ES2274043T3 - Combinacion de un inhibidor de gelatina con un agente antitumoral y usos de la misma. - Google Patents

Abstract

Uso del inhibidor de gelatinasa, el ácido 5-(4-5-[N-(4-bifenil)-nitrofenil)piperazinil]barbitúrico, en combinación con un agente antitumoral para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del crecimiento tumoral o a la inhibición de metástasis.

Description

Combinación de un inhibidor de gelatinasa con un agente antitumoral y usos de la misma.

La presente invención se refiere a una composición y tratamientos de pacientes con tumores sólidos metastásicos. Estos se caracterizan por la administración de un inhibidor de gelatinasa, el RO 28-2653, en combinación con un compuesto citotóxico/citostático, p.ej. cisplatino, paclitaxel, gemcitabina o etopósido.

Introducción

En la oncología clínica moderna, el mayor reto para el éxito del tratamiento de pacientes es el problema de la metástasis, antes que el tumor primario propiamente dicho. Para que las células tumorales sean capaces de propagarse y formar metástasis distantes tienen que cumplirse varios requisitos previos. Entre ellos, uno de los más importantes es la capacidad de crecer invasivamente en el tejido envolvente, penetrar en el sistema de vasos sanguíneos o linfáticos y finalmente salir de estos vasos y sembrar el tejido diana.

Recientemente se ha identificado un nuevo grupo de moléculas, a saber las proteasas, que desempeñan un papel importante en este proceso. Mediante estas enzimas, las células tumorales rompen las proteínas de matriz extracelular, que son los principales constituyentes del tejido conjuntivo y de las membranas basales. Entre estas proteasas se han identificado las metaloproteasas de matriz (MMP), y, más específicamente la MMP-2 y MMP-9 (= gelatinasas A y B) como principales contribuyentes a este proceso de degradación de matriz (Johansson y col., Cell. Mol. Life Sci. 57, 5-15, 2000). Además, se ha encontrado que en especial la MMP-9 desempeña un rol importante en la formación de nuevos vasos sanguíneos, el proceso llamado angiogénesis, que es esencial para que el tumor pueda establecerse y disponer de un suministro suficiente de nutrientes y oxígeno (Vu, T.H. y col., Cell 93, 411-422, 1998). No es sorprendente que la MMP-2 y/o la MMP-9 se hallen sobreexpresadas por un gran número de tumores individuales, con independencia de su origen histológico.

La inhibición de las MMP, ya sea con los inhibidores de metaloproteasas de tejido (TIMP) de origen natural, ya sea con inhibidores de bajo peso molecular, ha tenido efectos antitumorales y antimetastásicos impresionantes en modelos animales (Brown, P.D., Medical Oncology 14, 1-10, 1997). La mayoría de inhibidores de bajo peso molecular de las MMP se derivan del grupo de compuestos del ácido hidroxámico e inhiben las MMP de manera amplia, pero no son selectivos de la MMP-2 ni de la MMP-9, las MMP claves para la invasión tumoral, la propagación metastásica y la angiogénesis. Sin embargo, se han descrito moléculas de otros grupos estructurales que inhiben las MMP, p.ej. las tri-oxo-pirimidinas, p.ej. en WO 97/23465 y WO 01/25217. Un componente de este grupo de compuestos, el RO 28-2653, es un inhibidor de gelatinasa extremadamente potente y muy selectivo, que tiene una especificidad casi exclusiva para la MMP-2, la MMP-9 y la MT1-MMP, la enzima que activa a la MMP-2, pero que ignora a la mayor parte de los restantes componentes del grupo de proteasas MMP. El Ro 28-2653, cuyo nombre químico es ácido 5-(4-bifenil)-5-[N-(4-nitrofenil)piperazinil]barbitúrico, se ha descrito en el documento
WO 97/23465.

Diversos inhibidores de MMP, principalmente el grupo de sustancias del ácido hidroxámico estaban y en parte continúan estando en fase de ensayos clínicos. Todos los resultados clínicos publicados, obtenidos con estos inhibidores son decepcionantes, ya que despliegan una eficacia clínica escasa o nula (Fletcher, L., Nature Biotechnology 18, 1138-1139, 2000). La razón de esta falta de eficacia a nivel clínico es muy probablemente el hecho de que no se pueden administrar a los pacientes una dosis suficiente para que despliegue una actividad anti-tumoral o anti-metastásica, debido a los efectos secundarios asociados con estos inhibidores de amplio espectro. Estos efectos secundarios, que limitan la dosis, son principalmente artralgias y mialgias (Drummond, A.H. y col., Ann. N. Y. Acad. Sci. 878, 228-235, 1999). Como posible método para superar este problema se ha evaluado en estudios animales la combinación de inhibidores de MMP con compuestos citostáticos/citotóxicos clásicos. Es cierto que, en estos ensayos, los inhibidores de MMP en combinación con fármacos cistostáticos/citotóxicos, despliegan una mayor eficacia (Giavazzi, R. y col., Clin. Cancer Res. 4, 985-992, 1998). El Ro 28-2653 es un inhibidor de MMP con una gran selectividad por la MMP-2 y MMP-9 y el tratamiento con este compuesto no presenta efectos laterales. Obviamente, no los efectos secundarios similares a los observados en los inhibidores de amplio espectro en ensayos toxicológicos a lo largo de un amplio intervalo de dosis. Por ello, no se esperan toxicidades limitadoras de dosis en el caso del RO 28-2653 y por tanto no se esperan beneficios adicionales del tratamiento combinado con fármacos citostáticos/citotóxicos. Sin embargo, para explorar también la posibilidad lejana de un beneficio adicional con el tratamiento de combinación se han iniciado y se han realizado los estudios con varios modelos animales. Los modelos y los fármacos citostáticos/citotóxicos se eligen para que reflejen un amplio espectro de indicaciones oncológicas y la posibilidad del principio de tratamiento clínicamente activo.

De modo sorprendente, las combinaciones de RO 28-2653 con compuestos citostáticos/citotóxicos en varios modelos de diferentes orígenes histológicos han puesto claramente de manifiesto una mayor actividad antitumoral, si se compara con los tratamientos realizados con los agentes individuales por separado. Por tanto, en principio son elegibles todos los pacientes humanos que tienen tumores sólidos metastásicos o no metastásicos, p.ej. tumores de pulmón, de próstata, de colon, de mama, de páncreas, de ovarios, de piel, de riñón, de vejiga, de hígado, de cabeza y cuello, de estómago y de cerebro para el tratamiento con inhibidores de gelatinasa en combinación con compuestos citotóxicos/citostáticos.

El tratamiento con el inhibidor de gelatinasa será con gran probabilidad un tratamiento crónico, que se iniciará ya sea simultáneamente con el otro componente de la combinación o sucesivamente, es decir, antes y después del tratamiento con el otro componente de la combinación. En este contexto, el tratamiento simultáneo significa que el tratamiento con el inhibidor de gelatinasa tiene lugar en paralelo y no se interrumpe con los ciclos necesarios del tratamiento citostático/citotóxico, mientras que el tratamiento sucesivo significa que el tratamiento con el inhibidor de gelatinasa se interrumpe mientras dura el tratamiento con fármacos citostáticos/citotóxicos. El régimen de administración dependerá del tumor a tratar así como del agente citostático/citotóxico empleado.

Los compuestos citostáticos/citotóxicos preferidos son, por ejemplo: cisplatino, paclitaxel, vinblastina, mitomicina, gemcitabina, etopósido, doxetaxel, carboplatino, irinotecan, topotecan, navelbina, doxorrubicina, epirrubicina, oxaliplatino, fluoruracilo, capecitabina, 5-UFT, herceptina, alfa-interferón.

La administración del inhibidor de gelatinasa se realizará con preferencia por vía oral, con dosis comprendidas entre 0,5 mg/kg y 50 mg/kg. La administración de los diversos componentes de la combinación deberá someterse a la aprobación de las autoridades sanitarias, dicha administración se realiza en la mayoría de casos mediante infusión por vía i.v. Los componentes que intervienen en la terapia de combinación pueden envasarse en recipientes diferentes o bien presentarse en un kit. Dicho kit contiene las preparaciones i.v. de los agentes citotóxicos/citostáticos, p.ej. envases de tipo vial y blíster con tabletas de los inhibidores de gelatinasa.

La parte experimental siguiente, las referencias y las figuras se facilitan para una mayor comprensión de la presente invención, cuyo verdadero alcance se define en las reivindicaciones anexas. Se da por supuesto que se pueden introducir modificaciones en los procedimientos descritos sin apartarse del espíritu de la invención.

Descripción de las figuras

En la figura 1 se representa el efecto de la combinación de RO 28-2653 y cisplatino en la supervivencia en un modelo de injerto ajeno (xenograft) de cáncer de ovarios ortotópico HOC-22. DDP = cisplatino. La supervivencia se representa con un gráfico de Kaplan-Meyer. Se calculan las estadísticas empleando un ensayo de log rank. Se tratan los animales con RO 28-2653 durante tres semanas, del día 7 al día 21, con dosis orales diarias de 45 mg/kg seis veces por semana. El tratamiento con cisplatino consta de 4 dosis de 3 mg/kg i.v. por ratón, una vez cada 4 días, empezando el día 7.

En la figura 2 se representa el efecto de la combinación de RO 28-2653 y paclitaxel en el tamaño del tumor primario en un modelo de injerto subcutáneo ajeno de cáncer de colon HCT116 CL5.5.

En la figura 3 se representa el efecto de la combinación de RO 28-2653 y etopósido en el peso de los tumores primarios en un modelo de cáncer de próstata MatLyLu singénico ortotópico de rata. \blacksquare Control no tratado. \blacktriangledown Control con vehículo. \blacklozenge Etopósido. \blacktriangle RO 28-2653. \bullet RO 28-2653 + etopósido. - Peso tumoral medio. Se tratan las ratas con RO 28-2653, con dosis orales diarias de 100 mg/kg empezando el día 6 después de la implantación del tumor, hasta el penúltimo día del ensayo (día 17). Se administra el etopósido por vía intraperitoneal una vez al día, del día 6 al día 17, en una dosis de 25 mg/m^{2}.

Parte experimental Combinación de RO 28-2653 con cisplatino

Se evalúa la actividad del RO 28-2653 en combinación con el cisplatino en el modelo HOC-22 de injerto ajeno de carcinoma de ovario ortotópico humano a ratones. Los ratones de control tienen un tiempo de supervivencia media de 30 días, el tratamiento con RO 28-2653 durante tres semanas, o con cisplatino durante dos semanas como agentes únicos, se traduce en un aumento del período de vida del 63% y 95%, respectivamente. Sin embargo, cuando se utilizan en combinación, se observa un aumento del período de vida del 263% con respecto al vehículo y del 86% con respecto al cisplatino solo (figura 1). Por lo tanto, el RO 28-2653, administrado en combinación con cisplatino, es capaz de potenciar significativamente el efecto anti-tumoral de este y aumentar el tiempo de supervivencia de los
animales.

Combinación de RO 28-2653 con paclitaxel

Se evalúa la actividad del RO 28-2653 en combinación con paclitaxel en el modelo HCT 116 Cl 5.5 de injerto ajeno de carcinoma de colon humano implantado por vía subcutánea a ratones, tomando como criterio el tamaño del tumor primario. Los animales del grupo de la monoterapia con paclitaxel presentan una inhibición del crecimiento del tumor primario del 43% y 75% en dosis de 11,5 y 22,5 mg/kg, respectivamente. La monoterapia con RO 28-2653 produce la inhibición del crecimiento del tumor primario en un 74% en una dosis de 45 mg/kg. La terapia de combinación de paclitaxel con RO 28-2653 inhibe significativamente el crecimiento del tumor primario en un 72% y 91% para dosis de paclitaxel de 11,5 y 22,5 mg/kg, respectivamente, con una dosis de 45 g/kg del RO 28-2653 (figura 2). Por lo tanto, el tratamiento de combinación tratamiento de RO 28-2653 con paclitaxel da como resultado un beneficio significativo para los animales experimentales en lo que se refiere al tamaño del tumor
primario.

Combinación de RO 28-2653 con gemcitabina

Se evalúa la actividad del RO 28-2653 en combinación con gemcitabina en un modelo de injerto ajeno de carcinoma de páncreas ortotópico humano PancTu1 a ratones, tomando como criterios el tamaño del tumor primario y el número y tamaño de metástasis. Los animales del grupo de la monoterapia con gemcitabina presentan una inhibición del crecimiento del tumor primario del 85%. La monoterapia con RO 28-6253 produce la inhibición del crecimiento del tumor primario en un 66%. De modo importante, la terapia de combinación de ambos, la gemcitabina y el RO 28-2653, inhibe significativamente el crecimiento del tumor primario en un 94% (tabla 1). En lo referente al número de metástasis, en los grupos de control sin tratamiento o tratados con el vehículo se encuentra un promedio de 5,1 y 4,6 metástasis por animal. El tratamiento con RO 28-2653 reduce estas cifras a un promedio de 2,5 metástasis por animal, y la monoterapia con gemcitabina a 0,4 metástasis, el tratamiento de combinación tratamiento con gemcitabina más RO 28-2653 reduce incluso más esta cifra hasta dejarla en 0,08 metástasis por animal (una sola metástasis en todo el grupo de tratamiento) (tabla 2). Esto equivale a una reducción x 5 del número de metástasis que se inicia ya en un nivel muy bajo, lo cual hace que esta reducción sea todavía más impresionante. Este efecto antimetastásico podría deberse, por lo menos en parte, a los efectos antioangiogénicos producido por el inhibidor de gelatinasa. De hecho se ha descrito una falta de neo-angiogénesis en el caso de ratones con déficit de gelatinasa B, lo cual corrobora esta hipótesis.

TABLA 1

1

Efecto de la combinación del RO 28-2653 con la gemcitabina en el volumen del tumor primario en el modelo de injerto ajeno de cáncer de páncreas PancTu1 ortotópico. Los ratones tratados con RO 28-2653, con dosis orales diarias de 45 mg/kg desde el día 7 hasta el día 30. El tratamiento con gemcitabina consta de una dosis intraperitoneal de 22 mg/kg cada dos días desde el día 7 hasta el día 30.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 2

2

Efecto de la combinación de RO 28-2653 con gemcitabina en la propagación metastásica, en el modelo de injerto ajeno de cáncer de páncreas ortotópico PancTu1. Se tratan los ratones con RO 28-2653, con dosis orales diarias de 45 mg/kg desde el día 7 hasta el día 30. El tratamiento con gemcitabina consta de una dosis intraperitoneal de 2,2 mg/kg cada dos días, desde el día 7 hasta el día 30.

Combinación de RO 28-2653 con etopósido 35

Se evalúa la actividad del RO 28-2653 en combinación con etopósido en un modelo de carcinoma de próstata ortotópico singénico MatLilu en ratas, tomando como criterio el tamaño del tumor primario. Los animales del grupo de monoterapia con etopósido presentan una inhibición del crecimiento del tumor primario del 35%, si se compara con los animales tratados con el vehículo. La monoterapia con RO 28-6253 da como resultado la inhibición del crecimiento del tumor primario en un 86%. Es importante señalar que la terapia de combinación con ambos, el etopósido y el RO 40 28-2653, inhibe de modo significativo el crecimiento del tumor primario, a saber en un 92%
(figura 3).

Lista de referencias

Brown, P.D., Medical Oncology 14, 1-10, 1997;

Drummond, A.H. y col., Ann. N. Y. Acad. Sci. 878, 228-235, 1999;

Fletcher, L., Nature Biotechnology 18, 1138-1139, 2000;

Giavazzi, R. y col., Clin. Cancer Res. 4, 985-992, 1998;

Johansson, N., y col., Cell. Mol. Life Sci. 57 (2000) 5-15

Vu, T.H. y col., Cell 93, 411-422, 1998;

WO 01/25217

WO 97/23465

Claims (6)

1. Uso del inhibidor de gelatinasa, el ácido 5-(4-5-[N-(4-bifenil)-nitrofenil)piperazinil]barbitúrico, en combinación con un agente antitumoral para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del crecimiento tumoral o a la inhibición de metástasis.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el agente antitumoral es un compuesto elegido entre el grupo formado por el cisplatino, paclitaxel, vinblastina, mitomicina, gemcitabina, etopósido, doxetaxel, carboplatino, irinotecan, topotecan, navelbina, doxorrubicina, epirrubicina, oxaliplatino, 5-fluoruracilo, capecitabina, 5-UFT, herceptina y alfa-interferón.

3. Uso según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el inhibidor de gelatinasa y el agente antitumoral se administran simultáneamente.

4. Uso según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el inhibidor de gelatinasa y el agente antitumoral se administran sucesivamente.

5. Uso según las reivindicaciones de 1 a 3, en el que el inhibidor de gelatinasa y el agente anti-tumoral forman parte de un mismo kit.

6. Uso según las reivindicaciones de 1 a 5, en el que el inhibidor de gelatinasa está presente en forma de tableta o cápsula.