CN108727341B - 一种吡咯取代吲哚酮类衍生物或其药学上可接受的盐、及它们的制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种吡咯取代吲哚酮类衍生物或其药学上可接受的盐、及它们的制备方法和用途。一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物的结构式如式I所示。本发明制备的吡咯取代吲哚啉酮衍生物或其药学上可接受的盐不仅合成简单、易于制备、合成原料丰富，且对多种酪氨酸激酶具有抑制作用，特别是相对于KDR（VEGFR2），对FLT3及其突变体具有更高选择性抑制活性，可避免因抑制KDR所致的毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种吡咯取代吲哚酮类衍生物或其药学上可接受的盐、及它们的制备方法和用途。
背景技术
白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病，又称为血癌。急性髓系白血病(AcuteMyeloid Leukemia，AML)是成人中最普遍的急性白血病，占白血病总发病率的40％，占急性白血病总发病率的80％左右。其起因是原始造血干细胞和祖细胞的分化异常所导致的不成熟的髓系祖细胞异常增殖和分化。(Gilliland,D.G.et.al.Cancer Cell,2002,1,417.)。急性髓性白血病现行的治疗方法主要有药物治疗和骨髓移植。药物治疗以传统化疗为主，可以分为诱导缓解治疗和缓解后治疗两个阶段，目前AML的诱导缓解治疗仍是以蒽环类抗肿瘤抗生素联合阿糖胞苷为主，缓解后治疗包括巩固强化治疗、维持治疗及中枢神经系统白血病防治，一般选择大剂量阿糖胞苷的联合化疗方案。近年来，通过支持治疗的改善和化疗强度的增加，提高了化疗疗效，AML患者化疗总的完全缓解率可达50％～70％，长期无病生存率为25％～30％。但是，由于AML的显著个体异质性和高复发率，仍有相当比例的患者效果不佳或者复发。造血干细胞移植(HSCT)是根治AML的可靠方法。但移植后患者仍存在复发的风险，标危患者复发率为8％～12％，高危者可达39％～74％，移植后复发是移植失败的最主要原因之一。
研究开发新的AML治疗药物，提高药物治疗的有效率，延长生存期仍是AML患者的迫切需要。FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)即是近年来备受关注的新的AML治疗靶点。
研究发现，FMS样酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase，FLT3)蛋白主要表达于正常的髓系和淋巴系细胞前体，在70％～90％的急性髓细胞白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病细胞中均有表达。FLT3蛋白属于蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)家族，被Rosnet和Matthews课题组在1991年分别独立发现。FLT3蛋白属于蛋白酪氨酸受体Ⅲ家族，由包含五个免疫球蛋白的膜外结构域(extracellular domain)，跨膜结构域(transmembrane domain)，近膜结构域(juxtamembrane fragment)，以及胞浆部分(cytoplasmic region)组成。大量研究表明，酪氨酸激酶FLT3蛋白的突变和异常激活与急性髓性白血病的发生和发展息息相关(Marrin,C.et.al.Blood,2014,124,3.)。第一种突变是近膜区域的串联复制(Internal Tandem Duplication,ITD)，约占FLT3蛋白突变的23％左右。第二种突变是激活域的点突变(Tyrosine Kinase Domain，TKD)，约占FLT3蛋白突变的8％左右。第三种突变是近膜区域的点突变，约占FLT3蛋白突变的2％左右。FLT3蛋白突变后，会诱导FLT3蛋白二聚，进而导致受体的自磷酸化。同时，胞质内激活区域靠近，细胞内底物更易和FLT3的活性结合位点结合，造成FLT3的活化。FLT3活化后启动下游的Ras通路和磷脂酰肌醇-3-羟激酶(Phosphatidyl Inositol 3-Kinase，PI3K)通路，进而通过调控通路中凋亡因子和抗凋亡因子，影响细胞的生长，增殖和存活，达到抑制肿瘤增长的效果(Choudhary,C.et.al.Int.J.Hematol.,2005,82,93-99.)。鉴于FLT3在急性髓性白血病的发生和发展过程中的作用，FLT3蛋白可以作为治疗急性髓性白血病的一个重要靶点。因此，开发高效、安全、低毒的FLT3抑制剂对急性髓性白血病的治疗具有一定的科学价值和社会意义。
舒尼替尼(Sunitinib)是辉瑞公司开发的多靶点酪氨酸激酶的抑制剂，主要通过抑制血管内皮细胞PDGFR-β和VEGFR-2，发挥抗新生血管生成作用，也可作用于RTKs异常激活的肿瘤细胞，发挥直接抗肿瘤作用。于2006年被FDA批准上市，用于胃肠道间质瘤和肾细胞癌的治疗，后来又批准用于治疗不能手术切除或已扩散(转移)的进行性胰腺神经内分泌瘤(pNET)。舒尼替尼对VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、c-Kit、FLT3等多种受体酪氨酸激酶有强抑制作用：VEGFR-1(IC50:15.1nM)，VEGFR-2(IC50:38.1nM)，VEGFR-3(IC50:30.6nM)，PDGFR-β(IC50：55.1nM)，c-Kit(IC50：211.34nM)，CSF-1R(IC50：35.6nM)，FIT3(IC50：21.5nM)(P.W.Manley et al.Biochimica et Biophysica Acta，2004，1697，17.)。虽然在nM水平即可抑制FLT3，但对新生血管形成相关VEGFR、PDGFR等也具有相当的抑制活性。显示舒尼替尼是一种非选择性的FLT3抑制剂，而且对FLT3突变的FLT3-ITD和FLT3-TKD均有强大抑制活性。体外可抑制FLT3介导的磷酸化，并诱导细胞凋亡，抑制FLT3-ITD阳性细胞株的体外增殖。20mg/kg/d口服给药在MV-4-11(FLT3-ITD)裸鼠移植瘤模型显示出明显抑瘤效果，单次给药可使FLT3-ITD磷酸化抑制效果维持达16h。(Anne-Marie O'Farrell,TinyaJ.Abrams,et al..Blood,2003,101(9),3597.)
在一项I期临床研究中，选择29例难治复发或不适用于标准治疗的AML患者，接受单剂量舒尼替尼，剂量从50mg到350mg，观察耐受性，并进行PK/PD相关性研究，结果显示31％患者观察到药物相关不良反应，主要是腹泻和呕吐等胃肠道反应，且局限在250mg以上剂量，程度为1/2级。在200mg及以上剂量超过50％患者观察到FLT3磷酸化的强烈抑制作用，并抑制相关下游信号通路(Anne-Marie O’F,James M.F,et.al.,Clinical CancerResearch.2003，9(15),5465.)。
Fiedler等在一项舒尼替尼针对急性髓性白血病的Ⅰ期临床研究中发现，16例复发或难治的急性髓系白血病(AML)患者分成A，B两组，分别采用不同的给药方案(A组:50mg·d-1，4/2方案，B组75mg·d-1，4/1方案)，结果显示1例产生形态学反应,5例部分反应(PR)，50mg组的毒性反应与在实体瘤的临床试验相似,但骨髓抑制发生率增多，而在75mg组患者的耐受性下降，产生了4级的剂量限制性的疲劳和高血压(Fiedler,W.et.al.Blood,2005,105,986.)。可以看到，虽然早期临床研究舒尼替尼对AML显示出一定治疗效果，但其毒副作用较大，耐受剂量偏低，无法实现FLT3抑制活性所需血浆暴露量，舒尼替尼作为FLT3抑制剂用于AML的治疗并不成功。因此，有必要对其进行化学结构优化以降低毒副作用、优化成药性，寻找到更为安全有效的理想药物。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种吡咯取代吲哚酮类衍生物或其药学上可接受的盐、及它们的制备方法和用途，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明第一方面提供一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物的结构式如式I所示：
其中，
R1选自H；直链或支链的、取代或未取代的C1-C6烷基；
R2选自取代或未取代的杂环烷基；
或，R1和R2与桥接的氮原子形成取代或未取代的杂环烷基。
在本发明一些实施方式中，R1选自H、直链或支链的C1-C3烷基。
在本发明一些实施方式中，R2选自单取代、多取代或未取代的5元或6元杂环烷基，取代基选自直链或支链的C1-C3烷基。
在本发明一些实施方式中，R1和R2与桥接的氮原子形成单取代、多取代或未取代的5元或6元杂环烷基，取代基选自直链或支链的C1-C3烷基、氨基。
在本发明一些实施方式中，R1和R2与桥接的氮原子形成的杂环烷基包括一个或两个氮原子，优选的，所述杂环烷基包括两个氮原子时，可以被一个或多个烷基取代，所述杂环烷基包括一个氮原子时，被一个或多个氨基和/或氨基烷基取代。
在本发明一些实施方式中，R1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基。
在本发明一些实施方式中，R2选自4-哌啶基、N-甲基-4-哌啶基。
在本发明一些实施方式中，R1和R2与桥接的氮原子形成如下所示的基团：
其中，Ra选自直链或支链的C1-C3烷基；Rb选自氨基；直链或支链、取代或未取代的C1-C3烷基，取代基选自氨基。
在本发明一些实施方式中，所述化合物或其药学上可接受的盐选自式1化合物、式2化合物、式3化合物、式4化合物、式5化合物、式6化合物、式7化合物、式8化合物。
本发明第二方面提供所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：将式VI化合物在碱存在的条件下，分别与式VII化合物和式IX化合物反应，反应生成式I化合物，反正方程式如下：
其中，所述式IX化合物中的R1和/或R2具有与式I化合物相同的定义。
本发明第三方面提供所述化合物或其药学上可接受的盐在制备受体酪氨酸激酶抑制剂中的用途。
在本发明一些实施方式中，所述抑制剂为多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂。
在本发明一些实施方式中，所述受体酪氨酸激酶为FLT3或其突变体。
在本发明一些实施方式中，所述抑制剂为选择性抑制剂，更具体为FLT3或其突变体选择性抑制剂。
本发明第四方面提供所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途，所述肿瘤优选选自急性髓细胞性白血病。
本发明第五方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包括所述化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
本发明发明人通过大量实践和研究，提供一种吡咯取代吲哚酮类衍生物，所述吡咯取代吲哚酮类衍生物对受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTKs)具有明显的抑制作用，且具有毒副作用低的特点，在此基础上完成了本发明。
本发明一方面提供一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为吡咯取代吲哚酮类衍生物，所述化合物的结构式如式I所示：
其中，
R1选自H；直链或支链的、取代或未取代的C1-C6烷基；
R2选自取代或未取代的杂环烷基；
或，R1和R2与桥接的氮原子形成取代或未取代的杂环烷基。
本发明中，“烷基”通常指饱和脂肪族基团。
本发明中，“杂环烷基”通常指饱和或不饱和(但不是芳香族)环烃，其可以任选地是未取代的、单取代或多取代的，并且在其结构中具有至少一个选自N、O或S的杂原子。
本发明中，“药学上可接受的盐”通常指当以适当的方式用于治疗，特别是施用对象为人和/或哺乳动物时，生理上耐受的(通常指无毒)的任何盐。更具体的，这些药学上可接受的盐通常是本发明所提供的化合物(通常是质子化的)与至少一种生理上耐受的阴离子形成的盐，例如，可以通过盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸等形成。
本发明所提供的式I化合物中，R1更具体可以选自H、直链或支链的C1-C3烷基，在本发明一些具体实施方式中，R1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基。
本发明所提供的式I化合物中，R2选自单取代、多取代或未取代的5元或6元杂环烷基，取代基可以是直链或支链的C1-C3烷基，例如可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基。在本发明一些具体实施方式中，R2选自4-哌啶基、N-甲基-4-哌啶基。
本发明所提供的式I化合物中，R1和R2可以与桥接的氮原子形成单取代、多取代或未取代的5元或6元杂环烷基，所形成的杂环烷基通常可以包括一个或两个氮原子，在计算氮原子时，通常包括桥接的氮原子，取代基可以是直链或支链的C1-C3烷基、氨基等。例如，R1和R2与桥接的氮原子所以形成的杂环烷基可以是6元杂环烷基，该杂环烷基可以包括两个氮原子且可以被一个或多个烷基取代，该杂环烷基也可以包括一个氮原子且可以被一个或多个氨基取代。在本发明一具体实施方式中，R1和R2与桥接的氮原子形成如下所示的基团：
其中，
Ra选自直链或支链的C1-C3烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基)；
Rb选自氨基、直链或支链的C1-C3烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基)。
本发明所提供的式I化合物或其药学上可接受的盐具体可以是式1化合物、式2化合物、式3化合物、式4化合物、式5化合物、式6化合物、式7化合物、式8化合物，所述式1化合物～式8化合物的结构式如表1所示：
表1
本发明另一方面提供所述化合物的制备方法，包括如下步骤：将式VI化合物在碱存在的条件下，分别与式VII化合物和式IX化合物反应，反应生成式I化合物，反正方程式如下：
其中，所述式IX化合物中的R1和/或R2具有与式I化合物相同的定义。
上述反应中，式VI化合物通常在碱存在的条件下，与式VII化合物反应生成式VIII化合物，式VIII化合物在碱存在的条件下，进一步与式IX化合物反应生成式I化合物。
在式VI化合物制备式I化合物的反应中，式VII化合物和/或式IX化合物的使用量相对于式VI化合物通常是等量或者过量的，例如，式VII化合物与式VI化合物的摩尔比可以是1-1.5：1，式IX化合物与式VI化合物的摩尔比可以是1-5：1。
在式VI化合物制备式I化合物的反应中，所述碱通常可以是有机碱，例如可以是DIPEA等。碱的用量相对于式VI化合物通常是等量或者过量的，例如，碱与式VI化合物的摩尔比可以是1-1.5：1。
在式VI化合物制备式I化合物的反应中，反应可以在溶剂中进行，所述溶剂通常可以是非质子溶剂，本领域技术人员可根据反应原料选择合适的溶剂种类和使用量，以使得反应原料在溶剂中具有良好的溶解度。例如，所述溶剂可以是四氢呋喃(THF)等。
在式VI化合物制备式I化合物的反应中，反应温度可以为室温至溶剂的回流温度，例如，反应可以在室温下进行。反应通常可以在气体保护的条件下进行，用于形成气体保护的条件的气体可以是氮气、惰性气体等，所述惰性气体更具体可以是氦气、氖气、氩气、氪气、氙气等。本领域技术人员可根据反应进程调整反应时间，反应进程可以通过例如TLC、HPLC等方法进行监控，反应时间可以是0.1-24h。反应完成后可以将反应产物脱溶、纯化后即得式I化合物。本领域技术人员可选择合适的方法用于纯化，例如，可以选用合适的溶剂对产物进行洗涤，再例如，可使用的溶剂可以是水、乙酸乙酯(EA)、甲醇等中的一种或多种的组合。所述式I化合物还可以与合适的酸进一步形成其药学上可接受的盐。
进一步的，所述式VI化合物的制备方法可以包括如下步骤：将式V化合物在电解质溶液中进行还原反应，生成式VI化合物，反应方程式如下：
在式V化合物制备式VI化合物的反应中，还原反应所使用的还原剂通常可以是例如Zn粉、Fe粉等中的一种或多种的组合，还原剂的使用量通常相对于式V化合物是等量或过量的，例如可以是还原剂与式V化合物的摩尔比可以为1-50：1。
本领域技术人员可选择合适的电解质溶液用于将式V化合物还原为式VI化合物，例如，电解质可以是氯化铵等中的一种或多种的组合，溶液中电解质的浓度可以为其饱和浓度的1/10至1/2，再例如，用于形成电解质溶液的溶剂可以是水、四氢呋喃、甲醇等中的一种或多种的组合，再例如，电解质溶液中式V化合物的浓度可以为1-20mmol/L。在本发明一具体实施方式中，用于形成电解质溶液的溶剂为水、四氢呋喃和甲醇的混合液，其中，水、四氢呋喃和甲醇的体积比为1：0.5-3：0.5-3。
在式V化合物制备式VI化合物的反应中，还原反应的反应温度可以为室温至溶剂回流温度，例如，反应可以在约50℃下进行。反应通常可以在气体保护的条件下进行，用于形成气体保护的条件的气体可以是氮气、惰性气体等，所述惰性气体更具体可以是氦气、氖气、氩气、氪气、氙气等。本领域技术人员可根据反应进程调整反应时间，反应进程可以通过例如TLC、HPLC等方法进行监控，反应时间可以是0.5-24h。反应完成后可将反应产物中至少部分的有机溶剂脱除，调节pH至碱性，有机溶剂萃取，有机相脱溶即得式VI化合物，萃取时所使用的有机溶剂可以是例如乙酸乙酯等。
进一步的，所述式V化合物的制备方法可以包括如下步骤：将式III化合物与式IV化合物缩合反应，生成式V化合物，反应方程式如下：
在式III化合物制备式V化合物的反应中，反应通常在催化剂存在的条件下进行，本领域技术人员可选择合适的催化剂的种类和用量用于式III化合物和式IV化合物的缩合反应，例如，催化剂可以是吡咯烷等，例如，催化剂与式III化合物的摩尔比可以是1-1.5：1。
在式III化合物制备式V化合物的反应中，式IV化合物的使用量通常相对于式III化合物是等量或者过量的，例如，式III化合物与式IV化合物的摩尔比可以是1：1-1.5。
在式III化合物制备式V化合物的反应中，反应可以在溶剂中进行，所述溶剂通常可以是极性质子溶剂，本领域技术人员可根据反应原料选择合适的溶剂种类和使用量，以使得反应原料在溶剂中具有良好的溶解度。例如，所述溶剂可以是乙醇(EtOH)等。
在式III化合物制备式V化合物的反应中，反应温度可以为室温至溶剂回流温度，例如，反应可以在约50℃下进行。反应通常可以在气体保护的条件下进行，用于形成气体保护的条件的气体可以是氮气、惰性气体等，所述惰性气体更具体可以是氦气、氖气、氩气、氪气、氙气等。本领域技术人员可根据反应进程调整反应时间，反应进程可以通过例如TLC、HPLC等方法进行监控，反应时间可以是0.5-24h。反应完成后可以将反应产物固液分离，固相物即为式V化合物。
进一步的，所述式III化合物的制备方法可以包括如下步骤：将式II化合物在硝化剂和脱水剂存在的条件下进行硝化反应，生成式III化合物，反应方程式如下：
在式II化合物制备式III化合物的反应中，本领域技术人员可选择合适的硝化剂和/或脱水剂的种类和使用量进行硝化反应，例如，硝化剂可以是硝酸、硝酸盐等，所述硝酸盐可以是例如硝酸钾等，硝化剂的使用量相对于式II化合物通常可以是等量或过量的，例如，硝化剂与式II化合物的摩尔比可以是1-1.5：1；所述脱水剂可以是浓硫酸等。
在式II化合物制备式III化合物的反应中，反应温度通常低于室温，例如，反应可以在约-10℃下进行。反应通常可以在气体保护的条件下进行，用于形成气体保护的条件的气体可以是氮气、惰性气体等，所述惰性气体更具体可以是氦气、氖气、氩气、氪气、氙气等。本领域技术人员可根据反应进程调整反应时间，反应进程可以通过例如TLC、HPLC等方法进行监控，反应时间可以是0.5-24h。反应完成后可以将反应产物用水稀释，有机溶剂萃取，有机相脱溶(脱溶后还可以进一步使用有机溶剂洗涤)即得式III化合物，萃取和/或洗涤时所使用的有机溶剂可以是例如乙酸乙酯等。
本发明另一方面提供所述化合物或其药学上可接受的盐在制备受体酪氨酸激酶抑制剂中的用途。所述化合物或其药学上可接受的盐具体为多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，更具体可以是FLT3或其突变体(Fms-like tyrosine kinase，FMS样的酪氨酸激酶3，例如，FLT3、FLT3-ITD、FLT3D835Y等)的抑制剂，所述FLT3或其突变体属于III型受体酪氨酸激酶家族成员。所述性抑制可以是选择性抑制剂，所述选择性抑制可以是指相对于KDR(人血管内皮生长因子受体2，VEGFR2)，所述化合物或其药学上可接受的盐对于FLT3或其突变体具有更加良好的抑制作用，例如，相对于KDR所述化合物或其药学上可接受的盐对于FLT3或其突变体的IC50浓度可以是10％以下。
本发明另一方面提供所述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。所述化合物或其药学上可接受的盐可以抑制肿瘤细胞生长，从而可以被用于制备肿瘤治疗药物，所述肿瘤更具体可以是急性髓细胞性白血病(AML，acutemyelocytic leukemia)等。
本发明另一方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包括所述化合物或其药学上可接受的盐，更具体可以包括治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐。所述药物组合物还可以包括药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或赋形物等。
本发明中，“治疗有效量”通常指一用量在经过适当的给药期间后，能够达到治疗的效果，通常来说，能减少一或多个病征或临床指标即代表该治疗是有效的，该效果较佳是指医疗上可减少肿瘤的一种或多种症状或者完全消除肿瘤，或阻滞、延迟肿瘤发生和/或降低肿瘤发展或恶化的风险。
本发明制备的吡咯取代吲哚啉酮衍生物或其药学上可接受的盐不仅合成简单、易于制备、合成原料丰富，且对多种酪氨酸激酶具有抑制作用，特别是相对于KDR(VEGFR2)，对FLT3及其突变体具有更高选择性抑制活性，可避免因抑制KDR所致的毒副作用，例如，广泛血管形成抑制相关的毒副作用，从而可以提高耐受剂量，且相关实验进一步表明，该类化合物能够选择性抑制肿瘤生长，从而表明该类化合物可用于治疗多种肿瘤类疾病，例如急性髓细胞性白血病(Acute myeloid leukemia，AML)。此外，本发明所提供的吡咯取代吲哚啉酮衍生物或其药学上可接受的盐的毒副作用很低，从而使得该类化合物具有更佳的应用前景。
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。实施例中所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得。
各实施例中，1H-NMR用Varian Mercury AMX300，400，500型仪器测定，MS用VGZAB-HS或VG-7070型以及Esquire 3000plus-01005测定。
除另有说明外，所有反应均是在氩气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸镁干燥过程。产品的纯化除另有说明外均使用硅胶的柱色谱法，所使用的硅胶为200-300目，GF254为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司生产。
实施例1
式1化合物的制备：
式III化合物的制备：
将60mL的浓硫酸置于250mL的圆底烧瓶中，将原料3,5-二甲基-2-吡咯甲醛(式II化合物，5g，40mmol)缓慢加入，在加入的过程中体系保持在-10℃以下。加入完成后，在此温度下分批缓慢加入硝酸钾(4.35g，42mmol)，于2h左右加完。在此过程中温度保持在-10℃，加完后在此温度下继续搅拌2h左右，TLC检测反应完全后，将此溶液加入1L冰水中，并用1L乙酸乙酯分两次萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸干有机溶剂得到7g粗品，将此粗品加入10-20mL乙酸乙酯中，剧烈搅拌后过滤得到目标化合物III纯品5g。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ：10.22(brs,1H),9.68(s,1H),2.71(s,3H),2.66(s,3H)。
式V化合物的制备：
取化合物III(1.68g，10mmol)和化合物IV(1.8g，12mmol)加入50mL无水乙醇中，在室温下加入四氢吡咯(850mg，12mmol)。加完后，体系颜色变黄，升高温度到50℃，并在此温度下继续反应2h。反应结束后直接对体系进行过滤，滤饼用少量乙醇和乙酸乙酯洗涤，得到目标化合物V纯品2.7g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.14(s,1H),7.88(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.05-6.97(m,1H),6.88(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),2.64(s,3H),2.58(s,3H)。
式VI化合物的制备：
取化合物V(900mg，3mmol)于500mL两口瓶中，然后分别向其中加入200mL四氢呋喃、100mL甲醇、60mL水、60mL饱和氯化铵溶液。加完后升温到50℃，接着在搅拌下加入锌粉(1.8g，30mmol)，加完锌粉后在此条件下继续反应2h，此过程中体系变澄清后又变浑浊。变浑浊后，LC-MS检测反应完全结束。反应完全后，将溶液蒸干，加入饱和碳酸钠溶液将体系调至碱性并用2L乙酸乙酯分两次萃取。乙酸乙酯层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸干有机溶剂得到目标化合物VI(800mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.55(s,1H),10.62(s,1H),7.63–7.55(m,1H),7.47(s,1H),6.82–6.79(m,1H),6.79(d,J＝1.2Hz,1H),4.01(s,2H),2.25(s,3H),2.15(s,3H)。
式1-A化合物的制备：
取化合物VI(100mg，0.37mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，于室温下加DIPEA(0.1mL，0.55mmol)后，再加入氯甲酸对硝基苯酯(110mg，0.55mmol)。加完后，于室温反应20min左右，TLC检测反应结束。反应结束后，向体系中加入N-BOC-哌嗪(275mg，1.48mmol)，继续搅拌30min，LC-MS检测反应完全。反应完全后，蒸干溶剂，用EA打浆，过滤，用甲醇淋洗得纯品。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.55(s,1H),10.78(s,1H),7.68(dd,J＝9.5,2.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.40(s,1H),6.87(ddd,J＝9.5,9.1,2.2Hz,1H),6.82(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H),3.37～3.20(m,4H),2.20(s,3H),2.17(s,3H),1.82～1.88(m,4H)。
式1化合物的制备：
将式1-A化合物(100mg，0.21mmol)用3mL乙醇溶解后，加入3mL的盐酸乙醇溶液，搅拌30min后，LC-MS检测反应完全，直接旋干得式1化合物纯品。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.57(s,1H),10.81(s,1H),9.35(s,2H),8.07(s,1H),7.68(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),7.65(s,1H),6.88(ddd,J＝9.5,9.0,2.5Hz,1H),6.83(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H),3.68(t,J＝5.2Hz,4H),3.11(t,J＝5.2Hz,4H),2.20(s,3H),2.17(s,3H)。
实施例2
式2化合物的制备：
制备方法参照式1化合物的合成，其中，用N-甲基哌嗪取代N-BOC-哌嗪得到目标化合物式2化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.56(s,1H),10.78(s,1H),7.77(s,1H),7.68(dd,J＝9.5,2.3Hz,1H),7.65(s,1H),6.88(ddd,J＝9.5,9.1,2.3Hz,1H),6.83(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),3.45～3.39(m,4H),2.33～2.28(m,4H),2.20(s,3H),2.19(s,3H),2.16(s,3H)。
实施例3
式3化合物的制备：
制备方法参照式1化合物的合成，其中，用N-乙基哌嗪取代N-BOC-哌嗪得到目标化合物式3化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.56(s,1H),10.79(s,1H),7.76(s,1H),7.68(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),7.64(s,1H),6.88(ddd,J＝9.5,9.0,2.5Hz,1H),6.82(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H),3.46～3.38(m,4H),2.40～2.30(m,6H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例4
式4化合物的制备：
制备方法参照式1化合物的合成，其中，用4-BOC-氨基哌啶取代N-BOC-哌嗪得到目标化合物式4-A化合物，再用盐酸乙醇溶液脱BOC得式4化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.56(s,1H),10.81(s,1H),8.16(brs,3H),7.88(s,1H),7.68(dd,J＝9.5,2.3Hz,1H),7.65(s,1H),6.88(ddd,J＝9.5,9.0,2.3Hz,1H),6.83(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),4.15～4.06(m,2H),3.28～3.16(m,1H),2.90～2.80(m,2H),2.19(s,3H),2.16(s,3H),1.95～1.86(m,2H),1.53～1.40(m,2H)。
实施例5
式5化合物的制备：
制备方法参照式1化合物的合成，其中，用4-N-BOC-4-N-甲基氨基哌啶取代N-BOC-哌嗪得到目标化合物式5-A化合物，再用盐酸乙醇溶液脱BOC得式5化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.57(s,1H),10.80(s,1H),8.87(brs,2H),7.89(s,1H),7.68(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),7.65(s,1H),6.88(ddd,J＝9.5,9.0,2.4Hz,1H),6.83(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),4.20～4.10(m,2H),3.22～3.11(m,1H),2.86～2.77(m,2H),2.56(s,3H),2.19(s,3H),2.16(s,3H),2.05～1.97(m,2H),1.53～1.39(m,2H)。
实施例6
式6化合物的制备：
制备方法参照式1化合物的合成，其中，用1-BOC-4-氨基哌啶取代N-BOC-哌嗪得到目标化合物式6-A化合物，再用盐酸乙醇溶液脱BOC得式6化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.56(s,1H),10.80(s,1H),8.78(brs,1H),8.69(brs,1H),7.68(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.43(s,1H),6.88(ddd,J＝9.5,9.0,2.4Hz,1H),6.83(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H),6.49(brs,1H),3.78～3.65(m,1H),3.28～3.18(m,2H),3.02～2.90(m,2H),2.20(s,3H),2.17(s,3H),2.00～1.84(m,2H),1.69～1.51(m,2H)。
实施例7
式7化合物的制备：
制备方法参照式1化合物的合成，其中，用1-氨基-4-甲基哌嗪取代N-BOC-哌嗪得到目标化合物式7化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.55(s,1H),10.79(s,1H),7.68(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.28(s,1H),6.87(ddd,J＝9.4,9.0,2.5Hz,1H),6.82(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H),5.96(d,J＝7.4Hz,1H),3.45～3.36(m,1H),2.65(d,J＝11.4Hz,2H),2.19(s,3H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),1.94(t,J＝10.6Hz,2H),1.76～1.69(m,2H),1.45～1.32(m,2H)。
实施例8
式8化合物的制备：
制备方法参照式1化合物的合成，其中，用1-BOC-4-甲氨基哌啶取代N-BOC-哌嗪得到目标化合物式8-A化合物，再用盐酸乙醇溶液脱BOC得式8化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.56(s,1H),10.80(s,1H),8.83(brs,2H),7.70～7.63(m,3H),6.88(td,J＝9.5,9.0,2.4Hz,1H),6.83(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),4.37～4.22(m,1H),3.32～3.28(m,2H),3.02～2.90(t,J＝12.6Hz,2H),2.82(s,3H),2.19(s,3H),2.16(s,3H),2.04～1.88(m,2H),1.76～1.66(m,2H)。
实施例9
式2化合物盐酸盐的制备
取饱和的乙醇氯化氢溶液0.5mL，将其用无水乙醇稀释十倍后，加入式2化合物(397mg,1mmol)，搅拌5～10分钟后，将反应液减压浓缩，用少量甲醇洗涤可得到式2化合物盐酸盐。
所有其它化合物的盐酸盐，均可以用此方法将相应的化合物与稀盐酸乙醇液反应进行制备。
实施例10
酪氨酸激酶体外生化活性测定：
采用HTRF(homogeneous time-resolved fluorescence)方法测定化合物对酪氨酸激酶体外抑制活性。
化合物用DMSO在96孔板中梯度稀释成100倍终浓度的8个不同浓度的溶液。然后用试剂盒提供的1倍Enzymetic buffer添加5mM MgCl2和1mM DTT配制而成的缓冲液在96孔板中稀释成5倍终浓度的溶液。
将稀释后的化合物分别加入384孔板，每个浓度设双复孔。然后每孔加入0.25ng激酶。同时设立阴、阳性孔，以加入同样体积的5％DMSO的孔作为对照，DMSO终浓度为1％，且阴性孔不含激酶。室温预孵育10min。加入终浓度分别为1μM底物和120μM ATP，室温孵育90min。之后加入终浓度分别为0.0625μM的荧光受体(XL665标记的链霉亲和素)和1倍荧光供体(Europium cryptate标记的TK抗体)，室温孵育60min。通过酶标仪在λex＝330nm,λem＝620nm和λem＝665nm条件下读板。计算665nm读值与620nm读值间的比值，并以此比值来计算抑制率。
结果显示：上述实施例化合物(式1-8化合物)对FLT3均具有显著抑制活性，IC50<20nM。而对KDR(VEGFR2)虽有一定抑制活性，但相对较弱(IC50>200nM)，显示出选择性FLT3抑制活性。式5化合物对FLT3、FLT3-ITD、FLT3D835Y均显示较强抑制活性，对PDGFRβ、c-Kit、RET、KDR、AXL等也有一定抑制活性，但IC50>100nM，显示为选择性FLT3抑制剂。
表1.式5化合物对各种酪氨酸激酶的抑制活性
实施例11
人源急性白血病细胞MV-4-11是Flt-3突变细胞株。采用MTS方法测定化合物对MV-4-11(来源于ATCC)的体外抗增殖活性：胰酶消化处于生长对数期的细胞，计数，取适量细胞重悬于培液中，每孔150μL加于96孔板中，过夜培养后。每孔加入50μL 4倍梯度稀释的受试化合物或对照的培养液，培养72h。吸干培养液，每孔加入120μL MTS检测液(100μL新鲜培养基和20μL MTS溶液)，37℃孵育，读取OD490值。采用Graphpad Prism5软件分析处理数据，求得IC50。
结果显示：上述实施例化合物1-8对MV-4-11均显示显著抗增殖活性，部分化合物活性与舒尼替尼相当或更强(见表2)。
表2.式1-8化合物对人源MV-4-11细胞株体外增殖的抑制作用
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 59.3 |
| 2 | 178.1 |
| 3 | 138.0 |
| 4 | 62.2 |
| 5 | 66.0 |
| 6 | 103.0 |
| 7 | 82.2 |
| 8 | 82.3 |
| 舒尼替尼 | 74.3 |
实施例12
体内对MV-4-11裸鼠皮下移植瘤的抑制作用：
MV-4-11细胞(FLT3-ITD突变的人急性双表型髓性白血病细胞株，ATCC)体外培养扩增，收取对数生长期的细胞，重悬于无血清EMEM培养液中，用注射器将细胞悬液注入雄性Balb/c裸小鼠前右肢腋窝皮下。定期观察动物及移植瘤生长情况；待瘤体积生长至约100-300mm3左右时，选取肿瘤大小适中的动物随机分组，每组6只，分别给予空白溶媒(0.5％CMC)或上述实施例式5化合物(该化合物为盐酸盐，剂量分别为：2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、80mg/kg、160mg/kg)、实施例式1化合物(盐酸盐，剂量为5mg/kg、160mg/kg)或舒尼替尼(剂量分别为：10mg/kg、80mg/kg)的混悬液，灌胃给药，每天一次，连续给药周期3周；给药期间，监测瘤径、动物体重，观察动物生活状态；给药3周后结束试验，CO2处死并解剖动物。
肿瘤体积(tumor volume，TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b2，其中，a表示肿瘤长径；b表示肿瘤短径。
结果显示：灌胃21天(接种后第36天)，溶剂对照组肿瘤增长至起始体积的近6.6倍，而式5化合物显示出明显抗肿瘤效果，在2.5mg/kg即显示明显抑制移植瘤生长，5mg/kg以上剂量可使移植肿瘤消退，10mg/kg剂量下抗肿瘤作用明显强于同样剂量下的舒尼替尼，而与舒尼替尼80mg/kg相当，而且，即便在160mg/kg剂量下对动物也未显示出明显毒性(大体临床症状及解剖未见异常，体重仅轻度下降)。式1化合物两个剂量均使裸鼠移植瘤接近完全消退，而且动物体重没有明显变化。而舒尼替尼在80mg/kg剂量下体重显著下降，毒性明显，接近最大耐受剂量。
表2.化合物5盐酸盐对MV-4-11裸鼠移植瘤的抑制作用
表中数据为：肿瘤体积均值(mm3)±S.E，n＝6
**：P<0.01，与溶剂对照组比较
从MV-4-11裸鼠移植瘤实验结果中可以发现，本发明中的式5化合物(盐酸盐)和式1化合物(盐酸盐)对FLT3-ITD突变的人AML细胞(MV-4-11)裸鼠皮下移植瘤具有选择性抗肿瘤作用，与舒尼替尼相比起效剂量更低，毒性更小，治疗窗更大，具有更好的开发价值。
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (7)
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物的结构式如式I所示：
其中，
R1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基；
R2选自4-哌啶基、N-甲基-4-哌啶基；
或，R1和R2与桥接的氮原子形成如下所示的基团：
其中，Ra选自直链或支链的C1-C3烷基；Rb选自氨基；直链或支链、取代或未取代的C1-C3烷基，取代基选自氨基。
2.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐选自式1化合物、式2化合物、式3化合物、式4化合物、式5化合物、式6化合物、式7化合物、式8化合物，化合物的结构式如下：
3.如权利要求1-2任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：将式VI化合物在碱存在的条件下，分别与式VII化合物和式IX化合物反应，反应生成式I化合物，反正方程式如下：
其中，所述式IX化合物中的R1和/或R2具有与式I化合物相同的定义。
4.如权利要求1-2任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备受体酪氨酸激酶选择性抑制剂中的用途，所述受体酪氨酸激酶为FLT3或其突变体。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述抑制剂为多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂；
和/或，所述化合物或其药学上可接受的盐对于FLT3或其突变体的IC50浓度、与其对于KDR的IC50浓度的比值≤10％；
和/或，所述FLT3的突变体选自FLT3-ITD、FLT3 D835Y。
6.如权利要求1-2任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途，所述肿瘤优选选自急性髓细胞性白血病。
7.一种药物组合物，所述药物组合物包括如权利要求1-2任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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Effective date of registration: 20210202 Address after: 215000 D505, 388 Ruoshui Road, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province Applicant after: SUZHOU GENHOUSE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: Room 650-01, building 2, 351 GuoShouJing Road, China (Shanghai) pilot Free Trade Zone, Pudong New Area, Shanghai, 201203 Applicant before: SHANGHAI XIANXING PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| GR01 | Patent grant | ||
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Effective date of registration: 20230906 Address after: 273400 Shandong city of Linyi province Feixian County North Ring Road No. 1 Patentee after: SHANDONG NEW TIME PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 215000 D505, 388 Ruoshui Road, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province Patentee before: SUZHOU GENHOUSE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |