPO I抑制剂能够有效抑制多种结直肠癌癌细胞的增殖，是潜在的治疗结直肠癌的药物。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
新型喜树碱衍生物制备抗肿瘤药物的应用，所述喜树碱衍生物如结构式B所示：
Figure BDA0002872920530000021
本发明提供通式所示的新型喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐酸盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的，所述肿瘤细胞为直肠癌，进一步具体的为LS180、HCT116、HT-29和CT-26。
本发明中所采用的述语“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益/风险比例，通常是水或油的或可分散的，并可有效的用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可用的并与通式化合物的化学性质相容的。
有益效果
新型喜树碱衍生物相比CPT-11表现出对肿瘤细胞更强的抗肿瘤活性和对正常细胞更低的毒性，新型喜树碱衍生物相比CPT-11更适宜作为抗肿瘤药物给药。
本发明通过结构修饰，在保证新型喜树碱衍生物稳定性和抗肿瘤活性的前提下降低了其毒性，有效量的新型喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐酸盐用于制备抗肿瘤药物治疗结直肠癌等疾病或病症。
经过一系列的优化改造，我们发现本发明制备的新型喜树碱衍生物是优良的TOPOI抑制剂，能够有效抑制多种结直肠癌癌细胞的增殖，是潜在的治疗结直肠癌的药物。
附图说明
图1为新型喜树碱衍生物B在LS180肿瘤模型中的抗肿瘤作用。
具体实施方式
实施例1
按照如下制备方法制备结构式B的喜树碱衍生物，即化合物B。
Figure BDA0002872920530000031
1)化合物5的制备：在1L的烧瓶中加入THF(100ml)加入化合物4(4.92g,20mmol)，加入CDI(2.57g,22mmol)液氮使保持在0℃。反应混合物在室温下搅拌3h。在反应混合物中加入叔丁基(2-氨基乙基)氨基甲酸酯(3.52g)，室温搅拌过夜。浓缩后的残渣经CC(1％MeOH/DCM洗脱)纯化，粗产物经SFC纯化得到目标化合物5(1.44g，收率16.6％)为白色固体LC-MS:m/z＝433(M+H)+；RT＝6.492min(12.5min)。
2)化合物6的制备：向加入化合物5(1.44g,3.33mmol)的EA(10ml)中溶液中加入6.5N HCl/EA(10ml)，加入液氮使保持在0℃。反应混合物在室温下搅拌1-3h。反应混合物用Et2O(50ml)稀释，过滤液氮，真空干燥，得到目标化合物6(1.3g，产率100％)为白色固体。LC-MS m/z:332(M+H)+；RT＝0.363min(2.5min)。
3)化合物2的制备：在1L烧瓶加入THF(78.4mL)，然后加入化合物1(3.92g,10mmol)，加入液氮使保持在0℃，加入4-硝基苯基氯甲酸酯(8.06g,40mmol)、TEA(15.7mL,32.9mmol)。反应混合物在室温下搅拌1h，用四氢呋喃过滤洗涤，干燥得到目标化合物2(5.0g，收率89.6％)为白色固体。LC-MS m/z:558(M+H)+；RT＝9.072min(2.5min).LC-MS m/z:664.4.2(M-H)+；RT＝1.165min(2.5min)。
4)化合物B的制备：向化合物6(10g,28.09mmol)的水溶液(20mL)中加入4N HCl/二氧烷(100mL)，并加入化合物2(16.72g 30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。反应完成后，浓缩反应混合液，将残渣溶解于20ml水中。过滤，用水清洗。干燥后得到目标化合物6.0克为白色固体。72.5％的收益率。LCMS m/z：751(M+H)+；RT＝6.445min(12.5min)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.92(s,1H)，8.18-8.16(d,J＝8.8,1H),8.05-8.03(d,J＝7.2,1H),7.97-7.95(m,2H),7.67-7.64(m,1H),7.47(m,1H),7.32(s,1H),6.51(s,1H),5.79-5.77(d,J＝6.0,1H),5.66-5.65(d,J＝1.6,1H),5.44(s,2H),5.33(s,2H),4.73-4.71(m,1H),4.42-4.38(m,1H),4.05-4.02(m,1H),3.23-3.16(m,6H),1.91-1.83(m,1H),1.34-1.27(m,6H),0.90-0.86(m,3H).
HPLC:purity@254nm:98.35％；214nm:98.70％
实施例2新型喜树碱衍生物B对结直肠癌LS180 HCT116 HT-29和CT-26的抑制实验
本发明采用MTT法来研究化合物对结直肠癌LS180、HCT116、HT-29和CT-26的抑制作用，步骤如下：
将LS180、HCT116、HT-29和CT-26细胞种植在96孔板上，密度为3×103/孔(100μL)，在37℃，5％CO2培养箱中过夜培养使细胞贴壁。24h后细胞加入不同浓度的被测试化合物进行处理，对于LS180和CT-26细胞，化合物使用RPMI-1640完全培养基稀释10μM的储备液进行配置，以含0.1％DMSO的RPMI-1640完全培养基溶液为对照。对于HCT116和HT-29细胞，化合物使用McCoys 5A完全培养基稀释10μM的储备液进行配置，以含0.1％DMSO的McCoys 5A完全培养基溶液为对照。每种化合物每个浓度设3个平行孔，每孔加入带化合物培养基体积为100μL。加完后于37℃，5％CO2条件下培养72h。每孔加入10％的浓度为5mg/mL的MTT溶液。37℃静置孵育4h，弃去含MTT的培养基，每孔加入150μLDMSO溶解沉淀，使紫色结晶完全溶解，于570nm处测定吸光度值A，根据各孔OD值计算药物对细胞增殖抑制率。
细胞存活率＝实验组OD/对照组OD×100％。
新型喜树碱化合物对结直肠癌细胞LS180、HCT116、HT-29和CT-26抑制实验的结果如表1所示。
表1新型喜树碱化合物对LS180、HCT116、HT-29和CT-26细胞的抑制效果
Figure BDA0002872920530000041
结果表明：浓度为0.1μM时，新型喜树碱化合物B对LS180细胞的抑制率为59％，对HCT116、HT-29和CT-26细胞的抑制率为39％-23％；
浓度为2μM时，新型喜树碱化合物B对结直肠癌细胞LS180和HT-29的抑制效果达70％左右，对结直肠癌细胞HCT116和CT-26的抑制效果达50％左右。
MTT实验结果表明本发明的喜树碱衍生物B对LS180、HCT116、HT-29和CT-26细胞具有明显的抑制活性并且具有浓度依赖，说明本发明的喜树碱衍生物B能够用于制备抗肿瘤药物，且抑制活性要好于对照药CPT-11。分析原因在于喜树碱衍生物B相比CPT-11对肿瘤细胞具有更优的生物利用度和更强的靶点性，而且，小鼠的药代动力学数据也印证了上述分析。
小鼠的药代动力学结果显示喜树碱衍生物B及其代谢物SN38的暴露量远高于CPT及其代谢物SN38的暴露量，至少高出10倍。小鼠的药代动力学数据说明喜树碱衍生物B的吸收优于CPT-11，且喜树碱衍生物B能代谢更多活性代谢物SN38，因此，外在表征的结果是喜树碱衍生物B对肿瘤的抑制活性要好于对照药CPT-11。
Figure BDA0002872920530000051
但喜树碱衍生物B的T1/2相对较短，可能与前药代谢释放代谢物的速率有关。
实施例3
采用人结直肠腺癌细胞株LS180构建异种移植瘤模型，探讨B化合物的体内抗肿瘤活性，并且以CPT-11为阳性对照。
采用裸鼠(8周龄，BALB/c，雄性)建立异种移植瘤。将LS180细胞(5x106个)接种于腋窝右侧皮下组织，注射100μL(PBS:基质胶1:1)。当肿瘤体积达到100-200mm3左右时，将小鼠随机分为3组，对照组、B(10mg/kg)、CPT-11(10mg/kg)，每组7只。每3天测量肿瘤大小和老鼠体重。在肿瘤细胞植入27天后处死动物。
试验结果如图1所示，化合物B对肿瘤的抑制率与CPT-11相近，但CPT-11组比化合物B组的动物减重更多，CPT-11的表征与现有文献记载的内容一致即出现了CPT-11在临床应用的剂量限值性毒性，以上表明新型喜树碱衍生物B与CPT-11相比的优势在于给药时低毒性表征。
实施例2证明了抑制活性、实施例3表明本发明的喜树碱衍生物B相比CPT-11低毒，即本发明通过结构修饰制备的新型喜树碱衍生物B相比CPT-11在保证稳定性和抗肿瘤活性的前提下降低了其毒性，以上说明，新型喜树碱衍生物B相比CPT-11更适宜作为抗肿瘤药物使用。因此，本发明有效量的新型喜树碱衍生物B或其药学上可接受的盐酸盐能够制备抗肿瘤药物用于治疗结直肠癌等疾病或病症。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，这些等同变换均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (3)

1.新型喜树碱衍生物制备抗肿瘤药物的应用，所述喜树碱衍生物如结构式B所示：
Figure FDA0002872920520000011
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述肿瘤细胞为直肠癌。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于所述肿瘤细胞为LS180、HCT116、HT-29和CT-26。
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