RU2435586C2 - Лечение рака с применением вирусов, фторпиримидинов и камптотецинов - Google Patents

Лечение рака с применением вирусов, фторпиримидинов и камптотецинов Download PDF

Info

Publication number
RU2435586C2
RU2435586C2 RU2008105603/15A RU2008105603A RU2435586C2 RU 2435586 C2 RU2435586 C2 RU 2435586C2 RU 2008105603/15 A RU2008105603/15 A RU 2008105603/15A RU 2008105603 A RU2008105603 A RU 2008105603A RU 2435586 C2 RU2435586 C2 RU 2435586C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
virus
administered
irinotecan
ndv
newcastle disease
Prior art date
Application number
RU2008105603/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008105603A (ru
Inventor
Роберт М. ЛОРЕНС (US)
Роберт М. ЛОРЕНС
Майкл С. РОБЕРТС (US)
Майкл С. РОБЕРТС
Original Assignee
Веллстат Байолоджикс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Веллстат Байолоджикс Корпорейшн filed Critical Веллстат Байолоджикс Корпорейшн
Publication of RU2008105603A publication Critical patent/RU2008105603A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2435586C2 publication Critical patent/RU2435586C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/18011—Paramyxoviridae
    • C12N2760/18111—Avulavirus, e.g. Newcastle disease virus
    • C12N2760/18132—Use of virus as therapeutic agent, other than vaccine, e.g. as cytolytic agent

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Заявленная группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения неоплазмы, а также для изготовления лекарственного средства для ее лечения. Для этого вводят вирус ньюкаслской болезни в комбинации с фторпиримидином и соединением камптотецина за один или более циклов в общем количестве, эффективном для лечения субъекта. При использовании данных изобретений достигается стойкая регрессия опухоли за счет синергического противоопухолевого эффекта от использования всех трех агентов. 4 н. и 26 з.п. ф-лы, 4 ил., 7 табл.

Description

Уровень техники изобретения
Совместное применение некоторых вирусов с 5-фторурацилом для лечения рака раскрыто в WO 94/25627 (страница 12).
Совместное применение онколитических вирусов с камптотецинами раскрыто в WO 2005/113018 (Wellstat Biologies Corp.). Лечение рака с применением некоторых мутантных вирусов герпеса в комбинации с любым из множества противораковых агентов, включая иринотекан и топотекан, раскрыто в публикации патента США 2002/0071832 (Fong, и др.), абзацы 7 и 40. Способы лечения неоплазий с применением специфичных к клеткам-мишеням аденовирусных векторов в комбинации с противоопухолевыми агентами, включая иринотекан или топотекан, раскрыты в публикации патента США №2003/0068307 (Yu, и др.) страница 13. См. также Nemunaitis, и др., Cancer Gene Ther. (2003) 10(5): 341-352; и Meek, и др., Cancer Res. (2001) 61(13): 5083-5089.
Совместное применение иринотекана, 5-фторурацила (5-FU) и лейковорина (LV) раскрыто в: Teufel и др., 2004 (BMC Cancer 4:38); Tournigand и др., 2004 (J Clin Oncol 2:229-237); Andre и др., 1999 (Eur J Cancer 35:1343-7); Colucci и др., 2005 (J Clin Oncol 22); Bouche и др., 2004 (J Clin Oncol 22:4319-4328); Ducreux и др., 1999 (J Clin Oncol 17:2901-8); Kohne и др., 2005 (J Clin Oncol 23); Saltz и др., 1996 (J Clin Oncol 14:2959-67); Goto и др., 2004 (Int J Clin Oncol 9:354-8). Дополнительные комбинации иринотекана и 5-FU перечислены в Таблице 3 Vanhoefer и др., 2001 (J Clin Oncol 19:1501-18) и Sastre и др., 2005 (Cancer Chemother Pharmacol 55:453-60).
Сущность изобретения
Это изобретение предоставляет способ лечения млекопитающего, имеющего опухоль, включающий введение субъекту вируса, соединения фторпиримидина и соединения камптотецина в общем количестве, эффективном для лечения субъекта; в котором вирус выбран из группы, включающей вирус ньюкаслской болезни, вирус кори, вирус везикулярного стоматита, вирус гриппа, вирус Sindbis, пикорнавирус и вирус миксомы.
Это изобретение предполагает применение вируса и/или соединения фторпиримидина и/или камптотецина в производстве лекарственного средства для лечения, в комбинации с другими упомянутыми компонентами, субъекта, имеющего неоплазму; при этом вирус выбран из группы, включающей вирус ньюкаслской болезни, вирус кори, вирус везикулярного стоматита, вирус гриппа, вирус Sindbis, пикорнавирус и вирус миксомы. Лекарственное средство может содержать один, два или все три из перечисленных компонентов.
Краткое описание чертежей
Фигура 1. График средних объемов опухоли ксенотрансплантатов карциномы толстой кишки SW620 как функция времени после начала лечения, сравнивающий активность тройной комбинации NDV (1E+09 PFU) + иринотекан (25 мг/кг) + 5-FU (25 мг/кг) с каждым агентом в отдельности или только с носителем.
Фигура 2. График средних объемов опухоли ксенотрансплантатов карциномы толстой кишки SW620 как функция времени после начала лечения, сравнивающий активность тройной комбинации NDV (1E+09 PFU)+иринотекан (25 мг/кг)+5-FU (25 мг/кг) с каждой двойной комбинацией (NDV+иринотекан; иринотекан+5-FU; NDV+5-FU) или с одним носителем.
Фигура 3. График средних объемов опухоли ксенотрансплантатов карциномы толстой кишки SW620 как функция времени после начала лечения, сравнивающий активность тройной комбинации NDV (1E+09 PFU) + иринотекан (15 мг/кг)+5-FU (100 мг/кг) с каждым агентом в отдельности или только с носителем.
Фигура 4. График средних объемов опухоли ксенотрансплантатов карциномы толстой кишки SW620 как функция времени после начала лечения, сравнивающий активность тройной комбинации NDV (1E+09 PFU)+иринотекан (15 мг/кг)+5-FU (100 мг/кг) с каждой двойной комбинацией (NDV+иринотекан; иринотекан+5-FU; NDV+5-FU) или только с носителем.
Подробное описание изобретения
Применяемый термин "включающий" не является ограничивающим. Пункт формулы изобретения, в котором применяется этот термин, может содержать другие элементы в дополнение к указанным в этом пункте формулы изобретения. Таким образом, например, формула изобретения может охватывать режимы лечения, которые также включают другие терапевтические агенты или терапевтические дозы вирусов, которые конкретно в ней не указаны, при условии, что указанные элементы или их эквиваленты имеются в наличии.
Применяемое здесь сокращение "NDV" является аббревиатурой вируса ньюкаслской болезни. Применяемое сокращение "DLT" является аббревиатурой дозолимитирующей токсичности. Применяемый термин "бляшкообразующая единица" (PFU) означает одну инфекционную вирусную частицу. Применяемое обозначения "BPFU" означает миллиард PFU. Сокращение "PP" означает очищенный от бляшек. Таким образом, например, PPMK107 означает очищенный от бляшек штамм MK107 вируса ньюкаслской болезни. Применяемое отношение "PFU/m2", которое является стандартной единицей для выражения дозировок, означает PFU на квадратный метр площади поверхности пациента. Применяемый термин "репликативно-компетентный вирус" относится к вирусу, который образует инфекционное потомство в раковых клетках.
В варианте осуществления этого изобретения вирус является репликативно-компетентным.
В соответствии с этим изобретением, когда вирусом является вирус ньюкаслской болезни, он может иметь низкую (лентогенный), умеренную (мезогенный) или высокую (велогенный) вирулентность. Уровень вирулентности определяют согласно тесту среднего времени летальности на зародышах (MDT). (Alexander, "Chapter 27: Newcastle Disease" in Laboratoiy Manual for the Isolation and Identification of Avian Pathogens, 3rd ed., Purchase, et al. eds. (Kendall/Hunt, Iowa), page 117.) Вирусы классифицируют с помощью теста MDT как лентогенные (MDT> 90 часов); мезогенные (MDT от 60 до 90 часов) и велогенные (MDT <60 часов). В настоящее время предпочтительными являются мезогенные NDV. В соответствии с этим изобретением, можно применять любой обычный путь или способ введения вирусов субъекту. Примеры путей введения относятся к WO 00/62735. В одном варианте осуществления этого изобретения вирус вводят системно, например внутривенно. Для внутривенного введения терапевтического вируса в соответствии с этим изобретением предпочтительно, чтобы вирус был мезогенным штаммом вируса ньюкаслской болезни. В предпочтительном варианте осуществления этого изобретения человеческому субъекту вводят внутривенно мезогенный штамм вируса ньюкаслской болезни от 12×109 до 120×109 PFU/м2 на дозу, более предпочтительно от 12×109 до 48×109 PFU/м2 на дозу. Применяемое здесь соотношение "мг/м2" означает миллиграмм на квадратный метр площади поверхности пациента.
В вариантах осуществления этого изобретения пикорнавирусом является полиовирус, эховирус или коксаки-вирус. Примеры коксаки-вирусов, которые являются подходящими в соответствии с этим изобретением, включают следующие типы: A21, A13, A15 и Аl 8. Примеры подходящих эховирусов включают эховирус 1 типа.
Применение фторпиримидинов в качестве противораковых агентов рассмотрено в Petty & Cassidy (2004) CUIT. Cancer Drug Targets, 4:191-204; and Lamont and Schilsky (1999) Clin. Cancer Res. 5:2289-2296. Эти агенты являются фторированными пиримидинами, которые обладают противоопухолевой активностью посредством нескольких механизмов, включая ингибирование синтеза и функции РНК, ингибирование активности тимидилатсинтазы и включение в ДНК.
Термины "фторпиримидин" или "соединение фторпиримидина" означают одно или более следующих соединений: 5-фторурацил (5-FU); капецитабин; 5-фтор-2'-дезоксиуридин (FudR); фторафур; эмитефур; энилурацил/5-FU; S-I (комбинация пролекарства 5-FU фторацура и двух модуляторов 5-FU, назвываемых 5-хлор-2,4-дигидроксипуридин и оксоновой кислоты в мольном отношении 1:0,4:1); и UFT (комбинация фторафура и урацила в мольном отношении 1:4) (Lamont и Schilsky, 1999). 5-FU часто вводится с лекарственным средством лейковорином для усиления цитотоксических эффектов 5-FU (см., например, Jolivet, 1995, Eur J Cancer 3 IA: 1311-1315 and Rustum et al., 1998; Cancer J Sci Am 4:12- 18). Методы дозирования и введения и режимы применения фторпиримидинов и лейковорина известны в области техники (см., например. Vincent et al., 1999 (Anticancer Drugs 10:337-54); Jolivet, 1995), и их оптимизация для конкретного пациента возможна в пределах способностей опытного клинициста. Болюсное введение 5-FU обычно производят пациентам-людям в дозе от 370 до 500 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней каждые 4-5 недель или более предпочтительно 500 мг/м2 еженедельно. В варианте осуществления этого изобретения одна или более доз 5-фторурацила вводятся с помощью непрерывной инфузии в течение по крайней мере 22 часов на дозу. Непрерывное введение 5-FU включает внутривенное болюсное введение 400 мг/м2, с последующим введением 600 мг/м2 в течение более чем 22 часов. В другом варианте осуществления после болюсного введения 400 мг/м2 вводят 2400 мг/м2 в течение более чем 46 часов. Лейковорин обычно вводят пациентам-людям в дозе от 200 до 500 мг/м2, которую вводят непосредственно до или во время введения 5-FU.
Применение камптотецинов как противораковых агентов рассмотрено в Garcia-Carbonero и др., Clin. Cancer Res. (March 2002) 8: 641-661; и в Pizzolato JF and Saltz LB, The camptothecins. Lancet 2003 361:2235-42. Камптотецины обладают противоопухолевой активностью, основанной на их связывании и ингибировании топоизомеразы I, ядерного фермента, который уменьшает торсионное напряжение при репликации ДНК и который играет важную роль в репликации ДНК. Топотекан и иринотекан были одобрены для клинического применения Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Другие камптотецины находятся в разработке как противораковые терапевтические средства (Ulukan and Swaan, (Campothecins: a review of their chemotherapeutic potential. Drugs, 2002, 62:2039-57); и Garcia-Carbonero and Supko, 2002).
Применяемый термин "соединение камптотецина" означает, что учитывается класс соединений, включающий камптотецины, аналоги камптотецина, производные камптотецина или конъюгаты камптотецина. Эти соединения основаны на характерной главной цепи камптотецина, состоящей из пяти колец:
Figure 00000001
В соответствии с этим изобретением можно применять любое соединение камптотецина. Примеры соединений камптотецина включают иринотекан (CAMPTOSAR; 7-этил-10-[4-(1-пиперидино)-1-пиперидино]-карбонилоксикамптотецин), топотекан (HYCAMPTIN; (S)-9-N,N-диметиламиноэтил-10-гидроксикамптотецин), 9-аминокамптотецин (9-амино-20(S)-камптотецин), 9-нитрокамптотецин (также называемый рубитекан), луртотекан (7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси-20(S)-камптотецин), эксатекан, каренитецин и гомокамптотецин. Структуру и клиническую информацию о некоторых соединениях камптотецина можно найти в Garcia-Carbonero, и др., Clin. Cancer Res. (March 2002) 8: 641-661. Примеры соединений камптотецина могут также быть найдены в патентах США №4604463, №6403569, и №5004758, и в WO 2004/012661, WO 2003/101998, WO 2003/101996, WO 2003/101406, WO 2003/093274, WO 2003/086471, WO 01/76597, WO 01/64194, WO 00/70275, WO 00/53607, WO 99/17805, WO 99/17804, WO 99/05103, WO 98/35969, WO 97/28164, WO 97/25332, WO 97/16454, содержание которых приведено здесь в качестве ссылки.
В соответствии с комбинированной терапией этого изобретения соединение камптотецина можно вводить от одного месяца до введения вируса до спустя один месяц после введения вируса. В более специфичных вариантах осуществления соединение камптотецина и вирус вводят субъекту в пределах одного периода в двадцать четыре часа; или соединение камптотецина вводят от двадцати четырех часов до одного месяца, предпочтительно от двадцати четырех часов до одной недели до введения вируса; или соединение камптотецина вводят субъекту от двадцати четырех часов до одного месяца, предпочтительно от двадцати четырех часов до одной недели после введения вируса. "Химиотерапию в основном назначают с регулярными интервалами, называемыми циклами. Цикл может включать одну дозу с последующими несколькими днями или неделями без лечения. Это дает время нормальным клеткам в организме восстановиться от побочных эффектов лекарственного средства. В альтернативном варианте, дозы можно вводить несколько дней подряд, или через день в течение нескольких дней, с последующим периодом отдыха.. .. число циклов... может быть определено перед началом лечения... или может быть гибким, чтобы учитывать, как лечение воздействует на раковую опухоль." (Из "Planning Drug Doses and Schedules", на вебсайте Американского общества борьбы с раковыми заболеваниями, посещенного 23 мая 2005.) В варианте осуществления этого изобретения вирус, соединения фторпиримидина и камптотецина вводят за один или более циклов, более предпочтительно за два или более циклов. Один цикл может продолжаться, например, в течение 8 недель, 6 недель, 30 дней или 3 недель.
Ниже в Таблицах с 3 по 6 представлены образцы режимов введения, которые также являются подходящими в отношении введения вирусов, фторпиримидинов и камптотецинов помимо представленных, в количествах, которые соответствуют или отличаются от тех, что приведены в примерах. Соответственно, в дальнейших вариантах осуществления этого изобретения вирусы, соединения фторпиримидина и камптотецина вводят циклически согласно режиму введения, показанному в любой из Таблиц с 3 по 6.
Методы дозирования и введения и режимы введения камптотецинов и противораковых вирусов известны в области техники (см., например Garcia-Carbonero, и др.; WO 00/62735; WO 2004/000209; и Pecora, и др., J. Clin. Oncol. (2002) 20 (9): 2251-2266), и, таким образом, оптимизация под конкретного пациента находится в пределах способностей опытного клинициста. Иринотекан обычно вводят пациентам-людям в дозе от 62,5 до 125 мг/м2 четыре раза в неделю, или более предпочтительно от 80 до 125 мг/м2 четыре раза в неделю; или от 300 до 350 мг/м2 однократно каждые три недели, или более предпочтительно от 300 до 350 мг/м2 однократно каждые три недели.
Субъект, лечение которого проводится в соответствии с этим изобретением, может быть либо человеком или млекопитающим, не являющимся человеком. В соответствии с этим изобретением, можно осуществлять лечение любой опухоли, включая, но не ограничиваясь ими, следующие: ректальный рак, тазовый рак, рак толстой кишки, рак легкого, рак молочной железы, рак предстательной железы, глиобластому, рак почки, рак поджелудочной железы, рак области головы и шеи, рак эндометрия, нейробластому, карциноид, меланому, рак яичников, саркому, рак желудочно-пищеводного соединения, рак желудка, рак пищевода, рак печени и рак шейки матки.
Несмотря на то что мониторинг лечения не является существенным аспектом изобретения, существуют методы определения терапевтических эффектов лечения. Они включают определение размера опухоли после введения вируса, и уменьшение опухоли в размерах является положительным результатом.
Изобретение будет лучше понятно при ссылке на следующие примеры, которые иллюстрируют описанное здесь изобретение, но не ограничивают его. В следующих примерах NDV является тройным очищенным от бляшек MK107, который является аттенуированной (мезогенной) версией вируса ньюкаслской болезни, описанного более подробно в международной публикации патента WO 00/62735, опубликованной 26 октября 2000 (Pro-Virus, Inc). Все содержание WO 00/62735 и предварительной заявки на патент США №60/565,631, поданной 27 апреля 2004, приведено здесь в качестве ссылки.
Примеры
Пример 1. NDV в комбинации с 5-фторурацилом. (5-FU).
Атимическим мышам ввели подкожно 10 миллионов клеток фибросаркомы человека HT 1080. Семь дней спустя, когда опухоли имели размер приблизительно от 120 до 150 мм3, животные были рандомизированы и получали лечение по одному из 10 различных режимов лечения (см. Таблицу 1 для подробностей), которые включали субоптимальные дозы внутривенного NDV (2E+07 или 1E+08 PFU), 100 мг/кг болюсного 5-фторурацила (5-FU), вводимые интраперитонеально, и подкожную имплантацию пилюли, содержащей 5 мг 5-FU (Каталоговый #Z-190, Innovative Research of America; Sarasota, Florida) или пилюли с плацебо (Каталоговый #C-111, Innovative Research of America; Sarasota, Florida) и другие контрольные варианты с носителем. Если производили имплантацию пилюль, то это осуществляли в участке, находящемся на удаленом расстоянии от подкожных опухолей. Дата первого введения лекарственных препаратов обозначена как День 0 в Таблице 1 ниже. Пилюли с 5-FU применяли для обеспечения более медленного высвобождения 5-FU, чем при болюсном введении. Эти пилюли с 5-FU применяли для того, чтобы приблизить эффекты к непрерывной инфузии 5-FU или введению орального аналога 5-FU, такого как капецитабин, в течение нескольких дней.
Таблица 1
Режимы лечения, тестируемые на атимических мышах, пораженных опухолью
Группа Номер мыши День
лечения 0 		День
лечения 2 		День лечения 4
1 11 M/La 5FU пилюля M/La
2 11 M/La Пилюля-контроль M/La
3 11 M/La 5FU пилюля NDV,1E+0,8
4 11 M/La Пилюля-контроль NDV,1E+0,8
5 11 M/La 5FU болюс  
6 11 M/La 5FU болюс M/La
7 11 M/La Болюс-контрольb NDV,1E+0,8
8 11 M/La Болюс-контрольb M/La
9 11 NDV,2E+0,7 5FU болюс M/La
10 11 NDV,2E+0,7 Болюс-контрольb M/La
a M/L: контроль с носителем маннитол (5 %)/лизин (1 %)
b Болюсный контроль: Вода для инъекции
Частота полной регрессии опухоли (CR, 100% уменьшение размеров опухоли) наблюдалась намного чаще в группе, получавшей как NDV, так и 5-FU (либо в виде болюсного введения, либо в виде пилюли), чем в группе, получавшей только 5-FU, или NDV. См. Таблицы 2a-c.
Таблица 2a
Лечение мышей, пораженных опухолью, болюсным введением 5-FU через два дня после лечения NDV приводит к большему ответу опухоли на лечение, чем при применении любого агента в отдельности
Группа Лечение Полученный ответ опухоли на лечение (CR), %
6 Болюсно 5-FU 0
8 Контрольный болюс 0
9 Оба NDV и болюсно 5-FU 63
10 NDV и контрольный болюс 18
Таблица 2b
Лечение мышей, пораженных опухолью, болюсным введением 5-FU за два дня до лечения NDV приводит к большему ответу опухоли на лечение, чем при применении любого агента в отдельности
Группа Лечение Полученный ответ опухоли на лечение (CR), %
5 Оба NDV и болюсно
5-FU		 36
6 Болюсно 5-FU 0
7 NDV и контрольный болюс 0
8 Контрольный болюс 0
Таблица 2c
Лечение мышей, пораженных опухолью, пилюлями с 5-FU за два дня до лечения с NDV приводит к большему ответу опухоли на лечение, чем при применении любого агента в отдельности
Группа Лечение Полученный ответ опухоли на лечение (CR), %
1 Пилюля 5-FU 0
2 Контрольная пилюля 0
3 Оба NDV и пилюля 5-FU 27
4 NDV и контрольная пилюля 0
Пример 2. NDV в комбинации с иринотеканом, 5-фторурацилом (5-FU) и лейковорином.
Пациенты, страдающие раком, получали лечение NDV, с последующим лечением иринотеканом, лейковорином и 5-фторурацилом. В каждом цикле из 6 недель лечение NDV включало суммарно от 9 до 12 внутривенных введений лекарственного средства, осуществляемых в течение 5 недель, с последующим периодом отдыха в течение одной недели (см. Таблицу 3 ниже). Первая доза каждого цикла содержит от 12 до 24 миллиардов PFU/м2 (вводится в течение 3 часов для 1 курса и в течение 1 часа для всех других курсов), с последующими дополнительными дозами от 24 до 48 миллиардов PFU/м2 (каждую дозу вводят в течение 1 часа). Иринотекан (180 мг/м2 внутривенно в течение 90 минут) вводят каждую последующую неделю, начиная со 2 недели 1 цикла (например, см. Таблицу 8 ниже). Лейковорин (400 мг/м2 внутривенно в течение 120 минут) вводят одновременно с каждой дозой иринотекана с последующим немедленным внутривенным болюсным введением 5-FU (400 мг/м2), а затем непрерывной внутривенной инфузией 5-FU (2400 мг/м2) в течение 46 часов, с применением насоса для внутривенных введений. Пациентам назначают также дополнительные 6 недельные курсы (также называемые циклами) NDV, иринотекана, 5-FU и лейковорина.
Таблица 3
Комбинация лечения NDV с применением иринотекана
(от 80 до 125 мг/м 2 ), лейковорина и 5-FU.
Циклы лечения повторяют каждые 6 недель
Цикл Неделя NDV? Иринотекан/Лейковорин/5FU
1 1 Да, две дозы Нет
2 Да, от двух до 3 доз Нет
3 Да, от двух до трех доз Да
4 Да, от одной до 2 доз Нет
5 Да, от двух до 3 доз Да
6 Нет Нет
2 1 Да, две дозы Да
2 Да, от двух до трех доз Нет
3 Да, от двух до трех доз Да
4 Да, от одной до 2 доз Нет
5 Да, от двух до трех доз Да
6 Нет нет
Пример 3. NDV в комбинации с иринотеканом, 5-фторурацилом (5-FU) и лейковорином.
Проводили лечение пациентов с колоректальным раком, как в Примере 2, применяя NDV, иринотекан, лейковорин и 5-фторурацил в режиме, приведенном в Таблицах 4-6 ниже. В каждом цикле из 6 недель лечение NDV включало суммарно 10 внутривенных введений лекарственного средства в течение 5 недель с последующим периодом покоя в течение одной недели (см. Таблицы 4-6 ниже). Первая доза в каждом цикле содержала 12-24 миллиарда PFU/м2 (вводимых в течение 3 часов для 1 курса и в течение 1 часа для всех других курсов) с последующим дополнительным введением от 24 до 48 миллиардов PFU/м2 (каждую дозу вводили в течение 1 часа). Иринотекан (180 мг/м2 внутривенно в течение 90 минут) вводили каждую последующую неделю, начинаясь с 2 недели 1 цикла. Лейковорин (400 мг/м2 внутривенно в течение 120 минут) вводили одновременно с каждой дозой иринотекана с последующим немедленным внутривенным болюсным введением 5-FU (400 мг/м2) и затем непрерывной внутривенной инфузией 5-FU (2400 мг/м2) в течение 46 часов, с применением насоса для внутривенных введений. Пациентам проводились дополнительные 6 недельные курсы введения (также называемые циклами) NDV, иринотекана, 5-FU и лейковорина.
Таблица 4
Комбинация для лечения больных с колоректальным раком, включающая NDV, иринотекан (от 80 до 125 мг/м 2 ), лейковорин и 5-FU. Циклы лечения повторяли каждые 6 недель
Цикл Неделя NDV? Иринотекан/Лейковорин/5FU
1 1 Да, две дозы, вводимые с перерывом в 3 дня Нет
2 Да, 3 дозы, вводимые с перерывом в 2 дня Нет
3 Да, две дозы, вводимые с перерывом в 4 дня Да
4 Да, одна доза Нет
5 Да, две дозы, вводимые с перерывом в 4 дня Да
6 Нет Нет
2 и более 1 Да, две дозы, вводимые с перерывом в 4 дня Да
2 Да, две дозы, вводимые с перерывом в 4 дня Нет
3 Да, две дозы, вводимые с перерывом в 4 дня Да
4 Да, две дозы, вводимые с перерывом в 4 дня Нет
5 Да, две дозы, вводимые с перерывом в 4 дня Да
6 Нет Нет
Таблица 5
Обычная схема лечения - Цикл 1
Понедельник Вторник Среда Четверг Пятница Суббота Воскресенье
1
NDV
Доза 1		 2 3 NDV
Доза 2		 5 6 7
8
NDV
Доза 3		 9 10 NDV
Доза 4		 11 12
NDV
Доза 5		 13 14
15
NDV
Доза 6		 16 17 иринотекан
LV/5FU		 18 19
NDV
Доза 7		 20 21
22
NDV
Доза8		 23 24 25 26 27 28
29
NDV
Доза 9		 30 31 иринотекан
LV/5FU		 32 33
NDV
Доза 10		 34 35
36 37 38 39 40 41 42
Таблица 6
Обычная схема лечения - Циклы 2 и выше:
Понедельник Вторник Среда Четверг Пятница Суббота Воскресенье
1
NDV
Доза 1		 2 3 иринотекан
LV/5FU		 4 5
NDV
Доза 2		 6 7
8
NDV
Доза 3		 9 10 11 12
NDV
Доза 4		 13 14
15
NDV
Доза 6		 16 17 иринотекан
LV/5FU		 18 19
NDV
Доза 6		 20 21
22
NDV
Доза8		 23 24 25 26
NDV
Доза 8		 27 28
29
NDV
Доза 9		 30 31 иринотекан
LV/5FU		 32 33
NDV
Доза 10		 34 35
36 37 38 39 40 41 42
Пример 4
Атимическим мышам вводили подкожно 10 миллионов клеток карциномы толстой кишки человека SW620 (приобретенных от American Type Culture Collection, Manassas, VA). Через пять дней (в называемый день 0 ниже), когда размер подкожных опухолей составлял приблизительно 85 мм3, группы из 11-12 животных были рандомизированы на 8 групп, получавших лечение:
- NDV+Иринотекан
- NDV+5-FU-NDV+Иринотекан+5-FU
- Иринотекан
- 5-FU
- Иринотекан+5-FU
- Только носитель
В течение Дня 0 все мыши получали либо NDV (1E+09 PFU), либо носитель с помощью внутривенного пути введения согласно принципу лечения, представленному выше. Через два дня, в День 2, всем мышам выполнили первую интраперитонеальную инъекцию либо иринотекана (25 мг/кг), либо носителя, а затем 1 час спустя выполнили вторую интраперитонеальную инъекцию либо 5-FU (25 мг/кг), либо носителя согласно принципу лечения, представленному выше. Носителем для NDV был водный раствор 5% маннитола/1% лизина. Носителем для иринотекана был физиологический раствор. Носителем для 5-FU была вода для инъекций. У всех мышей периодически определяли размеры опухоли, применяя штангенциркуль.
Как показано на фигуре 1, комбинация NDV+иринотекан+5-FU заметно превосходила по противоопухолевой активности применение каждого агента в отдельности или контроля-носителя. Как показано на фигуре 2, комбинация NDV+иринотекан+5-FU превосходила по противоопухолевой активности любую из комбинаций из двух лекарственных средств (NDV + Иринотекан; Иринотекан+5-FU; NDV+5-FU).
Пример 5
Этот эксперимент выполнили, как в Примере 4, за исключением следующего: (1) лечение начали через семь дней после подкожного введения опухолевых клеток SW620; (2) подкожные опухоли имели размер приблизительно 100 мм3, (3) в группе, получавшей лечение, было 13 мышей; (4) доза иринотекана составляла 15 мг/кг вместо 25 мг/кг; и (5) доза 5-FU составляла 100 мг/кг вместо 25 мг/кг. Как и прежде, животные были рандомизированы на 8 групп, получавших лечение:
- NDV-NDV+Иринотекан
- NDV+5-FU
- NDV+Иринотекан+5-FU
- Иринотекан
- 5-FU-Иринотекан+5-FU
- Только носитель
Как и прежде, в течение Дня 0 все мыши получали либо NDV (1E+09 PFU), либо носитель с помощью внутривенного способа введения согласно принципу лечения, представленному выше. Через два дня, в День 2, всем мышам выполнили первую интраперитонеальную инъекцию либо иринотекана (15 мг/кг), либо носителя, а затем через 1 час выполнили вторую интраперитонеальную инъекцию либо 5-FU (100 мг/кг), либо носителя согласно принципу лечения, представленному выше. У всех мышей периодически определяли размеры опухоли, применяя штангенциркуль.
Как показано на фигуре 3, комбинация NDV+иринотекан+5-FU снова заметно превосходила по противоопухолевой активности применение каждого агента в отдельности или носителя-контроля. Как показано на фигуре 4, комбинация NDV+иринотекан+5-FU заметно превосходила по противоопухолевой активности применение любой из комбинации из двух лекарственных средств (NDV+Иринотекан; Иринотекан+5-FU; NDV+5-FU). Кроме того, получены данные о синергическом противоопухолевом эффекте от использования всех трех агентов, выражаемые в стойкой регрессии опухоли. Как показано в Таблице 7, наблюдалась более полная регрессия опухолей (CRs), которая была стойкой (то есть, продолжалась до Дня 90) при применении тройной комбинации NDV+иринотекан+5-FU, в отличие от любой другой группы лечения, включая применение любой комбинации из двух лекарственных средств (NDV+Иринотекан; Иринотекан+5-FU; NDV+5-FU) и каждого из агентов в отдельности.
Таблица 7
При лечении мышей, пораженных опухолью, с помощью тройной комбинации NDV+Иринотекан+5-FU наблюдались более стойкие и полные реакции пухолей на лечение, чем при применении любого из агентов в отдельности или любой комбинации из двух лекарственных средств
Лечение Номер мыши Стойкий эффект CRs*,%
NDV 13 0
NDV+Иринотекан 13 23
NDV+5-FU 13 0
NDV+Иринотекан+ 5-F 13 46
Иринотекан 13 0
5-FU 13 0
Иринотекан+5-FU 13 0
Только носитель 13 0
*CRs, которая продолжалась до Дня 90

Claims (30)

1. Способ лечения млекопитающего, имеющего неоплазму, включающий введение субъекту вируса ньюкаслской болезни, фторпиримидина и соединения камптотецина за один или более цикл в общем количестве, эффективном для лечения субъекта.
2. Способ по п.1, в котором вирус является репликативно-компетентным.
3. Способ по п.1, в котором вирус является мезогенным штаммом вируса ньюкаслской болезни.
4. Способ по п.1, в котором вирус вводят внутривенно.
5. Способ по п.1, в котором соединением фторпиримидина является 5-фторурацил.
6. Способ по п.5, дополнительно включающий введение субъекту лейковорина.
7. Способ по п.5, в котором 5-фторурацил вводят посредством непрерывной инфузии в течение по крайней мере 22 ч на дозу.
8. Способ по п.1, в котором соединение камптотецина выбрано из группы, состоящей из иринотекана, топотекана, 9-аминокамптотецина, эксатекана, каренитецина, рубитекана, луртотекана и гомокамптотецина.
9. Способ по п.8, в котором соединением камптотецина является иринотекан.
10. Способ по п.1, в котором вирусом является мезогенный штамм вируса ньюкаслской болезни, фторпиримидином является 5-фторурацил, а соединением камптотецина является иринотекан.
11. Способ по п.1, в котором вирус ньюкаслской болезни, фторпиримидин и соединение камптотецина вводят в течение двух или более циклов.
12. Способ по п.1, в котором соединение камптотецина вводят субъекту от 24 ч до одного месяца до введения вируса.
13. Способ по п.12, в котором соединение камптотецина вводят субъекту от 24 ч до одной недели до введения вируса ньюкаслской болезни.
14. Способ по п.1, в котором соединение камптотецина вводят субъекту от 24 ч до одного месяца после введения вируса.
15. Способ по п.14, в котором соединение камптотецина вводят субъекту от 24 ч до одной недели после введения вируса ньюкаслской болезни.
16. Применение вируса ньюкаслской болезни для изготовления лекарственного средства для лечения в комбинации с фторпиримидином и соединением камптотецина субъекта, имеющего неоплазму.
17. Применение фторпиримидина для изготовления лекарственного средства для лечения в комбинации с вирусом ньюкаслской болезни и соединением камптотецина субъекта, имеющего неоплазму.
18. Применение соединения камптотецина для изготовления лекарственного средства для лечения в комбинации с вирусом ньюкаслской болезни и соединением фторпиримидина субъекта, имеющего неоплазму.
19. Применение по любому из пп.16-18, в котором вирус является репликативно-компетентным.
20. Применение по п.18, в котором вирус является мезогенным штаммом вируса ньюкаслской болезни.
21. Применение по любому из пп.16-18, в котором вирус вводят внутривенно.
22. Применение по любому из пп.16-18, в котором соединением фторпиримидина является 5-фторурацил.
23. Применение по любому из пп.16-18, в котором соединение камптотецина выбрано из группы, состоящей из иринотекана, топотекана, 9-аминокамптотецина, эксатекана, каренитецина, рубитекана, луртотекана и гомокамптотецина.
24. Применение по п.23, в котором соединением камптотецина является иринотекан.
25. Применение по любому из пп.16-18, в котором вирусом ньюкаслской болезни является мезогенный штамм вируса ньюкаслской болезни, фторпиримидином является 5-фторурацил, а соединением камптотецина является иринотекан.
26. Применение по любому из пп.16-18, в котором вирус ньюкаслской болезни, фторпиримидин и соединение камптотецина вводят в течение двух или более циклов.
27. Применение по любому из пп.16-18, в котором соединение камптотецина вводят субъекту от 24 ч до одного месяца до введения вируса ньюкаслской болезни.
28. Применение по п.27, в котором соединение камптотецина вводят субъекту от 24 ч до одной недели до введения вируса.
29. Применение по любому из пп.16-18, в котором соединение камптотецина вводят субъекту от 24 ч до одного месяца после введения вируса ньюкаслской болезни.
30. Применение по п.29, в котором соединение камптотецина вводят субъекту от 24 ч до одной недели после введения вируса ньюкаслской болезни.
RU2008105603/15A 2005-07-14 2006-07-12 Лечение рака с применением вирусов, фторпиримидинов и камптотецинов RU2435586C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69919505P 2005-07-14 2005-07-14
US60/699,195 2005-07-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008105603A RU2008105603A (ru) 2009-08-20
RU2435586C2 true RU2435586C2 (ru) 2011-12-10

Family

ID=37669342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008105603/15A RU2435586C2 (ru) 2005-07-14 2006-07-12 Лечение рака с применением вирусов, фторпиримидинов и камптотецинов

Country Status (14)

Country Link
US (2) US7767200B2 (ru)
EP (1) EP1907015B1 (ru)
JP (1) JP5190958B2 (ru)
KR (1) KR20080039344A (ru)
CN (1) CN101400368B (ru)
AT (1) ATE540698T1 (ru)
AU (1) AU2006270297B2 (ru)
CA (1) CA2612949C (ru)
IL (1) IL186730A0 (ru)
MX (1) MX2007015407A (ru)
NZ (1) NZ562951A (ru)
RU (1) RU2435586C2 (ru)
WO (1) WO2007011601A2 (ru)
ZA (1) ZA200708840B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1946421B (zh) 2004-04-27 2013-07-17 威尔斯达特生物制剂公司 使用病毒和喜树碱进行的癌症治疗
US7900230B2 (en) * 2005-04-01 2011-03-01 The Directv Group, Inc. Intelligent two-way switching network
US8019275B2 (en) 2005-10-12 2011-09-13 The Directv Group, Inc. Band upconverter approach to KA/KU signal distribution
US7991348B2 (en) 2005-10-12 2011-08-02 The Directv Group, Inc. Triple band combining approach to satellite signal distribution
KR101585702B1 (ko) * 2008-05-22 2016-01-15 제일약품주식회사 종양파괴 바이러스 요법에 대한 과다증식성 세포의 종양 억제인자-기초된 민감성
EP2327764B1 (en) 2009-11-30 2011-12-28 United Cancer Research Institute New clone of Newcastle disease virus, its manufacture and its application in the medical treatment of cancer
RU2496873C1 (ru) * 2012-06-04 2013-10-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (НГУ) ШТАММ ЭНТЕРОВИРУСА КОКСАКИ В6, СЕЛЕКТИВНО ИНФИЦИРУЮЩИЙ И ЛИЗИРУЮЩИЙ ОПУХОЛЕВЫЕ КЛЕТКИ ЧЕЛОВЕКА in vitro
CN112704683A (zh) * 2020-12-30 2021-04-27 烟台大学 一种新型喜树碱衍生物及其制备抗肿瘤药物的应用
CN112773812A (zh) * 2020-12-30 2021-05-11 烟台大学 新型喜树碱衍生物制备抗肿瘤药物的应用

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6019790A (ja) 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
US5004758A (en) 1987-12-01 1991-04-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells
DK1314431T3 (da) * 1993-04-30 2008-11-10 Wellstat Biologics Corp Oprensede sammensætninger af Newcastle disease virus
US6638762B1 (en) 1994-11-28 2003-10-28 Genetic Therapy, Inc. Tissue-vectors specific replication and gene expression
WO1997012623A1 (en) * 1995-10-06 1997-04-10 Arch Development Corporation Methods and compositions for viral enhancement of cell killing
EA001400B1 (ru) 1995-11-02 2001-02-26 Глаксо Веллкам Инк. Способ получения производных камптотецина
GB9600438D0 (en) 1996-01-10 1996-03-13 Pharmacia Spa Hexacyclic camptothecin analogues, and process for preparing them
GB9601779D0 (en) 1996-01-30 1996-04-03 Pharmacia Spa 9, 10 Disubstituted camptothecin derivatives
GB9702807D0 (en) 1997-02-12 1997-04-02 Pharmacia & Upjohn Spa Alkynyl-substituted camptothecins and process for their preparation
GB9715821D0 (en) 1997-07-25 1997-10-01 Pharmacia & Upjohn Spa Amidino-camptothecin derivatives
GB9721070D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Bioactive derivatives of camptothecin
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US20030044384A1 (en) 1997-10-09 2003-03-06 Pro-Virus, Inc. Treatment of neoplasms with viruses
NZ509859A (en) 1998-08-05 2003-09-26 Aventis Pharma S Use of camptothecin derivatives, with reduced gastrointestinal toxicity
SI1044977T1 (en) 1999-03-09 2002-08-31 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Camptothecin derivatives having antitumor activity
US6428968B1 (en) 1999-03-15 2002-08-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Combined therapy with a chemotherapeutic agent and an oncolytic virus for killing tumor cells in a subject
EP1390046A4 (en) * 1999-04-15 2005-04-20 Wellstat Biologics Corp TREATMENT OF NEOPLASMS WITH VIRUSES
WO2000066125A1 (en) 1999-04-29 2000-11-09 Aventis Pharma S.A. Method for treating cancer using camptothecin derivatives and 5-fluorouracil
CN100532559C (zh) 2000-02-02 2009-08-26 安增子摩祺株式会社 用于基因转移的病毒包膜载体
EP1261341A2 (en) 2000-02-29 2002-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with camptothecin compounds
BR0109272A (pt) 2000-03-17 2004-06-29 Cell Therapeutics Inc Agentes conjugados terapêuticos de ácido poliglutâmico, métodos para suas preparações e usos
US6911200B2 (en) 2000-03-24 2005-06-28 Cell Genesys, Inc. Methods of treating neoplasia with combination of target-cell specific adenovirus, chemotherapy and radiation
GB0008928D0 (en) 2000-04-11 2000-05-31 Pharmacia & Upjohn Spa A method of administering an antitumour compound
EP1286678A2 (en) 2000-06-01 2003-03-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Combination of a mutant herpes virus and a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
AR035227A1 (es) 2001-02-20 2004-05-05 Oncolytics Biotech Inc Uso de un agente quimioterapeutico para la manufactura de un medicamento para la sensibilizacion de celulas neoplasicas resistentes a agentes quimioterapeuticos con reovirus
US7348003B2 (en) * 2001-05-25 2008-03-25 Human Genome Sciences, Inc. Methods of treating cancer using antibodies that immunospecifically bind to TRAIL receptors
JPWO2003014338A1 (ja) 2001-08-02 2004-11-25 アンジェスＭｇ株式会社 不活性化ウイルスエンベロープの製造方法
IL145397A0 (en) 2001-09-12 2002-06-30 Yissum Res Dev Co Compositions and methods for treatment of cancer
US7615209B2 (en) 2001-09-12 2009-11-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions of NDV and methods of use thereof for treatment of cancer
WO2005113013A2 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Theravir Management L.P. Compositions of ndv and methods of use thereof for treatment of cancer
TW200306314A (en) 2002-04-16 2003-11-16 Tanabe Seiyaku Co Liquid preparation comprising camptothecin derivative and pharmaceutical composition producible by lyophilizing the preparation
US6593334B1 (en) 2002-05-02 2003-07-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Camptothecin-taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents
ITRM20020306A1 (it) 2002-05-31 2003-12-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri in posizione 20 di camptotecine.
AU2003243397A1 (en) 2002-06-03 2003-12-19 California Pacific Medical Center Homo-camptothecin derivatives
WO2003101998A1 (en) 2002-06-03 2003-12-11 California Pacific Medical Center Nitrogen-based homo-camptothecin derivatives
CA2489523A1 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Wellstat Biologics Corporation Administration of therapeutic viruses
US6759416B2 (en) 2002-08-06 2004-07-06 Panorama Research, Inc. Anticancer conjugates of camptothecin and unsaturated fatty acids
US7427395B2 (en) 2002-11-01 2008-09-23 Genomidea Inc. Chemotherapeutic agent-incorporated pharmaceutical preparation
US7329638B2 (en) * 2003-04-30 2008-02-12 The Regents Of The University Of Michigan Drug delivery compositions
WO2005051433A1 (en) 2003-11-25 2005-06-09 United Cancer Research Institute Method for treating human tumor cells with a newcastle disease virus strain and a chemotherapeutic agent
CN1946421B (zh) * 2004-04-27 2013-07-17 威尔斯达特生物制剂公司 使用病毒和喜树碱进行的癌症治疗
EP1771174A1 (en) 2004-05-28 2007-04-11 Pfizer Products Inc. Method for treating abnormal cell growth

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
УРАЗОВА Л.Н. и др. Онколитические вирусы в онкологии // Сибирский онкологический журнал: Научно-практический журнал. - 2003. - №4, с.28-35 [найдено 19.05.2010 на сайте http://www.rosoncoweb.ru/journals/sib_oncology/2003/4/28-35.pdf]. UNNO Y et al. «Oncolytic viral therapy for cervical and ovarian cancer cells by Sindbis virus AR339 strain» // Clin Cancer Res 2005 Jun 15; 11(12):4553-60. *

Also Published As

Publication number Publication date
US7767200B2 (en) 2010-08-03
CN101400368A (zh) 2009-04-01
CN101400368B (zh) 2012-10-03
KR20080039344A (ko) 2008-05-07
ATE540698T1 (de) 2012-01-15
EP1907015A4 (en) 2009-03-18
AU2006270297A1 (en) 2007-01-25
CA2612949A1 (en) 2007-01-25
US20080193419A1 (en) 2008-08-14
MX2007015407A (es) 2008-02-19
IL186730A0 (en) 2008-02-09
EP1907015B1 (en) 2012-01-11
JP5190958B2 (ja) 2013-04-24
US20110117060A1 (en) 2011-05-19
CA2612949C (en) 2015-04-28
JP2009501230A (ja) 2009-01-15
ZA200708840B (en) 2008-08-27
AU2006270297B2 (en) 2013-01-17
EP1907015A2 (en) 2008-04-09
NZ562951A (en) 2011-09-30
WO2007011601A3 (en) 2007-11-08
WO2007011601A2 (en) 2007-01-25
RU2008105603A (ru) 2009-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2435586C2 (ru) Лечение рака с применением вирусов, фторпиримидинов и камптотецинов
US9844574B2 (en) Cancer treatment using viruses and camptothecins
ES2762250T5 (es) Tratamiento combinado del cáncer
WO2016081773A2 (en) Combination cancer therapy with c-met inhibitors and synthetic oligonucleotides
CN109528731B (zh) 具有协同作用治疗多发性骨髓瘤的药物组合物及其应用
Löhr et al. Novel treatments and therapies in development for pancreatic cancer
ES2274043T3 (es) Combinacion de un inhibidor de gelatina con un agente antitumoral y usos de la misma.
CN107137406B (zh) 一种Hedgehog信号通路抑制剂在制备治疗EGFR过度表达的癌症的药物中的用途
CN105233285A (zh) Epac直接或间接激动剂与溶瘤病毒的联合应用
LÖHR 19 Experimental treatment of pancreatic cancer M. LÖHR, F. HUMMEL, WH GÜNZBURG and B. SALMONS
CN114522154A (zh) 恩贝酸在联合奥沙利铂治疗微卫星不稳定的大肠癌中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170713