MX2007015407A - Tratamiento del cancer utilizando virus, fluoropirimidinas y camptotecinas. - Google Patents

Abstract

Los sujetos mamiferos que tienen un neoplasma son tratados con un virus, una fluoropirimidina, por ejemplo, 5-fluorouracilo y un compuesto de camptotecina. El virus se selecciona del grupo que consiste de un virus de la enfermedad de Newcastle, virus de sarampion, virus de estomatitis vesicular, virus de influenza, virus Sindbis, picornavirus y virus myxoma.

Description

TRATAMIENTO DEL CÁNCER UTILIZANDO VIRUS, FLUOROPIRIMIDINAS Y CAMPTOTECINAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La coadministración de ciertos virus con 5-fluorouracilo para tratar el cáncer se da a conocer en el documento WO 94/25627 (página 12) . La coadministración de virus oncolíticos con camptotecinas se da a conocer en el documento WO 2005/113018 (Wellstat Biologics Corp.). El tratamiento de cánceres utilizando ciertos virus de herpes mutantes en combinación con cualquiera de numerosos agentes carcinostáticos, inclusive irinotecan y topotecan, se da a conocer en la Publicación de Patente Norteamericana No. 2002/0071832 (Fong y colaboradores), párrafos 7 y 40. Los métodos para tratar neoplasias utilizando vectores adenovirales específicos para células objetivo en combinación con agentes antineoplásicos, inclusive irinotecan o topotecan, se dan a conocer en la Publicación de Patente Norteamericana No. 2003/0068307 (Yu y colaboradores) página 13. Véase también Nemunaitis y colaboradores, Cáncer Gene Ther. (2003) 10(5): 341-352; y Meck y colaboradores, Cáncer Res. (2001) 61 (13): 5083-5089. La coadministración de irinotecan, 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina (LV) se da a conocer en: Teufel y colaboradores, 2004 (BMC Cáncer 4:38); Tournigand y colaboradores, 2004 (J Clin Oncol 2:229-237); Andre y colaboradores, 1999 (Eur J Cáncer 35:1343-7); Colucci y colaboradores, 2005 (J Clin Oncol 22) ; Bouche y colaboradores, 2004 (J Clin Oncol 22:4319-4328); Ducreux y colaboradores, 1999 (J Clin Oncol 17:2901-8); Kohne y colaboradores, 2005 (J Clin Oncol 23) ; Saltz y colaboradores, 1996 (J Clin Oncol 14:2959-67); Goto y colaboradores, 2004 (Int J Clin Oncol 9:354-8). Las combinaciones adicionales de irinotecan y 5-FU se enlistan en la Tabla 3 de Vanhoefer y colaboradores, 2001 (J Clin Oncol 19:1501-18) y en Sastre y colaboradores, 2005 (C ncer Chemother Pharmacol 55:453-60).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un método para tratar a un sujeto mamífero que tiene un neoplasma, que comprende el paso que consiste en administrar al sujeto un virus, un compuesto de fluoropirimidina y un compuesto de camptotecina en una cantidad combinada que es efectiva para tratar al sujeto; en donde el virus se selecciona del grupo que consiste de un virus de la enfermedad de Newcastle, virus de sarampión, virus de estomatitis vesicular, virus de influenza, virus Sindbis, picornavirus y virus myxoma.

Esta invención proporciona el uso de un virus y/o una fluoropirimidina y/o un compuesto de camptotecina en la manufactura de un medicamento para tratar, en combinación con los otros ingredientes mencionados, a un sujeto que tiene un neoplasma; en donde el virus se selecciona del grupo que consiste de un virus de la enfermedad de Newcastle, virus de sarampión, virus de estomatitis vesicular, virus de influenza, virus Sindbis, picornavirus y virus myxoma. El medicamento puede contener uno, dos o los tres ingredientes listados.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1. Gráfica de los volúmenes promedio de tumores de xenoinjertos de carcinoma de colon SW620 como una función del tiempo después del inicio del tratamiento que compara la actividad de la combinación triple de NDV (1E+09 PFU) + Irinotecan (25 mg/kg) + 5-FU (25 mg/kg) contra ya sea un agente solo o un vehículo sólo. Figura 2. Gráfica de los volúmenes promedio de tumores de xenoinjertos de carcinoma de colon SW620 como una función del tiempo después del inicio del tratamiento que compara la actividad de la combinación triple de NDV (1E+09 PFU) + Irinotecan (25 mg/kg) + 5-FU (25 mg/kg) contra cada doblete (NDV + Irinotecan; Irinotecan + 5 -FU; NDV + 5-FU) o un vehículo sólo.

Figura 3. Gráfica de los volúmenes promedio de tumores de xenoinjertos de carcinoma de colon SW620 como una función del tiempo después del inicio del tratamiento que compara la actividad de la combinación triple de NDV (1E+09 PFU) + Irinotecan (15 mg/kg) + 5-FU (100 mg/kg) contra ya sea un agente solo o un vehículo sólo. Figura 4. Gráfica de los volúmenes promedio de tumores de xenoinjertos de carcinoma de colon SW620 como una función del tiempo después del inicio del tratamiento que compara la actividad de la combinación triple de NDV (1E+09 PFU) + Irinotecan (15 mg/kg) + 5-FU (100 mg/kg) contra cada doblete (NDV + Irinotecan; Irinotecan + 5-FU; NDV + 5-FU) o un vehículo sólo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza en este documento, el término de transición "que comprende" es abierto. Una reivindicación que utilice este término puede contener elementos además de aquellos citados en esta reivindicación. De esta manera, por ejemplo, las reivindicaciones pueden versar sobre regímenes de tratamiento que también incluyen otros agentes terapéuticos o dosis de virus terapéuticos no citados específicamente en las mismas, siempre y cuando estén presentes los elementos citados o sus equivalentes. Como se utiliza en este documento, "NDV" es una abreviación en inglés para el Virus de la Enfermedad de Newcastle. Como se utiliza en este documento, "DLT" es una abreviación en inglés para toxicidad limitante de la dosis. Como se utiliza en este documento, el término "unidad formadora de placas" (PFU, por sus siglas en inglés) significa una partícula de virus infeccioso. Como se utiliza en este documento, "BPFU" significa mil millones de PFUs . Como se utiliza en este documento, "pp" significa purificado en placa. De esta manera, por ejemplo, PPMK107 significa la cepa de virus de la Enfermedad de Newcastle purificada en placa MK107. Como se utiliza en este documento "PFU/m2" , la cual es una unidad estándar para expresar dosificaciones, significa PFUs por metro cuadrado de área superficial del paciente. Como se utiliza en este documento, el término virus "competente para la replicación" se refiere a un virus que produce progenie infecciosa en células cancerosas . En una modalidad de esta invención, el virus es competente para la replicación. De acuerdo con esta invención, cuando el virus es un Virus de la Enfermedad de Newcastle puede ser de virulencia baja (lentogénico) , moderada (mesogénico) o alta (velogénico) . El nivel de virulencia es determinado de acuerdo con la prueba del Tiempo Promedio para la Muerte en Huevos (MDT, por sus siglas en inglés) . (Alexander, "Chapter 27: Newcastle Disease" en Laboratory Manual for the Isolation and Identification of Avian Pathogens, 3a edición, Purchase et al. eds. (Kendall/Hunt, Iowa) , página 117) . Los virus son clasificados por medio de la prueba MDT como lentogénicos (MDT>90 horas) ; mesogénicos (MDT de 60-90 horas) ; y velogénicos (MDT<60 horas) . El NDV mesogénico se prefiere actualmente. De acuerdo con esta invención, se puede utilizar cualquier ruta o técnica convencional para administrar virus a un sujeto. Para los ejemplos de rutas de administración referirse al documento WO 00/62735. En una modalidad de esta invención, el virus es administrado sistémicamente, por ejemplo por la ruta intravenosa. Para la administración intravenosa de un virus terapéutico de acuerdo con esta invención, preferiblemente el virus es una cepa mesogénica del Virus de la Enfermedad de Newcastle. En una modalidad preferida de esta invención, de 12 x 109 a 120 x 109 PFU/m2 por dosis de una cepa mesogénica del virus de la Enfermedad de Newcastle se administra por la ruta intravenosa a un sujeto humano, más preferiblemente de 12 x 109 a 48 x 109 PFU/m2 por dosis. Como se utiliza en este documento, "mg/m2" significa miligramos por metro cuadrado de área superficial del paciente. En modalidades de esta invención, el picornavirus es un poliovirus, echovirus o coxsackievirus. Los ejemplos de coxsackievirus que son adecuados de acuerdo con esta invención incluyen los siguientes tipos: A21, A13, A15 y A18. Los ejemplos de echovirus adecuados incluyen el echovirus tipo 1. El uso de fluoropirimidinas como agentes carcinoestáticos es revisado en Petty & Cassidy (2004) Curr. Cáncer Drug Targets, 4:191-204; y Lamont y Schilsky (1999) Clin. Cáncer Res. 5:2289-2296. Estos agentes son pirimidinas fluoradas las cuales tienen actividad carcinostática a través de varios mecanismos que incluyen la inhibición o síntesis y función de ARN, inhibición de la actividad de timidilato sintasa e incorporación en el ADN. Como se utiliza en este documento, los términos "fluoropirimidina" o "compuesto de fluoropirimidina" significan uno o más de los siguientes: 5-fluorouracilo (5-FU) ; capecitabina; 5-fluoro-2' -desoxiuridina (FudR) ; ftorafur; emitefur; eniluracilo/5-FU; S-I (una combinación del profármaco de 5 -FU ftorafur y dos moduladores de 5 -FU denominados 5 -cloro- 2 , 4-dihidroxipuridina y ácido oxónico en una relación molar de 1:0.4:1); y UFT (una combinación de ftorafur y uracilo en una relación molar de 1:4) (Lamont y Schilsky, 1999) . El 5-FU se administra frecuentemente con el fármaco leucovorina para aumentar los efectos citotóxicos del 5-FU (véase, por ejemplo, Jolivet, 1995, Eur J Cáncer 31A: 1311-1315 y Rustum y colaboradores, 1998; Cáncer J Sci Am 4:12-18). Las técnicas y programas de dosificación y administración para las fluoropirimidinas y para la Leucovorina son bien conocidos en el campo (Véase por ejemplo Vincent y colaboradores, 1999 (Anticancer Drugs 10:337-54); Jolivet, 1995) y su optimización para un paciente específico está dentro de la capacidad del clínico experto. La dosificación en bolo con 5 -FU se administra usualmente a pacientes humanos en una cantidad de dosificación de 370 a 500 mg/m2 diariamente durante 5 días cada 4 a 5 semanas o más preferiblemente 500 mg/m2 semanalmente. En una modalidad de esta invención, una o más dosis de 5-fluorouracilo se administran por medio de la infusión continua durante un período de al menos 22 horas por dosis. La dosificación continua con 5-FU incluye una dosis intravenosa en bolo de 400 mg/m2 seguida por 600 mg/m2 durante 22 horas. En otra modalidad, una dosis en bolo de 400 mg/m2 es seguida por una dosis de 2400 mg/m2 administrada durante 46 horas. La leucovorina se administra usualmente a pacientes humanos en una cantidad de dosificación de 200 a 500 mg/m2 administrada inmediatamente antes o durante las dosis de 5 -FU. El uso de camptotecinas como agentes carcinostáticos se revisa en García-Carbonero y colaboradores, Clin. Cáncer Res. (Marzo de 2002) 8:641-661; y en Pizzolato JF y Saltz LB, The camptothecins . Lancet 2003 361:2235-42. Las camptotecinas tienen actividad antitumoral basada en su enlace a y la inhibición de la topoisomerasa I, una enzima nuclear la cual reduce la tensión de torsión durante la replicación del ADN y la cual tiene un papel importante en la replicación del ADN. El topotecan y el irinotecan han sido aprobados para el uso clínico por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) . Otras camptotecinas están en desarrollo como agentes terapéuticos para el cáncer (Ulukan y Swaan, (Camptothecins : a review of their chemotherapeutic potential. Drugs, 2002, 62:2039-57); y García-Carbonero y Supko, 2002) . Como se utiliza en este documento, el término "compuesto de camptotecina" significa aquella clase de compuestos considerados como camptotecinas, análogos de camptotecina, derivados de camptotecina o conjugados de camptotecina. Estos compuestos se basan en la estructura principal característica de cinco anillos de la camptotecina: De acuerdo con esta invención, se puede utilizar cualquier compuesto de camptotecina. Los ejemplos de compuestos de camptotecina incluyen irinotecan (CAMPTOSAR; 7-etil-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] -carboniloxi-camptotecina), topotecan (HYCAMPTIN; ( S ) - 9 -N, N-dimetilaminoetil-10-hidroxicamptotecina) , 9-aminocamptotecina ( 9 -amino-20 (S) -camptotecina) , 9-nitrocamptotecina (también llamada rubitecan) , lurtotecan (7- (4-metilpiperazinometilen) -10, ll-etilendioxi-20 (S) -camptotecina) , exatecan, karenitecina y homocamptotecina. Las estructuras y la información clínica para algunos compuestos de camptotecina se pueden encontrar en García-Carbonero y colaboradores, Clin. Cáncer Res. (Marzo de 2002) 8: 641-661. Los ejemplos de compuestos de camptotecina también se pueden encontrar en las Patentes Norteamericanas No. 4,604,463, No. 6,403,569 y No. 5,004,758 y en los documentos WO 2004/012661, WO 2003/101998, WO 2003/101996, WO 2003/101406, WO 2003/093274, WO 2003/086471, WO 01/76597, WO 01/64194, WO 00/70275, WO 00/53607, WO 99/17805, WO 99/17804, WO 99/05103, WO 98/35969, WO 97/28164, WO 97/25332, WO 97/16454, los contenidos de todos los cuales se incorporan en este documento a manera de referencia. De acuerdo con la terapia de combinación de esta invención, el compuesto de camptotecina puede administrarse desde un mes antes de la administración del virus hasta un mes después de la administración del virus. En modalidades más específicas, el compuesto de camptotecina y el virus se administran al sujeto dentro de un período individual de veinticuatro horas; o el compuesto de camptotecina se administra desde veinticuatro horas hasta un mes, preferiblemente desde veinticuatro horas hasta una semana, antes de la administración del virus; o el compuesto de camptotecina se administra al sujeto desde veinticuatro horas hasta un mes, preferiblemente desde veinticuatro horas hasta una semana, después de la administración del virus . La "quimioterapia se administra generalmente en intervalos regulares llamados ciclos. Un ciclo puede implicar una dosis seguida por varios días o semanas sin tratamiento. Esto da tiempo a las células normales del cuerpo para recuperarse de los efectos secundarios del fármaco. Alternativamente, las dosis pueden administrarse varios días consecutivos o cada día alterno durante varios días, seguido por un período de descanso.... el número de ciclos.... puede determinarse antes de que el tratamiento comience... o puede ser flexible, a fin de tomar en cuenta como afecta el tratamiento al cáncer" . (de "Planning Drug Doses and Schedules" , en el sitio Web de American Cáncer Society, visitado el 23 de Mayo de 2005) . En una modalidad de esta invención, el virus, la fluoropirimidina y los compuestos de camptotecina se administran en uno o más ciclos, más preferiblemente dos o más ciclos. Un ciclo individual puede durar, por ejemplo, 8 semanas, 6 semanas, 30 días o 3 semanas. Las Tablas 3 a 6 posteriores muestran programas de dosificación representativos, los cuales también son adecuados en conexión con virus, fluoropirimidinas y camptotecinas diferentes de aquellos ejemplificados, para administrar cantidades que son iguales o diferentes de aquellas mostradas en los ejemplos. Por consiguiente, en las modalidades adicionales de esta invención, el virus, la fluoropirimidina y los compuestos de camptotecina se administran en un ciclo de acuerdo con el programa mostrado en cualquiera de las Tablas 3 a 6. Las técnicas y programas de dosificación y administración para las camptotecinas y los virus carcinostáticos son conocidos en el campo (Véase por ejemplo, García-Carbonero y colaboradores; WO 00/62735; WO 2004/000209 y Pécora y colaboradores, J. Clin. Oncol. (2002) 20(9): 2251-2266) y su optimización para un paciente específico está dentro de la capacidad del clínico experto. El irinotecan se administra usualmente a pacientes humanos en una cantidad de dosificación de 62.5 a 125 mg/m2 cuatro veces a la semana o más preferiblemente de 80 a 125 mg/m2 cuatro veces a la semana; o de 300 a 350 mg/m2 una vez cada tres semanas o más preferiblemente de 300 a 350 mg/m2 una vez cada tres semanas. El sujeto que es tratado de acuerdo con esta invención puede ser ya sea un sujeto humano o un sujeto mamífero no humano. De acuerdo con esta invención, se puede tratar cualquier neoplasma, inclusive pero no limitado a los siguientes: cáncer rectal, cáncer pélvico, cáncer de colon, cáncer pulmonar, cáncer mamario, cáncer prostático, glioblastoma, cáncer renal, cáncer pancreático, cáncer de cabeza y cuello, cáncer endometrial, neuroblastoma, carcinoide, melanoma, cáncer ovárico, sarcoma, cáncer de la unión gastroesofágica, cáncer gástrico, cáncer esofágico, cáncer hepático y cáncer cervical. Aunque la supervisión del tratamiento no es un aspecto esencial de la invención, existen técnicas para medir los efectos terapéuticos del tratamiento. Éstas incluyen medir el tamaño del tumor después de la administración del virus y una disminución en el tamaño del tumor es un resultado positivo. La invención será mejor entendida por referencia a los siguientes ejemplos, los cuales ilustran pero no limitan la invención descrita en este documento. En los siguientes ejemplos, el NDV es MK107 purificado en placas triples, el cual es una versión atenuada (mesogénica) del Virus de la Enfermedad de Newcastle, descrito de manera más completa en la Publicación de Patente Internacional WO 00/62735, publicada el 26 de Octubre de 2000 (Pro-Virus, Inc.). Los contenidos completos del documento WO 00/62735 y la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/565,631, presentada el 27 de Abril de 2004 se incorporan por este acto en este documento a manera de referencia.

EJEMPLOS EJEMPLO 1. NDV en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) Los ratones atímicos se inyectaron por la ruta subcutánea con 10 millones de células de fibrosarcoma humano HT1080. Siete días después, cuando los tumores tenían un tamaño de aproximadamente 120 a 150 mm3 , los animales se aleatorizaron y se trataron con uno de los 10 diferentes regímenes de tratamiento (véase la Tabla 1 para los detalles) que incluían dosis subóptimas del NDV intravenoso (2E+07 o 1E+08 PFU) , 100 mg/kg de 5-fluorouracilo en bolo (5 -FU) administradas por la ruta intraperitoneal y el implante subcutáneo de un granulo que contenía 5 mg de 5-FU (Catalogo #Z-190, Innovative Research of America; Sarasota, Florida) o granulos de placebo (Catalogo #C-111, Innovative Research of America; Sarasota, Florida) y otros controles de vehículo. Si se implantaron granulos, esto se realizó en un sitio remoto de los tumores subcutáneos. La fecha del primer tratamiento se indica como el Día 0 en la Tabla 1 posterior. Los granulos de 5-FU se utilizaron para proporcionar una liberación más lenta de 5-FU que la dosificación en bolos. Estos granulos de 5-FU se utilizaron para acercarse a los efectos de la infusión continua de 5-FU o la administración de un análogo oral de 5-FU tal como capecitabina durante varios días.

Tabla 1. Regímenes de tratamiento sometidos a prueba en ratones atímicos portadores de tumores a M/L: Control de vehículo de manitol (5%) /lisina (1%) b Control de bolo: Agua para inyección La incidencia de la regresión completa del tumor (CR, 100% de reducción del tumor) fue mucho más alta en el grupo que recibió tanto NDV como 5-FU (ya sea por medio de la dosificación en bolo o por medio de granulo) que ya sea 5-FU solo o NDV solo, véase las Tablas 2a-2c.

Tabla 2a. El tratamiento de ratones portadores de tumores con 5-FU en bolo dos días después del tratamiento con NDV produce mayores respuestas de los tumores que cualquier agente solo.

Tabla 2b. El tratamiento de ratones portadores de tumores con 5-FU en bolo dos días antes del tratamiento con NDV produce mayores respuestas de los tumores que cualquier agente solo.

Tabla 2c. El tratamiento de ratones portadores de tumores con un granulo de 5-FU dos días antes del tratamiento con NDV produce mayores respuestas de los tumores que cualquier agente solo. Grupo Tratamiento Respuestas Completas de Tumores (CR), % 5-FU en granulo 0% Granulo de Control 0% Tanto NDV como 5-FU 27% en granulo NDV y granulo de 0% control EJEMPLO 2. NDV en combinación con irinotecan, 5- fluorouracilo (5-FU) y leucovorina Los pacientes con cáncer se tratan con NDV seguido por el tratamiento con irinotecan, leucovorina y 5-fluorouracilo. En cada ciclo de 6 semanas, el tratamiento con NDV consiste en 9 a 12 tratamientos intravenosos totales administrados durante 5 semanas seguidos por un período de descanso de una semana (véase la Tabla 3 posteriormente) . La primera dosis de cada ciclo consiste en 12 a 24 mil millones de PFU/m2 (administrada durante 3 horas para el curso 1 y durante 1 hora para todos los otros cursos) seguida por dosis adicionales de entre 24 a 48 mil millones de PFU/m2 (cada dosis administrada durante 1 hora) . El irinotecan (180 mg/m2 durante 90 minutos por la ruta intravenosa) se administra cada semana alterna comenzando durante la semana 2 del ciclo 1 (como un ejemplo, véase la Tabla 8 posterior) . La leucovorina (400 mg/m2 durante 120 minutos por la ruta intravenosa) se administra concurrentemente con cada dosis de irinotecan y es seguida inmediatamente después por una dosis intravenosa en bolo de 5-FU (400 mg/m2) y luego una infusión intravenosa continua de 5-FU (2400 mg/m2) durante 46 horas utilizando una bomba intravenosa. Los cursos adicionales de 6 semanas (también denominados ciclos) de NDV, irinotecan, 5-FU y leucovorina se administran a los pacientes.

Tabla 3. Combinación del tratamiento de NDV utilizando irinotecan (80 a 125 mg/m2), leucovorina y 5-FU. Los ciclos de tratamiento se repiten cada 6 semanas.

EJEMPLO 3. NDV en combinación con irinotecan, 5- fluorouracilo (5-FU) y leucovorina. Los pacientes con cáncer colorrectal son tratados como en el Ejemplo 2 con NDV, irinotecan, leucovorina y 5- fluorouracilo con el programa proporcionado en las Tablas 4- 6 posteriormente. En cada ciclo de 6 semanas, el tratamiento con NDV consiste en 10 tratamientos intravenosos totales administrados durante 5 semanas seguido por un período de descanso de una semana (véase las Tablas 4-6 posteriormente) . La primera dosis de cada ciclo consiste en 12 a 24 mil millones de PFU/m2 (administrada durante 3 horas para el cloro 1 y durante 1 hora para todos los otros cursos) seguida por dosis adicionales de entre 24 a 48 mil millones de PFU/m2 (cada dosis se administra durante 1 hora) . El irinotecan (180 mg/m2 durante 90 minutos por la ruta intravenosa) se administra cada semana alterna comenzando durante la semana 2 del ciclo 1. La leucovorina (400 mg/m2 durante 120 minutos por la ruta intravenosa) se administra concurrentemente con dada dosis de irinotecan y es seguida inmediatamente después por una dosis intravenosa en bolo de 5-FU (400 mg/m2) y luego una infusión intravenosa continua de 5-FU (2400 mg/m2) durante 46 horas utilizando una bomba intravenosa. Los cursos adicionales de 6 semanas (también denominados ciclos) de NDV, irinotecan, 5-FU y leucovorina se administran a los pacientes.

Tabla 4. Combinación del tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal con NDV, irinotecan (80 a 125 mg/m2) , leucovorina y 5-FU. Los ciclos de tratamiento se repiten cada 6 semanas.

Tabla 6. Programa de Dosificación Típico - Ciclo 2 y superiores: EJEMPLO 4 Los ratones atímicos se inyectaron por la ruta subcutánea con 10 millones de células de carcinoma de colon humano SW620 (obtenidas de American Type Culture Collection, Manassas, VA) . Cinco días después (denominados día 0 posteriormente) cuando los tumores subcutáneos tenían un tamaño de aproximadamente 85 mm3, los grupos de 11 a 12 animales se aleatorizaron en 8 grupos de tratamiento: ® NDV + Irinotecan © NDV + 5 -FU © NDV + Irinotecan + 5 -FU © Irinotecan ° 5-FU ß irinotecan + 5 -FU o Vehículo únicamente Durante el Día 0 todos los ratones recibieron ya sea NDV (1E+09 PFU) o un vehículo por la ruta intravenosa de acuerdo con la clave de tratamiento proporcionada anteriormente. Dos días después en el Día 2, todos los ratones recibieron una primera inyección intraperitoneal de ya sea irinotecan (25 mg/kg) o un vehículo y luego 1 hora después recibieron una segunda inyección intraperitoneal de ya sea 5-FU (25 mg/kg) o un vehículo de acuerdo con la clave de tratamiento proporcionada anteriormente. El vehículo para el NDV fue una solución acuosa de manitol al 5%/lisina al 1%. El vehículo para el irinotecan fue una solución salina. El vehículo para el 5 -FU fue agua para inyección. Los tamaños de los tumores se determinaron periódicamente para todos los ratones utilizando calibradores . Como se muestra en la Figura 1, la combinación de NDV + irinotecan + 5 -FU fue marcadamente superior en términos de actividad antitumoral a ya sea el agente solo o el vehículo de control. Como se muestra en la Figura 2, la combinación de NDV + irinotecan + 5 -FU fue superior en términos de actividad antitumoral a cualquiera de los dobletes de tratamiento (NDV + Irinotecan; Irinotecan + 5-FU; NDV + 5-FU) .

EJEMPLO 5 Este experimento se realizó como en el Ejemplo 4, excepto por lo siguiente: (1) el tratamiento se inició siete días después de la inoculación subcutánea de las células de tumor SW620; (2) los tumores subcutáneos tuvieron un tamaño de aproximadamente 100 mm3, (3) hubo 13 ratones por grupo de tratamiento; (4) la dosis de irinotecan de 15 mg/kg en lugar de 25 mg/kg; y (5) la dosis de 5-FU fue 100 mg/kg en lugar de 25 mg/kg. Como antes, los animales se aleatorizaron en 8 grupos de tratamiento: o NDV o NDV + Irinotecan o NDV + 5 -FU © NDV + Irinotecan + 5 -FU o Irinotecan © 5-FU © Irinotecan + 5 -FU ® Vehículo únicamente Como antes, el durante el Día 0 todos los ratones recibieron ya sea NDV (1E+09 PFU) o un vehículo por la ruta intravenosa de acuerdo con la clave de tratamiento proporcionada anteriormente. Dos días después en el Día 2, todos los ratones recibieron una primera inyección intraperitoneal de ya sea irinotecan (15 mg/kg) o un vehículo y luego 1 hora después recibieron una segunda inyección intraperitoneal de ya sea 5-FU (100 mg/kg) o un vehículo de acuerdo con la clave de tratamiento proporcionado anteriormente. Los tamaños de los tumores se determinaron periódicamente para todos los ratones utilizando calibradores. Como se muestra en la Figura 3, la combinación de NDV + irinotecan + 5 -FU de nuevo fue marcadamente superior en términos de actividad antitumoral a ya sea el agente solo o el vehículo de control . Como se muestra en la Figura 4 , la combinación de NDV + irinotecan + 5 -FU fue nuevamente superior en términos de actividad antitumoral a cualquiera de los dobletes de tratamiento (NDV + Irinotecan; Irinotecan + 5-FU; NDV + 5 -FU) . Además, hubo evidencia para un efecto antitumoral sinergístico a partir del uso de los tres agentes causando regresiones durables de los tumores.

Como se muestra en la Tabla 7, hubo regresiones más completas de los tumores (CRs, por sus siglas en inglés) que fueron durables (es decir, que se extendían hasta el Día 90) utilizando la combinación triple de NDV + irinotecan + 5-FU que en cualquier otro grupo de tratamiento que incluía cualquiera de los dobletes de tratamiento (NDV + Irinotecan; Irinotecan + 5-FU; NDV + 5-FU) y cada uno de los agentes individuales solos.

Tabla 7. El tratamiento de ratones portadores de tumores con la combinación triple de NDV + Irinotecan + 5-FU produjo respuestas completas, durables, mayores de los tumores que cualquier agente solo o cualquier doblete de tratamiento.

*CRs que se extendieron hasta el Día 90

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES 1. El uso de un virus en la manufactura de un medicamento para tratar, en combinación con la fluoropirimidina y un compuesto de camptotecina, a un sujeto que tiene un neoplasma; en donde el virus se selecciona del grupo que consiste de un virus de la enfermedad de Newcastle, virus de sarampión, virus de estomatitis vesicular, virus de influenza, virus Sindbis, picornavirus y virus de myxoma.
2. 2. El uso de una fluoropirimidina en la manufactura de un medicamento para tratar, en combinación con un virus y un compuesto de camptotecina, a un sujeto que tiene un neoplasma; en donde el virus se selecciona del grupo que consiste un virus de la enfermedad de Newcastle, virus de sarampión, virus de estomatitis vesicular, virus de influenza, virus Sindbis, picornavirus y virus de myxoma .
3. 3. El uso de un compuesto de camptotecina en la manufactura de un medicamento para tratar, en combinación con un virus y un compuesto de fluoropirimidina, a un sujeto que tiene un neoplasma; en donde el virus se selecciona del grupo que consiste de un virus de la enfermedad de Newcastle, virus de sarampión, virus de estomatitis vesicular, virus de influenza, virus Sindbis, picornavirus y virus de myxoma.
4. 4. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el virus es competente para la replicación.
5. 5. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el virus es un Virus de la Enfermedad de Newcastle.
6. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde el virus es una cepa mesogénica del Virus de la Enfermedad de Newcastle.
7. 7. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el virus se administra por la ruta intravenosa.
8. 8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , en donde el compuesto de fluoropirimidina es 5-fluorouracilo.
9. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 8 que además comprende administrar al sujeto leucovorina.
10. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde el 5-fluorouracilo se administra por medio de la infusión continua durante un período de al menos 22 horas por dosis.
11. 11. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto de camptotecina se selecciona del grupo que consiste de irinotecan, topotecan, 9-aminocamptotecina, exatecan, carenitecina, rubitecan, lurtotecan y una homocamptotecina.
12. 12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el compuesto de camptotecina es irinotecan.
13. 13. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , en donde el virus es una cepa mesogénica del Virus de la Enfermedad de Newcastle, la fluoropirimidina es 5-fluorouracilo y el compuesto de camptotecina es irinotecan.
14. 14. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el virus, la fluoropirimidina y el compuesto de camptotecina se administran en dos o más ciclos.